DE2517994A1 - Neue organische verbindungen und verfahren zu deren herstellung - Google Patents
Neue organische verbindungen und verfahren zu deren herstellungInfo
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Classifications
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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Description
SAMDOZ-PATENT-GMBH Case 600-6649
7850 Lörrach
Neue organische Verbindungen und Verfahren zu deren
Herstellung
Die Erfindung betrifft neue 5,5,7,7-TetramethyIfuro [3,4- e]
as-triazine der Formel I,
worin X für N oder N steht, und R und R gleich
oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff, Fluor, Chlor, eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, eine
geradekettige Alkoxygruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen,
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Amino, Nitro oder Trifluormethyl bedeuten, mit der Massgabe,
dass,
(i) falls einer der Substituenten R. und R_ Nitro bedeutet,
der andere dieser Substituenten eine andere Bedeutung als Nitro oder Trifluormethyl besitzt,
(ii) falls einer der Substituenten R und R für t-Butyl
oder Trifluormethyl steht, der andere dieser Substituenten,
soferne er sich am nebenstehenden Kohlenstoffatom befindet, nicht für Trifluormethyl
oder t-Butyl steht, und
Ciii) falls einer der Substituenten R1 und R für t-Butyl
steht, der andere dieser Substituenten, soferne er sich am nebenstehenden Kohlenstoffatom befindet,
nicht für Nitro steht.
Die Verbindungen der Formel I können in ihre Säureadditionssalze übergeführt werden und umgekehrt.
Erfindungsgemäss gelangt man zu
a) Verbindungen der Formel Ia,
a) Verbindungen der Formel Ia,
| CH- J-N, |
\h3J, | "Rl |
| O | R2 | |
| O | ||
| CH3^ | ||
Ia
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worin R1 und R obige Bedeutung besitzen,
indem man eine Verbindung der Formel II,
indem man eine Verbindung der Formel II,
CH.
NOH
CH
mit Verbindungen der Formel III,
C(OR3)
III
worin R, und R_ obige Bedeutung besitzen, und R
für Methyl oder Aethyl steht, in einer inerten
Gasatmosphäre umsetzt, oder
für Methyl oder Aethyl steht, in einer inerten
Gasatmosphäre umsetzt, oder
b) zu Verbindungen der Formel Iaa,
CH.
Iaa
worin R ' für Wasserstoff, Fluor, Chlor, eine Alkylgruppe
mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder eine geradekettige Alkoxygruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder
für Amino steht, mit der Massgabe, dass R' eine
andere Bedeutung als t-Butyl besitzt, falls es sich
andere Bedeutung als t-Butyl besitzt, falls es sich
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am zur Nitrogruppe nebenstehenden Kohlenstoffatom befindet, indem man Verbindungen der Formel lab,
,CH
lab
CH3 CH3
worin R1 1 obige Bedeutung besitzt, nitriert, oder
c) zu Verbindungen der Formel Ib,
Ib
worin R. und R obige Bedeutung besitzen,
indem man die N-Oxid-Gruppe der Verbindungen der Formel Ia in Inertgasatmosphäre reduziert.
Das unter a) angegebene Verfahren kann, wie nachfolgend beschrieben, durchgeführt werden:
Die Umsetzung von Verbindungen der Formel II mit Verbindungen der Formel III kann zweckmassigerweise bei Temperaturen
von 70 bis 200° C, vorzugsweise von 130 bis 150° C,
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durchgeführt werden, wobei die Reaktionszeiten beispielsweise von 12 bis 36 Stunden, insbesondere von 15 bis 20
Stunden, betragen können. Die Umsetzung erfolgt zweckmässigerweise
in einem inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise aromatischen Kohlenwasserstoffen, wie
Benzol oder Toluol, und niederen Alkanolen, wie Methanol oder Aethanol. Anstelle von inerten organischen Lösungsmitteln
kann als Reaktionsmedium ebenfalls ein Ueberschuss von Verbindungen der Formel III gewählt werden. Die inerte
Gasatmosphäre besteht beispielsweise aus Helium, Argon oder vorzugsweise Stickstoff.
Das unter b) angegebene Verfahren kann wie nachfolgend beschrieben durchgeführt werden:
Die Nitrierung von Verbindungen der Formel lab erfolgt
in an sich bekannter Weise unter Verwendung von üblichen Nitronium-Ionen bildenden Reagenzien, beispielsweise eines
Gemisches von Schwefelsäure und Salpetersäure, eines Gemisches von Trifluormethansulfonsäure und rauchender
Salpetersäure, oder eines Gemisches von Fluorwasserstoff und Distickstoffperoxid in Nitromethan (bei -20° C). Das
bevorzugte Nitrierungsmittel ist jedoch ein Gemisch von Trifluormethansulfonsäure und rauchender Salpetersäure,
vorzugsweise in einem Molverhältnis von 2:1. Die Nitrierung erfolgt zweckmässigerweise in einem inerten organischen
Lösungsmittel. Geeignete Lösungsmittel sind aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid oder
Chloroform, vorzugsweise Methylenchlorid.
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Die Reaktionstemperatur beträgt zweckmässigerweise von -80 bis +70° G, vorzugsweise von -35 bis +35° C, und die
Reaktionsdauer kann beispielsweise von 19 bis 76 Stunden, insbesondere von 60 bis 75 Stunden betragen.
Das unter c) angegebene Verfahren kann wie nachfolgend beschrieben durchgeführt werden:
Die Reduktion der N-Oxid-Gruppe von Verbindungen der Formel
Ia kann beispielsweise unter Verwendung von Verbindungen der Formel IVf
PZ3 IV
worin Z für Chlor, Brom oder eine Alkoxygruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen steht, erfolgen. Für diese Reaktion
geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol oder Toluol, oder vorzugsweise
ein Ueberschuss von Verbindungen der Formel IV. Geeignete Reaktionstemperaturen betragen von 100 bis 210° C,
vorzugsweise von 140 bis 180° C, und die Reaktionsdauer kann beispielsweise von 12 bis 36 Stunden, insbesondere
von 15 bis 20 Stunden, betragen. Anstelle der vorgenannten Verbindungen der Formel IV gebraucht man im Verfahren
c) vorzugsweise Cyclohexen in Gegenwart eines Katalysators, insbesondere eines Edelmetallkatalysators, wie Platin,
Rhodium oder vorzugsweise Palladium, wobei diese Edelmetalle entweder rein oder auf einem Träger, beispielsweise Kohleträger,
verwendet werden. · .: · . Die
509846/1063'
- 7 - 600-6649
Umsetzung erfolgt zweckmässigerweise bei Temperaturen von
20 bis 200° C, vorzugsweise von 70 bis 110° C, und die Reaktionsdauer kann beispielsweise von 5 bis 72 Stunden,
insbesondere von 15 bis 30 Stunden betragen. Geeignete Lösungsmittel sind niedere Alkanole, wie Methanol oder
Aethanol, vorzugsweise das letztgenannte. Die in diesem Verfahren verwendete Inertgasatmosphäre ist beispielsweise
eine Helium-, Argon- oder vorzugsweise Stickstoffatmosphäre.
Die gemäss den obigen Verfahren erhaltenen Verbindungen
der Formel I können auf an sich bekannte Weise isoliert und gereinigt werden.
Die Verbindungen der Formel I zeichnen sich durch eine überaus günstige pharmakodynamische Wirkung aus. Insbesondere
besitzen die Verbindungen der Formel I eine schlafauslösende und eine leicht beruhigende Wirkung,
wie dies Beispielsweise den Resultaten von Tests zu entnehmen ist, die von Winter in J. Pharm. and Exp. Therap.
94, 7-11 (1948), von S. Irwin (Gordon Research Conference, Medicinal Chemistry, 1959) von Chen (Symposium on Sedative
and Hypnotic drugs, Williams and Wilkins, 1954),von Reed-Muench
[American Journal of Hygiene 21_, 493-497, (1938)]
und von I. Geller, [Psychopharmacologia, I, 42-492 (I960)] beschrieben wurden.
Die Verbindungen der Formel I können deshalb zur Schlafeinleitung und als leichte Beruhigungsmittel verwendet
509846/1063
-β"- " 600-6649
werden. Die zur Einleitung des Schlafes zu verabreichende tägliche Dosis soll von 35 bis 750 mg betragen, die
zweckmässigerweise in einer Gabe zur Schlafenszeit verabreicht wird. Zur Verwendung als leichte Beruhigungsmittel
sollen die Verbindungen der Formel I in einer täglichen Dosis von 75 bis 1000 mg zweckmässigerweise
in kleineren Dosen von 18 bis 500 mg 2-4 mal täglich oder in Retardform verabreicht werden.
Die Verbindungen der Formel I werden zweckmässigerweise zusammen mit üblichen pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmitteln
oder Trägerstoffen und gegebenenfalls auch anderen Zusätzen vermischt und in Form von Tabletten oder
Kapseln verabreicht.
Die Verbindungen der Formel I können in Form der freien Basen oder in Form ihrer pharmazeutisch annehmbaren
Säureadditionssalzen verabreicht werden, wobei die Wirkung der Salze in der gleichen Grössenordnung ist
wie die Wirkung der Basen. Zur Salzbildung geeignete Säuren sind insbesondere Mineralsäuren, wie Chlorwasserstoff
säure, Bromwasserstoffsäure und Schwefelsäure, und organische Säuren, wie Bernsteinsäure, Benzoesäure
und Maleinsäure.
Die bevorzugten Verbindungen der Formel I sind diejenigen, worin R.. eine Nitrogruppe in Meta-Stellung bedeutet, und
insbesondere diejenigen, worin R_ für Wasserstoff steht.
509846/106 3
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Beispiel 1: 5,7-Dihydro-5,5,7,7-tetramethy1-3-phenylfuro[3,4-e]-as-triazin-4-oxid
Ein Gemisch von 6,84 g 2,2-5,5-Tetramethy1-3,4(2H,5H)-furandion-3-hydraζon-4-oxim
und 15 ml Triäthylorthobenzoat wird in Stickstoffatmosphäre während 18 Stunden
bei einer Badetemperatur von 140° C zum Sieden erhitzt.
Danach wird die erhaltene Lösung während weiterer 8 Stunden bei einer Badtemperatur erhitzt, wobei die
flüchtigen Bestandteile abdestilliert werden. Das zurückbleibende Gemisch wird auf 25° C abgekühlt und mit 100 ml
Aether versetzt. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert und das Filtrat zur Trockne im Vakuum bei 100° C
eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird in Aether gelöst und durch die Lösung bis zur-Sättigung Chlorwasserstoff
gas geleitet. Hierbei fällt das 5,7-Dihydro-5,5,7,7-tetramethyl-3-phenylfuro[3,4-e]as-triazin-4-oxid
in Form seines Hydrochlorids vom Smp. 154-156° C aus.
Beispiel 2: 5,7-Dihydro-5,5,7,7-tetramethyl-3-(m-nitro- ' phenyl)furo[3,4-e]-as-triazin-4-oxid
Ein Gemisch von 6,84 g 2,2,5,5-Tetramethy1-3,4(2H,5H)-furandion-3-hydrazon-4-oxim
und 16,14 g m-Nitrotriäthylorthobenzoat wird unter Stickstoff während 24 Stunden
bei einer Badetemperatur von 140° C erhitzt. Anschliessend wird das Gemisch auf 25° C abgekühlt und mit 250 ml
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Aether versetzt. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert und das FiItrat im Vakuum bei 100° C eingedampft.
Der Rückstand wird aus Methylenchlorid/Hexan umkristallisiert, wobei man das 5,7-Dihydro-5,5,7,7-tetramethyl-3-(m-nitrophenyl)furo[3,4-e]-as-triazin-4-oxid
vom Smp. 202-204° C erhält.
Beispiel 3: 5/7-Dihydro-5,5,7,7-tetramethy1-3-(m-nitrophenyl) furo[3,4-e]-as-triazin-4-oxid
Ein Gemisch von 0,2 ml rauchender Salpetersäure und 1,5 g
Trifluormethansulfonsäure in 15 ml wasserfreiem Methylenchlorid wird während 1 Stunde bei 25° C gerührt und anschliessend
tropfenweise in eine Lösung von 0,542 g 5,7-Dihydro-5,5,7,7-tetramethy1-3-phenyIfuro[3,4-e]-astriazin-4-oxid
in 15 ml wasserfreiem Methylenchlorid bei -30° C eingetragen. Das erhaltene heterogene Gemisch wird
bei 25° C während 72 Stunden gerührt, danach auf Eis geschüttet und mit festem Natriumbicarbonat neutralisiert.
Die organische Schicht wird entfernt und die wässerige Schicht mehrere Male mit Methylenchlorid extrahiert. Die
vereinigten organischen Schichten werden mit gesättigter wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat
getrocknet und anschliessend eingedampft. Hierbei erhält man einen weissen Rückstand, der aus Methylenchlorid/Hexan
umkristallisiert wird. Das erhaltene 5,7-Dihydro-5,5,7,7-tetramethy1-3-(m-nitrophenyl)-furo
[3,4-e]-as-triazin-4-oxid schmilzt bei 202-204° C.
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- 11 - 600-6649
Beispiel 4: 5,7-Dihydro-5,5,7,7-tetramethyl-3-phenylfuro[3,4-e]-as-triazin
Ein Gemisch von 5,42 g 5,7-^ϋϋιγαΓθ-5,5,7,7-tetramethyl-3-phenylfuro[3,4-e]-as-triazin-4-oxid
und 70 ml Triäthylphosphit wird in Stickstoffatmosphäre während 18 Stunden
bei einer Badtemperatur von 180° C zum Sieden erhitzt. Danach wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der
Rückstand aus wässerigem Aethanol umkristallisiert. Das erhaltene 5,7-Dihydro-5,5,7,7-tetramethyl-3-phenylfuro
[3,4-e]-as-triazin schmilzt bei 90-91° C.
Beispiel 5: 5,7-Dihydro-5,5,7,7-tetramethyl-3-phenylfuro[3,4-e]-as-triazin
Zu einer Lösung von 0,271 g 5,7-Dihydro-5,5,7,7-tetramethyl-3-phenylfuro[3,4-e]-as-triazin-4-oxid
und 0,246 g Cyclohexen in 4 ml absolutem Aethanol werden 10 mg 10 %-iger Palladium-Kohle-Katalysator zugegeben und das
erhaltene Gemisch unter Stickstoffatmosphäre während 18 Stunden zum Sieden erhitzt. Anschliessend wird vom Katalysator
abfiltriert und das Filtrat zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird aus Aether/Hexan umkristallisiert,
wobei man das S^-Dihydro-S^^^-tetramethyl-S-phenyIfuro[3,4-e]-as-triazin
vom Smp. 90-91° C erhält.
Weitere Verbindungen der Formel I, worin X, R., und R-,
die in der nachfolgenden Zusammenstellung angegebene Bedeutung besitzen, können unter Verwendung der Verfahren
der vorgängigen Beispiele unter Verwendung geeigneter Ausgangsverbindungen in ungefähr äquivalenten Anteilen
erhalten werden.
509846/1063
600-6649
| ispiel | Analog Beispiel |
Verfahren | X | Rl | R2 | .zform | Smp. <°c) |
|
ο
ta |
ι—· to co |
||||||
| 6 | 1 | a) | Ν-*0 | .E-Cl | H | -. | 133-134° |
| 7 | 2 | 11 - | Il | B-CH3 | Il | - | 120-122° |
| 8 | 2 | K | II | S-CH3O | Il | - | 165-167° |
| 9 | 2 | «I | Ii | In-CF3 | Il | - | 147-148° |
| 10 | 2 | 11 | II | E-NH2 | ■1 | - | |
| 11 | 2,3 | a), b) | Il | E-BO2 | II | — | 240-242° |
| 12 | 1 | a) | ti | 3-C1 | 5-Cl | - | |
| 13 | 2 | M | 11 | m-Cl | H | — | 81-85° |
| 14 | 1 | a | Il | E-F | Il | HCl. | 129-131° |
| 15 | 2,3 | a), b) | Il | 3-NO2 | 4-CH3 | - | |
| 16 | π | » | ti | II | 4-CH O | — | |
| 17 | 4,5 | c) | N | £-Cl | H | — | |
| 18 | η | η | II | £-CH3 | Il | - | 90-92° |
| 19 | H | M | II | E-CH3O | Il | - | 118-119° |
| 20 | η | H | η | In-CF3 | It | — | 73-75° |
| 21 | Il | U | Il | £-KH2 | π | — | |
| 22 | II | η | Il | E-NO2 | Il | - | |
| 23 | ti | ti | Il | 3-C1 | 5-Cl | - | 129-131° |
| 24 | Il | π | II | m-N02 | H | - | 149-152° |
| 25 | ti | M | Il | ra-Cl | Il | - | |
| 26 | Il | Μ | η | £-F | Il | — | |
| 27 | η | η | II | 3-NO2 | 4-CH3 | - | |
| . 28 | Il | η | It | 3-NO2 | 4-CH3O | — | • |
| 29 | 1 | — a) | Ν—>Ο | m-F | H | — | Sdp. _ |
| 140-150° | |||||||
| 30 | 4,5 | c) | N | Il | ■1 | — | (0.5 mm) |
509846/1083
Claims (3)
1. Verfahren zur Herstellung neuer 5,5,7,7-Tetramethylfuro[3,4-e]as-triazine
der Formel X,
y
worin X für N oder N steht, und R und R gleich
oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff, Fluor,
Chlor, eine Alky!gruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, eine
geradekettige Alkoxygruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen,
Amino, Nitro oder Trifluomethyl bedeuten, mit der Massgäbe,
dass,
(i) falls ejcner der Substituenten R- und R_ Nitro bedeutet,
der andere dieser Substituenten eine andere Bedeutung als Nitro oder Trifluormethyl besitzt,
(ii) falls einer der Substituenten R. und R für t-Butyl
oder Trifluormethyl steht, der andere dieser Substituenten, soferne er sich am nebenstehenden Kohlenstoffatom
befindet, nicht für Trifluormethyl oder t-Butyl steht, und
(iii) falls einer der Substituenten R1 und R für t-Butyl
steht, der andere dieser Substituenten, soferne er sich am nebenstehenden Kohlenstoffatom befindet,
nicht für Nitro steht,
509846/1063
600-6649
dadurch gekennzeichnet, dass man zu
a) Verbindungen der Formel Ia,
CK_ CH 3/
qelanqt, worin R, und R2 obige Bedeutuncr besitzen,
indem man eine Verbindung der Formel II,
CH, CH
.N-KH,
CH
II
mit Verbindungen der Formel III,
C(OR3)
III
worin R.. und R2 obige Bedeutung besitzen, und R
für Methyl oder AethyI steht, in einer inerten
Gasatmosphäre umsetzt, oder
b) zu Verbindungen der Formel Iaa,.
509846/1063
600-6649
Iaa
gelangt, worin R' für Wasserstoff, Fluor, Chlor eine
Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder eine geradekettige Alkcxygruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder
für Amino steht, mit der Massgabe, dass R1* eine
andere Bedeutung als t-Butyl besitzt, falls es sich am zur Nitrogruppe nebenstehenden Kohlenstoffatom
befindet, indem man Verbindungen der Formel lab,
,CH
lab
3 0
worin R ' obige Bedeutung besitzt, nitriert, oder
c) zu Verbindungen der Formel Ib,
Zb
gelangt, worin R., und R2 obige Bedeutung besitzen,
indem man die N-Oxid-Gruppe der Verbindungen der Formel
Ia in Inertgasatmosphäre reduziert.
509846/1083
600-6649 Deutschland
2. Neue 5,5,7,7-Tetramethylfuro[3,4-e]-as-triazine der Formel I,
,CH.
worin X für N oder N steht, und R und R gleich
oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff, Fluor, Chlor, eine Alky!gruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, eine
geradekettige Alkoxygruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Amino, Nitro oder Trifluormethyl bedeuten, mit der Massgabe,
dass,
(i) falls einer der Substituenten R und R Nitro bedeutet,
der andere dieser Substituenten eine andere Bedeutung als Nitro oder Trifluormethyl besitzt,
(ii) falls einer der Substituenten R. und R für t-Butyl
oder Trifluormethyl steht, der andere dieser Substituenten, soferne er sich am nebenstehenden Kohlenstoffatom
befindet, nicht für Trifluormethyl oder t-Butyl steht, und
(iii) falls einer der Substituenten R.. und R für t-Butyl
steht, der andere dieser Substituenten, soferne er sich am nebenstehenden Kohlenstoffatom befindet,
nicht für Nitro steht.
509846/1063
- 17 - 600-6649
Deutschland
3. Arzneimittel, gekennzeichnet durch den Gehalt an Verbindungen der Formel I.
3700/ST/SE SANDOZ-PATENT-GMBH
509846/1063
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