FI57416B - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara nya 5,5,7,7-tetrametylfuro(3,4-e)-as-triaziner - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara nya 5,5,7,7-tetrametylfuro(3,4-e)-as-triaziner Download PDFInfo
- Publication number
- FI57416B FI57416B FI751205A FI751205A FI57416B FI 57416 B FI57416 B FI 57416B FI 751205 A FI751205 A FI 751205A FI 751205 A FI751205 A FI 751205A FI 57416 B FI57416 B FI 57416B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- compounds
- tetramethyl
- compound
- hydrogen
- Prior art date
Links
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 29
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 6
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 claims description 6
- -1 or 9 57416 n is 1 Inorganic materials 0.000 claims description 6
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 claims 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N cyclohexene Chemical compound C1CCC=CC1 HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 3
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 3
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 3
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- GQPLMRYTRLFLPF-UHFFFAOYSA-N Nitrous Oxide Chemical compound [O-][N+]#N GQPLMRYTRLFLPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001307 helium Substances 0.000 description 2
- 229910052734 helium Inorganic materials 0.000 description 2
- SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N helium atom Chemical compound [He] SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N methylene hexane Natural products CCCCCC=C ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000802 nitrating effect Effects 0.000 description 2
- 238000006396 nitration reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100246550 Caenorhabditis elegans pyr-1 gene Proteins 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000815 N-oxide group Chemical group 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000906446 Theraps Species 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- OMBRFUXPXNIUCZ-UHFFFAOYSA-N dioxidonitrogen(1+) Chemical compound O=[N+]=O OMBRFUXPXNIUCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000008241 heterogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- UYXAWHWODHRRMR-UHFFFAOYSA-N hexobarbital Chemical compound O=C1N(C)C(=O)NC(=O)C1(C)C1=CCCCC1 UYXAWHWODHRRMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002456 hexobarbital Drugs 0.000 description 1
- 229910000040 hydrogen fluoride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000147 hypnotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006501 nitrophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001272 nitrous oxide Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- BPGBAEXPBQHBSV-UHFFFAOYSA-N pyr1 Chemical compound C1=C2C3=C(C)C(C(NC=C4)=O)=C4C(C)=C3NC2=CC=C1OC(=O)C1=CC=CC=C1 BPGBAEXPBQHBSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 1
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N triethyl phosphite Chemical compound CCOP(OCC)OCC BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
- C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
- C07D491/048—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being five-membered
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
ESF^l [B] «DKUULUTUSjULKAISU -?41
Ma LJ 1n; UTLÄGGNI NGSSKRIFT 3 / «4 I O
C (45* -1 - " 0 ^ ' (51) Kv.ik.3/lnt.ci.3 C 07 D 4-91/0*48 SUOMI —FINLAND (21) P»t*nttJhik*mut —P»t«nt»n»ekiilng 751205 (22) HakwniiptWt —Anaeknlnpdif 22.0U.75 (23) Alkupllvt—GiMghttadag 22.oU.75 (41) Tullut |ulklMkal — Bllvlt offtntllg 02.11.75
Patentti· ja rekisterihallltii· N«ht*viWp«K* μ kuuLJulk^un pm.-
Patent- och ragiaterstyralsan ' Ai»6ktn udagd odi utijkiiftm publtc«nd 30.0U.80
(32)(33)(31) Pyr1·»/ «moMmim —BaglnJ prlorltet oi. 05.7U
12.08.7U USA(US) U65759, U96578 (Tl) Sandoz A.G., Basel, Sveitsi-Schweiz(CH) (72) Gregory Benjamin Bennett, Mendham, Nev Jersey, USA(US) (7U) 0y Roister Ab (5U) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten uusien 5,5,7,7^tetrametyyli-f uro/3, U-e_7-as-triat si inien valmistamiseksi - Förfarande för framställ-ning av terapeutiskt användbara nya 5,5,7,7^tetrametylfuro/’3,U-e7-as-triaziner
Keksinnön kohteena on menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten uusien 5,5,7,7~tetrametyylifuro/3,U-e7-as-triatsiinien valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava I
CH- CH, >Vw.
CH3 CH3 (S)n R2 jossa R1 ja R2 ovat samoja tai erilaisia ja ovat vety, fluori, kloori, 1-U hiiliatomia sisältävä alkyyli, 1-U hiiliatomia sisältävä suoraketjuinen alkoksi, amino, nitro tai trifluorimetyyli, jolloin toisen substituenteista R^ tai ollessa nitro, trifluorimetyyli tai tert.-butyyli, toinen voi olla vety, fluori, kloori, 1-U hiiliatomia sisältävä alkyyli tai 1-U hiiliatomia sisältävä suoraket juinen alkoksi, ja n on 0 tai 1.
5741 6
Kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan muuttaa happoadditiosuoloiksi ja päinvastoin.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, että2,2,5,5-tetra-metyyli-3,i+(2H,5H)-furaanidioni-3-hydratsoni-l+-oksiimi, jolla on kaava II
CH CH~ X'"'1 CH3 CH3
saatetaan reagoimaan inertissä kaasukehässä ortobentsoehappoesterin kanssa, jolla on yleinen kaava III
V
<r y—c(qr3)3 hi jossa R1 ja R2 merkitsevät samaa kuin edellä, ja R3 on metyyli tai etyyli, jolloin saadaan sellaisia kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa n on 1, jolloin haluttaessa valmistaa sellaisia kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa Rg on meta-asemassa oleva nitro, ja R1 on vety, fluori, kloori, 1-1+ hiiliatomia sisältävä alkyyli, ei kuitenkaan tert.-butyyli, jos R1 on nitroryhmään nähden viereisessä hiiliatomissa, tai 1-1+ hiiliatomia sisältävä suoraketjuinen alkoksi, ja n on 1, nitrataan sellainen edellä saatu kaavan I mukainen yhdiste, jossa Rg on vety, ja n on 1, tai haluttaessa valmistaa sellaisia kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa n = 0, pelkistetään inertissä kaasukehässä sellainen kaavan I mukainen yhdiste, jossa n = 1.
Kaavan II mukaisen yhdisteen reaktio kaavan III mukaisen yhdisteen kanssa voidaan suorittaa tarkoituksenmukaisesti 70-200°C:ssa, edullisesti 130-150°C:ssa, jolloin reaktioaika voi olla esim. 12-36 tuntia, erityisesti 15-20 tuntia. Reaktio suoritetaan tarkoituksenmukaisesti inertissä orgaanisessa liuot-timessa, esim. aromaattisessa hiilivedyssä, kuten bentseenissä tai tolueenissa, tai alemmassa alkoholissa, kuten metanolissa tai etanolissa. Inerttien orgaanisten liuottimien sijasta voidaan reaktioväliaineena käyttää ylimäärää kaavan III mukaista yhdistettä. Inertti kaasukehä voi olla esim. heliumia, argonia tai edullisesti typpeä.
Lisäreaktiona oleva nitraus voidaan suorittaa kuten seuraavassa kuvataan: 3 5741 6
Kaavan I mukainen yhdiste, jossa R^ on vety, voidaan nitrata sinänsä tunnetulla tavalla käyttämällä tavanomaisia nitronium-ioneja muodostavia reagensseja, esim. rikkihapon ja typpihapon seosta, trifluorimetaanisulfonihapon ja savuavan typpihapon seosta, tai fluorivedyn ja dityppiperoksidin seosta nitrometaanissa (-20°C:ssa). Edullinen nitrausaine on kuitenkin trifluorimetaanisulfonihapon ja savuavan typpihapon seos edullisesti moolisuhteessa 2:1.
Nitraus tapahtuu tarkoituksenmukaisesti inertissä orgaanisessa liuottimessa. Sopivia liuottimia ovat aromaattiset hiilivedyt, kuten metyleenikloridi tai kloroformi, edullisesti metyleenikloridi.
Reaktiolämpötila on tarkoituksenmukaisesti -θθ - +70°C, edullisesti -35 -+35°C, ja reaktiokesto voi esim. olla 19-76 tuntia, erityisesti 60-75 tuntia.
Haluttaessa valmistaa kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa n on 0, suoritetaan N-oksidi-ryhmän pelkistäminen esim. yhdisteellä, jolla on kaava IV.
pz3 IV
jossa Z on kloori, bromi tai alkoksiryhmä, jossa on 1-U hiiliatomia. Tähän reaktioon soveltuvia liuottimia ovat esim. aromaattiset hiilivedyt, kuten bentseeni tai tolueeni, tai edullisesti ylimäärä kaavan IV mukaista yhdistettä. Sopiva reaktiolämpötila on 100-210°C, edullisesti llt0-l80°C, ja reaktionkesto voi olla esim. 12-36 tuntia, erityisesti 15-20 tuntia. Edellä mainittujen kaavan IV mukaisten yhdisteiden sijasta voidaan käyttää syklohekseeniä katalysaattorin läsnäollessa, erityisesti jalometallikatalysaattorin, kuten platinan, rodiumin tai edullisesti palladiumin läsnäollessa, jolloin näitä jalometalleja käytetään joko puhtaina tai kantaja-aineen, esim. hiilikantaja-aineen pinnalla. Reaktio tapahtuu tarkoituksenmukaisesti 20-200°C:ssa, edullisesti 70-110°C:ssa ja reaktionkesto voi olla esim. 5~72 tuntia, erityisesti 15-30 tuntia. Sopivia liuottimia ovat alemmat alkanolit, kuten metanoli tai etanoli, edullisesti viimeksimainittu.
Tässä menetelmässä käytetty inertti kaasukehä on esim. helium-, argon- tai edullisesti typpikehä.
Edellä olevien menetelmien mukaan saadut kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan sinänsä tunnetulla tavalla eristää ja puhdistaa.
u 57416
Kaavan I mukaisilla yhdisteillä on erittäin edullinen farmakodynaaminen vaikutus. Erityisesti on kaavan I mukaisilla yhdisteillä unen aikaansaava ja lievästi rauhoittava vaikutus, mikä on voitu osoittaa esim. kokeilla, joita on kuvattu julkaisussa, "Winter; J. Pharm. and Exp. Therap. 9**, 7-H (190), S. Irwin; (Gordon Research Conference, Medicinal Chemistry, 1959) Chen; (Symposium on Sedative and Hypnotic drugs, Williams and Wilkins, 195*0» Reed-Muench; ^American Journal of Hygiene 27, **93-*+97, (1938)7 ja I, Geller; /Psychopharmacologia, I, h2-k92 (1960)7·
Seuraavaan taulukkoon on koottu keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä saatuja koetuloksia sekä myrkyllisyys LDj.q.
Yhdiste esimerkistä n:o. 1 2 *+ 9 11 lö
LDC_ 1*00 325 UOO UOO UOO 26U
50 ED50 Koe 1* 63,1 72,0 167 112 — 68 2 76,5 21,9 150 80,0 171 0,9 3 70,0 0,7 -- 77,8 160 0,0 1+ — 1+8,0 150 150 169 68,8
Koe n:o 1. Heksobarbitaali-reinduktio (Winter) 2. Mukautuvaisuuskoe (irvin, Chen) (rauhoittavat ominaisuudet) 3. " " " (lihasrelaksanttiominaisuudet) O Suoritusrefleksin puuttuminen (Reed-Muench).
Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää uneenjohtamiseen ja lievinä rauhoittavina lääkkeinä. Unilääkkeen annos on 35~750 mg, joka annetaan yhtenä antona ennen nukkumaan menoa. Käytettäessä kaavan I mukaisia yhdisteitä lievinä rauhoittavina lääkkeinä niiden vuorokausiannos on 75-1000 mg tarkoituksenmukaisesti annettuna osa-annoksina I8-5OO mg 2-b kertaa päivässä tai retardimuodossa.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä annetaan sopiviramin tabletteina tai kapselien muodossa.
5 57416
Kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan antaa vapaina emäksinä tai niiden farmaseuttisesti sopivina happoadditiosuoloina, jolloin suolojen vaikutus on samaa suuruusluokkaa kuin emästen vaikutus. Suolanmuodostukseen soveltuvia happoja ovat erityisesti mineraalihapot, kuten kloorivetyhappo, bromivetyhappo ja rikkihappo, ja orgaaniset hapot, kuten meripihkahappo, bentsoehappo ja maleiinihappo.
Edullisena pidettyjä kaavan I mukaisia yhdisteitä ovat ne, joissa R^, on nitroryhmä meta-asemassa, ja erityisesti sellaiset, joissa Rg on vety.
Esimerkki 1: 5,7~dihydro-5,5,7,7~tetrametyyli-3~fenyyli-furo-/3,4-^7-as-triatsiini- 4-oksidi
Seosta, jossa on 6,84 g 2,2-5,5~teträmetyyli-3,4-(2H,5H)-furaanidioni-3-hydratsoni-4-oksiimia ja 15 ml trietyyliortobenteoaattia kuumennetaan typpiatmos-fäärissä 18 tunnin ajan l40°C:een haudelämpötilassa kiehuvana. Senjaikeen kuumennetaan saatua liuosta edelleen 8 tunnin ajan haudelämpötilassa, jolloin haihtuvat aineosat tislataan. Jäljellejäävä seos jäähdytetään 25°C:een ja lisätään 100 ml eetteriä. Muodostunut sakka suodatetaan ja suodos haihdutetaan kuiviin vakuumissa 100°C:ssa. Saatu jäännös liuotetaan eetteriin ja liuoksen lävitse johdetaan kyllästymiseen saakka kloorivetykaasua. Tällöin saostuu 5,7~dihydro-5 »5,7»7~tetrametyy- li-3-fenyylifuro^3,4-e7as’-^triatsiini-4-oksidi sen hydrokloridin muodossa, sulamispisteen ollessa 154-156°C.
Esimerkki 2; 5,7~dihydro-5 ,5,7,7~tctrametyyli-3“ (m-nitrofenyyli)-furo/3,4-^ ~ as-triatsiini-4-oksidi
Seosta, jossa on 6,84 g 2,2,5,5-tetrametyyli-3»4-(2H,5H)-furaanidioni-3-hydratsoni-4-oksiimia ja 16,14 g m-nitrotrietyyliortobentsoaattia kuumennetaan typpiatmosfäärissä 24 tumiin ajan l40°C:een haudelämpötilassa. Lopuksi seos jäähdytetään 25°C:een ja lisätään 250 ml eetteriä. Muodostunut sakka suodatetaan ja suodos haihdutetaan vakuumissa 100°C:ssa. Jäännös kiteytetään uudelleen metyleeni-kloridi/heksaanista, jolloin saadaan 5,T-dihydro-5,5,7,7“tetrametyyli-3~(m-nitro-fenyyli)furo£3,4-e7-as-triatsiini-4-oksidi, jonka sp. on 202-204°C.
Esimerkki 3: 5,7~dihydro-5,5,7,7~tetrametyyli-3~(m-nitrofenyyli)-furo/3,4-c7~aa-triatsiini-4-oksidi
Seosta, jossa on 0,2 ml savuavaa typpihappoa ja 1,5 g trifluorimetaanisul-fonihappoa 15 ml:ssa vedetöntä metyleenikloridia sekoitetaan 1 tunnin ajan 25°C:ssa ja lopuksi lisätään tipottain liuokseen, jossa on 0,542 g 5,7-dihydro-5,5,7,7“ tet räme tyyli-3-fenyyli furo£3,4-e?-as-tri atsiini-4-oksi dia 15 ml:ssa vedetöntä metyleenikloridia -30°C:ssa. Saatua heterogeenistä seosta sekoitetaan 6 57416 25°C:esa 72 tunnin ajan, senjälkeen ravistellaan jäillä ja neutralisoidaan kiinteällä natriumbikarbonaatilla. Orgaaninen kerros poistetaan ja vesipitoinen kerros uutetaan useita kertoja metyleenikloridilla. Yhdistyneet orgaaniset kerrokset pestään kyllästetyllä vesipitoisella natriumkloridiliuoksella, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja lopuksi haihdutetaan. Tällöin saadaan valkoinen jäännös, joka kiteytetään uudelleen metyleenikloridi/hekeaanista. Saatu 5,7"dihydro-5,5,7,7~ tetrametyyli-3“(mrnitrofenyyli)-furo^3,l*-§7-as-triateiini-U-oksidi sulaa 202- 20^°C:ssa.
Esimerkki U: 5,7~ dihydro- 5, 5, 7,7-te t räme tyyli- 3~ fenyy li furo-/3 > -as-1ri atsiini
Seosta, jossa on 5»*»2 g 5»7~dihydro-5,5,7»7“tetrametyyli“3-fenyylifuro^3,l*-%)-as-triatsiini-U-oksidia ja 70 ml trietyylifosfiittia kuumennetaan kiehuvana typpi-atmosfäärissä 18 tunnin ajan l80°C:een haudelämpötilassa. Sen jälkeen liuotin poistetaan vakuumissa ja jäännös kiteytetään uudelleen vesipitoisesta etanolista. Saatu 5,7-dihydro-5i5,7*7“tetrametyyli-3-fenyylifuro^3,U-^-as-triatsiini eulaa 90-91°C:ssa.
Esimerkki 5: 5,7~dihydro-^,ö,7t7~tetrametyyli-3~fenyylifuro-^3tU-^7-a8-triatsiini Liuokseen, jossa on 0,271 g 5t7“dihydro-5.5»7»7"tetrametyyli~3-fenyyli-furo^Ö.U-e^-as-triatsiini-U-oksidia ja 0,2U6 g syklohekseeniä U ml:sea absoluuttista etanolia lisätään 10 mg 10 £:sta palladium-hiili-katalysaattoria ja saatua seosta kuumennetaan typpiatmosfäärissä 18 tunnin ajan kiehuvana. Lopuksi suodatetaan katalysaattorista ja suodos haihdutetaan kuiviin. Jäännös kiteytetään uudelleen eetteri/heksaanista, jolloin saadaan 5*7_dihydro~5»5»7»7~tetrametyyli-3-fenyyli-furo^3,as-triataiini, jonka sp. on 90-91°C.
Muita kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa X, ja R,,:lla on seuraavassa yhdistelmässä ilmoitettu merkitys, voidaan saada käyttämällä edelläolevien esimerkkien menetelmiä ja käyttäen sopivia lähtöyhdisteitä suunnilleen ekvivalent-tisissa määrin.
τ 57416
Esimerkki Vastaavasti n R2 Suola- Sulamispiste kuten esi- muoto ^ o^^ merkissä 6 1 1 £-Cl H - 133-13^° 7 2 1 E~CH3 " - 120-122° 8 2 1 p-CH^O " - 165-167° 9 2 1 m-CF3 " - lU7-li+8° 10 2,3 1 £-N02 " - 2l+0-2l+2° 11 2 1 m-Cl H - 81-85° 12 1 1 £-F " HC1 129-131° 13 U,5 0 £-CH3 " - 90-92° lU " 0 £-CH30 " - 118-119° 15 " 0 m-CF 3 " - 73-75° 16 " 0 £-NH2 " - 9^-95,5° 17 " 0 3-Cl 5-Cl - 129-131° 18 " 0 m-N02 H - 11+9-152° 19 1 1 m-F H - kp. lU0-150° (0,5 mm)
Claims (1)
- 0. II CH3 CH3 saatetaan reagoimaan inertissä kaasukehässä ortobentsoehappoesterin kanssa, jolla on yleinen kaava III 8k C«V3 111 R2 jossa R1 ja R2 merkitsevät samaa kuin edellä, ja R3 on metyyli tai etyyli, jolloin saadaan sellaisia kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa n on 1, jolloin haluttaessa valmistaa sellaisia kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa R2 on meta-asemässä oleva nitro, ja R1 on vety, fluori, kloori, 1-1+ hiiliatomia sisältävä alkyyli, ei kuitenkaan tert.-butyyli, jos R1 on nitroryhmään nähden viereisessä hiiliatomissa, tai 1-1+ hiiliatomia sisältävä suoraket juinen elikoksi, ja 9 57416 n on 1, nitrataan sellainen edellä saatu kaavan I mukainen yhdiste, jossa Rg on vety, ja n on 1, tai haluttaessa valmistaa sellaisia kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa n = 0, pelkistetään inertissä kaasukehässä sellainen kaavan I mukainen yhdiste, jossa n = 1.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US46575974A | 1974-05-01 | 1974-05-01 | |
| US46575974 | 1974-05-01 | ||
| US49657874A | 1974-08-12 | 1974-08-12 | |
| US49657874 | 1974-08-12 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI751205A7 FI751205A7 (fi) | 1975-11-02 |
| FI57416B true FI57416B (fi) | 1980-04-30 |
| FI57416C FI57416C (fi) | 1980-08-11 |
Family
ID=27041399
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI751205A FI57416C (fi) | 1974-05-01 | 1975-04-22 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara nya 5,5,7,7-tetrametylfuro(3,4-e)-as-triaziner |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS50149696A (fi) |
| AT (1) | AT357545B (fi) |
| BE (1) | BE828548A (fi) |
| CA (1) | CA1033734A (fi) |
| CH (1) | CH617435A5 (fi) |
| DD (1) | DD119792A5 (fi) |
| DE (1) | DE2517994A1 (fi) |
| DK (1) | DK139301B (fi) |
| ES (3) | ES437214A1 (fi) |
| FI (1) | FI57416C (fi) |
| FR (1) | FR2269347B1 (fi) |
| GB (1) | GB1496709A (fi) |
| HU (1) | HU171171B (fi) |
| IL (2) | IL47192A (fi) |
| NL (1) | NL7504919A (fi) |
| NO (1) | NO751455L (fi) |
| SE (1) | SE7504692L (fi) |
| SU (1) | SU588919A3 (fi) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK104978A (da) * | 1977-03-18 | 1978-09-19 | Sandoz Ag | Fremgangsmaade til fremstilling af organiske forbindelser |
| CH644863A5 (de) * | 1978-02-03 | 1984-08-31 | Sandoz Ag | Aethanopyrano-(4,3-e)-as-triazine, ihre herstellung und diese enthaltende beruhigungs- und schlafeinleitungsmittel. |
-
1975
- 1975-04-22 FI FI751205A patent/FI57416C/fi not_active IP Right Cessation
- 1975-04-22 DK DK172775AA patent/DK139301B/da active IP Right Grant
- 1975-04-22 CH CH514275A patent/CH617435A5/de not_active IP Right Cessation
- 1975-04-23 NO NO751455A patent/NO751455L/no unknown
- 1975-04-23 SE SE7504692A patent/SE7504692L/xx unknown
- 1975-04-23 DE DE19752517994 patent/DE2517994A1/de not_active Withdrawn
- 1975-04-25 NL NL7504919A patent/NL7504919A/xx not_active Application Discontinuation
- 1975-04-28 GB GB17647/75A patent/GB1496709A/en not_active Expired
- 1975-04-29 DD DD185757A patent/DD119792A5/xx unknown
- 1975-04-29 HU HU75SA00002784A patent/HU171171B/hu unknown
- 1975-04-29 ES ES437214A patent/ES437214A1/es not_active Expired
- 1975-04-29 BE BE155916A patent/BE828548A/fr unknown
- 1975-04-29 IL IL47192A patent/IL47192A/xx unknown
- 1975-04-30 AT AT332475A patent/AT357545B/de not_active IP Right Cessation
- 1975-04-30 CA CA225,868A patent/CA1033734A/en not_active Expired
- 1975-04-30 FR FR7513539A patent/FR2269347B1/fr not_active Expired
- 1975-04-30 JP JP50051568A patent/JPS50149696A/ja active Pending
-
1976
- 1976-03-05 SU SU762331170A patent/SU588919A3/ru active
- 1976-12-16 ES ES454312A patent/ES454312A1/es not_active Expired
- 1976-12-16 ES ES454313A patent/ES454313A1/es not_active Expired
-
1977
- 1977-08-17 IL IL52763A patent/IL52763A0/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES454312A1 (es) | 1977-12-01 |
| FI57416C (fi) | 1980-08-11 |
| FR2269347B1 (fi) | 1978-08-18 |
| AT357545B (de) | 1980-07-10 |
| DK139301C (fi) | 1979-07-02 |
| SU588919A3 (ru) | 1978-01-15 |
| CA1033734A (en) | 1978-06-27 |
| DK172775A (fi) | 1975-11-02 |
| CH617435A5 (en) | 1980-05-30 |
| DE2517994A1 (de) | 1975-11-13 |
| BE828548A (fr) | 1975-10-29 |
| FR2269347A1 (fi) | 1975-11-28 |
| ATA332475A (de) | 1979-12-15 |
| GB1496709A (en) | 1977-12-30 |
| SE7504692L (sv) | 1975-11-03 |
| AU8064075A (en) | 1976-11-04 |
| DD119792A5 (fi) | 1976-05-12 |
| NO751455L (fi) | 1975-11-04 |
| JPS50149696A (fi) | 1975-11-29 |
| HU171171B (hu) | 1977-11-28 |
| ES437214A1 (es) | 1977-05-16 |
| IL47192A0 (en) | 1975-07-28 |
| IL47192A (en) | 1978-04-30 |
| IL52763A0 (en) | 1977-10-31 |
| ES454313A1 (es) | 1977-12-01 |
| NL7504919A (nl) | 1975-11-04 |
| FI751205A7 (fi) | 1975-11-02 |
| DK139301B (da) | 1979-01-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100242398B1 (ko) | 축합 이미다조피리딘 유도체 | |
| EP0813533A1 (en) | SUBSTITUTED N-CYCLOALKYLMETHYL-1H-PYRAZOLO 3,4-b]QUINOLIN-4 AMINES AND COMPOSITIONS AND METHODS OF USE THEREOF | |
| EP0547165A1 (en) | Water soluble camptothecin analogues, processes and methods | |
| IE41844B1 (en) | Imidazo diazepine derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| US3694456A (en) | 1-disubstituted aminopyrazoles | |
| SI9600186A (en) | Tricyclic 5,6-dihydro-9h-pyrazolo (3,4-c)-1,2,4-triazolo (4,3-alpha) pyridines | |
| ITMI960338A1 (it) | Derivati della camptotecina e loro uso come agenti antitumorali | |
| FI57416B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara nya 5,5,7,7-tetrametylfuro(3,4-e)-as-triaziner | |
| EP0167901A2 (en) | Active compounds | |
| Ahmed et al. | p-TSA-catalyzed one-pot synthesis and docking studies of some 5H-indeno [1, 2-b] quinoline-9, 11 (6H, 10H)-dione derivatives as anticonvulsant agents | |
| US3703525A (en) | Triazolo(1,5-a)(1,4)benzodiazepine derivatives | |
| US4016170A (en) | Oxadiazolyl benzamides | |
| US3734912A (en) | Certain pyrimido(1,2-a)(1,4)benzodiazepin-1(5h)-ones | |
| FI62837C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara pyrano(4,3-e)-as-triaziner och deras 4-oxider | |
| US4170599A (en) | Process for the preparation of 1,3,3-trimethyl-2-oxabicyclo[2,2,2]octan-6-ones | |
| Grol et al. | Synthesis and neuroleptic activity of isomeric thieno [1, 4] benzothiazines | |
| US3995048A (en) | Isoxazolyl benzamides useful as tranquilizers and sleep-inducers | |
| WO2009140467A1 (en) | Oxobenzindolizinoquinolines and uses thereof | |
| US3963713A (en) | Furo(3,4-e)-as-triazines and corresponding 4-oxides | |
| Shiotani | Synthesis of B/C-cis and-trans-6-hydroxy-12-methyl-1, 3, 4, 9, 10, 10a-hexahydro-2H-10, 4a-methanoiminoethanophenanthrene | |
| US4131679A (en) | Substituted 4-hydroxy pyridones | |
| US4377523A (en) | Imidazodiazepines and processes therefor | |
| US3891643A (en) | Pyrrolo{8 1,2,3-de{9 quinoxalin-2-(3H)-ones and related compounds | |
| US4055643A (en) | Furo(3,4-E)-as-triazines and corresponding 4-oxides as sleep inducers and minor tranquilizers | |
| KR19990036194A (ko) | 신규한 20(ｓ)-캄프토덱신의 수용성 ｃ-고리 동족체 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: SANDOZ AG |