CH644863A5 - Aethanopyrano-(4,3-e)-as-triazine, ihre herstellung und diese enthaltende beruhigungs- und schlafeinleitungsmittel. - Google Patents
Aethanopyrano-(4,3-e)-as-triazine, ihre herstellung und diese enthaltende beruhigungs- und schlafeinleitungsmittel. Download PDFInfo
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Description
Die Erfindung betrifft 5,8-Dihydro-6,6,8-trimethyl-5,8-äthano-6H-pyrano[4,3-e]-as-triazine und deren 4-Oxide. Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der Formel
30 I,
(I)
in der X N oder N
45 I
o darstellt und
Ri Wasserstoff, Fluor, Chlor, (C1-C4) Alkyl, geradkettiges (Ci-C4)Alkoxy, NH2, NO2 oder CF3 und 50 R.2 Wasserstoff, Fluor, Chlor, (Ci-C4)Alkyl, geradkettiges (Ci-C4)Alkoxy oder NH2 bedeuten und wenn Ri CF3 oder t-Butyl bedeutet, R2 zusätzlich noch CF3, jedoch als t-Butyl oder CFh nur in meta- oder para-Stellung zu Ri sein kann,
55 und deren Säureadditionssalze.
Gegenstand der Erfindung ist zusätzlich ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, in der X N—O darstellt oder ihrer Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel
60 CH.
NH.
II
NOH
3
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mit einer Verbindung der Formel III
in einem inerten organischen Lösungsmittel und einer inerten Atmosphäre zu einer Verbindung der Formel I, worin X für
N
l
O
steht, umgesetzt wird, wobei in denFormeln II und III Ri und R2 die oben erwähnten Bedeutungen haben und R3 für Methyl oder Äthyl steht und gegebenenfalls die so erhaltene Verbindung der Formel I in ein Säureadditionssalz überführt wird oder umgekehrt.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I gemäss Anspruch 1, in der X=N darstellt oder von Säureadditionssalzen derselben, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel I, in der X N^O bedeutet in Anwesenheit eines Edelmetallkatalysators in einem inerten organischen Lösungsmittel und in einer inerten Atmosphäre mit Cyclo-hexan umgesetzt wird, und gegebenenfalls die so erhaltene Verbindung der Formel I in ein Säureadditionssalz überführt wird oder umgekehrt.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I gemäss Anspruch 1, in der XN-*0, R2 Wasserstoff, Fluor, Chlor, (Ci-4)Alkyl, geradkettiges (Ci-4)Alkoxy oder NH2 bedeuten und Ri NO2 in meta-Stellung zum Heteroring darstellt oder von Säureadditionssalzen derselben, dadurch gekennzeichnet, dass eine entsprechende Verbindung der Formel I, worin Ri Wasserstoff bedeutet in einem inerten organischen Lösungsmittel nitriert wird, und gegebenenfalls die so erhaltene Verbindung der Formel I in ein Säureadditionssalz überführt wird oder umgekehrt.
Das Verfahren wird vorteilhaft bei Temperaturen von 70 bis 200°C, vorzugsweise von 130 bis 150°C, ausgeführt und dauert dann etwa 12 bis 36, vorzugsweise 15 bis 20 Stunden. Geeignete Lösungsmittel sind Kohlenwasserstoffe, wie Benzol oder Toluol, und niedrige Alkanole, wie Methanol oder Äthanol. Bevorzugt wird jedoch ein Reaktionsmedium aus einem Überschuss der Verbindung III. Die inerte Atmosphäre ist z.B. Helium oder Argon und ist vorzugsweise Stickstoff.
s Das nachträgliche Nitrieren ist konventionell für aromatische Verbindungen und wird verwirklicht, indem konventionelle Nitroniumion bildende Reagenzien verwendet werden, z.B. ein Gemisch von Schwefelsäure und Salpetersäure, ein Gemisch von Trifluormethansulfonsäure und rau-10 chender Salpetersäure oder ein Gemisch von Wasserstoff-fluorid und Dinitrogenperoxid in Nitromethan, das bei -20°C mit Bortrifluorid gesättigt wurde. Das bevorzugte Reagenz ist ein Gemisch von Trifluormethansulfonsäure und rauchender Salpetersäure, besonders wenn es in einem Mol-is Verhältnis von 2:1 vorhanden ist. Geeignete Lösungsmittel sind aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol oder Toluol oder halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie CHCh oder vorzugsweise CH2CI2.
Die Reaktion wird vorteilhaft bei Temperaturen zwischen 20 -80° und +70°C, vorzugsweise zwischen -35° und +35°C, ausgeführt und dauert z.B. 19 bis 96, vorzugsweise 60 bis 75 Stunden.
Bei der Umwandlung von
25 N
i
O
in -N= ist der Edelmetallkatalysator vorteilhaft Pt, Rh oder 30 vorzugsweise Pd und befindet sich gegebenenfalls auf einem Träger, wie Aktivkohle. Das Verfahren wird vorteilhaft bei 20-200°C, vorzugsweise bei 70 bis 110°C, ausgeführt und dauert 5 bis 75 oder eher 15 bis 30 Stunden. Geeignete Lösungsmittel sind die" niedrigen Alkanole, wie Methanol 35 oder vorzugsweise Äthanol. Dieses Verfahren wird in einer inerten Atmosphäre wie Helium, Argon oder vorzugsweise Stickstoff ausgeführt.
Die Produkte der Formel I können nach bekannten Methoden isoliert und gereinigt werden. Falls erwünscht, können die freien Basen in bekannter Weise in ihre sauren Additionssalze übergeführt oder kann die umgekehrte Umsetzung vorgenommen werden.
Die Verbindung der Formel II kann hergestellt werden, indem eine Verbindung der Formel IV nach dem folgenden Schema
40
45
+ K2H4
mit Hydrazin umgesetzt wird. Die Umsetzung wird vorteilhaft bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise zwischen 75 und 85°C in einem inerten organischen Lösungsmittel, z.B. einem niedrigen Alkanol, vorzugsweise Äthanol, in einer inerten Atmosphäre ausgeführt und dauert etwa 1 bis 18 oder eher 2 bis 8 Stunden.
Die Verbindungen der Formeln III und IV sind entweder bekannt oder können nach bekannten Methoden aus verfügbaren Ausgangsstoffen hergestellt werden. So können die Verbindungen IV hergestellt werden, wie in den Ausführungsbeispielen erwähnt wird oder wie von Bandaralli C.S. Gazz. Chim. Itali. 105,1317 (1975) beschrieben wurde.
Die Verbindungen der Formel I sind pharmakologisch aktiv. Sie besitzen besonders eine schlafeinleitende und leicht beruhigende Wirkung, nachweisbar
60
1) anhand der Hexobarbital-Reinduktionsmethode von Winter, J. Pharmacol. and Exp. Therap. 94,7-11 (1948);
2) in Cebus-Affen, denen ständig Elektroden eingepflanzt sind. Gehirnströme werden mit einem zehn- oder sechzehn-
65 kanäligen Elektroenzephalographen registriert. Für die Registrierung werden die Affen am Nacken und an der Taille in Stühlen festgehalten, die sich in Beobachtungskäfigen befinden und jede Nacht während der gleichen Zeit von
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4
Montag bis Donnerstag l3'/i Stunden lang kontrolliert. Das Verhalten wird optisch registriert. Spezielles Interesse wird den verschiedenen Phasen des Wachens und des Schlafes gewidmet;
3) indem in Mäusen in Verhaltensexperimenten Folgsamkeit hervorgerufen wird, die nach einem Kontrollsystem mit 30 Adjektiven bewertet wird, was grundsätzlich von Irwin S. (Gordon Research Conference, Médicinal Chemistry, 1959) und Chen (Symposium on Sedative and Hypnotic Drugs, Willians and Wilkins, 1954) beschrieben wird;
4) durch ihre Fähigkeit, clonische Konvulsionen und den Tod bei Mäusen zu antagonisieren, denen N-Sulfamoyla-zepin verabreicht wurde;
5) indem der Verlust des Reflexes, sich aufzurichten, bei Mäusen registriert wird, denen Thioridazin verabreicht wurde, [Methode von Reed-Muench, American Journal of Hygiene 27,493-497, (1938)];
6) durch ihre Fähigkeit, Konflikte zu vermindern, gemessen nach dem Geller-Konflikt-Test [Irving Geller, Psychophar-macologia, 1,42-492, (I960)].
Die Verbindungen werden deswegen als schlafeinleitende Mittel und als leichte Beruhigungsmittel verwendet. Die zum Einleiten des Schlafes zu verabreichende tägliche Dosis beträgt zweckmässigerweise 1 bis 300 mg, vorteilhaft als einmalige Dosis zur Schlafenszeit verabreicht. Für die Anwendung als leichtes Beruhigungsmittel beträgt die tägliche Dosis vorteilhaft 5 bis 500 mg und wird zweckmässig in Teilmengen von 1,25 bis 250 mg, 2 bis 4mal täglich oder in Retardform verabreicht.
Die Verbindungen können mit den üblichen pharmakologisch unbedenklichen Verdünnungsmitteln oder Trägern und gegebenenfalls anderen Zusatzstoffen in Form von Tabletten oder Kapseln verabreicht werden.
Die Verbindungen werden in freier Form oder in Form von pharmakologisch akzeptablen Säureadditionssalzen verabreicht. Die Salzformen weisen grössenordnungsmässig die gleiche Wirksamkeit wie die freien Formen auf. Geeignete Säuren für die Salzbildung sind Mineralsäuren, wie Chlor-und Brom wasserstoffsäure und Schwefelsäure und organische Säuren, wie Bernsteinsäure, Benzoesäure und Maleinsäure.
Die bevorzugten Verbindungen der Formel I sind solche, worin Ri NO2 oder CF3, vorzugsweise in meta-Stellung, sind und R2 Wasserstoff bedeutet.
Die erfindungsgemässen Verbindungen sind optisch aktiv und treten daher als isomere Verbindungen auf mit 8R,SS-Konfigurationen. Solche Isomere können durch die entsprechenden racemischen Gemische in bekannter Weise getrennt werden. Die Gemische sind in früheren Patentanmeldungen, wie z.B. die DOS 2 810 224, offenbart worden.
Gefunden wurde, dass im allgemeinen die erfmdungsgemässen 8R,5S-Isomere, besonders die des Beispiels 1, ein beträchtlich günstigeres therapeutisches Verhalten als die entsprechenden Racemate aufweisen.
Beispiel 1
8R,5S-3-(m-Trifluormethylphenyl)-5,8-dihydro-6,6,8-tri-methyl-5,8-äthan-6H-pyrano[4,3-e]-as-triazin-4-oxid [Verfahren a)]
(i) lR,4S-l,3,3-TrimethyI-2-oxo-bicyclo[2,2,2]-octan-6-on
Ein Gemisch von 75 ml konzentrierter Salzsäure und 75 ml Eisessig wird in 45 Minuten, während die Temperatur unter 0°C gehalten wird, unter Rühren an eine auf-10°C gekühlte Lösung von 180 ml (-)-a-Terpineol ([a]P0 = -100,1°) in 180 ml Eisessig und 205 ml n-Butyllithium zugefügt. Das resultierende Gemisch wird 2Vi Stunden bei Zimmertemperatur in
Ruhe gelassen und nachher mit Wasser ausgezogen und auf ein Glasfilter filtriert. Das Präzipitat wird gründlich mit kaltem Wasser gewaschen, über Nacht getrocknet und im Vakuum während 6 bis 12 Stunden bei Zimmertemperatur weiter getrocknet.
150 g des entstandenen Chlor-oximino-a-terpineol wird mit 75 g Natriumacetat gut vermischt und in einer 21 Erlen-meyerflasche in 300 ml Eisessig dispergiert und unter gelegentlichem Rühren während 1,5 Stunden auf einem Dampfbad erhitzt, wonach 600 ml Wasser zugefügt und das Gemisch über Nacht bei Zimmertemperatur stehengelassen wird. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert und einmal mit kaltem Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet. Das Filtrat wird dreimal mit 150 bis 200 ml Diäthyläther gewaschen, die Extrakte werden zusammengefügt und über MgS04 getrocknet, wonach aus ihnen noch eine restliche Menge des lR,4S-2-oxocineol-oxims gewonnen wird.
100 g dieses Produktes wird in 1600 ml Diäthyläther gelöst, in einen Scheidetrichter gebracht und zusammen mit 80 g Natriumnitrit in 500 ml Wasser gelöst. Unter kräftigem Rühren werden 500 ml 2N H2SO4 an das Gemisch zugefügt, wonach das ganze über Nacht bei Zimmertemperatur stehengelassen wird, die wässrige Schicht entfernt und die Diäthy-lätherschicht zweimal mit 10% NaHCOa (500 ml) gewaschen wird. Der Diäthyläther wird verdampft. Unter Kühlen mit Eis wird langsam 100 ml konzentriertes Ammoniumhydroxid zugefügt. Das erhaltene Gemisch wird destilliert, bis etwa 21 Destillat angesammelt ist. Der Rückstand wird durch Filtrieren entfernt und an der Luft getrocknet. Das Filtrat wird zweimal mit 250 ml Diäthyläther extrahiert und die Extrakte über MgS04 getrocknet. Der Diäthyläther wird verdampft. Die halbfesten Rückstände werden zusammengefügt, im Vakuum bei Zimmertemperatur getrocknet und liefern die Titelverbindung [a]^ = -68,1°.
(ii) lR,4S-l,3,3-trimethyl-2-oxabicyclo[2,2,2]octan-5,6-dion-5-oxim
25 ml Äthylnitrit wird tropfenweise an eine mit Eis gekühlte Lösung zugefügt, die hergestellt wird, indem man 50 g der Titelverbindung genannt unter 1) an eine Lösung von 5 g HCl-Gas in 250 ml Diäthyläther zugibt.
Nachdem die Temperatur sich eingestellt hat, wird das Gemisch 24 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen, mit NaHC03 gewaschen und über MgS04 getrocknet. Nach Verdampfen des Diäthyläthers wird das zurückbleibende Öl mit ganz wenig Diäthyläther ausgezogen. Der feste Rückstand wird abfiltriert und an der Luft getrocknet. Das Filtrat wird eingedampft. Der Rückstand wird aus Wasser kristallisiert und liefert die Titelverbindung.
(iii) lR,4S-l,3,3-Trimethyl-2-oxabicyclo[2,2,2]octan-5,6-dion-5-oxim-6-hydrazon (Verbindung der Formel II)
Ein Gemisch von 1,97 g (0,01 Mol) l,3,3-Trimethyl-2-oxa-bicyclo[2,2,2]octan-5,6-dion-5-oxim und 0,35 ml (0,011 Mol) wasserfreiem Hydrazin (98%) in 25 ml absolutem Äthanol wird in einer Stickstoffatmosphäre unter Rückfluss 1 Stunde gekocht, während die Badtemperatur 80°C beträgt. Nach Verdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand aus Äther rekristallisiert und liefert die Titelverbindung unter (iii).
(iv) 8R,5S-3-(m-Trifluormethylphenyl)-5,8-dihydro-6,6,8-trimethyl-5,8-ethano-6H-pyrano[4,3-e]-as-triazin-4-oxid
Eine Lösung von 6,3 g (0,01 Mòl) 1 R,4S-l,3,3-Trimethyl-2-oxabicyclo[2,2,2]octan-5,6-dion-5-oxim-6-hydrazon und 20 g s
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
5 644863
eines 1:1 Gemisches von Trimethylortho(m-trifluormethyl)- Beispiel 2
benzoat und Methyl(m-trifluormethyl)benzoat in 100 ml 8R,5S-3-(m-Trifluormethylphenyl)-5,8-dihydro-6,6,8-tri-
Toluol wird in einer Stickstoffatmosphäre unter Rückfluss in methyl-5,8-ethano-6H-pyrano[4,3-e]as-triazin [Verfahren c)]
einer Flasche gekocht, die mit einem Dean-Stark-Separator, 60 mg 10% Palladium enthaltende Holzkohle wird an eine mit 5À Molekularsieb gefüllt, vesehen ist. Der Rückfluss s Lösung von 2,1 g (0,006 Mol) 8R,5S-(m-Trifluormethyl-
dauert 48 Stunden und wird bei einer Badtempeatur von phenyl)-5,8-dihydro-6,6,8-trimethyl-5,8-äthano-6H-
120°C ausgeführt. Alles Destillat wird entfernt. Das erhaltene pyrano[4,3-e]-as-triazin-4-oxid und 1,50 g (0,018 Mol)
Gemisch wird abgekühlt und im Vakuum trockengedampft. Cyclohexen in 30 ml absolutem Äthanol zugefügt. Das erhal-
Der Rückstand wird durch eine Destillation gemäss Kiegel- tene Gemisch wird in einer Stickstoffatmosphäre 18 Stunden rohr und danach durch Dünnschichtchromatographie gerei- io unter Rückfluss gekocht. Der Katalysator wird durch Fil-
nigt. Das Material verfestigt nach 72 Stunden Trocknen im trieren entfernt und das Filtrat wird eingedampft und liefert Vakuum bei 60°C, 1 Torr und liefert die Titelverbindung vom die Titelverbindung mit Smp. 66-70°C, [ct]°0 = -3,5°
Smp. 91-93°C; [<x]2D0 = +72,5 (Äthanol). [Äthanol],
B
Claims (9)
- 6448632PATENTANSPRÜCHE 1. Verbindungen der Formel I,(I)Rin der X N oder N darstellt undORi Wasserstoff, Fluor, Chlor, (C1-C4) Alkyl, geradkettiges (C1-C4) Alkoxy, NH2, NO2 oder CF3 und R2 Wasserstoff, Fluor, Chlor, (C1-C4) Alkyl, geradkettiges (Ci-Gt) Alkoxy oder NH2 bedeuten und wenn Ri CF>, oder t-Butyl bedeutet, R2 zusätzlich noch CF3, jedoch als t-Butyl oder CF3 nur in meta- oder para-Stellung zu Ri sein kann,oder deren Säureadditionssalze.
- 2. Verbindung gemäss Anspruch 1, worin Ri NO2 oder CF3 und R2 Wasserstoff bedeutet.
- 3. Verbindung gemäss Anspruch 2, worin NO2 oder CF3 die meta-Stellung einnehmen.
- 4. Verbindung gemäss Anspruch 1, worin X N—O, Ri m-CFs und R2 Wasserstoff sind.
- 5. Verbindung gemäss Anspruch 1, worin X N, Ri m-CF3 und R2 Wasserstoff sind.
- 6. Arzneimittel, einen Aktivstoff gemäss einem der Ansprüche 1-5 in freier Form oder in Form eines pharmakologisch unbedenklichen Säureadditionssalzes und ein pharmakologisch unbedenkliches Verdünnungsmittel oder einen pharmakologisch unbedenklichen Träger enthaltend.
- 7. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I gemäss Anspruch 1 in der XN-O darstellt oder von Säureadditionssalzen derselben, dadurch gekennzeichnet dass eine Verbindung der Formel II20^NH.NOHmit einer Verbindung der Formel III"VS-C<OR,>IIC(OR3,IIIin einem inerten organischen Lösungsmittel und in einer inerten Atmosphäre zu einer Verbindung der Formel I, worinX fürN1Osteht, umgesetzt wird, wobei in den Formeln II und III Ri und R2 die im Anspruch 1 erwähnten Bedeutungen haben und R3 für Methyl oder Äthyl steht und gegebenenfalls die so erhaltene Verbindung der Formel I in ein Säureadditionssalz überführt wird oder umgekehrt.
- 8. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I gemäss Anspruch 1 in der X=N darstellt oder von Säureadditionssalzen derselben, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel I, in der X N—O bedeutet in Anwesenheit eines Edelmetallkatalysators in einem inerten organischen Lösungsmittel und in einer inerten Atmosphäre mit Cyclohexan umgesetzt wird, und gegebenenfalls die so erhaltene Verbindung der Formel I in ein Säureadditionssalz überführt wird oder umgekehrt.
- 9. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I gemäss Anspruch 1, in der X N^O, R2 Wasserstoff, Fluor, Chlor, (Ci-4)Alkyl, geradkettiges (C1-4) Alkoxy oder NH2 bedeuten und Ri NO2 in meta-Stellung zum Heteroring darstellt oder von Säureadditionssalzen derselben, dadurch gekennzeichnet, dass eine entsprechende Verbindung der Formel I, worin Ri Wasserstoff bedeutet in einem inerten organischen Lösungsmittel nitriert wird, und gegebenenfalls die so erhaltene Verbindung der Formel I in ein Säureadditionssalz überführt wird oder umgekehrt.25
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