DE2830610A1

DE2830610A1 - Pharmazeutische zusammensetzung fuer die hemmung der prolactinsekretion

Info

Publication number: DE2830610A1
Application number: DE19782830610
Authority: DE
Inventors: Ronald Glenn Babington; Francis Eugene Harrington
Original assignee: Sandoz AG
Current assignee: Sandoz AG
Priority date: 1977-07-25
Filing date: 1978-07-12
Publication date: 1979-02-08
Also published as: IL55208A0; JPS5444032A; NL7807804A; FR2398499B1; GB2001531A; IT7850363A0; PH15001A; FR2398499A1; AU3829978A

Description

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Pharmazeutische Zusammensetzung für die Hemmung der Prolactxnsekretion

Die Erfindung betrifft Imidazoisoindole und Imidazoisochinoline.

Die Erfindung betrifft besonders Verbindungen der Formel I

in der η 0 oder 1 ist und

R und R₁ gleich oder verschieden sind und

jeweils Wasserstoff, Fluor oder Chlor bedeuten und die in freier Basenform oder in Form ihrer pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze vorliegen. Die Verbindungen der Formel I und die Verfahren zu ihrer Herstellung sind bekannt [z.B. aus J. Org. Chem. 33^ 2874-2877 (1968)].

Die Verbindungen der Formel I können in verschiedenen

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tautomeren Formen vorliegen, z.B. wenn sie sich in Säureadditionssalzform befinden. Zur Vereinfachung wird im nachfolgenden immer auf die Form der Formel I verwiesen, obwohl die Erfindung nicht auf irgendeine besondere Form der Verbindungen beschränkt ist.

Die vorliegende Erfindung basiert auf der Entdeckung, dass Verbindungen der Formel I die Fähigkeit haben, die Prolactinausscheidung zu hemmen. Dies kann nach oraler Verabreichung an Ratten nachgewiesen werden durch die Bestimmung des Prolactinserumspiegels dieser Tiere. Die Serumproben werden radioimmunologisch analysiert, wie von Niswender, G.D.c.s., Biol. & Med. 130, 793 (1969) und Neil, J.J.es.. Endocrinology J5j3, 548 (19 71) beschrieben. Die niedrigen Serumspiegel zeigen, dass die Verbindungen die Ausscheidung von Prolactin hemmen. In manchen Fällen wird diese Wirkung bereits 60 Minuten nach Verabreichung beobachtet.

Die Verbindungen der Formel I können daher als Prolactinsekretionshemmer zur Behandlung von Erscheinungen, die eine Hyperprolactinämie mit sich bringen, verwendet werden. Beispiele sind menstruelle Funktionsstörungen, z.B. Amenorrhöe und Galaktorrhöe oder Hypertension von Mammakarzinom, verbunden mit erhöhtem Prolactinspiegel im Serum, oder Erscheinungen, die einen Hypogonadismus in sich schliessen, z.B. Unfruchtbarkeit oder Impotenz.

sie können aber auch zur Regulierung der Milchbildung nach der Geburt eines Kindes verwendet werden.

Ebenfalls wurde entdeckt, dass die Verbindungen der Formel I zur Verstärkung der Prolactinsekretionshemmung durch andere Aktivstoffe, sog. sekundäre Aktivstoffe,

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herangezogen werden können. Als sekundäre Aktivstoffe Hessen sich z.B. Ergokryptine, wie Ergokryptin und 2-Brom-cc-ergokryptin, Ergoline, wie Lergotril, Lisurid, ea-Cyanomethyl-ö-methylergolin, 6-Methyl-8ß-(2-pyridylthiomethyl)-ergolin, 6-Methyl-8a-(Ν,Ν-dimethylsulfamoylT-amino)-ergolin, Piribedil und Amorphine, wie Amorphin, nachweisen.

Gegenstand der Erfindung ist eine pharmazeutische Zusammensetzung für die Hemmung der Prolactinsekretion, die eine Verbindung der Formel I in Basenform oder in Form eines pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzes als einzigen Aktivstoff oder diesen in Mischung mit einem sekundären Aktivstoff enthält.

Die zu verabreichende Dosis des Aktivbestandteils hängt selbstverständlich vom Grad der zu behandlenden Erscheinungen und vom Aktivbestandteil selbst ab.

Wenn die Verbindung der Formel I allein vorhanden ist, wird vorteilhaft eine tägliche Dosis von 0,005 bis 0,5 mg, vorteilhaft in Teilmengen von 0,00125 bis 0,25 mg 2- bis 4mal pro Tag oder auch in verzögerter Abgabeform verabreicht.

Wenn die Verbindung der Formel I zusammen mit einem sekundären Aktivstoff vorhanden ist, wird vorteilhaft eine tägliche Dosis

a) der Verbindung der Formel I von 0,001 bis 0,2 mg und

b) des sekundären Aktivstoffes von 0,05 bis 50 mg (0,5 bis 5 mg im Fall des bevorzugten sekundären Aktivstoffs 2-Brom-cc-ergokryptin) verabreicht.

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Diese tägliche Dosis wird vorteilhaft in Teilmengen

a) von 0,00025 bis 0,1 mg der Verbindung der Formel I und

b) von 0,0125 bis 25 mg des sekundären Aktivstoffs

(0,125 bis 25 mg im Fall des 2-Brom-ct-ergokryptins) 2- bis 4mal pro Tag oder in verzögerter Abgabeform verabreicht.

Bevorzugte Verbindungen sind die Verbindungen der Formel I, in denen η = 0 (die Imidazoisoindole). Die am meisten bevorzugte Verbindung ist das 5-(p_-Chlorphenyl)-5-hydroxy-2,3-dihydro-5H-imidazo[2,1-a] isoindol (Mazindol). Wie bereits angedeutet wurde, können die Verbindungen der Formel I in Basenform oder in Form der pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze verwendet werden. Diese Salze besitzen grössenordnungsmässig die gleiche Aktivität wie die Basen. Geeignete Säureadditionssalze sind die mineralsauren Salze, z.B. die Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate und Phosphate und die Salze organischer Säuren, z.B. die Salze aus Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Essigsäure oder p-Toluolsulfonsäure.

Die Wirkstoffe können unvermischt oder mit konventionellen pharmazeutisch verträglichen Verdünnungsmitteln oder Trägern vermischt verabreicht werden. Die Verabreichung kann parenteral erfolgen, wird jedoch vorzugsweise oral stattfinden. Orale Formen sind z.B. die Dosierungsformen in festem Zustand, wie Tabletten, Kapseln, dispergierbare Pulver oder Granulate oder Flüssigkeiten, wie flüssige Suspensionen, Sirupe und Elixiere. Parenteral verabreich-

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bare Flüssigkeiten sind solche in Form von Lösungen, Suspensionen, Dispersionen, Emulsionen und besonders sterile injizierbare wässrige Suspensionen. Eine Verabreichung ist auch in Form von Suppositorien möglich. Die oral verabreichbaren Zusammensetzungen können konventionelle Zusätze, wie Süssmittel, Geschmackmittel, Farbstoffe und Konservierungsmittel enthalten, damit ein gutaussehendes und schmackhaftes Präparat geschaffen wird. Die Tabletten, können den Aktivstoff vermischt mit konventionellen pharmazeutisch verträglichen Zusätzen, wie mit inerten Verdünnungsmitteln, z.B. Calciumkarbonat, Natriumkarbonat, Lactose, Talk, Granuliermitteln, Mitteln für den Zerfall der Tabletten, z.B. Stärke und Alginsäure, Bindemitteln, z.B. Stärke, Gelatin und Gleitmitteln, wie Magnesiumstearat, Stearinsäure und Talk, enthalten. Die Tabletten können nach bekannten Methoden überzogen werden, damit der Zerfall der Tablette und die Resorption im Magen-Darmtrakt verzögert wird und sich deren Wirkung dadurch über eine längere Zeitspanne erstrecken kann.

Ebenso können die Suspensionen, Sirupe und Elixiere den aktiven Bestandteil vermischt mit Zusatzmitteln enthalten, die - wie allgemein bekannt - für die Herstellung solcher Präparate verwendet werden, z.B. Suspendiermittel (Methylcellulose, Tragacanth und Natriumalginat), Netzmittel (Lecithin, Polyoxyäthylenstearat und Polyoxyäthylensorbitanmonooleat) und Konservierungsmittel (Aethyl-£-hydroxybenzoat). Kapseln können den aktiven Bestandteil unvermischt oder mit einem inerten, festen Verdünnungsmittel, wie Calciumkarbonat, Calciumphosphat und Kaolin, vermischt enthalten.

Die injizierbaren Lösungen werden in bekannter Weise formuliert und können zusätzlich geeignete Dispergier-,

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Netz- oder Suspendiermittel von gleicher oder ähnlicher Beschaffenheit wie die vorher erwähnten enhalten. Die pharmazeutischen Präaparate können neben dem Träger oder Zusatzmittel bis zu 90 % des aktiven Bestandteils enthalten.

Pharmazeutische Zusammensetzungen, die leicht herzustellen und zu verabreichen sind und daher als bevorzugt gelten, sind die Dosierungsformen in festem Zustand, wie Tabletten und Kapseln. Sie enthalten vorzugsweise 0,005 bis 0,3 mg der Verbindung der Formel I, wenn diese als einziger Aktivstoff vorhanden ist. Wenn die Verbindung der Formel I zusammen mit einem sekundären Aktivstoff vorhanden ist, enthalten sie vorzugsweise 0,001 bis 0,1 mg der Verbindung der Formel I und 0,5 bis 3 mg des sekundären Aktivstoffs.

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BEISPIELE 1 und 2:

Tabletten und Kapseln, welche die im folgenden aufgezählten Bestandteile enthalten, können nach konventionellen Methoden hergestellt werden. Sie sind in einer Dosie rung von einer Tablette oder Kapsel 2- bis 4mal pro Tag für die Hemmung der Prolactinsekretion verwendbar.

Bestandteil Gewicht (mg) Tablette Kapsel

5- (p_-Chlorphenyl)-5-hydroxy-

2,3-dihydro-5H-imidazo[2,l-a]- 0,01 0,01 isoindol

Tragacanth IO

Lactose 246,5 298

Maisstärke 25

Talk 15

Magnesiumstearat 2,5 -

BEISPIELE 3 und 4:

tion und_flüssi2e_Susgension_für äen_oralen_Gebrauch

Die nachfolgenden pharmazeutischen Zusammensetzungen werden nach bekannten Methoden hergestellt. Die Injektionslösung und die orale flüssige Suspension stellen Formulierungen für eine kleinstbrauchbare Dosis dar bei der Hemmung der Prolactinsekretion. Die Injektionslösung wird einmal pro Tag und die orale flüssige Suspension 2- bis 4mal pro Tag für diesen Zweck empfohlen.

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Bestandteil

5- (£-Chlorphenyl)-5-hydroxy-2,3-dihydro-

5H-imidazo[2,1-a]-isoindol

Natriumcarboxymethylcellulose U.S.P.

Methylcellulose Polyvinylpyrrolidon Lecithin
Benzylalkohol

Magnesiumaluminiumsilikat

Geschmackstoff Farbstoff

Methylparaben, U.S.P. Propylparaben, U.S.P.

Polysorbat 80 (z.B. Tween 80), U.S.P.

Sorbitollösung, 70% U.S.P.

Puffermittel für Regulierung des pH-Wertes aus Stabilitätsgründen

Wasser

Gewicht	(mg)
Sterile Injek tionslösung	Orale flüssige Suspension
0,1	0,02
1,25	12,5
0,4	-
5	-
3	-
0,01	- -
-	47,5
-	qu.s.
-	qu.s.
-	4,5
-	1,0
-	5
	2,500

qu.s.

qu.s. bis 1 ml

qu. s.

qu.s. bis 5 ml

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BEISPIELE 5 und 6;

Tabletten und Kapseln, die die im folgenden erwähnten Bestandteile enthalten, können nach bekannten Methoden hergestellt werden. Sie werden in einer Dosis von einer Tablette oder Kapsel 2- bis 4mal pro Tag für die Prolactinsekretionshemmung empfohlen.

Bestandteil

Mazindol 10 2-Brom-oc-ergokryptin

Tragacanth

Lactose

Maisstärke

Talk
15 Magnesiumstearat

Anstelle des 5-(p_-chlorphenyl) -5-hydroxy-2, 3-dihydro-5H-imidazo[2,1-a]isoindols können in den Formulierungen der Beispiele 1 bis 6 ebenfalls die Verbindungen 5-(3,4-Dichlorphenyl)-5-hydroxy-2,3-dihydro-5H-imidazo[2,1-a]-isoindol, 5-(3-Fluorphenyl)-5-hydroxy-2,3-dihydro-5H-imidazo[2,l-a]isoindol, 5- (p_-Fluorphenyl) -5-hydroxy-2,3,5,6-tetrahydro-imidazo[2,1-a]isochinolin oder 5-Hydroxy-5-phenyl-2,3-dihydro-5H-imidazo[2,1-a]isoindol verwendet werden.

Gewicht	(mg)
Tablette	Kapsel
0,005	0,005
1	2
10	-
246	297,5
25	-
15	-
2,5

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Claims

, NACK- SANDOZ-PATENT-GMBH 7850 Lörrach Case 600-6789 Pharmazeutische Zusammensetzung für die Hemmung der Prolactinsekretion — Patentansprüche;

1. Pharmazeutische Zusammensetzung für die Hemmung der Prolactinsekretion, die eine Verbindung der Formel I

in der η 0 oder 1 ist

und R und R gleich oder verschieden sind

und Wasserstoff, Fluor oder Chlor bedeuten, als einzigen Aktivstoff oder in Mischung mit einem sekundären Aktivstoff enthält.

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ORIGINAL INSPECTED

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2. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäss Patentanspruch

1, die eine Verbindung der Formel I als einzigen Aktivstoff in einer täglichen Dosis von O₇005 bis 0,5 mg enthält und die mit einem pharmazeutisch verträglichen Verdünnungsmittel oder Träger vermischt ist.

3. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäss Patentanspruch

2, die eine Verbindung der Formel I in einer kleinstbrauchbaren Dosis von 0,0012 bis 0,25 mg enthält.

4. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäss Patentanspruch 1, die eine Verbindung der Formel I in einer täglichen Dosis von 0,001 bis 0,2 mg und einen sekundären Aktivstoff in einer täglichen Dosis von 0,05 bis 50 mg enthält und mit einem pharmazeutisch verträglichen Verdünnungsmittel oder Träger vermischt ist.

5. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäss Patentanspruch 4, die eine Verbindung der Formel I in einer kleinstbrauchbaren Dosis von 0,00025 bis 0,1 mg und einen sekundären Aktivstoff in einer kleinstbrauchbaren Dosis von 0,0125 bis 25 mg enthält.

6. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäss Patentansprüchen 1, 4 und 5, deren sekundärer Aktivstoff ein Ergokryptin,

•Ergolin, Piribedil oder ein Amorphin ist.

7. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäss Patentanspruch 6, deren sekundärer Aktivstoff 2-Brom-cc-ergocryptin ist.

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8. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäss Patentansprüchen 1-7, die eine Verbindung der Formel I enthält, in der η = 0 ist.

9. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäss Patentanspruch 8, deren Aktivstoff der Formel I Mazindol ist.

10. Verfahren zur Regulierung der Prolactxnsekretion im menschlichen und tierischen Körper mit pharmazeutischen Zusammensetzungen gemäss den Patentansprüchen 1-9.

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