DE2649914A1 - Mittel zum foerdern der fortpflanzungsfaehigkeit von haustieren - Google Patents

Description

2649914 SCHIFF v.FÜNER GTRZHL SCHÜ3EL-HOPF EBBINGHAUS

MARIAHILFPLATZ 2 & 3, MUrMCHEN 9O POSTADRESSE: POSTFACH 95 O1 6O, D-800O MÖNCHEN 95

SAHETO 00., LTD.

DIPL. CHEM. DR. OTMAR DITTMANN (+1975)

KARL LUDWIQ SCHIFF

DIPL. CHEM. DR. ALEXANDER V. FÜNER

DIPL. ING. PETER STREHL

DIPL. CHEM. DR. URSULA SCHÜBEL-HOPF

DIPL. INS. DIETER EBBINSHAUS

TELEFON (O89) 48 2O54

TELEX 5-33 56S AURO D

TELEGRAMME AUROMARCPAT MÜNCHEN

29. Oktober 1976 DA-12 326

Priorität : 4. November 1975, Japan, IiTr. 1?2 271/1975 5. April 1976, Japan, Fr. 37 957/1976

Mittel zum Fördern der Fortpflanzungsfähigkeit von Haustieren

Die Erfindung betrifft ein neues Mittel, das L-DOPA oder dessen Derivate für sich oder in Kombination mit einem L-DOPA-Antimetabo~ liten enthält, als Mittel zum Fördern der Portpflanzungsfähigkeit von Haustieren.

Die Erfindung betrifft insbesondere ein Präparat zur Förderung der Vermehrungsfähigkeit bei Haustieren, welches als aktiven Bestandteil L-DOPA oder dessen Derivat für sich oder in Kombination mit einem L-DOPA-Antimetaboliten und einem veterinärmedizinisch geeigneten Träger enthält.

Bei der Zucht von Haustieren (einschließlich Geflügel), wie Schlachtrindern, Milchrindern, Schweinen, Hühnern U3w. traten in jüngerer Zeit häufig Aufzuchtstörungen und andere Schwierigkeiten auf, die eine Verminderung der Vermehrungswirksamkeit verursachten sowie zu Überwuchs* erhöhter Abhängigkeit von künstlich zusammengesetzten Futtermitteln und dergl. führten. Gegenmaßnahmen gegen diese

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Schwierigkeiten wurden daher als sehr wichtig angesehen. Insbesondere dann, wenn die Vermehrung hei mehrfach gehörenden Haustieren erfolgen soll und eine Verminderung der Konzeptionsrate, eine Verminderung der Wurfgrössen oder der Eierlegeleistung und eine große Vielfalt von Aufzuchtstörungen und dergl. beobachtet werden, müssen diese Haustiere aufgrund wirtschaftlicher Überlegungen wegen ihrer niedrigeren Vermehrungsfähigkeit geschlachtet werden. Unter diesen Umständen ist eine heilende Behandlung gegen die aufgetretenen Störungen sowie auch eine prophylaktische Methode gegen das Auftreten solcher Störungen von äußerster Wichtigkeit.

Es ist darüber hinaus von außerordentlicher Bedeutung, eine zuverlässige Vermehrung von Tieren, mit denen eine Zucht betrieben wird, zu gewährleisten, wie von Rennpferden oder Haushunden, und die Bedingungen der Eiablage bei gewissen Fischarten, deren Eier schwierig zu gewinnen sind, bei der heute extensiv durchgeführten Fischkultur zu kontrollieren. Ferner haben einige Versuchstiere (einschließlich der spezifisch erkrankten Tiere), die zur Entwicklung eines Arzneimittels oder für andere Zwecke verwendet werden, geringere Vermehrungsfähigkeit. Es besteht daher ein außerordentliches Bedürfnis, diese Vermehrungsfähigkeit zu verbessern.

Zum Fördern der Vermehrungsleistung bei Haustieren und zur Behandlung von Hachzuchtstörungen bei solchen Tieren wurde bisher mit dem gleichzeitigen Ziel einer Verbesserung der Geburtenkontrolle die mögliche symptomatische Verabreichung eines pharmazeutischen Präparats eines Proteohormons, wie verschiedener G-onadotropine, insbesondere von HCG- (menschlichem Choriongonadotropin) und PMS (Serumgonadotropin trächtiger Stuten), und eines Steroidhormons, wie Östrogen oder Progesteron, durchgeführt.

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, die Vermehrungsfähigkeit von Haustieren zu verbessern.

Es wurde nun durch intensive Untersuchungen gefunden, daß L-DOPA (L-3,4-Dihydroxyphenylalanin) oder dessen Derivate bemerkenswerte Aktivität zur Verbesserung der Vermehrungsleistung von Haustieren zeigen. Es ist sehr überraschend, daß L-DOPA diese biologische Ak-

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- Sr -

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tivität zeigt, da diese Substanz als eine übliche biologisch aktive Substanz bekannt ist, die nicht zur Gruppe der Gonadotropine oder anderen Keimdrüsenhormonen gehört. Es wurde darüber hinaus gefunden, daß die kombinierte Anwendung von L-DOPA mit einer Substanz,. welche befähigt ist, den In vivo- " Abbau von L-DOPA zu inhibieren und die anhaltende Wirkung von Ip-DOPA in einem lebenden Organismus zu potenzieren (nachstehend als Ii-DOPA-An time tab olit bezeichnet) diese angegebene Aktivität merklich verbessern kann, wodurch die Dosierung von L-DOPA stark verringert werden kann.

Gegenstand der Erfindung ist daher ein wertvolles Präparat für die Sierbehandlung zur Förderung der Vermehrungsleistung von Haustieren.

Diese und andere Gegenstände und Vorteilender Erfindung sind aus der nachstehenden Beschreibung klar ersichtlich.

Bei den der Erfindung zugrundeliegenden Untersuchungen wurden Ratten mit drei Geburten, die einen regelmäßigen Genitalzyklus hatten, im Hinblick auf ihre Konzeptionsrate und die Anzahl der Feten bei der vierten Geburt untersucht. Dabei konnte gezeigt werden, daß bei der mit Ir-DOPA behandelten Gruppe bemerkenswert gute Ergebnisse im Vergleich mit einer nicht behandelten Gruppe erzielt wurden. So zeigte die behandelte Gruppe insbesondere sehr gute Gesundheit der sekundären Geschlechtsorgane, wie Uterus oder Eileiter.

Darüber hinaus wurde gefunden, daß bei Hühnern,die sich in der Mauserperiode befanden, und bei Hühnern,deren Legeleistung aus irgendeinem Grund vermindert war, eine induzierende Wirkung auf die Legeleistung erreicht wurde.

L-DOPA wird in weitem Umfang als Arzneimittel zur Behandlung der Parkinson'sehen Krankheit verwendet. Die Wirkung dieser Substanz zur Förderung der Vermehrungsfähigkeit, die erfindungsgemäß festgestellt werden konnte, ist jedoch bisher nicht beschrieben worden. Diese Wirkung ist völlig verschieden von einer direkten Ein-

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s:

wirkung auf Genitalorgane, wie sie durch Gonadotropine und andere Keimdrüsenhormone erreicht wird. Es wird angenommen, daß es sich um eine kombinierte Wirkung eines indirekten endokrinen Effekts über das Zentralnervensystem mit einem unbekannten Wirkungsmechanismus handelt, "beispielsweise einen Kontrollmechanismus für Geschlechtsorgane oder sekundäre Geschlechtsorgane; es können jedoch möglicherweise auch andere, nicht aufgeklärte Mechanismen mitwirken. L-DOPA kann daher weit leichter verabreicht werden, als Hormone, welche den Zweck haben, das Oestrus-Stadium in einem lebenden Organismus zu induzieren, sozusagen in zwingender Form. Bekanntlich ist L-DOPA eine Substanz mit extrem geringer Toxizität und der Möglichkeit einer langdauernden Verabreichung, die gleichzeitig zufriedenstellende Eigenschaften als Heilmittel sowie auch als prophylaktisches Mittel zeigt. Darüber hinaus ist L-DOPA eine Substanz mit niederem Molekulargewicht, die daher nicht zur Bildung von Antikörpern führt, \/ie es bei HCG und PMS möglich ist. Im Hinblick auf die vorstehend erläuterten Tatsachen ist L-DOPA ein gut geeignetes Mittel zum Fördern der Vermehrungsfähigkeit bei Haustieren.

Wenn erfindungsgemäß L-DOPA oder dessen Derivat in Kombination mit einem L-DOPA-Antimetaboliten verabreicht werden soll, so sollen zu den hier mit Antimetaboliten bezeichneten Verbindungen DOPA-Deearboxylase-Inhibitoren gehören, beispielsweise L- oi-Hydrazino-3,4-dihydroxy-OC-methy1-ß-pheny!propionsäure, H-DL-Seryl-N'-(2,3,4-trihydroxybenzyl)-hydrazin und dergleichen.

Der Hauptwirkstoff, L-DOPA oder dessen Derivat, kann erfindungsgemäß den Haustieren auf oralem oder parenteralem Weg verabreicht werden. Zur oralen Verabreichung kann der Wirkstoff gewöhnlich mit verschiedenen Arten von üblichen fertig zusammengesetzten Futtermitteln vermischt werden und in diesem Fall können erforderlichenfalls spezielle pharmazeutische Zubereitungen angewendet werden, wie Mikrokapseln. Die parenterale Verabreichung kann vorzugsweise durch subkutane oder intramuskuläre Injektion erfolgen, diese Verabreichung ist jedoch nicht besonders kritisch. Pharmazeutische Präparate zur oralen oder parenteralen Verabreichung •können außerdem Exzipienten, löslich machende Mittel, Antioxydan-

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tien und dergl. enthalten und können in der gleichen Weise wie übliche veterinärmedizinische Präparate zubereitet werden.

Erfindungsgemäß kann die Dosierung in Abhängigkeit von der Art, dem Krankheitsgrad und dem Körpergewicht des zu behandelnden Tieres variiert werden. Wenn jedoch Ir-DOPA oder dessen Derivat für sich angewendet v/erden soll, so beträgt eine Einzeldosis gewöhnlich etwa 1 mg bis 100 mg/kg bei der parenteralen Verabreichung oder etwa 1 mg bis 500 mg/kg bei der oralen Verabreichung und kann einmal bis mehrere 10 mal verabreicht werden. Wenn der Wirkstoff mit einem Futtermittel vermischt wird, so wird er gewöhnlich, in einer Konzentration von etwa 0,5 bis 5 i° der Gesamtfuttermischung zugemischt.

Wenn Ir-DOPA oder dessen Derivate gemeinsam mit einem Antimetabo— liten, beispielsweise L-ö6->Hydrazino-3,4-dihydroxy-^-methyl-ßpheny!propionsäure eingesetzt werden, so kann ein bemerkenswerter Effekt selbst dann erzielt werden, wenn die Dosierung von L-DOPA auf 1/5 der für L-DOPA allein angewendeten Dosis vermindert wird (diese Dosis von L-DOPA allein zeigt, wie beobachtet wurde, eine niedrigere Aktivität zur Förderung der Vermehrungsfähigkeit). In diesem Fall kann ebenfalls die Dosierung in Abhängigkeit von der Art, der Schwere des Zustands und dem Körpergewicht des zu behandelnden Tiers variiert werden; eine einzige Dosis beträgt jedoch gewöhnlich etwa 0,2 mg bis 50 mg/kg bei der parenteralen Verabreichung oder etwa 0,2 mg bis 100 mg/kg bei der oralen Verabreichung und kann einmal bis mehrere 10 mal verabreicht werden. Wenn das Mittel mit einem Futtermittel vermischt wird, so wird L-DOPA oder dessen Derivat in einer Konzentration von etwa 0,1 bis 2 #, bezogen auf die Gesamtfuttermischung, zugemischt. Andererseits kann der L-DOPA-Antimetabolit, der zusammen mit L-DOPA oder'dessen Derivat angewendet wird, mit X-DOPA in einem Mischungsverhältnis im Bereich von 1/100 der Menge von L-DOPA bis zu dem 10-fachen der Menge von L-DOPA angewendet werden oder in einem anderen beliebigen Verhältnis, das auf den jeweiligen.Fall abgestimmt ist.

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Erfindungsgemäß können L-Dopa oder dessen Derivate eingesetzt werden. Zu repräsentativen Beispielen für L-DOPA-Derivate gehören die nachstehend aufgeführten Verbindungen, auf die die Erfindung jedoch nicht beschränkt sein soll.

^- 5_i4-Diac2|derivate_>_von_Ir_:D0PA_und_deren__Salze Beispiele dafür sind folgende Verbindungen :

(1) 3,4-Diacetyloxy-Ir-phenylalanin-hydrochlorid

OCOCH₃

-OCOCH-,

HCl-IiH₂-CH-COOH

(2) 3,4-Dipivalyloxy-L-phenylalanin-perchlorat

OCOC(CH₃

HClO₄·NH₂-CH-COOH II. Carbonsäureester von_L₌D0PA_bzw_i_von_3_i4-Diacy_lderiva_:ten

Beispiele Bind
(1) 3,4-Dihydroxy-Ir^phenylalanin-methylester-hydrochlorid

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OH

-OH

HCl · Mi₀-CH-COOCH-

(2) 3,4-Diacetyloxy-Ir-phenylalanin-methylester-hydrochlorid

OCOCH,

5 ·

,-OCOCH₅

HCI-Nh₂-CH-COOCH₃

( 3) 3,4--Dihy dr oxy-I-phenylalanin-benzyles t er-hydrochlorid

OH

OH

CH₀

I ²

- HCl-NHp-CH-COOCH

(4) 3,4-Diacetyloxy-I-phenylalanin-'benzylester-hydrochlorid

0 9 8 19/1117

OCOCH

.0COCH

3 .

CHp

HCl.NHo-CH-COOCH

^X2

(5) GIycy1-3,4-diac etyloxy-L-phenylalanin-methylester-hydrochlorid

OCOCH,

-OCOCH,

HOl-MoCH₀CO-Jm-CH-COOCH

III. Enaminderivat e__von_L_:::D0PA_oder_yon_3_i2.4-Diac2lderiyat en_von I-DOPA.

Beispiele sind :

(1) 3,4-I>ipivalyloxy-lT(l-inethyl-2-acetylvinyl)-Ii-phenylalanin-pivalyloxymethylester

OCOC(CH₃)₃

CCOC(CH,),

CH*

,3 I -

ch,co-ch=c-nh-ch-cooch₂ococ(ch,).

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AO

(2) Kaliumsalz von 3,4-Dipivalyloxy-U(l-methyl-2-acetylv.inyl)-L-phenylalanin

OCOC(CH₃)₃

-OCOC(CH,)^

₅ ^ I=C-Eh-CII-

CH₃COCII=C-Eh-CII-COOK

(3) Kaliumsalz von Jf^ phenylalanin

OCOCH

-OCOCH,

CH₃COCH=C-KH-CH-COOK

Γ7. s

MOPA

Beispiele sind :
(1) BT-IOnnyl-J, 4-dipivalyloxy-Ir-ph eny !alanin

OCOC(CH-

HOC-I^H-CH-COOH

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(2) üMForniyl-3,4-dipivalyloxy-L~phenylalanin-pivalyloxymetnylester

OCCC(CH,,),

CH

(3) N-Formyl-3,4-ä.iacetyloxy-L-plieny !alanin

OCOCH

HOC-HH-CH-COOH

(4) Kaliumsalz von N--Formyl-3,4-diacetyloxy-Ii-p'henylalanin

CH

HOC-KH-CH-COOK

( 5 ). GIy cy 1-3,4-ä.iacetyloxy-I~phenylalanin-'hydroc'hlorid

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OCOCH,

)C0CH-

CH₀

HCl · KH₂CH₂CO-IiH-CH-COOH

(6) ^^-Diacetyloxy-I-phenylalanylglycin-hydrochlorid

OCOCH₅ Ϊ-OCOCH,

. GH₂

.HOl- IWI₂-Ch-CO-FHCH₂COOH

. Beispiele sind :

(1) 5,4-Mhydroxy-L-ptienylalanyl-3, ^-dihydrozy-Ir-phenylalaninhydrochlorid

OH OH

-OH

CH₀ CH₀

■ ! I

Ho-CH -CO-MH-CH—COOH

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(2) 3,4-Diac e tyloxy--Ir-phenylalanyl-3,4-diac etyloxy-L-pheny 1-alanin-methylester-hydrocülorid

OCOCH₅ OCOCH₅

OCOCH₅

CHp '

HCl-NH₂-CH-CO-M- CH-COOCH₅

(3) 3,4-Diacetyloxy-Ii-plienylalanyl-3,4-diacetyloxy-L-phenylalanin-benzylester-hydrochlorid

. OCOCH^ OCOCH₅

OCOCH₇

CH₂

VI. 2ipe2t idevonL_;:50PAundander ennatürlichenAmino säuren

Beispiele sind :
(1) L-Tyrosyl-L-DOPA

OH OH

OH

CH₂ OH₂

NH₂CH-COFH CH-COOH

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(2) Glycyl-3,4-diacetyloxy-L-phenylalanin-benzylester-hydrochlorid

OCOCH₃

)COCH,

CH₂

HCl · KH₂CH₂CONH -CH -COOCH₂

(3) i-Leucyl-L-DOPA

OH ι

CH

— COKHCH — COOH (4) L-DOPA-D-Alanin

HH₂CH- COMCH-COOH

Die Erfindung wird durch die nachstehenden Beispiele weiter erläutert; sie soll jedoch nicht auf diese Beispiele beschränkt sein.

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Beispiel 1

Die Trächtigkeitszahl und andere damit zusammenhängende Testdaten wurden unter Verwendung von dreimal trächtigen weiblichen Ratten untersucht. Zu diesem Zweck wurden Ratten vom Wistar-Imamichi-Stamm mit einem Körpergewicht von etwa -350 g und einem Alter von 8 bis 9 Monaten für die Tests verwendet. Jede Testgruppe umfaßte Ratten, deren Geburtsdaten innerhalb eines Bereiches von 4 Tagen lagen. Einzelheiten über die individuelle Vorgeschichte jeder Ratte wurden festgehalten. Die Testratten wurden nach der Gesamtzahl der neugeborenen Ratten von der ersten bis zur dritten Geburt zu gleichen Teilen in eine mit dem Medikament behandelte und in eine nicht behandelte Gruppe unterteilt, wie in der nachstehenden Tabelle 1 gezeigt ist. Dann wurden alle Ratten unter · künstlichem Licht mit 14-stündiger Belichtung und 10-stündiger Hichtbelichtung (Dunkelheit) gehalten und'für die Tests wurden nur die Ratten verwendet, die mindestens zwei aufeinanderfolgende vollständige Genitalzyklen zeigten. In Test III ist die niedrigere Anzahl der Tiere in der nicht behandelten Gruppe auf deren Tod während der Testdauer zurückzuführen.

L-DQPA wurde während 5 Tagen 2 mal pro Tag in Einzeldosen von 30 mg/kg (insgesamt 10 mal) in Tests I und III und während 4,5 Tagen (insgesamt 9 mal) in Test II verabreicht. Dabei erfolgte jede Verabreichung durch intraperitoneale Injektion.

Sofort nach vollständiger Durchführung aller Verabreichungen wurden männliche Ratten, deren Befruchtungsfähigkeit vorher festgestellt worden war, und die weiblichen Ratten im Verhältnis von 1:1 gemeinsam in einem Käfig gehalten. Die Dauer des Haltens im Käfig betrug 7 Tage in Tests I und II und 14 Tage in Test III. Am 18. Tag nach Beendigung der Verabreichung des Medikaments wurden alle Ratten getötet und untersucht. Die dabei erzielten Ergebnisse sind in Tabelle 1 gezeigt.

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Tabelle 1

Test, Nr. Bedingung Ansahl Anzahl Anzahl der Zustand des der Grup- der der träch- Feten (Mit- Uterus der pe Tiere tigen Tiere telwert - nicht träch-

($) Standardab- tigen Tiere weichung) (Zahl)

I	Behandel te Gruppe	14
	Nicht be handelte Gruppe	14
II	Behandel te Gruppe	12
	Nicht be handelte Gruppe	12
III	Behandel te Gruppe Nicht be handelte Gruppe	16 14
Anmerkungen :

8 (57 50 9,9-2,2
3 (21 io) 7,3*0,4

ABCDE 0 0 0 0 0

5 10 0 0

7 (58 io) 12,1*1,4 0 0 0 0 0

5 (41 1o) :. 7,7*1,1 3 0 12 1

9 (56 50 12,3*1,5 0 0 0 0 0

6 (43 #) 10,5*1,6 113 0 1

Bewertung A : Das Uteruscavum schließt eine große Menge einer

wässrigen Flüssigkeit ein und das Endometrium befindet sich in schlechtem Zustand.

B : In dem Uteruscavum ist eine große Menge einer eiterähnlichen Flüssigkeit eingeschlossen.

C : Dicker geschwollener Eileiter mit einer großen Menge einer darin befindlichen wässrigen Flüssigkeit.

D : Extreme Atrophie des Uterus bicornis oder Uterus unicornis.

E : Es wurde keine im Uteruscavum eingeschlossene Flüssigkeit beobachtet, jedoch ein sehr schlechter Zustand des Endometrium wie bei A und B.

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Beispiel 2

Die Trächtigkeitszahl und andere damit zusammenhängende Daten wurden bei 3 mal trächtigen weiblichen Ratten untersucht. Pur diese Tests wurden Ratten vom Wistar-Imamichi-Stamm verwendet, die zum Zeitpunkt der Tests ein Körpergewicht von etwa 350 g und ein Alter von 8 bis 9 Monaten hatten. In jeder Testgruppe wurden Ratten verwendet, deren Geburtsdaten innerhalb eines Bereiches von 4 Tagen lagen. Die Einzelheiten der individuellen Vorgeschichte jeder Ratte wurden festgehalten. Die Testratten wurden in gleiche Gruppen, eine mit dem Medikament behandelte und eine nicht behandelte Gruppe eingeteilt, wie in der nachstehenden Tabelle 2 gezeigt ist, nachdem die Gesamtzahl der neugeborenen Ratten von dem ersten Wurf bis zum dritten Wurf berücksichtigt wurde. Dann wurden alle Ratten unter Belichtung mit künstlichem Licht gehalten, wobei 14 Stunden lang Belichtung und:. 10 Stunden lang Dunkelheit herrschte. Pur die Tests wurden nur die Ratten verwendet, die mindestens zwei aufeinanderfolgende'vollständige Genitalzyklen zeigten. Die geringere Zahl der Tiere in der nicht behandelten Gruppe in Test III ist auf den Tod der Tiere während der Testdauer zurückzuführen.

In Test I wurden 6 mg/kg L-DOPA und 30 mg/kg L-ot-Hydrazino-3,4-dihydroxy-o&-methyl-ß-pheny!propionsäure verabreicht, in Test II wurden 6 mg/kg L-DOPA und 1 mg/kg L- ©&-Hydrazino-3,4~dihydroxy-ofimethyl-ß-pheny!propionsäure verabreicht und in Test III wurden nur 6 mg/kg L-DOPA verabreicht. Die Verabreichung erfolgte jeweils durch intraperitoneale Injektion 2 mal pro Tag während 5 Tagen (insgesamt 10 mal).

Sofort nach der Beendigung aller Verabreichungen wurden männliche Ratten, deren Befruchtungsfähigkeit vorher bestimmt worden war, und die weiblichen-Ratten zusammen in einem Verhältnis von 1:1 in einen Käfig gesetzt. Die Dauer des Haltens in dem Käfig betrug 7 Tage. Am 18. Tag nach Beendigung der Verabreichung wurden alle Ratten getötet und untersucht. Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 gezeigt.

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Test, Mr.

tabelle 2

Bedingung Anzahl Anzahl der Anzahl der. Zustand des der Gruppe der trächtigen Feten (Mit- Uterus der Tiere Tiere telwert - nicht träeh-

Standardat)- tigen Tiere weichung) (Zahl)

ABCDE

Behandelte Gruppe

Nicht behandelte Gruppe

Behandelte Gruppe

Nicht behandelte Gruppe

Behandelte Gruppe

Nicht behandelte Gruppe

15 15

12 12

15 12

15 (100$) 10,5-1,2 0 0 0 0 0 7 (4796) 11,0-1,1 4 10 2 1

8 (67$) 12,4-0,9 0 0 10 0

5 (4256) 10,5-1,1 2 0 0 2 1

8 (53$) 12,l±0,7 10 0 0 0

6 (50$) 11,7-1,8 3 0 10 0

Anmerkung :_

Die Definitionen für A, B, C, D und E sind wie in Beispiel 1. Beispiel 3

Die Träehtigkeitszahl und andere damit im Zusammenhang stehende Daten wurden unter Verwendung von 3 mal trächtigen weiblichen Ratten untersucht. Zu diesem Zweck wurden Ratten vom Wistar-Imamichi-Stamm verwendet, die zum Zeitpunkt der Tests ein Körpergewicht von etwa 350 g und ein Alter von etwa 10 Monaten hatten. In jeder Testgruppe wurden Ratten verwendet, deren Geburtsdaten innerhalb eines Bereiches von 4 Tagen lagen. Die Einzelheiten der individuellen Vorgeschichte jeder Ratte wurde festgehalten. Die Testratten wurden in 6 gleiche Gruppen unterteilt, wie in der nach nachstehenden Tabelle 3 gezeigt ist, wobei die Gesamtzahl der neugeborenen Ratten von der ersten Geburt bis zur dritten Geburt

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- ie- -

berücksichtigt wurde. Dann wurden alle Ratten unter einer Beleuchtung mit künstlichem Licht gehalten, wobei während 14 Stunden belichtet wurde und während 10 Stunden Dunkelheit herrschte. Pur die Tests wurden nur die Ratten verwendet, die mindestens zwei aufeinanderfolgende vollständige Genitalzyklen zeigten.

Der Gruppe I wurden während 5 Tagen 2 mal am Tag (insgesamt 10 mal) Einzelüosen von L-DOPA von 150 mg/kg, der Gruppe II Dosen von L-DOPA von jeweils 30 mg/kg, der Gruppe III Dosen von L-DOPA von jeweils 6 mg/kg, der Gruppe IT Dosen von L-DOPA von 30 mg/kg und L-OC-Hydrazino-3,4-dihydroxy- ©c-methyl-ß-pheny!propionsäure in· einer Menge von 3 mg/kg, der Gruppe V Dosen von L-DOPA von 150 mg/kg und L- oc-Hydrazino-3,4-dihydroxy-oC-methyl-ß-phenylpropionsäure und Gruppe VI (Kontrollgruppe) Dosen von 0,5 ml einer 0,5 zeigen wässrigen Carboxymethylcellulose verabreicht. Alle Verabreichungen erfolgten auf oralem Weg.

Sofort nach der Beendigung aller Verabreichungen wurden männliche Ratten, deren Befruchtungsfähigkeit vorher bestimmt worden war, und die weiblichen Ratten in einem Verhältnis von 1:1 zusammen in einen Käfig gesetzt. Die Dauer, während der die Ratten in dem Käfig gehalten wurden, betrug 7 Tage. Am 18. Tag nach Beendigung der Verabreichung wurden alle Ratten getötet und untersucht. Die erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle 3 gezeigt.

	Anzahl Tiere	Tabelle	3	Zustand des Uterus der nicht träch· tigen Tiere (Zahl)
Gruppe, Nr.		der Anzahl der trächtigen Tiere (*)	Anzahl der Feten (Mittelwert ~ Standardabwei chung)	ABODE
-	11			0 0 0 0 0
I	11	8 (735t)	10,4 ± 1,1	10 0 2 0
II	11	4 (36Ji)	8,2 ± 1,8	2 10 0 0
III	11	4 (36*)	9,8 ± 1,2	10 0 0 0
IV	11	8 (73*)	9,0 ± 1,5	0 0 0 0 0
V	10	6 (55*)	12,0 ± 0,5	5 10 0 1
VI	2 (20*)	10,0

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Anmerkung £

Die Angaben A, B, C, D und E haben die in Beispiel 1 gegebene Definition.

Aus den in Tabellen 1, 2 und 3 aufgeführten Ergebnissen ist ersichtlich, daß Ii-DOPA bemerkenswerte Aktivität zur Verbesserung der Trächtigkeitszahl und des Uteruszustande bei nicht trächtigen Haustieren im Vergleich mit einer Eontrollgruppe zeigt.

Claims (7)

1. PAJEImANSPRtTGHE

   Cierarzneimittel zum Fördern der Vermehrungsfähigkeit von Haustieren, enthaltend einen Wirkstoff und einen veterinärmedizinisch geeigneten Träger, dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff L-3,4-Dihydroxyphenylalanin oder dessen Derivat enthält.
2. 2. Arzneimittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es außerdem einen Ir-^^-Dibydroxyphenylalanin-Decarboxylase-Inhibitor enthält.
3. 3. Arzneimittel nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß es als Inhibitor für die 1-3,4-Dihydroxyphenylalanin-Decarboxyläse L-cc-Hydrazino-3,4-dihydroxy-©G-methyl-ß-phenylpropionsäure oder N-DL-S eryl-N¹-(2,3,4-trihydroxybenzyl)-hydrazin enthält.
4. 4. Arzneimittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es den Wirkstoff in einer Menge von 0,5 "bis 5 Gew.-^, bezogen auf das gesamte Mittel, enthält.
5. 5. Arzneimittel nach Anspruch 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß es den Wirkstoff in einer Menge von 0,1 bis 2 Gew.-^, bezogen auf das gesamte Mittel, enthält.
6. ORIGINAL INSPECTED
7. 7 0 9 8 19/1117