DE2460527A1 - Neue organische verbindungen und verfahren zu deren herstellung - Google Patents

Neue organische verbindungen und verfahren zu deren herstellung

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DE2460527A1
DE2460527A1 DE19742460527 DE2460527A DE2460527A1 DE 2460527 A1 DE2460527 A1 DE 2460527A1 DE 19742460527 DE19742460527 DE 19742460527 DE 2460527 A DE2460527 A DE 2460527A DE 2460527 A1 DE2460527 A1 DE 2460527A1
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chlorine
fluorine
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DE19742460527
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Inventor
William Joseph Houlihan
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Sandoz AG
Original Assignee
Sandoz AG
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Description

246Q527
SANDOZ-PATENT-GmbH. rnn ^1 Ω
7850 Lörrach · Case 600-6618
Neue organische·' Verbindungen 'und Verfahren zu deren
Herstellung
Die Erfindung^ betrifft: neue' Imidäzoi2,l-a] isochinoline der Formel I. ._ ,..„_
worin RQ für Wasserstoff, Fluor oder Chlor steht, und entweder R, R1 und R2 gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl, Methoxy oder Tri fluorine thy 1 stehen, oder R und R1, oder R. und R- zusammen einem Methylendioxygruppe bilden, wobei
509828/0946
- 2 - 600-6618
R- und R oder R für Wasserstoff stehen, und R Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Methyl bedeutet, mit .der Massgabe, dass , ... . .. ..._ . ·,.,..,
1) falls R oder R_ Trifluo methyl bedeuten, R1 für Wasserstoff:, Fluor; oder Chlor· steht, und .
2) nicht mehr als 2 der Substituenten Rn, R,.. R,... und R« , eine andere;Bedeutung als. Wasserstoff besitzen,,
sowie: Verfahren, zu deren Herstellung. .T ,
Erfindungsgemäss gelangt.man zu Verbindungen, der Formel I, indem-man Verbindungen der Formel II, . ,,
Il
worin R obige Bedeutung besitzt, mit Verbindungen der Formel III,
O=C-X
worin Rfl, R, R1 und R_ obige Bedeutung besitzen, und X für Chlor, Brom oder eine Gruppe der Formel OR steht,
509828/0946
- 3 - 600-6618
worin R. eine geradekettige Älkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, beispielsweise Methyl, Aethyl und n-Propyl bedeutet, in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels in einer Inertgasatmosphäre umsetzt und das Reaktionsprodukt hydrolysiert.
Für die umsetzung von Verbindungen der Formel II mit Verbindungen der Formel III verwendet man als Lösungsmittel vorzugsweise Kohlenwasserstoffe, wie beispielsweise Hexan oder Heptan, Aether, wie beispielsweise Diäthjläther oder Tetrahydrofuran. Die Umsetzung wird in einer Inertgasatmosphäre, beispielsweise in einer Stickstoffatmosphäre, durchgeführt.und die Reaktionstemperatur beträgt zweckmässigerweise von -30° bis +50° C, vorzugsweise von -20° bis 0° C. Die Reaktionsdauer beträgt von 0,5 bis 48 Stunden.
Die nachfolgende Hydrolyse des Reaktionsproduktes kann auf an sich bekannte Weiser beispielsweise unter Verwendung von Wasser, einer verdünnten Mineralsäure oder einer wässerigen Ammoniumchlorid-Lösung, durchgeführt werden.
Die erhaltenen Verbindungen der Formel I können auf an sich bekannte Weise isoliert und gereinigt werden.. Falls erwünscht, können die freien Basen der Verbindungen der Formel I in ihre Säureadditionssalze auf an sich bekannte Weise übergeführt werden und umgekehrt.
509828/0946
- 4 - 600-6618
Die Dilithiumverbindungen der Formel II können erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel IV,
IV
worin R3 obige Bedeutung besitzt, mit Verbindungen der Formel V,
R-Li V
3 ·
worin R1. für eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen steht, in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels und einer inerten Gasatmosphäre umsetzt.
Die Umsetzung von Verbindungen der Formel IV mit Verbindungen der Formel V wird zweckmässigerweise unter Reaktionsbedingungen durchgeführt, die den bei der Umsetzung von Verbindungen der Formel II mit Verbindungen der Formel III zu Verbindungen der Formel I angewandten Reaktionsbedingungen ähnlich sind. Vorzugsweise wird jedoch hier eine Reaktionstemperatur von 25° bis 75° C, insbesondere von 30-40° C verwendet. Falls erwünscht, können die erhaltenen Verbindungen der Formel II isoliert und auf an sich bekannte Weise gereinigt werden. Vorzugsweise werden die Verbindungen der Formel II ohne Isolierung zur Herstellung von Verbindungen der Formel I verwendet.
50 98 28/0946
- 5 - 600-6618
Die Verbindungen der Formeln III und IV sind entweder bekannt oder können auf an sigh bekannte Weise aus bekannten Ausgangsverbindungen hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel I können ebenfalls in der durch die Formel Ia, -
worin R_, R, R,, R_ und R obige !Bedeutung besitzen, wiedergegeben tautbmeren Form auftreten. Die überwiegend oder insbesondere auftretende Form hängt insbesondere vom pU-Wert des umgebenden Mediums ab. Die Struktur der Formel Ia kann beispielsweise überwiegen, falls sich die Verbindungen in Form ihrer Säureadditionssalze be^· finden. Obzwar nachfolgend ausschliesslich auf die Form der Formel I oder die entsprechenden chemischen Bezeichnungen Bezug genommen wird, ist es selbstverständlich, dass die Erfindung nicht auf eine bestimmte tautomere Fornj yon Verbiiidungen der Formel I beschränkt ist»
509820/094$
6 «- 600-6S18
Die Verbindungen der Formel I besitzen günstige pharmakodynamische Wirkungen,. Insbesondere besitzen die Verbindungen der Formel I eine stimulierende Wirkung auf das Zentralnervensystem, wie dies ihrer Wirkung bei Mäusen ^ einer Dosis von 0,7 bis 25,6 mg/kg bei Untersuchungen unter Verwendung der Methode von Spencer, P.S*J», Antagonism of Hypothermia in the Mouse bei Anti^depressants r in Antidepressant Drugs, Seiten 194-204,.herausgegeben von S. Garattini und M,N.G» Dukes, in Excerpta Medica Foundation, 1967, zu entnehmen ist. Entsprechend dieser Methode wird Reserpin (5 mg/kg i.p.) einer Gruppe von 5 Mäusen verabreicht» 2, 1 und 0 Stunden vor und 1, 3 und 5 Stunden nach Reserpin-Verabreiehung wird die Rektal^-Temperatur gemessen. .
Die Verbindungen der Formel I besitzen ebenfalls appetit— zügelnde Wirkung, wie dies bei Ratten gefunden wird, denen 25 mg/kg des Wirkstoffes verabreicht und die anschliessend unter Verwendung der von Randall et al. (J.P.E.T,, 129, 163, I960) beschriebenen Methode untersucht werden.
Die Verbindungen der Formel I können deshalb als Antidepressiva und Appetitzügler verwendet werden. Die täglich zu verabreichende Dosis beträgt von 2,5 bis 75 mg, wobei diese Menge vorzugsweise in kleineren Dosen von 0,6 bis 40 mg 2-4 mal täglich oder in Retardform verabreicht wird
5098 28/0946
- 7 - . 600-6618
Die Verbindungen der Formel I können in Form der freien Basen oder in Form ihrer pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze verwendet werden, wobei die Wirkung der Säureadditionssalze in der gleichen Grössenordnung liegt wie die Wirkung der freien Basen. Für die Salzbildung geeignete Säuren sind anorganische Säuren, wie beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, und organische Säuren, wie beispielsweise Bernsteinsäure.
Zu ihrer Verwendung können die Verbindungen der Formel I mit pharmazeutisch verträglichen Verdünnungsmitteln und Trägerstöffen und gegebenenfalls auch noch anderen Zusätzen vermischt und in Form von Tabletten oder Kapseln verabreicht werden.
Bevorzugte Verbindungen der Formel I sind diejenigen, worin R, R.f R? und R für Wasserstoff, Fluor oder Chlor stehen. Vorzugsweise steht R für Wasserstoff. Insbesondere bevorzugt sind Gruppen von Verbindungen der Formel I, worin
a) zwei der Substituenten R, R. und R_ für Wasserstoff stehen und der dritte Wasserstoff, Fluor oder Chlor bedeutet, und
b) RQ und R Wasserstoff bedeuten.
Insbesondere bevorzugt unter den Verbindungen der Formel I ist das 5-(p-Fluorphenyl)-2,3,5,6-tetrahydroimidazo[2,1-a] isochinolin-5-ol.
5098287 09 46.
- 8' - 600-6618
Beispiel 1; 5—(p-Fluorphenyl)-2,3,5 f 6—tetrahydroimidazo [2,l-a[isochinolin-5—öl
In einen mit Stickstoff gefüllten Kolben, der mit einem Rührer, Rückflusskühler und Tropftrichter ausgestattet ist, werden 6,26 g 2-(o-Tolyl)-2-imidazolin und 100 ml trockenes Tetrahydrofuran gegeben. Die Lösung wird gerührt und mit 84 ml einer 1,6-M n-Eutyllithium-Lösung in Hexan versetzt und das erhaltene Gemisch während ca. 5 Stunden bei 35° C gehalten. Danach wird das Gemisch mit 20,7 g Aethyl-p-fluorbenzoat in 50 ml trockenem Tetrahydrofuran versetzt und danach während 5 Stunden bei 50° C gehalten. Das Reaktionsgemisch wird danach in einem Eisbad abgekühlt und mit 22,8 ml einer gesättigten wässerigen Ammoniumchlorid-Lösung versetzt. Die TetrahydrofuranSchicht wird in einem Scheidetrichter abgetrennt, mit Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und danach im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in heissem Methylenchlorid-Aethanol (1:1) gelöst und danach abgekühlt. Hierbei erhält man das 5-(p-Fluorphenyl)-2,3,5,6-tetrahydro-imidazo[2,l-a]isochinolin-5-ol vom Smp. 189-190° C.
Beispiel 2:
Unter Verwendung des im Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens, jedoch bei Ersatz des dort verwendeten 2-(o-Tolyl)-2-imidazolin durch äquivalente Anteile von
509828/0946
- 9 ■- 600-6618
a) 2-(4-Chlor-2-tolyl)-2-imidazolin oder
b) 2-(2,4-Xylyl)-2-imidazolin
gelangt man zu
a) 5-(p-Fluorphenyl)-8-chlor-2,3,5,6-tetrahydroimidazo [2,l-a]isochinolin-5-ol oder
b) 5—(p-Fluorpheny1)-8-methyl-2,3,5,6-tetrahydroimidazo [2,1-a]isochinolin-5-ol.
Unter Verwendung des In Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens, jedoch bei Ersatz von Aethyl-p-fluorbenzoat durch äquivalente Anteile von
c) Methyl-p-chlorbenzoat,
d) m-Fluorbenzoylchlorid,
e) Aethyl-p-trifluormethylbenzoat,
f) Aethylbenzoat,
g) Aethyl-p-toluat,
h) Aethyl-p-methoxybenzoat,
i) Aethy1-3,4-methylendioxybenzoat,
j) Aethyl-3,4-dichlorbenzoatj ·
k) Aethyl—o-chiorbenzoat oder
1) Aethyl-2,4-dichlorbenzoat
gelangt man zu · "
50S828-/0S46. _
- 10 - 600-6618
c) 5-(p-Chlorphenyl)-2,3,5,6-tetrahydroimidazo[2,1-a] isochinolin-5-ol vom Smp. 199-200° C,
d) 5-(m-Fluorphenyl)-2,3,5,6-tetrahydroimidazo[2,1-a] isochinolin-5-ol vom Smp. 210° C (unter Zersetzung),
e) 5-(m-Trifluormethy!phenyl)-2,3,5,6-tetrahydroimidazo [2,1-a]isochinolin-5-ol vom Smp. 194-196° C (unter Zersetzung),
f) 5-Phenyl-2,3,5,6-tetrahydroimidazo[2,1-a]isochinolin-5-ol vom Smp. 219-221° C,
g) 5-(p-Tolyl)-2,3,5,6-tetrahydroimidazo[2,1-a]isochinolin-5-ol vom Smp. 181-183 0C,
h) 5-(p-Methoxyphenyl)-2,3,5,6-tetrahydroimidazo[2,1-a] isochinolin-5-ol vom Smp. 185° C (unter Zersetzung),
i) 5-(3,4-Methylendioxyphenyl)-2,3,5,6-tetrahydroimidazo [2,1-a]isochinolin-5-ol vom Smp. 176-178° C,
j) 5-(3,4-Dichlorpheny1)-2,3,5,6-tetrahydroimidazo[2,1-a] isochinolin-5-ol vom Smp. 212-214° C,
k) 5-(2-Chlorphenyl)-2,3,5,6-tetrahydroimidazo[2,1-a] isochinolin-5-ol vom Smp. 177-179° C oder
1) 5-(2,4-Dichlorphenyl)-2,3,5,6-tetrahydroimidazo[2,1-a] isochinolin-5-ol vom Smp. 201° C (unter Zersetzung).
50S828/0946
- 11 - 600-6618
Beispiel 3; 5— (p-Chlorphenyl)-2 , 3 ,5,6-tetrahydroimidazo [2, 1— a]isochinolin-5-ol
In einen Kolben, der mit einem Rührer, Rückflusskühler, Thermometer und Tropf trichter versehen ist, werden 8 g 2_(o-Töiyl)-2(lH)-imidazOlin und 200 ml wasserfreies Tetrahydrofuran gegeben. Das Reaktionsgemisch wird mit Stickstoff durchspült und eine Lösung von 105 .ml (0,17 Mol n-Buty!lithium) einer 1,6 molaren n-Butyllithium-Lösung in Benzol tropfenweise bei Raumtemperatur zugefügt. Das erhaltene Gemisch wird anschliessend gerührt und während 5 Stunden bei 35° C gehalten. Danach wird die Heizung abgestellt und das Gefäss in ein Trockeneis-Aceton-Bad getaucht. Das Gefäss wird abgekühlt,· bis die interne Temperatur ungefähr —20° C erreicht hat. Danach wird tropfenweise eine Lösung von 17,5 g Methyl-p-chlorbenzoat in 100 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran mit solch einer Geschwindigkeit zugesetzt, dass die interne Temperatur -20° C nicht übersteigt. Nach Beendigung der Zugabe wird das Gemisch während 3 Stunden bei ca. -20° C gehalten. Das Trockeneis-Bad wird entfernt und das Reaktionsgemisch wird nach dem Erreichen einer Temperatur von ca. 0° C tropfenweise mit 30 ml einer gesättigten wässerigen Ammoniumchlorid-Lösung versetzt, wobei die Temperatur unter 20° C gehalten.wird. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen und danach wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der pastaartige Rückstand wird mit ca. 200 ml Methylenchlorid und danach
509828/0946
- 12 - 600-6618
mit 100 ml Wasser versetzt. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, abfiltriert und im Vakuum auf ca. 70 ml Totalvolumen eingedampft. Nach einer Stunde wird der gebildete Niederschlag abfiltriert, wobei ein Feststoff vom Smp. 175-178° C (unter Zersetzung) erhalten wird.
Der Feststoff wird im geringst möglichen Anteil eines heissen 95 %igen· Aethanols gelöst und danach auf ein Volumen von ca. 95 ml eingedampft. Bei Stehenlassen bei Raumtemperatur erhält man das 5-(p-Chlorphenyl)-2,3,5,6-tetrahydroimidazo[2,l-a]isochinolin-5-ol vom Smp. 198-200° C (unter Zersetzung). Rf 0,30 (CHCl3ZCH3OH 90:10)? berechnete Analyse für C17H15ClN2O: C 68,3%, H 5,1%, N 9,4 %j gefunden C 68,2 %, H 5,4 %, N 9,3 %.
509828/0946

Claims (5)

τ 13 - 600-6618 Patentansprüche
1. Verfahren zur Herstellung neuer Imidazo[2,1-a]isochinoline der Formel I/
worin RQ für Wasserstoff, Fluor oder Chlor steht, und
entweder R, R, und R gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl, Methoxy oder Trifluormethyl stehen, oder R und R1, oder R1 und zusammen einem Methylendioxygruppe bilden, wobei
RQ und R oder R für Wasserstoff stehen, und R Wasser stoff, Fluor, Chlor oder Methyl bedeutet, mit der Mass gabe, dass
1) falls R oder R- Trifluormethyl bedeuten, R1 für
Wasserstoff, Fluor oder Chlor steht, und
2) nicht mehr als 2 der Sübstituenten RQ, R, R1 und R_ eine andere Bedeutung als Wasserstoff besitzen,
509828/09 4 6
600-6618
dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel II,
II
worin R obige Bedeutung besitzt, mit Verbindungen der Formel III,
III
O=C-X
worin R , R, R, und R„ obige Bedeutung besitzen, und X für Chlor, Brom oder eine Gruppe der Formel OR steht,
worin R4 eine geradekettige Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, beispielsv/eise Methyl, Aethy 1 und n-Propyl bedeutet, in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels in einer Inertgasatmosphäre umsetzt und das Reaktionsprodukt hydrolysiert.
509 828/0946
-15 ~ 600-6618
2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel II,
II
worin R_ Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Methyl bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel IV,
IV
worin R obige Bedeutung besitzt, mit Verbindungen der Formel V, ·
R5Li V
worin R_ für eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen steht, in gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels und einer inerten Gasatmosphäre umsetzt.
509828/0946
600-6618 Deutschland
3. Neue Imidazo[2,1-a]isochinoline der Formel I
worin R_ für Wasserstoff/. Fluor oder Chlor steht, und entweder R, R1 und R- gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl, Methoxy oder Trifluormethyl stehen, oder R und R,, oder R3 und R_ zusammen einem Methylendioxygruppe bilden, wobei
R und R oder R für Wasserstoff stehen, und R Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Methyl bedeutet, mit der Massgabe, dass
1) falls R oder R„ Trifluormethyl bedeuten, R- für
Wasserstoff, Fluor oder Chlor steht, und
2) nicht mehr als 2 der Substituenten R-, R, R1 und
eine andere Bedeutung als Wasserstoff besitzen»
509828/0946
600-6618 Deutschland
4. Verbindungen der Formel II,
N.
II
worin R3 Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Methyl bedeutet.
5. Arzneimittel, gekennzeichnet durch den Gehalt an Verbindungen der Formel I. .
3700/ST/SE
SAMDOZ-PATENT-GMBH
509828/0946
DE19742460527 1974-01-02 1974-12-20 Neue organische verbindungen und verfahren zu deren herstellung Pending DE2460527A1 (de)

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