DE2903130A1 - Pyrano eckige klammer auf 4,3-e eckige klammer zu -as-triazine, ihre herstellung und ihre verwendung als beruhigungs- und schlafeinleitmittel - Google Patents

Pyrano eckige klammer auf 4,3-e eckige klammer zu -as-triazine, ihre herstellung und ihre verwendung als beruhigungs- und schlafeinleitmittel

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DE2903130A1
DE2903130A1 DE19792903130 DE2903130A DE2903130A1 DE 2903130 A1 DE2903130 A1 DE 2903130A1 DE 19792903130 DE19792903130 DE 19792903130 DE 2903130 A DE2903130 A DE 2903130A DE 2903130 A1 DE2903130 A1 DE 2903130A1
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hydrogen
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
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Description

- 6 - 600-6781/B
PyranoC4,3-e]-as-triazine, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Beruhigungs- und Schlafeinleitmittel
Die Erfindung betrifft 5 ,S-Di
äthano-6H-pyrano[4,3-e]-as-triazine und deren 4-Oxide.
Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der Formel I,
(D
in der X N oder N darstellt
und R Wasserstoff, Fluor, Chlor, (C -C)Alkyl,
geradkettiges (C1-C4)AIkOXy, NH3, NO oder CF und
R. Wasserstoff, Fluor, Chlor, (C1-C4)Alkyl, geradkettiges (C1-C4)AIkOXy oder NH_ bedeuten und wenn
R, CF0 oder t-Butyl bedeutet, R0 zusätzlich noch 13 ^
CF-, jedoch als t-Butyl oder CF3 nur in meta-
oder para-Stellung zu R1 sein kann,
909832/0621
600-6783/B
Gegenstand der Erfindung sind zusätzlich Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, dadurch gekennzeichnet, dass
a) eine Verbindung der Formel Ia,
in der R1 und R_ die oben erwähnten Bedeutungen haben, hergestellt werden, indem eine Verbindung der Formel II
CH.
CH.
mit einer Verbindung der Formel III.
C(OR3)3
III
in der R1 und R„ die oben erwähnten Bedeutungen haben, und R3 Methyl oder Aethyl ist,
in einem inerten organischen Lösungsmittel und in einer inerten Atmosphäre umgesetzt wird,
909832/0621
b) eine Verbindung der Formel Iaa,
CH
KO.
6OO-6781/B
Zaa
in der R' Wasserstoff, Fluor, Chlor, (C..-C) Alkyl, geradkettiges (C -C) Alkoxy oder NH2 bedeutet ,
hergestellt wird, indem eine Verbindung der Formel lab,
lab
CH
in der R' die oben erwähnte Bedeutung hat, in einem inerten organischen Lösungsmittel nitriert wird oder
c) eine Verbindung der Formel Ib,
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600-6781/B
CH
in der R- und R die oben erwähnte Bedeutung haben, hergestellt wird, indem eine Verbindung der vorher erwähnten Formel Ia in Anwesenheit eines Edelmetallkatalysators in einem inerten organischen Lösungsmittel in einer inerten Atmosphäre mit Cyclohexen umgesetzt wird.
Das Verfahren a) wird vorteilhaft bei Temperaturen von 70 bis 20O0C, vorzugsweise von 130 bis 150°C, ausgeführt und dauert dann etwa 12 bis 36, vorzugsweise 15 bis 20 Stunden. Geeignete Lösungsmittel sind Kohlenwasserstoffe, wie Benzol oder Toluol, und niedrige Alkanole, wie Methanol oder Aethanol. Bevorzugt wird jedoch ein Reaktionsmedium aus einem Ueberschuss der Verbindung III. Die inerte Atmosphäre ist z.B. Helium oder Argon und ist vorzugsweise Stickstoff.
Das Verfahren b) ist ein konventionelles Mitrierungsverfahren für aromatische Verbindungen und wird verwirklicht, indem konventionelle Nitroniumion bildende Reagenzien verwendet werden, z.B. ein Gemisch von Schwefelsäure und Salpetersäure, ein Gemisch von Trifluormethansulfonsäure und rauchender Salpetersäure oder ein Gemisch von
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-ΙΟ - 600-6781/B
Wasserstoff fluor id und Dinitrogenperoxid in Nitrornethan, das bei -20°C mit Bortrifluorid gesättigt wurde. Das bevorzugte Reagenz ist ein Gemisch von Trifluormethansulfonsäure und rauchender Salpetersäure, besonders wenn es in einem Molverhältnis von 2:1 vorhanden ist. Geeignete Lösungsmittel sind aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol oder Toluol oder halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie CHCl- oder vorzugsweise CH-Cl-.
Die Reaktion wird vorteilhaft bei Temperaturen zwischen -80° und +7O0C7 vorzugsweise zwischen -35° und +350C, ausgeführt und dauert z.B. 19 bis 96, vorzugsweise 60 bis 75, Stunden.
Im Verfahren c) ist der Edelmetallkatalysator vorteilhaft Pt, Rh oder vorzugsweise Pd und befindet sich gegebenenfalls auf einem Träger, wie Aktivkohle. Das Verfahren wird vorteilhaft bei 20 - 200°C, vorzugsweise bei 70 bis 110°C, ausgeführt und dauert 5 bis 75 oder eher 15 bis 30 Stunden. Geeignete Lösungsmittel sind die niedrigen Alkanole, wie Methanol oder vorzugsweise Aethanol. Das Verfahren c) wird in einer inerten Atmosphäre wie Helium, Argon oder vorzugsweise Stickstoff ausgeführt.
Die Produkte der Formel I können nach bekannten Methoden isoliert und gereinigt werden. Falls erwünscht, können die
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- ii -
6OO-6781/B
freien Basen in bekannter Weise in ihre sauren Additionssalze übergeführt oder kann die umgekehrte Umsetzung vorgenommen werden.
Die Verbindung der Formel II kann hergestellt werden, indem eine Verbindung der Formel IV nach dem folgenden Schema
NOH
IV
CII)
mit Hydrazin umgesetzt wird. Die Umsetzung wird vorteilhaft bei Temperaturen zwischen O und 15O°C, vorzugsweise zwischen 75 und 850C in einem inerten organischen Lösungsmittel, z.B. einem niedrigen Alkanol, vorzugsweise Aethanol, in einer inerten Atmosphäre ausgeführt und dauert etwa 1 bis 18 oder eher 2 bis 8 Stunden.
Die Verbindungen der Formeln III und IV sind entweder bekannt oder können nach bekannten Methoden aus verfügbaren Ausgangsstoffen hergestellt werden. So können die Verbindungen IV hergestellt werden, wie in den Ausführungsbeispielen erwähnt wird oder wie von Bandaralli CS. Gazz. Chim. Itali. 105, 1317 (1975) beschrieben wurde.
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- ]4 - 600-678l/B
Die Verbindungen der Formel I sind pharmakologisch aktiv. Sie besitzen besonders eine schlafeinleitende und leicht beruhigende Wirkung, nachweisbar 1) anhand der Hexobarbital-Reinduktionsmethode von Winter, J.Pharmacol. -5 and Exp.Therap.9j4» 7-11 (1948) J 2) in Cebus-Affen, denen ständig Elektroden eingepflanzt sind. Gehirnströme werden mit einem zehn- oder sechzehnka'näligen Elektroenzephalographen registriert. Für die Registrierungen werden die Affen am Nacken und an der Taille in Stühlen festgehalten, die sich in Beobachtungskäfigen befinden und jede Nacht während der gleichen Zeit von Montag bis Donnerstag 13 1/2 Stunden lang kontrolliert. Das Verhalten wird optisch registriert. Spezielles Interesse wird den verschiedenen Phasen des Wachens und des Schlafes gewidmet;
3) indem in Mäusen in Verhaltensexperimenten Folgsamkeit hervorgerufen wird, die nach einem Kontrollsystem mit* 30 Adjektiven bewertet wird, was grundsätzlich von
Irwin S. (Gordon Research Conference, Medicinal Chemistry, "20 1959) und Chen (Symposium on Sedative and Hypnotic Drugs, Willians and Wilkins, 1954) beschrieben wird',
4) durch ihre Fähigkeit, clonische Konvulsionen und den Tod bei Mäusen zu antagonisieren, denen N-SuIfamoylazepin verabreicht wurde J
5) indem der Verlust des Reflexes, sich aufzurichten, bei Mäusen registriert wird, denen Thioridazin verabreicht wurde,[ Methode von Reed-Muench, American Journal of Hygiene 2J_, 493-497, (1938)];
6) durch ihre Fähigkeit, Konflikte zu vermindern, gemessen nach dem Geller-Konflikt-Test [Irving Geller, Psychopharmacologia, I/ 42-492, (I960)].
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- .13- 600-6781/B
Die Verbindungen werden deswegen als schlafeinleitende Mittel und als leichte Beruhigungsmittel verwendet. Die zum Einleiten des Schlafes zu verabreichende tägliche Dosis beträgt zweckmässigerweise 1 bis 300 mg, vorteilhaft als einmalige Dosis zur Schlafenszeit verabreicht. Für die Anwendung als leichtes Beruhigungsmittel beträgt die tägliche Dosis vorteilhaft 5 bis 500 mg und wird zweckmässig in Teilmengen von 1,25 bis 250 mg, 2 bis 4mal täglich oder in Retardform verabreicht.
Die Verbindungen können mit den üblichen pharir.akologisch unbedenklichen Verdünnungsmitteln oder Trägern und gegebenenfalls anderen, Zusatzstoffen in Form von Tabletten oder Kapseln verabreicht werden.
Die Verbindungen werden in freier Form oder in Form von pharmakologisch akzeptablen Säureadditionssalzen verabreicht. Die Salzformen weisen grössenordnungsmassig die gleiche Wirksamkeit wie die freien Formen auf. Geeignete Säuren für die Salzbildung sind Mineralsäuren, wie Chlor- und Bromwasserstoffsäure und Schwefelsäure und organische Säuren, wie Bernsteinsäure, Benzoesäure und Maleinsäure.
Die bevorzugten Verbindungen der Formel I sind solche, worin R1- N0_ oder CF_, vorzugsweise in meta-Stellung, sind und Rn VJasserstoff bedeutet.
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·· yi - 600-6781/B
. Die erfindungsgemässen Verbindungen sind optisch aktiv und treten daher als isomere Verbindungen auf mit 8R,SS-Konfigurationen. Solche Isomere können durch die entsprechenden racemischen Gemische in bekannter Weise getrennt werden. Die Gemische sind in früheren Patentanmeldungen, wie z.B. die DOS 2 810 224, offenbart worden.
Gefunden wurde, dass im allgemeinen die erfindungsgemässen 8R,5S-Isomere, besonders die des Beispiels 1, ein beträchtlich günstigeres therapeutisches Verhalten als die entsprechenden Racemate aufweisen.
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Beispiel I-; 8R,5S-3- (m-Trifluormethylphenyl) -5,8-dihydro-6,6,8-trinethyl-5,8-äthan-6H-pyrano[4,3-e]-as-triazin-4-oxid [Verfahren a)]
(i) l^iiSlii.^x^-TriinethYl-g^oxo^bicYclolg^g^gX-octan-6-on
Ein Gemisch von 75 ml konzentrierter Salzsäure und 75 ml Eisessig wird in 45 Minuten, während die Temperatur unter O0C gehalten wird, unter Rühren an eine auf -IQ0C gekühlte Lösung von 180 ml (-) -cc-Terpineol (Ca]^0 =-100,1°) in 180 ml Eisessig und 205 ml n-Butyllithium zugefügt. Das resultierende Gemisch wird 2 1/2 Stunden bei Zimmertemperatur in Ruhe gelassen und nachher mit Wasser ausgezogen und auf ein Glasfilter filtriert. Das Präzipitat wird gründlich mit kaltem Wasser gewaschen, über Nacht getrocknet und im Vakuum während 6 bis 12 Stunden bei Zimmertemperatur weiter getrocknet.
150 g des entstandenen Chlor-oximino-a-terpineol wird mit 75 g Natriumacetat gut vermischt und in einer 2 1 Erlenmeyerflasche in 300 ml Eisessig dispergiert und unter gelegentlichem Rühren während 1,5 Stunden auf einem Dampfbad erhitzt, wonach 600 ml Wasser zugefügt und das Gemisch über Nacht bei Zimmertemperatur stehengelassen wird. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert und einmal mit kaltem Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet. Das Filtrat wird dreimal mit 150 bis 200 ml Diäthyläther gewaschen, die Extrakte werden zusammengefügt und über MgSO. getrocknet, wonach aus
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- 16 - 600-6781/B
ihnen noch eine restliche Menge des lR,4S-2-oxocineoloximSgewonnen wird.
100 g dieses Produktes wird in 1600 ml Diäthyläther gelöst, in einen Scheidetrichter gebracht und zusammen mit 80 g Natriumnitrit in 500 ml Wasser gelöst. Unter kräftigem Rühren werden 500 ml 2N H SO an das Gemisch zugefügt, wonach das ganze über Nacht bei Zimmertemperatur stehengelassen wird, die wässrige Schicht entfernt und die Diäthylätherschicht zweimal mit 10 % NaHCO (500 ml) gewaschen wird. Der Diäthyläther wird verdampft. Unter Kühlen mit Eis wird langsam 100 ml konzentriertes Ammoniumhydroxid zugefügt. Das erhaltene Gemisch wird destilliert, bis etwa 2 1 Destillat angesammelt ist. Der Rückstand wird durch Filtrieren entfernt und an der Luft getrocknet. Das Filtrat wird zweimal mit 250 ml Diäthyläther extrahiert und die Extrakte über MgSO getrocknet. Der Diäthyläther wird verdampft. Die halbfesten Rückstände werden zusammengefügt, im Vakuum bei Zimmertemperatur getrocknet und liefern die
Titelverbindung [cc]!? = -68,1°.
(ii) 1ΚΑ4§2ΐχ3ζ3-^ΓΧΐηθ^1ιγ1-2-οχ3Μογο1ο_[2ζ2Λ2]_οσ^2η-5χ6;_
25 ml Aethylnitrit wird tropfenweise an eine mit Eis gekühlte Lösung zugefügt, die hergestellt wird, indem man 50 g der Titelverbindung genannt unter 1) an eine Lösung von 5 g HCl-Gas in 250 ml Diäthyläther zugibt.
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Nachdem die Temperatur sich eingestellt hat, wird das Gemisch 24 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen, mit NaHCO gewaschen und über MgSO. getrocknet. Nach Verdampfen des Diäthyläthers wird das zurückbleibende OeI mit ganz wenig Diäthyläther ausgezogen. Der feste Rückstand wird abfiltriert und an der Luft getrocknet. Das Filtrat wird eingedampft. Der Rückstand wird aus Wasser kristallisiert und liefert die Titelverbindung.
(iii) lRi4S2ljr3jii3
S^ö-dion-S-oxim^g^hYdrazon (Verbindung der Formel II)
Ein Gemisch von 1,97 g (0,01 Mol) 1,3,3-Trimethyl-2-oxabicyclo[2,2,2]octan-5,6-dion-5-oxim und 0,35 ml (0,011 Mol) wasserfreiem Hydrazin (98%) in 25 ml absolutem Aethanol wird in einer Stickstoffatmosphäre unter Rückfluss 1 Stunde gekocht, während die Badtemperatur 80°C beträgt. Nach Verdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand aus Aether rekristallisiert und liefert die Titelverbindung unter (iii).
iv) 8Rx5S-3-Jm
trimethYl-5i8-ethano-6F-gvrano_[4<,3-e2-as-triazin2 4-oxid
Eine Lösung von 6,3 g (0,01 Mol) 1R,4S-1,3,3-Trimethyl-2-oxabicyclo[2,2,2]octan-5,6-dion-5-oxim-6-hydrazon und 20 g eines 1:1 Gemisches von Trimethylortho(mtrifluormethyl)-benzoat und Methyl(m-trifluormethyl) benzoat in 100 ml Toluol wird in einer Stickstoff-
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atmosphäre unter Rückfluss in einer Flasche gekocht,
die mit einem Dean-Stark-Separator, mit 5A Molekularsieb gefüllt, versehen ist. Der Rückfluss dauert 48 Stunden und wird bei einer Badtemperatur von 12O°C ausgeführt. Alles Destillat wird entfernt. Das erhaltene Gemisch wird abgekühlt und im Vakuum trockengedampft. Der Rückstand wird durch eine Destillation gemäss Kiegelrohr und danach durch Dünnschichtchromatographie gereinigt. Das Material verfestigt nach 72 Stunden Trocknen im Vakuum bei 60°C, 1 Torr und liefert die Titelverbindung vom Smp. 91-93°C', [«O^r, = + 72'5 (Aethanol) .
Beispiel 2; 8R,5S-3-(m-Trifluormethylphenyl)-5,8-dihydro-6,6,8-trimethy1-5,8-ethano-6H-pyrano[4,3-e] as-triazin [Verfahren c)]
60 mg 10% Palladium enthaltende Holzkohle wird an eine Lösung von 2,1 g (0,006 Mol) 8R,5S-(m-Trifluormethylphenyl) -5 , 8-dihydro-6 ,6 ,8-trimethyl-5 ,8-äthano." -6H-pyrano [4 ,3-e]-as-triazin-4--oxid und 1,50 g (0,018 Mol) Cyclohexen in 30 ml absolutem Aethanol zugefügt. Das erhaltene Gemisch wird in einer Stickstoffatmosphäre 18 Stunden unter Rückfluss gekocht. Der Katalysator wird durch Filtrieren entfernt und das Filtrat wird eingedampft und liefert die Titelverbindung mit Smp. 66-7O°C,* Cd^20 = ~3'5° [Aethanol].
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Zusammenfassung
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Neue Verbindungen der Formel I,
worin X N—>O darstellt und R1 und R2 je für sich
H, F, Cl, Alkyl, Alkoxy, NH2, NO2 oder CF mit gewissen Einschränkungen bedeuten, werden hergestellt, indem Verbindungen der Formel II CH.
II
mit Verbindungen der Formel III
III
R.
worin R, CH oder C3H1. ist, umgesetzt werden.
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Neue Verbindungen, worin R, H, F, Cl, Alkyl, Alkoxy oder NH„ und R NO bedeuten, können aus solchen der Formel I, worin R=H bedeutet, durch Nitrierung gebildet werden.
Neue Verbindungen, worin X=N ist und R1 und R je für sich die ersterwähnten Bedeutungen haben, können aus Entsprechenden mit X = N—^O durch Umsetzung mit Cyclohexen unter Zusatz eines Katalysators erhalten v/erden.
Die Verbindungen wirken schlafeinleitend und beruhigend.
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Claims (10)

600-6781/B SANDOZ-PATENT-GMBH 7850 Lörrach Patentansprüche;
1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I/
in der X N oder N darstellt
O
und R Wasserstoff, Fluor, Chlor, (C1-C.)Alkyl,
geradkettiges (C1-C4)AIkOXy, NH,, NO3 oder CF3 und
R» Wasserstoff, Fluor, Chlor, (C1-C4)AIkYl, geradkettiges (C1-C-JAIkOXy oder NH2 bedeuten und wenn
R1 CF oder t-Butyl bedeutet, R3 zusätzlich noch CF-, jedoch als t-Butyl oder CF nur in meta- oder para-Stellung zu R1 sein kann,
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600-6781/B
b) eine Verbindung der Formel Iaa,
CH
Iaa
in der R' Wasserstoff, Fluor, Chlor, (C -C.)Alkyl, geradkettiges (C.-C)Alkoxy oder NH bedeutet,
hergestellt wird, indem eine Verbindung der Formel lab,
CH.
lab
CH
in der Rj die oben erwähnte Bedeutung hat,
in einem inerten organischen Lösungsmittel nitriert wird oder
c) eine Verbindung der Formel Ib,
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■ r
600-6781/Β
dadurch gekennzeichnet, dass
a). eine Verbindung der Formel Ia
in der R und R„ die oben erwähnten Bedeutungen haben, hergestellt v/erden, indem eine Verbindung der Formel II
' -NH.
NOH
II
mit einer Verbindung der Formel III
7 C(OR3)3
III
in der R1 und R_ die oben erwähnten Bedeutungen haben und R- Methyl oder Aethyl ist, in einem inerten organischen Lösungsmittel und in einer inerten Atmosphäre umgesetzt wird,
909832/0621
- 4 - 600-6781/B
Ib
in der R und R die oben erwähnten Bedeutungen haben, hergestellt wird, indem eine Verbindung der vorher erwähnten Formel Ia in Anwesenheit eines Edelmetallkatalysators in einem inerten organischen Lösungsmittel in einer inerten Atmosphäre mit Cyclohexen umgesetzt wird.
2. Verbindung der Formel I, wiedergegeben im Anspruch 1, hergestellt nach einem Verfahren gemäss Anspruch 1.
3. Verbindung der Formel I, wiedergegeben im Anspruch 1.
4. Verbindung gemäss Ansprüchen 2 oder 3, worin R1 NO- oder CF- und R_ Wasserstoff bedeutet. .
5. Verbindung gemäss Anspruch 4, worin NO2 oder CF die meta-Stellung einnehmen.
6. Verbindung der Formel I, wiedergegeben im Anspruch 1, worin X N—> 0, R1 In-CF3 und R2 Wasserstoff sind.
7. Verbindung der Formel I, wiedergegeben im Anspruch 1, worin X N, R1 In-CF3 und R2 Wasserstoff sind.
S09832/Q621
- 5 - 600-6781/B
8. Verbindung gemäss Ansprüchen 2-14, in Form eines sauren Additionssalzes.
9. Arzneimittel, einen Aktivstoff gemäss Ansprüchen 2 - 7 in freier Form oder in Form eines pharmakologisch unbedenklichen Säureadditionssalzes und ein pharmakologisch unbedenkliches Verdünnungsmittel oder Träger enthaltend.
10. Verwendung von Verbindungen gemäss Ansprüchen 2-8 zur Einleitung des Schlafes und zur Beruhigung.
909832/0821.
DE19792903130 1978-02-03 1979-01-27 Pyrano eckige klammer auf 4,3-e eckige klammer zu -as-triazine, ihre herstellung und ihre verwendung als beruhigungs- und schlafeinleitmittel Withdrawn DE2903130A1 (de)

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