DE3539408A1 - Vorrichtungen, die anabolisierende implantate mit verlaengerter freisetzung enthalten - Google Patents

Vorrichtungen, die anabolisierende implantate mit verlaengerter freisetzung enthalten

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DE3539408A1 DE19853539408 DE3539408A DE3539408A1 DE 3539408 A1 DE3539408 A1 DE 3539408A1 DE 19853539408 DE19853539408 DE 19853539408 DE 3539408 A DE3539408 A DE 3539408A DE 3539408 A1 DE3539408 A1 DE 3539408A1
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Description

DR. GERHARD RATZEL
PATENTANWALT
Akte 6901
6800 Mannheim 1. 6. November 1985 Seckenhelmer Straße 36a ■ 'S" (0621) 406315 Postscheck: Frankfurt/M. Nr. 87 93-603
Bank: Deutsche Bank Mannheim (BLZ 67070010) Nr. 7200066 Telegr.-Code: Gerpat Telex 463570 Pa ra D
Centre de Recherches Biologiques Virbac Zone Industrielle, Secteur Bleu 47 O6516 Carros Industrie - Frankreich
Vorrichtungen, die anabolisierende Implantate mit verlängerter Freisetzung enthalten
Die vorliegende Erfindung betrifft feste, zylindrische Matrizes, die als subkutane Implantate verwendbar sind, dadurch gekennzeichnet, daß der oder die Wirkstoff(e) anabolisierende Mittel sind und daß die feste Matrix unter anderem aus einem unlösbaren Polymeren besteht. Unter den in dieser Erfindung beschriebenen Bedingungen der Herstellung und Verwendung verhalten sich diese Matrizes als Vorrichtungen mit verlängerter Freisetzung und erlauben eine regulierte Diffusion des oder der Wirkstoff(e).
Gemäß vorliegender Erfindung werden diese hormonalen Matrix-Implantate so realisiert, daß sie als hormonaler Wachstumsfaktor bei Zuchttieren, insbesondere bei jungen Rindern verwendet werden können.
Die subkutane Implantation von anabolisierenden Substanzen (Östrogenen, Androgenen oder Progestogenen) bei Rindern führt zu einer Stimulierung der Stickstoffretention und seiner Protein-Umwandlung. Dies führt einerseits zur einer Verbesserung des Umwandlungsgrades des Nahrungsstickstoffs in Stickstoff von verdaubaren Proteinen. Daraus resultiert ein Zuwachs an Lebendgewicht, ein schnelleres Wachstum der Skelettmuskeln und anderer Gewebe, wie die Sexualorgane, mit dem Zweck, die Tierzucht zu rentabilisieren, da man höhere Verbrauchsindizes erhält.
Die klassische subkutane Implantation von anabolisierenden Substanzen erfolgt durch kleine Pressringe mit runder oder zylindrischer Form, die üblicher Weise als "Implantate" oder "Pellets" bezeichnet werden.
Diese Implantate erhält man nach dem Fachmann längst bekannten Methoden, und zwar mit den üblichen Kompressionstechniken. Außer den Wirkstoffen sind in Kompositionen dieser Implantate verschiedene
Adjuvantien enthalten, wie Bindemittel, Schmiermittel, Zerfallsmittel, Füllmittel, welche während der Herstellung eingearbeitet werden.
Diese Implantate werden als die klassischen Formen mit schneller Freisetzung betrachtet. Obwohl sie weithin gebraucht werden, führen diese Formen nach der subkutanen Implantation beim Tier zu einer schnellen Freisetzung des oder der Wirkstoff(e). Daraus resultiert eine beträchtliche Steigerung des Hormonspiegels im Organismus, aber mit kurzer Dauer.
Unter diesen Bedingungen ist die anabolisierende Wirkung sehr vermindernd und daraus folgt der Zwang, die Implantationen in sehr kurzen Zeitintervallen zu wiederholen. Abgesehen von den technischen Nachteilen der Verwendung derartiger Implantate mit schneller Freisetzung, führen diese Verabreichungen zu hohen Hormonspiegeln, die gegebenenfalls sich im Fleisch der geschlachteten Tiere wiederfinden. Diese hohen Hormonspiegel können manchmal die Ursache von physiologischen Beschwerden bei Menschen sein, welche dieses Fleisch verzehren.
Aus diesem Grund werden die erfindungsgemäßen Implantate aus hydrophoben polymeren Matrizes hergestellt, welche Vorrichtungen mit verlängerter Freisetzung darstellen. Diese Implantate gewährleisten eine regelmäßige Verteilung des oder der Wirkstoff(e) im Organismus, wobei ihre Konzentration eine vorgegebene Zeit und auf einem therapeutisch wirksamen Niveau aufrechterhalten bleibt.
Unter diesen Bedingungen und unter Veränderung der Mengenverhältnisse zwischen den Grundbestandteilen ist es möglich, eine konstante Menge an Hormonsubstanz mehrere Wochen oder sogar mehrere Monate aufrecht zu erhalten, wobei diese Menge ausreicht, um die anabolisierende Wirkung zu erzielen, aber trotzdem nahe dem physiologischen
Prozentsatz liegt, so daß man erhöhte Rückstandswerte vermeidet, welche die öffentliche Gesundheit schädigen könnten.
In der Literatur sind Systeme mit verlängerter Freisetzung beschrieben, welche anabolisierende Substanzen enthalten, wobei der Matrix-Träger aus Polymeren vom Silikon-Typ besteht (europäisches Patent 9 410, Eli Lilly und Company). Dieser Implantat-Typ benötigt jedoch eine spezielle Technik für die Vermahlung des polymerisierbaren Silikons in der Kälte unter Verwendung von chemischen Katalysatoren.
Andere löslich Matrix-Systeme auf Basis von Polyvinylpyrrolidon oder Polyvinylalkohol sind im US-Patent 4 321 252 (KEY Pharmaceuticals Inc) beschrieben. Diese Matrizes auf Basis von östrogenen Substanzen werden auf intra-uterinem Wege verwendet und sind in den biologischen Flüssigkeiten völlig löslich.
Die in der vorliegenden Erfindung beschriebenen Implantate erhält man aus einer hydrophoben polymeren Matrix; sie sind daher in Wasser oder den biologischen Flüssigkeiten völlig unlöslich. Abgesehen von ihrer Fähigkeit, konstante und regelmäßige Dosen der Wirkstoffe abzugeben, werden sie während der ganzen Implantationsdauer in ihrer Form intakt gehalten. Diese Eigenschaft gestattet daher eine wirksame Kontrolle der Implantationstechnik und erleichtert das Wiedererkennen der implantierten Tiere während des Schlachtens.
Ferner werden die erfindungsgemäßen Implantate durch klassische Methoden der pharmazeutischen Industrien erhalten. Die sogenannte direkte Kompressionstechnik erlaubt eine sehr leichte Gewinnung der Implantate mit verlängerter Freisetzung.
Die erfindungsgemäßen anabolisierenden Implantate bestehen aus einer unlöslichen polymeren Matrix auf Basis eines unlöslichen Polymeren in Verbindung mit einem Glyzerinester.
Um die Kompressibilität zu erhalten, werden der Komposition Herstellungs-Adjuvantien zugesetzt, wie Talkum, Bikalziumphosphat etc.
Als anabolisierende Wirkstoffe seien im Rahmen der vorliegenden Erfindung genannt, 17/3-Östradiol, Testosteron, Progesteron, Nandrolon, Trembolon und verschiedene Ester, wie die Acetate, Propionate, Benzoate, sowie Zeranol.
Es können zwar gewisse Östrogene allein eine anabolisierende Wirkung haben (Zeranol, Östradiol); die besten Ergebnisse erhält man jedoch bei der Verbindung eines Östrogens mit einem Progestrogen oder einem Androgen (Progesteron, Trembolon, Testosteron).
Unter diesen Bedingungen zeigen die durchgeführten Versuche, daß ein Verhältnis von 1 zu 10 zu den besten Resultaten führt.
Unter den Verbindungen der unlöslichen polymeren Matrix seien im Rahmen der vorliegenden Erfindung genannt die unlöslichen Polymeren wie Polypropylen, Polyethylen, Polyvinylchlorid, Ethyl-Vinylacetat, Polystyrol, Polymethacrylat; als Glyzerinester seien genannt Glyzerin-Plamitat-Stearat, Glyzerinstearat, Glyzerinbehenat.
Bei den erfindungsgemäßen Kompositionen ergibt sich die Prozentzahl der unlöslichen polymeren Matrix zu 10 bis 60 %, insbesondere 15 bis 40 %, wobei der Rest aus dem den Wirkstoffen in ausreichender Menge zur Erzielung des gewünschten therapeutischen Effekts und den
Füllstoffen und Hilfsstoffen für die Komprimierung besteht.
Die unlösliche polymere Matrix kann aus einem Gemisch von unlöslichem Polymeren und Glyzerinester hergestellt werden, wobei die Mengenverhältnisse von 1 bis 10 schwanken. Jedoch geht aus den durchgeführten Versuchen hervor, daß man die besten Resultate bei gleichen Mengen von jedem der Bestandteile erhält.
Wie oben angegeben, erhält man die anabolisierenden Implantate mit verlängerter Freisetzung durch klassische Kompressionsmethoden. Die Methoden des der direkten Komprimierung auf einer alternierenden oder rotierenden Maschine oder der Feuchtgranulation führen jeweils zu den gewünschten galenischen Formen.
Die erfindungsgemäßen Implantate liefern eine verlängerte Frei-Setzung der Wirkstoffe, und zwar während einer Dauer von mehreren Wochen.
Diese Eigenschaft kann zunächst durch In-Vitro-Diffusionstest, aber auch durch In-Vivo-Versuche bewiesen werden.
Bei den In-Vitro-Versuchen besteht der beste Test darin, daß man eine besimmte Anzahl Implantate, die im allgemeinen einer therapeutischen Dosis entsprechen, in einem bestimmten Volumen Wasser untertaucht, so daß man ein quantitatives Maß des Wirkstoffs erhält, der in bestimmten Zeitintervallen sich aufgelöst hat. Zur Vermeidung jedes Sättigungsphänomens aufgrund der geringen Löslichkeit der Wirkstoffe wird ferner das Lösungsmittel nach jeder Analyse völlig erneuert .
-JT-
Dieser Versuchstyp führt zur Resultaten, die in Form eines Histogramms dargestellt werden können, welches die Mengen des in der Zeiteinheit freigesetzten Wirkstoffs wiedergibt.
Bei den In-Vivo-Versuchen besteht eine einfache Methode darin, daß man ein oder mehrere Pellets subkutan bei einem Laboratoriumstier (Ratte, Meerschweinchen oder Kaninchen) implantiert, anschließend nach einer vorgegebenen Zeit die Pellets entfernt und eine Analyse der restlichen Wirkstoffe durchführt.
Die anabolisierenden Implantate mit verlängerter Freisetzung, welche als Wachstumsfaktor direkt in der Tiermedizin eingesetzt werden, zeigen bei kontrollierten klinischen Versuchen im Vergleich mit Kontrolltieren eine Steigerung des Gewichtszuwachses.
Die vorliegende Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert, soll aber nicht hierauf beschränkt werden.
Beispiele für die Komposition , . ;,, ·
Beispiel 1
Durch direkte Kompressionstechnik stellt man Implantate der folgenden Zusammensetzung dar:
17/6 Östradiol 5,7 %
Talkum 2 %
Polyvinylchlorid
(PEVIKON PE 737 P) ® 10 %
Glyzerin Palmitat-Stearat
/Es
(PRECIROL ATO - 5) ^ 10 %
Bikalziumphosphat
(ENCOMPRESS) ® 72,5%.
Die Implantate werden in zylindrischer Form mit einem gleichmäßigen Gewicht von 35 mg hergestellt. Sie enthalten 2 mg Mβ -östradiol, ihre Härte wird auf einer automatischen Maschine FLISSA zu 10,2 KN bestimmt.
Beispiel 2:
Durch direkte Korapressionstechnik stellt man Implantate der folgenden Zusammensetzung dar:
-Östradiol 5,7 %
Talkum 2 %
Mikroporöses Polypropylen
(Accurel KPP )® 20 %
Glyzerinstearat
(Precirol WL 2 155J 10 %
Bikalziumphosphat
(Encompress) ® 62,3 %
Die erhaltenen Implantate zeigen die-selben Eigenschaften hinsichtlich Form, Gewicht und Härte wie die von Beispiel 1.
Beispiel 3:
Durch Feuchtgranulation stellt man zylindrische Implantate der folgenden Zusammensetzung dar:
17/3-östradiol 5,7 %
Progesteron 57 %
Talkum 3 % Mikroporöses Polypropylen
(Accurel KPP)® 10 % Glyzerinstearat
(Precirol WL 2 155)^ 10 % Bikalziumphosphat
(Encompress>-^ 14,3 %
Die erhaltenen Implantate enthalten eine Dosis von 2 mg Östradiol und 20 mg Progesteron. Sie wiegen 35 mg und ihre Härte beträgt 9,5KN.
3533408
Beispiel 4:
Durch direkte Kompressionstechnik stellt man runde Implantate der folgenden Zusammensetzung dar:
Zeranol 30
Talkum 2
Magnesiumstearat 1
Mikroporöses Polyäthylen
(Accurel HDPE)® 15
Glyzerindehenat
(Compritol 888)^
Bikalziumphosphat 15
(Encompress^M
37
Die erhaltenen Implantate enthalten 12 mg Zeranol und haben ein Einzelgewicht von 40 mg.
Beispiel 5:
Durch Kompression und unter Verwendung der Feuchtgranulation stellt man zylindrische Implantate der folgenden Zusammensetzung dar:
17/3-Östradiol 5,7 %
Testosteron 57 %
Talkum 2 %
Magnesiumstearat 1 %
Mikroporöses Polypropylen
(Accurel KPP)® 10 %
Glyzerinstearat
(Precirol WL 2 155)® 10 %
Bikalziumphosphat
(Encompress )^ 14,3%
Diese Implantate haben ein Einzelgewicht von 35 mg, eine Härte von 10,5 KN und enthalten 2 mg Östradiol und 20 mg Testosteron.
Beispiel 6:
Durch Kompression und unter Verwendung der Feuchtgranulation stellt man zylindrische Implantete der folgenden Zusammensetzung her:
17/3-Östradiol-Benzoat 5,7 %
Trembolon-Azetat 57 %
Talkum 2 %
Magnesiumstearat 1 % Polyvinylchlorid
(Pevikon PE 737F 15 %
to
Glyzerinpalmitat-Stearat
(Precirol ATO-5)® 5 %
Bikalziumphosphat
(Encompress)® 1*1,3 %
T5 Diese Implantate haben ein Einzelgewicht von 35 mg und eine Härte von 9., 5 KN; sie enthalten 2 mg Östradiolbenzoat und 20 mg Trembolonazetat.
Beispiel 7:
Man stellt durch direkte Kompression ein rundes Implantat der folgenden Zusammnsetzung her:
17 β-Östradiol-Benzoat 6,25 %
Talkum 2 %
Magnesiumstearat 1 % Polymetacrylat
(Eudragit RS)^ 10 % Glyzerinbehenat
(Compritol 8&%Ρ 5 % Bikalziumphosphat
(Encompress 278)®^ 75,75 %
Diese Implantate von 40 mg enthalten 2,5 mg Östradiolbenzoat.
In-Vitro-Diffusionsversuche: Beispiel 8:
Der In-Vitro-Diffusionsversueh wird mit Implantaten durchgeführt, deren Zusammensetzung in Beispiel 1 angegeben ist (2 mg Östradiol pro Implantat). Der Versuch wird wie folgt durchgeführt:
10 Implantate F- werden in 500 ml eines Gemisches von physiologischem Serum-Äthanol (90 : 10) untergetaucht . Der festgeschlossene Behälter wird in eine Umgebung von 37°C gestellt. Alle sieben Tage entnimmt man Lösungsmittel und die gesamte Flüssigkeit wird durch die gleiche Menge neuen Gemisches ersetzt.
Das Verfahren wird etwa 120 Tage lang durchgeführt.
Die in jeder Entnahme enthaltene Menge 17/3 -Östradiol wird durch Hochleistungs-Flüssigchromatografie bestimmt. Die Versuchsbedingungen (stationäre PhaseiHypersil C18 5u, Elutionsmittel Acetonitril-Wasser 60-40, UV-Detektion bei 280 nm) gestatten die Aufzeichnung eines korrek-tenChromatogramms. Die Kupplung des Detektors mit einem Integrierrechner führt zur direkten Ablesung der in der Probe vorhandenen Menge.
Die Resultate sind in Form eines Histogramms (siehe Figur 1) dargestellt, wobei in der Orginate die Mengen Östradiol in ug pro ml Milieu und in der Abszisse die Zeitintervalle von 7 Tagen aufgezeichnet sind. Die Zahlen in jeder Kolonne entsprechen der Gesamtmenge freigesetztes Östradiol in mg für jede Periode von 7 Tagen.
Der allgemeine Verlauf des Histogramms zeigt, daß das In-Vitro-Verhalten des Implantats F.. vom Typ der verlängerten Freisetzung ist. Nach erhöhten Werten stellt sich bei dem System ein Gleichgewicht ein, mit mittleren Werten von etwa 0,5 mg während 7 Tagen. Nach 120 Tagen stellt man fest, daß die Gesamtmenge des freigesetzten Östradiols 12,16 mg d.h. 60,8o % der Anfangsdosis beträgt.
Beispiel 9:
Man führt den gleichen Versuch wie vorstehend beschrieben durch, aber mit Implantaten der Zusammensetzung von Beispiel 3 (2 mg Östradiol und 20 mg Progesteron). Das Versuchsprotokoll und die Versuchsbedingungen sind in allen Punkten identisch wie beim vorstehenden Versuch.
In Figur 2 sind die mit Östradiol und Progesteron erhaltenen Resultate in Form eines Histogramms zusammengefasst. In der Ordinate sind in zwei verschiedenen Maßstäben die Mengen von Östradiol bzw. Progesteron in ug pro ml Milieu aufgezeichnet. Nach 120 Tagen betragen die freigesetzten Gesamtmengen 129,84 mg, d.h. 64,92 % Progesteron bzw. 12,18 mg, d.h. 60,95 % östradiol.
Beispiel 10:
Man führt den gleichen Versuch wie oben beschrieben durch, aber mit Implantaten der Zusammensetzung von Beispiel 5 (2 mg östradiol und 20 mg Testosteron).
Das Versuchsprotokoll und die Versuchsbedingungen sind sonst völlig identisch mit den vorbeschriebenen.
In Figur 3 sind die mit Östradiol und Testosteron erhaltenen Resultäte in Form eines Histogramms zusammengefasst.
Nach 120 Tagen sind die freigesetzten Gesamtmengen 137,5 mg, d.h. 68,75 % Testosteron bzw. 12,68 mg, d.h. 63,40'% östradiol.
In' Vjyo-Diffusionsversuche:
Beispiel 11:
Man wählt 10 Albino-Kaninchen aus, denen man unter Anästhesie unter die Haut 5 Implantate einpflanzt, deren Zusammensetzung in Beispiel 3 angegeben ist.
Alle 20 Tage entnimmt man unter Anästhesie die Implantate von 2 Tieren. Die quantitative Analyse des Restgehalts an 17/3-Östradiol und Progesteron wird durch Hochleistungs-Flüssigchromatografie durchgeführt. Die erhaltenen Resultate sind in Tabelle I zusammengestellt, die mg-Werte der Wirksubstanz pro Implantat sind Mittelwerte von 10 Implantaten. Die Resultate geben eine praktisch lineare kinetische Elimination wieder.
Tabelle I
Tage 0 1 20 40 60 80 100
Östradiol (mg) 2.05 16 .51 1.13 0.81 0.41 0.09
Progesteron (mg) 20.2 .1 11.9 8.7 4.3 1.1
Beispiel 12:
Es wird unter denselben Bedingungen wie im Beispiel 11 gearbeitet, aber unter Verwendung von Implantaten der Zusammensetzung von Beispiel 5- Die Resultate sind in Tabelle II angegeben, sie zeigen eine Ähnlichkeit mit denen des vorstehenden Beispiels.
Tabelle II
Tage 2 0 1 20 1 40 60 80 100
Östradiol (mg) 20 .01 16 -47 12 .09 0.78 0.39 0.05
Testerosteron (ng) .3 .5 .1 8.1 4.0 0.9
Klinische Versuche Beispiel 13:
Der klinische Versuch besteht darin, daß man die anabolisierende Wirkung der Implantate bei jungen Schlachtkälbern untersucht, indem man eine mittlere tägliche Gewichtszunahme abschätzt (G.M.Q). Der Versuch wird mit Implantaten der im Beispiel 3 beschriebenen Zusammensetzung durchgeführt. Die verabreichte Einzeldosis entspricht 10 Implantaten mit 20 mg 17/3-Östradiol und 200 mg Progesteron pro Tier. Die Implantation erfolgt subkutan im Wammenbereich.
Die implantierten Kälber sind 10 Tage alt, männlichen Geschlechts und von der Milchrasse FFPN. Die 30 behandelten Tiere werden einzeln gewogen und das mittlere Lebendgewicht (PVM) mit demjenigen von 30 gleichen Tieren verglichen, die als Kontrolltiere dienen.
Der Versuch wird 90 Tage lang durchgeführt, wobei die Tiere sich unter gleichen Zuchtbedingungen befinden.
In der folgenden Tabelle (Tabelle III) sind die mittleren Lebendgewichtwerte in den angegebenen Zeitintervallen sowie der GMQ-Wert (g) nach der folgenden Formel berechnet, zusammengestellt:
GMQ =
J1 JI - JO
Die Ergebnisse zeigen einen recht deutlichen Gewichtszuwachs und die Gewichtskurve der Tiere ist durch eine lineare und konstante Entwicklung gekennzeichnet. Ferner bemerkt man, daß die anaboli sierende Wirkung sehr bald zum Wachstum der Tiere führt. Der Gewichtszuwachs beträgt etwa 10 % im Vergleich zu den Kontrolltieren.
Tabelle III
PVM (kg)
GMQ (g)		 Kontrolltiere behandelte Tiere
JO PVM (kg)
GMQ (g)		 46,8 46,5
J24 PVM (kg)
GMQ (g)		 61,1
596		 61,7
633
J47 PVM (kg)
GMQ (g)		 88,8
894		 94,3
1017
J69 PVM (kg)
GMQ (g) .		 115,5
996		 124,9
1136
J85 132,4
1007		 146,9
1181
Beispiel 14:
Man führt einen klinischen Versuch unter den gleichen Bedingungen wie im Beispiel 13 durch.
Die Tiere sind weibliche Schlachtkälber der Milchrasse FFPN. Die verwendeten Implantate sind die von Beispiel 6. Man verabreicht 10 Implantate pro Tier, d.h. 20 mg 17/3 -Östradiol und 200 mg Testosteron.
Die in Tabelle IV zusammengefassten Resultate zeigen gleichfalls einen signifikanten Gewichtszuwachs (10,5%) im Vergleich zu den Kontrolltieren.
Tabelle IV
PVM (kg)
GMQ (g)		 Kontrolltiere behandelte Tiere
JO FVM (kg)
GMQ (g)		 46,4 46,3
J24 PVM (kg)
GMQ (g)		 59,3
538		 61,0
613
J47 PVM (kg)
GMQ (g)		 85,9
840		 93,3
1000
J69 PVM (kg)
GMQ (g)		 113,7
975		 123,5
1119
J 85 130,5
989		 144,2
1152
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Claims (8)

Ansprüche
1. Vorrichtungen, die anabolisierende Implantate mit verlängerter Freisetzung enthalten,
dadurch gekennzeichnet,
daß sie aus einer festen Matrix auf Basis von hydrophoben unlöslichen Polymeren in Verbindung mit Glyzerinestern, sogenannten Füllmitteln und ein oder mehreren aktiven Substanzen bestehen.
2. Vorrichtungen mit verlängerter Freisetzung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß die aktiven Substanzen anabolisierende Mittel sind (Östrogene, Androgene oder Progestogenes welche 5 bis 60 Gew.-% der Komposition darstellen können.
3. Vorrichtungen mit verlängerter Freisetzung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß die feste Matrix aus einer Basis von unlöslichen Polymeren, wie Polypropylen, Polyethylen,Polyvinylchlorid, Polystyrol, Polymethacrylat, Ethyl-Vinylacetat, in Verbindung mit Glyzerinestern besteht, welche insgesamt 10 bis 50 Gew.-% der Komposition darstellen.
4. Vorrichtungen gemäß Anspruch 1, die derart ausgeführt sind, daß sie Tieren, insbesondere Rindern und Schafen durch subkutane Implantation verabreicht werden können und als anabolisierende Implantate mit verlängerter Freisetzung definiert werden.
5. Anabolisierende Implantate mit verlängerter Freisetzung gemäß Ansprüchen 2 bis 4,
dadurch gekennzeichnet,
daß sie einen Wachstumsfaktor mit einer physiologischen Wirkungsdauer zwischen 50 und 200 Tagen besitzen.
6. Anabolisierende Implantate mit verlängerter Freisetzung gemäß Ansprüchen 2 bis 4, industriell erhältlich durch die Druck-Herstellungsmethode .
7. Anabolisierende Implantate mit verlängerter Freisetzung gemäß Ansprüchen 2 bis 4,
dadurch gekennzeichnet,
daß die aktiven Substanzen aus der folgenden Gruppe stammen: 17/3 -Östradiol oder seine Ester, Progesteron oder seine Ester, Testosteron oder seine Ester, Nandrolon, Trembolon oder seine Ester,Zeranol.
8. Anabolisierende Implantate mit verlängerter Freisetzung gemäß Anspruch 7,
dadurch gekennzeichnet,
daß sie aus einer anabolisierenden Substanz, nämlich dem 17/3-Östradiol, einer unlöslichen Matrix auf Basis von Polypropylen und Glyzerin-Stearat und Füllmitteln besteht, welche seine Herstellung im industriellen Maßstab durch direkte Kompression erlauben.
9- Anabolisierendes Implantat mit verlängerter Freisetzung, dadurch gekennzeichnet,
daß es aus einem Gemisch von anabolisierenden Substanzen, nämlich 17/3-Östradiol und Testosteron, einer unlöslichen Matrix auf Basis von Polypropylen und Glyzerinstearat sowie Füllmitteln besteht, welche seine Herstellung im industriellen Maßstab durch Kompression erlauben.
-ΒAnabolisierendes Implantat rait verlängerter Freisetzung, dadurch gekennzeichnet,
daß es aus einem Gemisch von anabolisierenden Substanzen, nämlich 17/5 -Östradiol und Progesteron, einer unlöslichen Matrix auf Basis von Polypropylen und Glyzerinstearat sowie Füllmitteln besteht, welche seine Herstellung im industriellen Maßstab durch Kompression erlauben.
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