KR19990036194A - 신규한 20(ｓ)-캄프토덱신의 수용성 ｃ-고리 동족체 - Google Patents

신규한 20(ｓ)-캄프토덱신의 수용성 ｃ-고리 동족체 Download PDF

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사스트리 브이알에스 툰가투루디
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에이. 벵카테르와를루
닥터 레디스 리서치 파운데이숀
케머론 레이드
레디-케미노르, 인코포레이티드
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Abstract

하기 화학식(1)을 갖는 20(S)캄프토덱신의 신규한 수용성 C-고리 동족체. 화학식(1)의 모든 화합물은 R1내지 R5가 특허청구의 범위에서 정의한 20(S)-키랄 탄소를 갖는 하기 화학식(2)의 화합물로부터 제조된다. 화학식(1)의 화합물은 잠재적인 항암성 및 항바이러스 성질을 갖는다. 본 발명은 또한 화학식(1)의 공지된 C-5 치환된 화합물의 또 다른 제조방법을 제공한다.

Description

신규한 20(Ｓ)-캄프토덱신의 수용성 Ｃ-고리 동족체
하기 화학식(3)을 갖는 캄프토덱신은 강한 항암작용을 갖는 알칼로이드이고, 월(Wall) 일행에 의해 1966년 캄프토데카 아쿠미나타(Camptotheca acuminata)로 부터 분리되었다:
그러나, 암치료를 위한 잠재적 의약으로서의 개발이 허용될 수 없는 인간에 대한 부작용과 낮은 수용성 뿐만아니라 높은 독성 문제로 인해 중단되었다. Liu 일행이 1985년 토포이소머레이스(topoisomerase) I의 억제제로서 그 작용 메카니즘의 발견이래 캄프토덱신에 관한 연구가 다시 재개되었다[L.F. Liu, et al., J. Biol. Chem., 260, 14873(1985)].
과거 30년에 걸쳐 캄프토덱신의 저 수용성 및 고 독성 문제를 해결하기 위해서, 전 세계적으로 몇몇 연구 모임은 화학식(3)의 캄프토덱신의 모든 5개 고리에서 여러 치환체의 도입이나 고리 A-E의 변환을 포함한 수많은 캄프토덱신 동족체를 제조 및 연구하였다[M. E. Wall et al., J. Med. Chem., 36, 2689(1993); R. P. Hertzberg et al., J. Med. Chem., 715(1989); S. W. Sawada et al., Chem. Pharm. Bull., 41(2), 310(1993)]. 지금까지 제조된 여러 캄프토덱신 동족체 중에서 2개, 즉 하기 화학식(4)의 CPT-11[Chem. Pharm. Bull., 39, 1446(1991)]과 하기 화학식(5)의 토포테칸[J. Med. Chem., 34, 98(1991)]이 최근 시중에서 항암 의약으로 소개되었다:
또 다른 화합물, 즉 하기 화학식(6)의 9-아미노캄프토덱신[J. Med. Chem., 29, 2358(1986)]은 현재 임상 실험 중에 있다:
광범위하게 연구된 화학식(3)의 캄프토덱신에 대한 구조 활성 관계(Structure Activity Relationship; SAR)[M. E. Wall et al., J. Med. Chem., 36, 2689(1993)]에 의하면, 캄프토덱신에서 20(S)-α-히드록시-δ-락톤(E-고리)잔기가 그 활성에 있어 중요한 것으로 밝혀졌다. 그러나, 에지마 일행의 최근 보고서에 의하면, C-20 위치에서 히드록시기를 아미노기로 치환시킨 하기 화학식(7)의 7-에틸-10-메톡시 캄프토덱신 유도체[A. Ejima et al., Chem. Pharm. Bull., 40(3), 683(1992)]와 같은 화합물은 하기 화학식(8)의 20(RS)-캄프토덱신보다 높은 생체(in vivo) 항암작용을 갖는 것으로 밝혀졌다:
또 다른 보고서[Lawrence Snyder et al., J. Org., Chem., 59, 7033(1994)]에서, 하기 화학식(9)의 18-노란히드로캄프토덱신 동족체는 토포이소머레이스I 작용의 억제와 같이 잠재적인 캄포덱신을 나타냈다:
이들 두 보고서는 캄프토덱신에서 20(S)-α-히드록시 관능성이 그 생물학적 활성에 있어 필수적인 특성이라는 가정에 대해 대조적이다.
상기 문헌에서 제조된 캄프토덱신 동족체에 대해 얻어진 구조-활성 결과를 근거로 할 때, 화학식(3)의 캄프토덱신의 C-9 및 C-7 위치에서 치환체의 변환은 E-고리 락톤에 안정성을 부여함으로써 항암작용을 증진시키는 데 중요한 역할을 하는 것으로 판단되었다[T. G. Burke et al., J. Med.. Chem., 37, 40(1994)]. 락톤 잔기의 개방형, 즉 '카르복실레이트 형'은 폐쇄된 '락톤 형'보다 치료 효과가 적은 것으로 인정되어 왔다[Hertzberg et al., J. Med.. Chem., 32, 715(1989); J. M. covey, C. Jaxel et al., Cancer Research., 49, 5016(1989); Giovanella et al., Cancer Research., 51, 3052(1991)]. 소위 '인간 혈청 알부민(HSA)' 이라 불리는 단백질의 존재 하에서 여러 가지 캄프토덱신 동족체의 '폐쇄된 락톤형'의 안정성에 관한 T. G. Burke 일행의 최근 연구 결과, 화학식(4)의 CPT-11과 화학식(7a)
의 7-에틸-10-히드록시캄프토덱신(SN-38)과 같은 화합물 및 화학식(5)의 토포테칸은 37℃에서 HSA의 존재 하에 화학식(3)의 20(S)-캄프토덱신과 화학식(6)의 9-아미노캄프토덱신보다 평형 상태에서 더 높은 비율(%)의 락톤형을 나타내는 것으로 밝혀졌다[T. G. Burke and Zihou Mi., J. Med.. Chem., 37, 40(1994); ibid., Biochemistry., 33, 12540(1994)]. 이들 연구를 근거로 할 때, 캄프토덱신 동족체의 락톤-카르복실레이트 평형에 영향을 미치는 인자를 알면 새롭고 치료에 유효한 캄프토덱신 계열의 의약을 고안하는 데 중요한 결정 요인이 된다고 인식되었다.
캄프토덱신의 고리 A 및 B 상에 치환체가 급속도로 변환되어 신규 CPT 동족체를 형성할지라도, 캄프토덱신의 고리 'C' 동족체는 아마도 스와다 일행에 의해 실시된 연구 때문에 제한되었다. 위 연구에 따르면, 캄프토덱신의 C-5 위치에 있는 치환체가 캄프토덱신의 항암작용을 감소시키고 불활성 동족체를 생성한다고 주장하고 있다[Swada S. et al., Chem. Pharm. bull., 39(10), 2574(1991)]. 스와다 일행에 의해 연구된 C-5 치환 캄프토덱신(JP 58,154,584; US 4,513,138; US 4,473,692; US 4,545,880; US 4,339,282)은 다음 화학식(10)을 갖는다:
상기 식에서,
R은 히드록시, 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 아실옥시기이고,
R1은 제9 위치에서 수소, 메톡시; 제10 위치에서 수소, 히드록시, 저급 알콕시, 아실옥시, SH, 티오알킬, 티오아실, 니트로, 아미노, 알킬아미노, 아실아미노 및 할로겐기이고;
R2는 수소, 저급 알킬, 저급 아르알킬, CH2OH, COOH, COOMe 또는 CH2OR'(여기서, R'는 저급 알킬 또는 아실기임)이다.
N,N-디메틸포름아미드 중의 포름알데히드와 20(S)-캄프토덱신 상의 4-피페리디노피페리딘의 반응에 의한 5-히드록시메틸 캄프토덱신의 제조를 포함한 K. H. Lee 일행의 최근의 발견[Bio. Org. Med. Chem. Lett., 5(1), 77(1995)]에 따라, 이들 화합물의 항암 작용이 감소된 사실이 밝혀졌다. 또한, Danishefsky 일행은 총체적인 합성법에 의해 C-5 치환 20(RS)-캄프토덱신 유도체의 일부를 제조하였다(US 5,391,745 및 US 5,446,047).
그러나, 하기 화학식(11)의 합성 제조된 5-치환 캄프토덱신 유도체[Terawasa el al., Heterocycles. 38, 81(1994)]는 20(S)-캄프토덱신에 견줄만한 항암작용을 갖는다고 주장했다:
이들 모든 인자를 고려할 때, 본 발명자들은 용액 중에서 락톤 형의 개선된 수용성 및 개선된 안정성을 나타낼 수 있는 신규 캄프토덱신 동족체를 고안할 목적으로 20(S)-캄프토덱신에 대한 연구를 집중시켰다. 본 발명자들은 이러한 목적을 위해 알코올성 용매중 산화 반응을 확인하였다. 그 결과, 20(S)-캄프토덱신의 C-5 위치에서 여러 알콕시기를 도입할 수 있는 신규 합성 변환을 발견하기에 이르렀다. 이들 5-알콕시 캄프토덱신의 관능기를 변환시키면 하기 화학식(14)의 여러 C-5 치환 20(S)-캄프토덱신 동족체를 생성한다:
상기식에서,
X는 NH 또는 NR 및 CH2또는 CHR이고,
R6는 상기와 동일한 정의를 갖는다.
위 내용은 미국에 동시 출원중이다.
본 발명은 하기 화학식(1)을 갖는 신규한 20(S)-캄프토덱신의 수용성 C-고리 동족체에 관한 것이다:
상기 식에서,
R1, R2, R3및 R4는 독립적으로 같거나 다르며, 수소, 히드록시, 아릴옥시, 저급 알콕시, 저급 알카노일, 니트로, 시아노, 할로, 카르복시, 카르보닐옥시, 아미노, 치환된 아미노, 저급 알킬, 치환된 저급 알킬이거나, 또는 R2및 R3는 함께 결합되어 -O-(CH2)n-O-(여기서, n은 1 또는 2임)을 형성하고;
R5는 수소, 저급 알킬, 치환된 저급 알킬, 저급 아르알킬, 히드록시메틸, 카르복시메틸, 아미노메틸, 치환된 아미노메틸(여기서, 아미노기는 1 또는 2치환될 수 있고, 두 치환체는 독립적이거나 함께 결합되어 탄소와 임의로는 산소, 질소 또는 황으로부터 선택된 1 또는 2헤테로 원자를 함유하는 총 5 또는 6-원 시클릭 고리를 형성하고; 그리고
R6는 수소, 페닐 또는 벤질(여기서, 페닐기는 비치환되거나, 할로겐, 히드록시, 저급 알콕시, 시아노, 카르복시, 니트로, 아미노 또는 치환된 아미노, 저급 알킬 및 치환된 저급 알킬로부터 선택되는 1, 2 또는 3치환체로 치환될 수 있음); 시클릭 고리가 모두 탄소 원자를 함유하는 3내지7-원 고리 시스템에 있는 시클로알킬이나 시클로알킬 저급 알킬; 헤테로시클릭 고리시스템이 탄소를 포함하여 총 3내지7의 원자를 갖고, 헤테로시클릭 고리가 산소, 질소 또는 황과 같은 하나 이상의 헤테로 원자와 함께 탄소를 함유하는 헤테로시클릭 고리로 치환된 저급 알킬기; 저급 알카노일; 페닐기가 비치환 또는 치환될 수 있는 벤조일; 저급 알케닐; 저급 알킬; 치환된 저급 알카노일(여기서, 치환체는 할로겐, 히드록시, 저급 알콕시, 아릴옥시, 티오, 티오알킬, 티오아릴, 아릴, 헤테로아릴, 카르복시, 시아노, 니트로, 아미도 또는 아미노이고, 아미노기는 비치환되거나 1 또는 2치환될 수 있고, 두 치환체는 독립적이거나 서로 합하여 탄소와 임의로는 산소, 질소 또는 황으로부터 선택된 1 또는 2의 헤테로 원자를 함유하는 5 또는 6-원 시클릭 고리 시스템을 형성하고, 시클릭 고리 시스템에서 원자의 총 수는 5 또는 6임)이고;
단, (i)R1이 메톡시기일 때, R6는 수소나 저급 알킬기가 아니고;
(ii)R2가 히드록시, 저급 알콕시, 티오알킬, 니트로, 아미노, 알킬아미노, 아실아미노 또는 할로겐일 때, R6는 수소나 저급 알킬기가 아니고;
(iii)R5가 저급 알킬, 저급 아르알킬, CH2OH, COOH, COOMe 또는 CH2OR"(여기서, R"는 저급 알킬 또는 아실기임)일 때, R6는 수소나 저급 알킬기가 아니고;
(iv)R1이 메톡시기이고, R2가 히드록시, 저급 알콕시, 티오알킬, 니트로, 아미노, 알킬아미노, 아실아미노 또는 할로겐이고, R5가 저급 알킬, 저급 아르알킬, CH2OH, COOH, COOMe 또는 CH2OR"(여기서, R"는 저급 알킬 또는 아실기임)일 때, R6는 수소나 저급 알킬기가 아니고;
(v)R1∼R5가 수소일 때, R6는 수소나 저급 알킬기가 아니다.
화학식(1)의 모든 화합물들은 20(S)-키랄 중심을 갖는 하기 화학식(2)의 화합물로부터 제조된다:
상기 식에서, R1∼R5는 상기에서 정의한 바와 같다.
본 발명은 특히 하기 화학식(1)을 갖는 20(S)-캄프토덱신의 C-5-O-치환 수용성 동족체를 제공한다:
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4, R5및 R6는 상기에서 정의한 바와 같다. 본 명세서를 통해서 화합물중 R1∼R6를 나타내는 용어는 다음과 같이 정의된다.
'저급 알킬'이란 1∼8의 탄소 원자를 갖는 단일 결합의 직쇄 또는 측쇄 탄화수소를 의미한다. 대표적인 알킬기의 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 2차 부틸, 3차 부틸, 펜틸, 이소 펜틸, 3차 펜틸, 헥실, 이소헥실 및 옥틸이 있다.
'저급 알케닐'이란 1∼8의 탄소 원자를 함유하는 sp 또는 sp2탄소 중심을 갖는 직쇄 또는 측쇄 탄화수소를 의미한다. 대표적인 알케닐기의 예로는 비닐, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐, 이소프로페닐, 이소부테닐, 프로파르기닐, 헥세닐 및 옥테닐이 있다.
'할로겐' 또는 '할로'란 염소, 브롬 또는 불소를 의미한다. '할로 알킬'이란 할로겐, 바람직하기로는 불소, 브롬 또는 염소로 치환된 알킬기를 의미한다. 대표적인 할로 알킬기의 예로는 클로로에틸, 브로모프로필, 플루오로에틸, 트리플루오로에틸, 트리클로로에틸 및 트리플루오로부틸이 있다.
'저급 알콕시'란 산소 연결 고리에 의해 분자의 나머지 부분에 부착된 상기 정의한 바와 같은 저급 알킬기를 의미한다. 대표적인 예로는 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 3차 부톡시, 헥속시, 헵톡시 및 옥톡시가 있다.
'저급 알카노일'이란 카르보닐기를 통해 분자의 나머지 부분에 부착된 상기 정의한 바와 같은 저급 알킬 또는 알케닐기를 의미한다. 대표적인 예로는 아세틸, 프로피오닐, 프로페노일, 크로타노일, 부타노일, 펜타노일 및 이소펜타노일이 있다.
'아미노 알킬'이란 아미노기로 치환된 상기 정의한 바와 같은 저급 알킬기를 의미한다. 대표적인 예로는 2-아미노프로필, 4-아미노부틸 및 5-아미노펜틸이 있다. 아미노기는 1 또는 2 치환될 수 있으며, 이들 치환된 아미노기의 대표적인 것으로는 디메틸아미노, 디에틸아미노, 디벤질아미노, 에틸이소프로필아미노, 피롤리디노, 피페리디노, 모르필리노 또는 피페리지노가 있다.
'헤테로 원자'란 산소, 질소 또는 황과 관련된 것을 의미한다. '아릴 또는 헤테로아릴'이란 페닐, 비페닐, 나프틸, 피리딜, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 인돌, 피롤, 푸란, 벤조푸란, 티오펜, 피라미딘, 피페리진, 티오솔리딘 또는 이미다졸을 의미한다.
본 명세서에서, '치환된 페닐기'란 히드록시, 저급 알킬, 할로알킬, 페닐, 벤질, 할로겐, 저급 알콕시, 티오알콕시, 벤질옥시, 카르복시, 시아노, 니트로, 아미도, 아미노 및 알킬아미노로 이루어진 군으로 부터 선택될 수 있는 치환체를 의미한다. 이러한 치환체의 예로는 4-히드록시페닐, 3-메톡시페닐 및 4-플루오로페닐, 4-트리플루오로메틸페닐, N,N-디메틸아미노페닐, 및 4-카르보메톡시페닐이 있다.
본 명세서에서, '치환된 알킬기'란 히드록시, 알킬, 할로알킬, 페닐, 벤질, 할로겐, 알콕시, 티오알콕시, 벤질옥시, 카르복시, 카르보닐옥시, 시아노, 니트로, 아미도, 아미노 및 알킬아미노로 이루어진 군으로 부터 선택될 수 있는 치환체를 의미한다. 이러한 치환된 알킬기의 예로는 플루오로에틸, 클로로프로필, 히드록시에틸, 메톡시프로필, N,N-디에틸아미노에틸, N-벤조일아미노프로필, 트리플루오로에톡시에틸, 페녹시에틸, 카르보메톡시에틸, (p-플루오로벤조일옥시)에틸, 아미노프로필 및 2-티오에틸이 있다.
본 명세서에서, '치환된 아미노'란 히드록시, 알킬, 할로알킬, 벤질, 벤조일, 알콕시, 카르복시, 아미도, 아미노 및 알킬아미노로 이루어진 군으로 부터 선택될 수 있는 치환체를 의미한다. 이러한 치환된 아미노기의 예로는 N,N-디에틸아미노, N-벤조일아미노, N-메톡시아미노, N-카르보에톡시아미노 및 N-클로로에틸아미노기가 있다. 또한, 아미노기 상의 두 치환체는 함께 결합되어 피롤리디노, 피페리디노, 피페리지노, 모르폴리노, 이미다졸리노 또는 티아졸리디노로 나타내지는 5 또는 6-원 시클릭 고리 시스템을 형성할 수 있다.
본 발명에서는, (i)하기 화학식(2)의 화합물을 산과 제이철 염인 산화제의 존재 하에서, R6-OH[R6는 저급 알킬, 저급 알케닐, (C3-C7)시클로알킬, 할로알킬 또는 히드록시알킬임]를 갖는 화합물과 반응시켜 하기 화학식(12)의 화합물과 하기 화학식(13)의 화합물을 얻고, (ii)단계(i)에서 제조된 화학식(12) 및 (13)의 화합물들을 종래의 방법에 의해 분리하고, (iii)화학식(12)의 화합물을 종래의 방법으로 가수분해하여 화학식(13)의 화합물을 추가로 얻고, (iv)화학식(13)의 화합물을 산의 존재 하에 R6-OH를 갖는 화합물과 반응시켜 하기 화학식(1)의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다:
상기 식에서,
R1, R2, R3및 R4는 독립적으로 같거나 다르며, 수소, 히드록시, 아릴옥시, 저급 알콕시, 저급 알카노일, 니트로, 시아노, 할로, 카르복시, 카르보닐옥시, 아미노, 치환된 아미노, 저급 알킬, 치환된 저급 알킬이거나, 또는 R2및 R3는 함께 결합되어 -O-(CH2)n-O-(여기서, n은 1 또는 2임)을 형성하고;
R5는 수소, 저급 알킬, 치환된 저급 알킬, 저급 아르알킬, 히드록시메틸, 카르복시메틸, 아미노메틸, 치환된 아미노메틸(여기서, 아미노기는 1 또는 2치환될 수 있고, 두 치환체는 독립적이거나 함께 결합되어 탄소와 임의로는 산소, 질소 또는 황으로부터 선택된 1 또는 2헤테로 원자를 함유하는 총 5 또는 6-원 시클릭 고리시스템을 형성하고; 그리고
R6는 수소, 페닐 또는 벤질(여기서, 페닐기는 비치환되거나, 할로겐, 히드록시, 저급 알콕시, 시아노, 카르복시, 니트로, 아미노 또는 치환된 아미노, 저급 알킬 및 치환된 저급 알킬로부터 선택되는 1, 2 또는 3치환체로 치환될 수 있음); 시클릭 고리가 모두 탄소 원자를 함유하는 3내지7-원 고리 시스템에 있는 시클로알킬이나 시클로알킬 저급 알킬; 헤테로시클릭 고리시스템이 탄소를 포함하여 총 3∼7의 원자를 갖고, 헤테로시클릭 고리가 산소, 질소 또는 황과 같은 하나 이상의 헤테로 원자와 함께 탄소를 함유하는 헤테로시클릭 고리로 치환된 저급 알킬기; 저급 알카노일; 페닐기가 비치환 또는 치환될 수 있는 벤조일; 저급 알케닐; 저급 알킬; 치환된 저급 알카노일(여기서, 치환체는 할로겐, 히드록시, 저급 알콕시, 아릴옥시, 티오, 티오알킬, 티오아릴, 아릴, 헤테로아릴, 카르복시, 시아노, 니트로, 아미도 또는 아미노이고, 아미노기는 비치환되거나 1 또는 2치환될 수 있고, 두 치환체는 독립적이거나 서로 합하여 탄소와 임의로는 산소, 질소 또는 황으로부터 선택된 1 또는 2의 헤테로 원자를 함유하는 5 또는 6-원 시클릭 고리 시스템을 형성하고, 시클릭 고리 시스템에서 원자의 총 수는 5 또는 6임)이고;
단, (i)R1이 메톡시기일 때, R6는 수소나 저급 알킬기가 아니고;
(ii)R2가 히드록시, 저급 알콕시, 티오알킬, 니트로, 아미노, 알킬아미노, 아실아미노 또는 할로겐일 때, R6는 수소나 저급 알킬기가 아니고;
(iii)R5가 저급 알킬, 저급 아르알킬, CH2OH, COOH, COOMe 또는 CH2OR"(여기서, R"는 저급 알킬 또는 아실기임)일 때, R6는 수소나 저급 알킬기가 아니고;
(iv)R1이 메톡시기이고, R2가 히드록시, 저급 알콕시, 티오알킬, 니트로, 아미노, 알킬아미노, 아실아미노 또는 할로겐이고, R5가 저급 알킬, 저급 아르알킬, CH2OH, COOH, COOMe 또는 CH2OR"(여기서, R"는 저급 알킬 또는 아실기임)일 때, R6는 수소나 저급 알킬기가 아니고;
(v)R1∼R5가 수소일 때, R6는 수소나 저급 알킬기가 아니다.
본 발명의 또 다른 특징에 따라서, (i)하기 화학식(2)의 화합물을 산과 제이철 염인 산화제의 존재 하에서, R6-OH(R6는 저급 알킬임)를 갖는 화합물과 반응시켜 하기 화학식(12)의 화합물과 하기 화학식(13)의 화합물을 얻고, (ii)단계(i)에서 제조된 화학식(12) 및 (13)의 화합물들을 종래의 방법에 의해 분리하고, (iii)화학식(12)의 화합물을 종래의 방법으로 가수분해하여 화학식(13)의 화합물을 추가로 얻고, (iv)화학식(13)의 화합물을 산의 존재 하에 R6-OH를 갖는 화합물과 반응시켜 하기 화학식(1)의 C-5 치환된 화합물을 제조하는 방법을 제공한다:
(12)
(13)
상기 식에서,
R6는 수소 또는 저급 알킬이고,
R1은 수소 또는 메톡시이고,
R2는 수소, 히드록시, 저급 알콕시, 아실옥시, 티오알킬, SH, 티오아실, 니트로, 아미노, 알킬아미노, 아실아미노 및 할로겐기이고;
R3및 R4는 수소이고,
R5는 수소, 저급 알킬, 저급 아르알킬, CH2OH, COOH, COOMe 또는 CH2OR'(여기서, R'는 저급 알킬 또는 아실기이다.
본 발명에 따른 방법에서는 20(S)-α-히드록시 E-고리 락톤 잔기의 본질을 저해하지 않고 화학식(2) 화합물의 C-5 위치에서 새로운 키랄 중심을 형성한다. 연구 개발된 공정은 화학식(2)의 화합물로부터 출발하여 C-5 치환된 화학식(1)의 공지되고 신규 캄프토덱신 유도체를 제조하기 위한 신규하고 용이하며 다양한 반(semi)-합성법을 구성한다. 본 발명의 방법에 의해 제조된 화학식(1)의 화합물은 새롭게 형성된 C-5 키랄 중심을 갖는 디아스테레오머(diastereomer)를 나타낸다. 화학식(1)의 화합물들은 20(S), 5(R) 및 20(S), 5(S) 디아스테레오머의 혼합물로서 분리된다. 그러나, 종래의 분석법을 이용하여 2개의 디아스테레오머가 단일의 광학적 순수 물질로 분리되었다.
일반적으로, R1, R2, R3, R4, R5및 R6가 상기 정의한 바와 같은 화학식(1)의 모든 화합물들은 상기 공정에 의해 화학식(2)의 화합물로 부터 출발하여 합성될 수 있으며, 이는 실시예에서 입증될 수 있다. 단계(i)에서 언급한 화학식(2)의 화합물로부터 R1, R2, R3, R4, R5및 R6가 상기 정의한 바와 같은 화학식(12) 화합물의 제조는 C-5 위치에서 여러 형태의 알콕시 치환체를 직접 도입하는 신규의 변환법이다.
본 발명에서 출발물질로 사용된, R1, R2, R3, R4및 R5가 상기 정의한 바와 같은 화학식(2)의 A고리 또는 A/B고리 치환 20(S)-캄프토덱신 유도체는 공지된 것으로서 종래의 기술에 따라 제조된다. 예를들면, 7-에틸캄프토덱신, 10-히드록시캄프토덱신, 9-니트로캄프토덱신, 12-니트로캄프토덱신, 10-히드록시-7-에틸캄프토덱신(SN-38), 9-아미노-캄프토덱신, 9-메톡시캄프토덱신, 9-히드록시캄프토덱신, 9-메톡시-7-에틸캄프토덱신, 9-히드록시-7-에틸캄프토덱신, 10,11-메틸렌디옥시캄프토덱신, 10,11-에틸렌디옥시캄프토덱신, 10-히드록시-9-(N,N-디메틸아미노메틸)캄프토덱신은 공지 기술[T. R. Govindachari et al., Ind. J. Chem., 10(B), 453(1972); S. Sawada et al., Chem. Pharm. Bull., 39(10), 2574(1991), ibid., 39(12), 3183(1991); USP 4,604,463; 및 USP 4,545,880; Jaffery L. Wood et. al., J. Org. Chem., 60 5739(1995)]에 따라 제조되고, 본 발명에 따른 신규의 C-고리 치환된 화학식(1)의 20(S)-캄프토덱신 동족체를 제조하기 위한 출발물질로서 사용되었다.
예를들면, R1, R2, R3, R4, R5및 R6가 독립적으로 같거나 다르며 상기 정의한 바와 같은 화학식(12)의 화합물들은 단계(ii)에서와 같이, 강산과 제이철 염의 존재 하에 화학식(2)의 화합물과 화학식 R6-OH(여기서, R6는 수소, 저급 알킬, 저급 알케닐, 할로알킬, 히드록시알킬, (C3-C7)시클로알킬임)을 갖는 화합물과의 반응에 의해 제조될 수 있다. 본 반응에서 사용된 산들은 과염소산, 염산, 질산, 황산 또는 붕소-트리플루오라이드, 염화아연, 염화주석, 사염화티탄과 같은 루이스산으로부터 선택될 수 있다. 상기 반응에서 사용된 제이철염은 질산제이철, 황산암모늄 제이철, 염화제이철로부터 선택될 수 있다. 일반적으로, 상기 반응은 40∼150℃, 바람직하게는 60∼120℃에서 실시될 수 있다.
단계(i)에서 제조된 화학식(12) 및 (13) 화합물의 혼합물을 분리하기 위한 본 발명의 공정중 단계(ii)에서, 그 혼합물은 실리카겔을 이용하는 칼럼크로마토그라피 기술이나 결정화 단계를 거치는 것이 바람직하다. 상기 방법에서 사용된 용매 혼합물은 클로로포름, 에틸아세테이트, 메탄올, 에탄올, 에테르, 아세톤 및 헥산과 같은 유기 용매의 조합으로 이루어질 수 있다.
화학식(13)의 화합물들은 40∼120℃에서 물과 함께 화학식(12)의 화합물을 산으로 처리함으로써 본 발명의 공정중 단계(iii)에서 얻어질 수 있다. 이러한 목적으로 사용되는 산은 염산, 브롬화염소산, 황산, p-톨루엔술폰산, 아세트산 및 과염소산으로부터 선택될 수 있다. 이 반응에 사용되는 용매는 메탄올, 에탄올, 부탄올, 이소프로판올 또는 1,4-디옥산일 수 있다.
본 발명에 따른 공정의 단계(iv)에서, 화학식(13)의 화합물들은 20∼140℃에서 산 매체의 존재 하에 화학식 R6-OH(여기서, R6는 상기 정의한 바와 같음)의 화합물과 반응되어 화학식(1)의 화합물을 얻었다. 이 반응에서 사용되는 산은 황산, 염산, 아세트산, p-톨루엔술폰산, 피리디늄-p-톨루엔술폰산, 캄포르술폰산, 메탄술폰산, 과염소산 또는 사염화티탄, BF3-에테레이트 및 염화아연과 같은 루이스산으로부터 선택될 수 있다. 이 반응에 사용되는 용매는 헥산, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 클로로포름, 사염화탄소, 디클로로에탄, 디클로로메탄 및 1,4-디옥산으로부터 선택될 수 있다.
그러므로, 본 발명은 항암제 및/또는 항바이러스제로서 유용한 새로운 종류의 C-고리 변형 캄프토덱신 동족체로서 C-5 치환된 20(S)-캄프토덱신 유도체를 개발하는 데 특히 중요하다. 본 발명은 또한, 본 발명에서 개발된 공정이 화학식(1)을 갖는 이들 캄프토덱신 유도체의 대규모 제조를 위해 매우 다양하고 쉽기 때문에 특히 중요하다.
본 발명에서 개발된 방법은 20(S)-캄프토덱신의 고리 A 및 B에 다양한 치환체를 갖는 광범위한 C-5치환된 C-고리 동족체로의 접근을 제공한다. 바람직한 화합물중 일부는 R1이 니트로, 아미노, 아미노알킬, 히드록시, 메톡시이고; R2가 히드록시, 카르보닐옥시, 할로이고; R2및 R3는 서로 결합하여 메틸렌디옥시 또는 에틸렌디옥시를 형성하고; R4는 수소 또는 니트로이고; R5는 에틸, 아미노메틸 또는 치환된 아미노메틸이고; R6는 2'-히드록시에틸, 알콕시에틸, 클로로에틸, 플루오로에틸, 트리플루오로에틸 또는 아미노에틸 또는 아미노프로필(여기서, 아미노기는 디메틸아미노, 디에틸아미노, 피롤리디노, 피페리디노, 모르폴리노, 피페리지노, 이미다졸리노임)인 것들이다.
화학식(1)의 대표적인 예로는 다음과 같은 것들이 있다:
1) 5-메톡시 CPT*
2) 5-에톡시 CPT*
3) 5-부톡시 CPT*
4) 5-클로로에톡시 CPT*
5) 9-메톡시-5-에톡시 CPT
6) 9-히드록시-5-에톡시 CPT
7) 10-히드록시-5-에톡시 CPT*
8) 7-에틸-5-에톡시 CPT*
9) 7-에틸-5-히드록시 CPT*
10) 9-니트로-5-에톡시 CPT
11) 9-니트로-5-히드록시 CPT
12) 7-에틸-5-클로로에톡시 CPT
13) 10-히드록시-7-에틸-5-에톡시 CPT*
14) 5-(2'-히드록시에톡시) CPT
15) 7-에틸-9-히드록시-5-에톡시 CPT
16) 10-히드록시-5-(2'-히드록시에톡시) CPT
17) 7-에틸-10-히드록시-5-(2'-히드록시에톡시) CPT
18) 9-니트로-5-플루오로에톡시 CPT
19) 9-니트로-5-트리플루오로에톡시 CPT
20) 10-히드록시-5-트리플루오로에톡시 CPT
21) 7-에틸-10-히드록시-5-트리플루오로에톡시 CPT
22) 7-에틸-5-피롤리디노에톡시 CPT
23) 7-에틸-5-디메틸아미노프로폭시 CPT
24) 7-에틸-10-히드록시-5-플루오로에톡시 CPT
25) 5-(2'-히드록시에톡시)-7-에틸 CPT
26) 5-(2'-메톡시에톡시) CPT
상기에서, CPT는 20(S)-캄프토덱신을 나타내고, *는 문헌에 공지된 화합물을 나타낸다.
본 발명에서 제조된 대부분의 화합물들은 37℃에서 1∼10mg/ml의 수용성을 갖는다. 표1A는 실시예 11, 26 및 27의 화합물에 대해서, 1시간 노출후, 스위스 알비노 생쥐의 MTD, 모든 혈액중 락톤 안정성(3시간후), 용해성, 약력학 MTD, 및 시험관내 활성을 나타낸다.
실험을 하는데 이용된 시험 기준(protocol)은 다음과 같다:
1. 스위스 알비노 생쥐의 MTD:
각각의 스위스 알비노 생쥐에게 제1일로 지정된 날에 시험 화합물의 1회 투여량을 주사한다. 시험할 투여량은 400, 200, 100, 50, 25, 12.5, 8,3, 6.25 및 3.13 mg/체중kg이다. 매일 치사율과 이환율에 대해 관찰하고 살아남은 동물의 체중을 1 , 5, 10 및 14일에 기록하였다. 최대 내약 투여량은 시험 화합물이 제1일과 비교할 때 30% 이상의 체중감소와 어떠한 이환율도 나타내지않은 투여량으로 규정된다(미국 국립 암연구소의 기준에 따름).
2. 총 혈액중 락톤 안정성:
건강한 사람의 혈액2ml를, 응고를 방지하기 위해 헤파린40μl(572 IU)이 들어있는 관에 넣고, DMSO중 의약의 4mM 및 40μM 시험용액을 제조하여 총 혈액의 일정량(aliquote)으로 넣어 최종 농도가 각각 100μM 및 1μM이 되도록 하였다. 의약을 37℃에서 총 혈액에 배양시키고 20μl시료를 각기 다른 시간 간격(0, 1, 2 및 3시간)으로 냉동된 메탄올(-30℃) 180μl에 넣었다. 와동(vortex)시킨 후 실온에서 마이크로원심분리로 11000 rpm에서 3분 동안 원심 분리시킨다. 화합물의 신호 응답(100μM의 농도에 대한 UV 및 1μM 농도에 대한 형광)에 따라 물과 함께 상층액 100μl을 300∼500μl로 희석시킨다. 희석된 시료 200μl를 이동상으로 미리 평형을 이룬 HPLC컬럼상에 주사한다. 락톤 형에 해당하는 피이크내의 면적을 측정한다. 초기시간 피이크 면적을 100%로하고, 각기 다른 시험에서 락톤 피이크 면적비를 계산하여 2연속적인 시점에 대해 일정한 락톤 비로 얻어진 평형 락톤 안정성을 결정한다(Biochemistry, 1994; 33: 10325-10336 and J. Pharm. Sci., 1995; 84:518-519).
3. MTD에서 약력학(Pharmacokinetics):
체중 35∼40g의 스위스알비노 생쥐에 대해 모든 연구를 실시하였다. 약을 투여하기 전에 밤새동안 굶기고, 투여한 지 3일 후에 먹이를 주었다. DMSO:물(50:50,v/v)의 용액을 동물에게 복강내 투여하였다. 헤파린 함유 관에 의약을 넣은 지 1,2,4,6 및 8시간 후에 안와동(orbital sinus)으로 부터 혈액 시료를 채취한 후 13000 rpm 에서 10분 동안 원심 분리시켰다. 플라즈마 시료를 분리하여 HPLC에 의해 분석하였다. 시료 50μl에 냉동된 산성화 메탄올 100μl를 가하여 침전된 단백질에 혼합하였다. 상층액 100μl를 메탄올:물((50:50,v/v)의 용액으로 200μl까지 보충하고 그 용액 100μl를 HPLC에 주사하였다. 의약의 피크 부분을 사용하여 정량분석 하였다. 블랭크 플라즈마 50μl를 일정량의 의약으로 스파이킹(spiking)함으로써 평량, 조절 및 회수 시료를 준비하고 상기 시료에서와 동일한 방법으로 처리하였다(J. Natl. Cancer Inst., 1996; 88:817-824).
4. HPLC법에 의한 용해도:
과량의 화합물을 pH5.0의 0.1M 초산나트륨 완충용액 0.5ml에 실온에서 24시간 동안 넣었다. 그 용액을 0.45미크론 PVDF주사기 필터(Gelman Science)로 여과하였다. 여액을 각기 다른 양(10μl, 20μl)으로 HPLC에 주사하였다. 크로마토그람을 기록하였다. 평량곡선으로 부터 기록된 응답을 외삽하여 화합물의 용해도를 계산하였다(J. Med. Chem., 1995; 38:400).
5. 통상의 방법에 의한 용해도:
화합물을 탈이온수 5ml에 현탁시킨 후 10분 동안 37℃까지 가열하였다. 그 다음 용액을 여과하고, 그 여액을 메탄올에 의해 증발건조시킨 다음, 고체 잔류물을 평량하였다.
6. 1시간 노출후 시험관내 활성:
완전 매체(RPM1-1640, 10% 태내의 소 및 0.2% NaHCO3) 15ml에 3∼5일 동안 세포를 증식시켜 세포수 106세포/플라스크를 얻었다. 매체를 제거한 후 부착된 세포를 인산염 완충식염수(PBS)로 씻어냈다. 0.1% Trypsin-EDTA 1ml를 가하여 37℃에서 5분동안 배양하였다. 플라스크를 서서히 기울여 완전 매체 5ml를 가하였다. 세포 현탁액을 제거하고 2000rpm에서 5분 동안 원심 분리시켰다. 상층액을 버리고 단편을 완전 매체 5ml에 현탁시켰다. 세포수를 헤모싸이토미터(haemocytometer)로 세었다. 세포 현탁액을 완전 매체로 10,000 세포/100μl로 희석시켰다. 96 웰 마이크로 타이터 플레이트 각각에 세포 현탁액 100μl를 플레이트아웃(plate out)하고 37℃ 및 5% CO2에서 24시간 동안 배양하였다. 50% 냉 트리클로로아세트산(TCA) 25μl로 레퍼런스 블랭크 (별도로 플레이트아웃)를 종결시켰다. 4℃에서 1시간 동안 배양하였다. 플레이트를 탈이온수로 5회 씻어냈다. 플레이트를 4℃에서 공기 건조 및 보관하고 T0값을 측정하였다. 완전 매체에 시험 화합물을 적절히 희석하고 각 웰에 100μl를 가하여 최종 농도 10-4M 및 10-8M의 최종 농도를 유지하였다. 37℃ 및 5% CO2에서 48시간 동안 배양하였다. 마이크로타이터 플레이트를 1000 rpm에서 5분 동안 원심분리하였다. 상층액을 제거하고, 세포를 PBS 100μl로 2회 씻어내어 시험 화합물의 흔적량을 제거하였다. 완전 매체 200μl를 각 웰에 가하고 37℃ 및 5% CO2에서 24시간 동안 배양하였다. 50% 냉 TCA 50μl를 가하여 세포 증식을 종결시켰다. 플레이트를 4℃에서 1시간 동안 배양하였다. 탈이온수로 플레이트를 5회 씻어내고 공기 건조시켰다. 설포로다민 B용액(1% 초산중 0.4%) 100μl를 각 웰에 가하였다. 실온에서 15분 동안 유지하고, 1% 초산으로 5회 세척한 후 공기 건조시켰다. 10mM Trizma 염기(Sigma) 100μl를 가하고 플레이트 진동기에서 15분 동안 온화하게 흔든 후, 분광측정 플레이트 판독기에 의해 490 nm에서 광학 밀도를 측정하였다(미국 국립 암연구소의 기준에 따름).
총 혈액중 락톤 안정성(3시간 후)
용해도
MTD에서의 약력학
1시간 노출 후의 시험관내 활성(GI50 값)
또한, 국립 암 연구소(NCI)(미국, 메릴랜드 베데스다)에서 실시한 60 인간 종양 세포주 분석에 의해 얻어진 결과에 따르면, 본 발명에서 제조된 수개의 화합물은 각종 인간 종양 세포주에 대해 양호한 시험관내의 항암작용을 나타냈다.
표1은 본 발명에서 제조된 여러 20(S)-캄프토덱신 C-고리 동족체에 대한 시험관내 세포주 활성 IC50을 나타낸다. 차트 1∼3은 실시예 27, 28 및 43에서 제조된 화합물의 각종 형태의 인간 암세포주의 총 성장 억제(TGI)에 대한 NCI 평균 그래프를 기준으로 작성된 데이터를 제공한다. NCI 평균 그래프를 기준으로 한 토포테칸에 대해 작성된 유사한 자료를 비교목적으로 제공하였다. 표 2 및 3에서 나타낸 자료는 본 발명에서 제조된 20(S)-캄프토덱신의 C-고리 동족체가 상이한 암세포 패널의 특정 세포주에 대한 토포테칸보다 동일하거나 우수한 항암작용을 나타내는 것을 표시하고 있다. 표4는 에이즈 관련 림프종(ARL) 세포주에 대해 실시예 32에서 제조된 화합물에 대해 얻어진 자료를 나타낸다. NCI의 시험관내 항암 스크리닝 프로그램에서 사용된 모든 화합물은 20(S), 5(S) 및 20(S), 5(R)구조를 갖는 디아스테레오머 모두를 각종 비율로 사실상 함유하는 혼합물이다.
차트 1∼3과 표1∼4에서 나타낸 결과는 하기 미국 국립 암 연구소(NCI) 기준에 따른 실험을 실시하여 얻어진 것이다:
각 시험 화합물은 8기관으로 부터 얻어진 60인간 세포주의 배터리에 대해 스크린되었다. 일반적인 과정에서, 특수 세포 형 및 예측된 타겟 세포 밀도(5000∼40,000 세포/세포 성장 특성을 기준으로 한 웰)에 따라 희석된 세포 현탁액을 96-웰 마이크로타이터 플레이트에 가하였다. 안정화를 위해 37℃에서 24시간의 예비배양 기간동안 접종시켰다. 의도된 시험농도의 2배인 희석액을 100-μl 일정량의 타임 제로에서 마이크로타이터 플레이트 웰에 가하였다. 이 시험에서 사용된 가장 높은 웰 농도는 10-4M이다. 의약(시험 화합물)의 존재 하에서 5% CO2분위기 및 100%습도에서 48시간 동안 추가로 세포를 배양하였다. 그 후, 부착된 세포를 트리클로로아세트산에 의해 플레이트에 고정시킨 후, 수회 세척한 다음, 세포 층을 단백질 균주 설포로다민B로 처리한다. 단백질 질량에 비례하는 광학 밀도를 515nm의 파장에서 자동 분광 플레이트 판독기로 판독한다. 그 판독 값을 마이크로 컴퓨터에 전환시킨 후, 특수 개방된 소프트웨어로 최종 보고서를 작성하였다.
상기한 바와 같은 본 발명의 화학식(1) 화합물 및 약학적으로 허용되는 그의 산부가염 및 이들을 함유하는 조성물이 항암 및 항바이러스제로 유용하다. 순수한 형태 또는 적절한 약제 조성물 형태로 화학식(1)의 신규 활성 화합물을 허용된 어떠한 투여 형태로 투여할 수 있다. 이러한 투여 형태의 예로는 정제, 좌약, 알약, 캡슐, 분말, 용액, 현탁액, 에멀젼, 크림, 로숀, 에어로졸, 연고, 주사액 등과 같이 고체, 반고체, 동결건조된 분말 또는 액체 투여 형태, 바람직하기로는 정밀한 투여량을 간단히 투여하는 데 적합한 단위 투여 형태로서 경구, 코, 비경구, 또는 국소 투여할 수 있다. 조성물은 종래의 의약 담체, 희석제 또는 부형제와 화학식(1)의 활성 신규 화합물을 포함하며, 그 외에 치료제, 약제, 담체, 보조제 등을 포함할 수 있다.
본 발명을 하기 실시예를 들어 상세히 설명되지만, 실시예는 예증적인 데 불과하고 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
스위스 알비노 생쥐에서의 MTD
번 호 화 합 물 IC50(μm)a1. 5-메톡시캄프토덱신*8.52. 5-에톡시캄프토덱신*9.543. 5-n-부톡시캄프토덱신*6.164. 5-(2'-히드록시에톡시)캄프토덱신 1.515. 5-(2'-클로로에톡시)캄프토덱신 4.576. 7-에틸-5-에톡시 캄프토덱신*1.417. 9-메톡시-7-에틸-5-에톡시 캄프토덱신 2.138. 7-에틸-5-클로로에톡시 캄프토덱신 2.759. 7-에틸-5-아미노에톡시 캄프토덱신 18.610. 7-에틸-5-피롤리디노에톡시 캄프토덱신 18.611. 7-에틸-5-피페리디노에톡시 캄프토덱신 ＞3012. 7-에틸-5-N,N-디메틸아미노에톡시 캄프토덱신 13.813. 7-에틸-5-N,N-디메틸아미노프로폭시 캄프토덱신 ＞3014. 9-메톡시-5-에톡시 캄프토덱신 2.4515. 5-트리플루오로에톡시 캄프토덱신 1.8216. 5-아미노에톡시 캄프토덱신 30.017. 7-에틸-5-트리플루오로에톡시 캄프토덱신 7.4118. 7-에틸-5-(2'-히드록시에톡시) 캄프토덱신 4.78
19. 5-플루오로에톡시 캄프토덱신 1.5820. 10-히드록시-5-트리플루오로에톡시 캄프토덱신 0.3821. 9-니트로-5-트리플루오로에톡시 캄프토덱신 0.4622. 10-히드록시-5-(2'-히드록시에톡시) 캄프토덱신 8.1223. 9-니트로-5-(2'-히드록시에톡시) 캄프토덱신 7.9424. 7-에틸-5-플루오로에톡시 캄프토덱신 4.3625. 5-메톡시에톡시 캄프토덱신 2.2326. 9-니트로-5-메톡시에톡시 캄프토덱신 2.0427. 12-니트로-5-에톡시 캄프토덱신 ＞3028. 12-니트로-5-히드록시 캄프토덱신 ＞3029. 9-아미노-5-메톡시 캄프토덱신 6.7630. 9-히드록시-5-에톡시 캄프토덱신 6.68
a) IC50은 NCI의 60 인간 종양 세포주 분석에 대한 50% 세포 증식억제(GI50) 를 얻는데 요구되는 최소 약제 농도(μm)의 평균값이다.
*는 문헌에 알려진 C-5 치환된 캄프토덱신 유도체를 나타낸다.
상기 모든 값은 총 성장 억제(TGI)를 μm(마이크로몰)농도로 나타낸 것이다.
* TGI는 NCI의 시험관내 60 인간 종양 세포주 분석에서 총세포 증식 억제에 요구되는 약제(시험 화합물)의 최소 농도이다.
* GI50은 50% 세포 성장 억제에 요구되는 TEXT 화합물의 최소 농도(μm)를 나타냄.
** TGI는 총 성장 억제에 요구되는 TEXT 화합물의 최소 농도(μm)를 나타냄.
[차트 1]
실시예 27의 시험관내 항암작용 데이터
(여기 나타낸 데이터는 총성장 억제(TGI)값(μm)를 나타냄)
[차트 2]
실시예 28의 시험관내 항암작용 데이터
(여기 나타낸 데이터는 총성장 억제(TGI)값(μm 농도)를 나타냄)
[차트 3]
실시예 28의 시험관내 항암작용 데이터
(여기 나타낸 데이터는 총성장 억제(TGI)값(μm 농도)을 나타냄)
실시예 1
5-메톡시캄프토덱신(공지 화합물)의 제조
단계 1: 메탄올 80ml에 용해된 화학식(3)의 20(S)-캄프토덱신(2g), 염화제이철(2g)의 혼합물에 황산 10ml를 적가하여 70℃에서 24시간 동안 계속 가열하였다. 과량의 산과 메탄올을 진공 하에서 제거하고 잔류물을 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척한 후, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 농축시켜 5-메톡시캄프토덱신과 5-히드록시 캄프토덱신을 5:1의 비로 함유하는 황색 분말 1.8g을 얻었다.
단계 2: 용리액으로서 메타노클로로포름 용매 혼합물을 이용하는 실리카겔 컬럼 크로마토그라피에 의해 혼합물을 분리하여 5-메톡시캄프토덱신 1.5g과 5-히드록시캄프토덱신 300mg을 얻었다. 5-메톡시캄프토덱신에 대한 분석 데이터:
실시예 2
5-히드록시캄프토덱신(공지 화합물)의 제조
단계 1: 5-메톡시 캄프토덱신의 제조: R1=R2=R3=R4=R5=H, R6=Me인 화학식(1)의 5-메톡시캄프토덱신을 실시예 1에서와 같이 화학식(3)의 20(S)-캄프토덱신으로부터 제조하였다.
단계 2: R1=R2=R3=R4=R5=H, R6=Me인 화학식(1)의 5-메톡시캄프토덱신1.5g을 메탄올 50ml에 용해한 후, 50% HCl 50ml로 처리하였다. 그 용액을 30시간 동안 환류 하에 가열시켰다. 말기에 과량의 물과 메탄올을 공비혼합물로서 제거하고 잔류물을 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척한 후, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 농축시켜 에틸아세테이트와 클로로포름의 용매 혼합물을 이용하는 실리카겔 컬럼 크로마토그라피에 의해 정제한 후, 5-히드록시캄프토덱신1.2g을 얻었다:
실시예 3
5-에톡시-7-에틸캄프토덱신(공지 화합물)의 제조
단계 1: 에탄올 80ml에 용해되고, R1=R2=R3=R4=H, R5=Et인 화학식(2)의 7-에틸캄프토덱신(1.5g), 염화제이철(1.35g)의 혼합물에 황산 9ml를 적가하여 80℃에서 30시간 동안 계속 가열하였다. 과량의 산과 에탄올을 진공 하에서 제거하고 잔류물을 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척한 후, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 농축시켜 5-에톡시-7-에틸캄프토덱신과 5-히드록시-7-에틸캄프토덱신을 10:1의 비로 함유하는 갈색 분말 1.6g을 얻었다.
단계 2: 컬럼 크로마토그라피에 의해 혼합물을 분리하여 5-에톡시-7-에틸캄프토덱신1g과 5-히드록시-7-에틸캄프토덱신 100mg을 얻었다: mp: 150℃;
실시예 4
5-히드록시-7-에틸캄프토덱신(공지 화합물)의 제조
단계 1: 5-에톡시-7-에틸캄프토덱신의 제조: R1=R2=R3=R4=H, R5=R6=Et인 화학식(1)의 5-에톡시-7-에틸캄프토덱신을 실시예 3에서 기재된바와 같이 화학식(2)의 20(S)-캄프토덱신으로부터 제조하였다.
단계 2: R1=R2=R3=R4=H, R5=R6=Et인 화학식(1)의 5-에톡시-7-에틸캄프토덱신1.0g에 25% H2SO450ml를 가한 후, 에탄올 30ml에 용해한 다음, 가열하여 30시간 동안 환류시켰다. 말기에 과량의 물과 메탄올을 공비혼합물로서 제거하고 잔류물을 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척한 후, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 농축시켜 실리카겔 컬럼 크로마토그라피에 의해 정제한 후, 5-히드록시-7-에틸캄프토덱신700mg을 얻었다:
실시예 5
R1=OMe, R2=R3=R4=R5=H, R6=Et인 화학식(1)의 5-에톡시-9-메톡시캄프토덱신의 제조
단계 1: 에탄올 50ml에 용해된, R1=OMe, R2=R3=R4=R5=H인 화학식(2)의 9-메톡시캄프토덱신(1g) 및 염화제이철(500mg)의 혼합물에 황산 10ml를 적가하여 85℃에서 22시간 동안 계속 가열하였다. 과량의 산과 에탄올을 진공 하에서 제거하고 잔류물을 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척한 후, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 농축시켜 흑갈색 분말을 얻었다.
단계 2: 실리카겔을 이용하는 컬럼 크로마토그라피에 의해 상기 잔류물을 정제하여 화학식(1)의 5-에톡시-9-메톡시캄프토덱신 500mg과 5-히드록시-9-메톡시캄프토덱신 300mg을 얻었다.
실시예 6
5-히드록시-9-메톡시캄프토덱신(공지 화합물)의 제조
단계 1: 먼저, 실시예 5에서 기재된 바와 같이 실시하여 R1=OMe, R2=R3=R4=R5=H, R6=Et인 화학식(1)의 5-에톡시-9-메톡시캄프토덱신을 제조하였다.
단계 2: R1=OMe, R2=R3=R4=R5=H, R6=Et인 화학식(1)의 5-에톡시-9-메톡시캄프토덱신560mg에 80% HCl 25ml를 가한 후, 에탄올 25ml에 용해한 다음, 가열하여 16시간 동안 환류시켰다. 말기에 과량의 물과 메탄올을 공비혼합물로서 제거하고 잔류물을 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척한 후, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 농축시켜 실리카겔 컬럼 크로마토그라피에 의해 정제한 후, 5-히드록시-9-메톡시캄프토덱신520mg을 얻었다:
실시예 7
R1=OMe, R2=R3=R4=H, R5=R6=Et인 화학식(1)의 5-에톡시-9-메톡시-7-에틸캄프토덱신의 제조
단계 1: 에탄올 32ml에 용해되고, R1=OMe, R2=R3=R4=H, R5=Et인 화학식(2)의 9-메톡시-7-에틸캄프토덱신(100mg), 염화제이철(100mg)의 혼합물에 황산 2ml를 적가하여 85℃에서 4시간 동안 계속 가열하였다. 과량의 산과 에탄올을 진공 하에서 제거하고 잔류물을 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척한 후, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 농축시켜 5-에톡시-9-메톡시-7-에틸캄프토덱신과 5-히드록시-9-메톡시-7-에틸캄프토덱신을 1:4의 비로 함유하는 잔류물 120mg을 얻었다.
단계 2: 에틸아세테이트-클로로포름의 용매 혼합물을 이용하는 컬럼 크로마토그라피에 의해 혼합물을 분리하여 화학식(1)의 5-에톡시-9-메톡시-7-에틸캄프토덱신(15mg)과 5-히드록시-9-메톡시-7-에틸캄프토덱신(55mg)을 얻었다:
실시예 8
R1=OMe, R2=R3=R4=H, R5=R6=Et인 화학식(13)의 5-히드록시-9-메톡시-7-에틸캄프토덱신의 제조
단계 1: 먼저, 실시예 7에서 기재된 바와 같이 실시하여 R1=OMe, R2=R3=R4=H, R5=R6=Et인 화학식(1)의 5-에톡시-9-메톡시-7-에틸캄프토덱신을 제조하였다.
단계 2: R1=OMe, R2=R3=R4=H, R5=R6=Et인 화학식(1)의 5-에톡시-9-메톡시-7-에틸캄프토덱신100mg에 50% HCl 5ml를 가한 후, 에탄올 5ml에 용해한 다음, 가열하여 26시간 동안 환류시켰다. 말기에 과량의 물과 메탄올을 공비혼합물로서 제거하고 잔류물을 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척한 후, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 농축시켜 실리카겔 컬럼 크로마토그라피에 의해 정제한 후, 화학식(13)의 5-히드록시-9-메톡시-7-에틸캄프토덱신80mg을 얻었다:
실시예 9
5-에톡시캄프토덱신(공지 화합물)의 제조
단계 1: 에탄올 12ml에 용해된 화학식(3)의 20(S)-캄프토덱신(1g), 염화제이철(1g)의 혼합물에 BF3-에테레이트 12ml를 적가하여 85℃에서 40시간 동안 계속 가열하였다. 과량의 산과 에탄올을 진공 하에서 제거하고 잔류물을 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척한 후, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 농축시켜 17-에톡시캄프토덱신과 5-히드록시캄프토덱신을 6:1의 비로 함유하는 황색 분말 1g을 얻었다.
단계 2: 용리액으로서 에틸아세테이트 헥산 용매 혼합물을 이용하는 실리카겔 컬럼 크로마토그라피에 의해 그 혼합물을 분리하여 5-에톡시캄프토덱신 700mg과 미리 제조된 5-히드록시캄프토덱신 120mg을 얻었다:
실시예 10
5-부톡시캄프토덱신(공지 화합물)의 제조
단계 1: n-부탄올 15ml에 용해된 화학식(3)의 20(S)-캄프토덱신(500mg), 염화제이철(500mg)의 혼합물에 황산을 적가하여 100℃에서 20시간 동안 계속 가열하였다. 과량의 산과 n-부탄올을 진공 하에서 제거하고 잔류물을 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척한 후, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 농축시켜 분말을 얻었다.
단계 2: 용리액으로서 에틸아세테이트-헥산 용매 혼합물을 이용하는 실리카겔 컬럼 크로마토그라피에 의해 상기 물질을 정제하여 5-부톡시캄프토덱신 300mg과 미리 제조된 5-히드록시캄프토덱신 50mg을 얻었다:
실시예 11
R1=OH, R2=R3=R4=R5=H, R6=Et인 화학식(1)의 5-에톡시-9-히드록시캄프토덱신의 제조
단계 1: 에탄올 40ml에 용해되고, R1=OH, R2=R3=R4=R5=H인 화학식(2)의 9-히드록시캄프토덱신(200mg), 염화제이철(250mg)의 혼합물에 황산 1.5ml를 적가하여 85℃에서 26시간 동안 계속 가열하였다. 과량의 산과 에탄올을 진공 하에서 제거하고 잔류물을 5% 메탄올-클로로포름으로 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척한 후, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 농축시켜 5-에톡시-9-히드록시캄프토덱신과 5,9-디히드록시캄프토덱신을 3:1의 비로 함유하는 잔류물 170mg을 얻었다.
단계 2: 에틸아세테이트-클로로포름의 용매 혼합물을 이용하는 컬럼 크로마토그라피에 의해 혼합물을 분리하여 화학식(1)의 5-에톡시-9-히드록시캄프토덱신(75mg)과 9,5-디히드록시캄프토덱신(25mg)을 얻었다:
실시예 12
R1=OH, R2=R3=R4=R5=H인 화학식(13)의 9,5-디히드록시캄프토덱신의 제조
단계 1: 먼저, 실시예 11에서 기재된 바와 같이 실시하여 R1=OH, R2=R3=R4=R5=H, R6=Et인 화학식(1)의 5-에톡시-9-히드록시캄프토덱신을 제조하였다.
단계 2: R1=OH, R2=R3=R4=R5=H, R6=Et인 화학식(1)의 5-에톡시-9-히드록시캄프토덱신560mg에 80% HCl 25ml를 가한 후, 에탄올 25ml에 용해한 다음, 가열하여 16시간 동안 환류시켰다. 말기에 과량의 물과 에탄올을 공비혼합물로서 제거하고 잔류물을 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척한 후, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 농축시켜 실리카겔 컬럼 크로마토그라피에 의해 정제한 후, 화학식(13)의 9,5-디히드록시캄프토덱신320mg을 얻었다:
실시예 13
R1=OH, R2=R3=R4=H, R5=R6=Et인 화학식(1)의 5-에톡시-9-히드록시-7-에틸캄프토덱신의 제조
단계 1: 에탄올 30ml에 용해되고, R1=OH, R2=R3=R4=H, R5=R6=Et인 화학식(2)의 9-히드록시-7-에틸캄프토덱신(150mg), 염화제이철(150mg)의 혼합물에 황산 2ml를 적가하여 85℃에서 40시간 동안 계속 가열하였다. 과량의 산과 에탄올을 진공 하에서 제거하고 잔류물을 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척한 후, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 농축시켜 5-에톡시-9-히드록시-7-에틸캄프토덱신과 9,5-디히드록시-7-에틸캄프토덱신을 5:1의 비로 함유하는 잔류물 120mg을 얻었다.
단계 2: 아세톤-클로로포름의 용매 혼합물을 이용하는 컬럼 크로마토그라피에 의해 혼합물을 분리하여 화학식(1)의 5-에톡시-9-히드록시-7-에틸캄프토덱신(85mg)과 5,9-디히드록시-7-에틸캄프토덱신(15mg)을 얻었다:
실시예 14
R1=OH, R2=R3=R4=H, R5=Et인 화학식(13)의 9,5-디히드록시-7-에틸캄프토덱신의 제조
단계 1: 먼저, 실시예 13에서 기재된 바와 같이 실시하여 R1=OH, R2=R3=R4=H, R5=R6=Et인 화학식(1)의 5-에톡시-9-히드록시-7-에틸캄프토덱신을 제조하였다.
단계 2: R1=OH, R2=R3=R4=H, R5=R6=Et인 화학식(1)의 5-에톡시-9-히드록시-7-에틸캄프토덱신560mg에 80% HCl 35ml를 가한 후, 에탄올 25ml에 용해한 다음, 가열하여 16시간 동안 환류시켰다. 말기에 과량의 물과 에탄올을 공비혼합물로서 제거하고 잔류물을 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척한 후, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 농축시켜 실리카겔 컬럼 크로마토그라피에 의해 정제한 후, 화학식(13)의 9,5-디히드록시-7-에틸캄프토덱신380mg을 얻었다:
실시예 15
R1=NO2, R2=R3=R4=R5=H, R6=Et인 화학식(1)의 9-니트로-5-에톡시 캄프토덱신의 제조
단계 1: 에탄올 100ml에 용해되고, R1=NO2, R2=R3=R4=R5=H, R6=Et인 화학식(2)의 9-니트로캄프토덱신(1g), 염화제이철(1g)의 혼합물에 황산 10ml를 적가하여 85℃에서 24시간 동안 계속 가열하였다. 과량의 산과 에탄올을 진공 하에서 제거하고 잔류물을 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척한 후, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 농축시켜 황색 분말900mg을 얻었다.
단계 2: 아세톤-클로로포름의 용매 혼합물을 이용하는 컬럼 크로마토그라피에 의해 상기 고체 물질을 정제하여 화학식(1)의 9-니트로-5-에톡시캄프토덱신(700mg)과 R1=NO2, R2=R3=R4=R5=H인 화학식(13)의 9-니트로-5-히드록시캄프토덱신(80mg)을 얻었다:
실시예 16
R1=R2=R3=R5=H, R4=NO2, R6=Et인 화학식(1)의 12-니트로-5-에톡시캄프토덱신의 제조
단계 1: 에탄올 150ml에 용해되고, R4=NO2, R1=R2=R3=R5=H인 화학식(2)의 12-니트로캄프토덱신(2g), 염화제이철(2g)의 혼합물에 황산 15ml를 적가하여 85℃에서 24시간 동안 계속 가열하였다. 과량의 산과 에탄올을 진공 하에서 제거하고 잔류물을 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척한 후, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 농축시켜 고무질의 고체 물질을 얻었다.
단계 2: 용리액으로서 아세톤-클로로포름의 용매 혼합물을 이용하는 실리카겔 컬럼 크로마토그라피에 의해 상기 잔류물을 정제하여 화학식(1)의 12-니트로-5-에톡시캄프토덱신(700mg)과 R4=NO2, R1=R2=R3=R5=H인 화학식(13)의 12-니트로-5-히드록시캄프토덱신(100mg)을 함유하는 황색 분말 1.4g을 얻었다:
실시예 17
10-히드록시-5-에톡시 캄프토덱신(공지 화합물)의 제조
단계 1: 에탄올10ml에 용해되고, R2=OH, R1=R3=R4=R5=H인 화학식(2)의 10-히드록시캄프토덱신(200mg), 염화제이철(200mg)의 혼합물에 황산1.5ml를 적가하여 85℃에서 24시간 동안 계속 가열하였다. 과량의 산과 에탄올을 진공 하에서 제거하고 잔류물을 5% 메탄올에틸아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척한 후, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 농축시켜 황색 고체 물질을 얻었다.
단계 2: 용리액으로서 아세톤-클로로포름 용매 혼합물을 이용하는 실리카겔 컬럼 크로마토그라피에 의해 상기 고체를 정제하여 10-히드록시-5-에톡시캄프토덱신 100mg과 R2=OH, R1=R3=R4=R5=H인 화학식(13)의 10,5-디히드록시캄프토덱신20mg을 얻었다:
실시예 18
10-히드록시-7-에틸-5-에톡시 캄프토덱신(공지 화합물)의 제조
단계 1: 에탄올10ml에 용해되고, R2=OH, R1=R3=R4=H, R5=Et인 화학식(2)의 10-히드록시-7-에틸캄프토덱신(200mg), 염화제이철(200mg)의 혼합물에 황산1.7ml를 적가하여 80℃에서 20시간 동안 계속 가열하였다. 과량의 산과 에탄올을 진공 하에서 제거하고 잔류물을 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척한 후, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시켜 고체 물질을 얻었다.
단계 2: 용리액으로서 아세톤-클로로포름 용매 혼합물을 이용하는 실리카겔 컬럼 크로마토그라피에 의해 상기 고체 잔류물을 정제하여 황색 분말로서 10-히드록시-7-에틸-5-에톡시-캄프토덱신85mg과 R2=OH, R1=R3=R4=H, R5=Et인 화학식(13)의 10,5-디히드록시-7-에틸캄프토덱신20mg을 얻었다:
실시예 19
R1=NH2, R2=R3=R4=R5=H, R6=Et인 화학식(1)의 9-아미노-5-에톡시캄프토덱신의 제조
단계 1: 에탄올 10ml에 용해되고, R1=NH2, R2=R3=R4=R5=H인 화학식(2)의 9-아미노캄프토덱신(120mg), 염화제이철(112mg)의 혼합물에 에테르성 붕소트리불화물(BF3-Et2O) 1.5ml를 적가하여 80℃에서 16시간 동안 계속 가열하였다. 에탄올을 진공 하에서 제거하고 잔류물을 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척한 후, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 농축시켜 혼탁한 고무질 고체를 얻었다.
단계 2: 용리액으로서 아세톤-클로로포름의 용매 혼합물을 이용하는 실리카겔 컬럼 크로마토그라피에 의해 상기 잔류물을 정제하여 화학식(1)의 9-아미노-5-에톡시캄프토덱신(65mg)을 얻었다:
실시예 20
R1=NH2, R2=R3=R4=R5=H, R6=Me인 화학식(1)의 9-아미노-5-메톡시캄프토덱신의 제조
단계 1: 메탄올 15ml에 용해되고, R1=R2=R3=R4=R5=H인 화학식(2)의 9-아미노캄프토덱신(180mg), 염화제이철(162mg)의 혼합물에 에테르성 붕소트리불화물(BF3-Et2O) 2ml를 적가하여 80℃에서 16시간 동안 계속 가열하였다. 메탄올을 진공 하에서 제거하고 잔류물을 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척한 후, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 농축시켜 혼탁한 고무질 고체를 얻었다.
단계 2: 용리액으로서 아세톤-클로로포름의 용매 혼합물을 이용하는 실리카겔 컬럼 크로마토그라피에 의해 상기 잔류물을 정제하여 화학식(1)의 9-아미노-5-메톡시캄프토덱신(125mg)을 얻었다:
실시예 21
R1=NO2, R2=R3=R4=R5=H인 화학식(13)의 9-니트로-5-히드록시 캄프토덱신의 제조
단계 1: 먼저, 실시예 15에서 기재된 바와 같이 실시하여 R1=NO2, R2=R3=R4=R5=H, R6=Et인 화학식(1)의 9-니트로-5-히드록시 캄프토덱신을 제조하였다.
단계 2: R1=NO2, R2=R3=R4=R5=H, R6=Et인 화학식(1)의 9-니트로-5-히드록시 캄프토덱신 1.0g에 50% HCl 80ml를 가한 후, 에탄올 20ml에 용해한 다음, 가열하여 30시간 동안 환류시켰다. 말기에 과량의 물과 에탄올을 공비혼합물로서 제거하고 잔류물을 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척한 후, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 농축시켜 실리카겔 컬럼 크로마토그라피에 의해 정제한 후, 화학식(13)의 9-니트로-5-히드록시 캄프토덱신700mg을 얻었다:
실시예 22
10,5-디히드록시 캄프토덱신(공지 화합물)의 제조
단계 1: 먼저, 실시예 17에서 기재된 바와 같이 실시하여 R2=OH, R2=R3=R4=R5=H, R6=Et인 화학식(1)의 10-히드록시-5-에톡시캄프토덱신을 제조하였다.
단계 2: R2=OH, R2=R3=R4=R5=H, R6=Et인 화학식(1)의 5-에톡시-9-메톡시캄프토덱신250mg에 50% HCl 10ml를 가한 후, 에탄올 10ml에 용해한 다음, 가열하여 20시간 동안 환류시켰다. 말기에 과량의 물과 메탄올을 공비혼합물로서 제거하고 잔류물을 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척한 후, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 농축시켜 실리카겔 컬럼 크로마토그라피에 의해 정제한 후, 화학식(13)의 10,5-디히드록시 캄프토덱신210mg을 얻었다:
실시예 23
R1=R2=R3=R5=H, R4=NO2인 화학식(13)의 12-니트로-5-히드록시 캄프토덱신의 제조
단계 1: 먼저, 실시예 16에서 기재된 바와 같이 실시하여 R4=NO2, R1=R2=R3=R5=H, R6=Et인 화학식(1)의 12-니트로-5-에톡시캄프토덱신을 제조하였다.
단계 2: R4=NO2, R1=R2=R3=R5=H, R6=Et인 화학식(1)의 12-니트로-5-에톡시캄프토덱신 2g에 50% HCl 125ml를 가한 후, 에탄올 30ml에 용해한 다음, 가열하여 24시간 동안 환류시켰다. 말기에 과량의 물과 에탄올을 공비혼합물로서 제거하고 잔류물을 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척한 후, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 농축시켜 실리카겔 컬럼 크로마토그라피에 의해 정제한 후, 화학식(13)의 12-니트로-5-히드록시 캄프토덱신1.5g을 얻었다:
실시예 24
R1=R2=R3=R4=R5=H, R6=CH2CH2Cl인 화학식(1)의 5-(2'-클로로에톡시)캄프토덱신의 제조
단계 1: 2-클로로에탄 25ml에 용해된 화학식(3)의 20(S)-캄프토덱신(1g), 염화제이철(1g)의 혼합물에 황산 5ml를 적가하여 90℃에서 24시간 동안 계속 가열하였다. 과량의 산과 2-클로로에탄올을 진공 하에서 제거하고 잔류물을 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척한 후, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 농축시켜 갈색 고체 1.2g을 얻었다.
단계 2: 상기 고체를 컬럼 크로마토그라피에 의해 정제하여 5-(2'-클로로에톡시)캄프토덱신 650mg과 R1=R2=R3=R4=R5=H인 화학식(13)의 미리 제조된 5-히드록시-캄프토덱신 150mg을 얻었다:
실시예 25
R1=R2=R3=R4=R5=H, R6=CH2CF3인 화학식(1)의 5-트리플루오로에톡시캄프토덱신의 제조
단계 1: 2,2,2-트리플루오로에탄올 18ml에 용해되고, 화학식(3)의 20(S)-캄프토덱신(0.5g), 염화제이철(0.5g)의 혼합물에 황산을 적가하여 80℃에서 24시간 동안 계속 가열하였다. 과량의 산과 트리플루오로에탄올을 진공 하에서 제거하고 잔류물을 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척한 후, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 농축시켜 고체 물질600mg을 얻었다.
단계 2: 상기 고체를 컬럼 크로마토그라피에 의해 정제하여 5-트리플루오로에톡시캄프토덱신 250mg과 화학식(13)의 미리 제조된 5-히드록시캄프토덱신 150mg을 얻었다:
실시예 26
R1=R2=R3=R4=R5=H, R6=CH2CH2OH인 화학식(1)의 5-(2'-히드록시)캄프토덱신의 제조
단계 1: 에틸렌 글리콜10ml에 용해되고, 화학식(3)의 20(S)-캄프토덱신(1g), 염화제이철(1g)의 혼합물에 황산5ml를 적가하여 70℃에서 36시간 동안 계속 가열하였다. 과량의 산과 에틸렌 글리콜을 진공 하에서 제거하고 잔류물을 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척한 후, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 농축시켜 황색 분말1.1g을 얻었다.
단계 2: 상기에서 얻어진 고체를 에틸아세테이트-헥산 용매 혼합물을 이용하여 컬럼 정제함으로써 화학식(1)의 5-(2'-히드록시에톡시)캄프토덱신 700mg과 R1=R2=R3=R4=R5=H화학식(13)의 미리 제조된 5-히드록시캄프토덱신 200mg을 얻었다:
실시예 27
R1=R3=R4=R5=H, R2=OH, R6=CH2CF3인 화학식(1)의 10-히드록시-5-트리플루오로에톡시 캄프토덱신의 제조
단계 1: 먼저, 실시예 22에서 기재된 바와 같이 실시하여 R1=R3=R4=R5=H, R2=OH인 화학식(13)의 10,5-디히드록시캄프토덱신을 제조하였다.
단계 2: R2=OH, R1=R3=R4=R5=H인 화학식(13)의 10,5-디히드록시캄프토덱신 200mg과 트리플루오로에탄올(1mL)의 혼합물을 디클로로에탄 50ml에 현탁시킨 후, 황산(0.5ml)의 존재 하에서 18시간 동안 가열하여 환류시켰다. 반응 혼합물을 농축 건조시킨 후, 잔류물을 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척한 후, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시켜 얻은 기름상의 잔류물을 용리액으로서 아세톤-클로로포름을 이용한 실리카겔 상에서 정제하여 고체로서 화학식(1)의 10-히드록시-5-트리플루오로에톡시캄프토덱신140mg을 얻었다:
실시예 28
R2=R3=R4=R5=H, R1=NO2, R6=CH2CF3인 화학식(1)의 9-니트로-5-트리플루오로에톡시 캄프토덱신의 제조
단계 1: 먼저, 실시예 21에서 기재된 바와 같이 실시하여 R2=R3=R4=R5=H, R1=NO2인 화학식(13)의 9-니트로-5-히드록시캄프토덱신을 제조하였다.
단계 2: R1=NO2, R2=R3=R4=R5=H인 화학식(13)의 9-니트로-5-히드록시캄프토덱신(100mg)과 트리플루오로에탄올(0.5mL)의 혼합물을 디클로로에탄 25ml에 현탁시킨 후, 황산(0.3ml)의 존재 하에서 18시간 동안 가열하여 환류시켰다. 반응 혼합물을 농축 건조시킨 후, 잔류물을 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물과 염수로 세척한 후, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시켜 얻은 기름상의 잔류물을 용리액으로서 아세톤-클로로포름을 이용한 실리카겔 컬럼상에서 정제하여 고체로서 화학식(1)의 9-니트로-5-트리플루오로에톡시캄프토덱신60mg을 얻었다:
실시예 29
R1=R2=R3=R4=R5=H, R6=CH2CH2F인 화학식(1)의 5-(2'-플루오로에톡시)캄프토덱신의 제조
단계 1: 먼저, 실시예 2에서 기재된 바와 같이 실시하여 R1=R2=R3=R4=R5=H인 화학식(13)의 5-히드록시캄프토덱신을 제조하였다.
단계 2: R1=R2=R3=R4=R5=H인 화학식(13)의 5-히드록시캄프토덱신(200mg)과 2-플루오로에탄올(2mL)의 혼합물을 디클로로에탄 30ml에 현탁시킨 후, 황산(0.3ml)의 존재 하에서 18시간 동안 가열하여 환류시켰다. 반응 혼합물을 농축 건조시킨 후, 잔류물을 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물과 염수로 세척한 후, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시켜 얻은 기름상의 잔류물을 용리액으로서 아세톤-클로로포름을 이용한 실리카겔 컬럼상에서 정제하여 고체로서 화학식(1)의 5-(2'-플루오로에톡시)캄프토덱신130mg을 얻었다:
실시예 30
R1=R3=R4=R5=H, R2=OH, R6=CH2CH2F인 화학식(1)의 10-히드록시-5-(2'-플루오로에톡시)캄프토덱신의 제조
단계 1: 먼저, 실시예 22에서 기재된 바와 같이 실시하여 R1=R3=R4=R5=H, R2=OH인 화학식(13)의 10,5-디히드록시캄프토덱신을 제조하였다.
단계 2: R2=OH, R1=R3=R4=R5=H인 화학식(13)의 10,5-디히드록시캄프토덱신(100mg)과 2-플루오로에탄올(2mL)의 혼합물을 디클로로에탄 25ml에 현탁시킨 후, 황산(0.2ml)의 존재 하에서 16시간 동안 가열하여 환류시켰다. 반응 혼합물을 농축 건조시킨 후, 잔류물을 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물과 염수로 세척한 후, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시켜 얻은 기름상의 잔류물을 용리액으로서 아세톤-클로로포름을 이용한 실리카겔 컬럼상에서 정제하여 고체로서 화학식(1)의 10-히드록시-5-플루오로에톡시캄프토덱신60mg을 얻었다:
실시예 31
5-(2'-플루오로에톡시)-7-에틸캄프토덱신의 제조
단계 1: 먼저, 실시예 4에서 기재된 바와 같이 실시하여 R1=R2=R3=R4=H, R5=Et인 화학식(13)의 5-히드록시-7-에틸캄프토덱신을 제조하였다.
단계 2: 벤젠 12ml에 현탁된 5-히드록시-7-에틸캄프토덱신80mg과 p-톨루엔술폰산 0.1ml의 혼합물에 2-플루오로에탄올20mg을 가하고, 그 혼합물을 14시간 동안 환류 온도까지 가열하였다. 한 방울의 피리딘으로 반응을 멈추고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물, NaHCO3와 염수로 세척한 후, 농축 건조시켰다. 용매를 증발시켜 얻은 기름상의 잔류물을 용리액으로서 에틸 아세테이트-클로로포름을 이용한 실리카겔 컬럼상에서 정제하여 5-(2'-플루오로에톡시)-7-에틸캄프토덱신60mg을 얻었다:
실시예 32
5-(2'-히드록시에톡시)-7-에틸캄프토덱신의 제조
단계 1: 먼저, 실시예 4에서 기재된 바와 같이 실시하여 R1=R2=R3=R4=H, R5=Et인 화학식(13)의 5-히드록시-7-에틸캄프토덱신을 제조하였다.
단계 2: 디클로로에탄 25ml에 현탁된 5-히드록시-7-에틸캄프토덱신250mg과 진한 황산10μl의 혼합물에 에틸렌 글리콜0.5ml을 가하고, 그 혼합물을 14시간 동안 환류 온도까지 가열하였다. 한 방울의 피리딘으로 반응을 멈추고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물과 염수로 세척한 후, 농축 건조시켰다. 잔류물을 용리액으로서 에틸 아세테이트-클로로포름을 이용한 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 5-(2'-히드록시에톡시)-7-에틸캄프토덱신180mg 및 출발물질 25mg을 얻었다:
1.45 (t, J=7.5Hz, 3H), 1.06(m, 3H).
실시예 33
5-(2'-히드록시에톡시)-10-히드록시캄프토덱신의 제조
단계 1: 먼저, 실시예 22에서 기재된 바와 같이 실시하여 R1=R3=R4=R5=H, R2=OH인 화학식(13)의 10,5-디히드록시캄프토덱신을 제조하였다.
단계 2: 디클로로에탄 10ml에 현탁시킨 10,5-디히드록시캄프토덱신(60mg)과 p-톨루엔술폰산(5mg)의 혼합물에 에틸렌 글리콜(25mg)을 가하고, 그 혼합물을 16시간 동안 환류 온도까지 가열하였다. 한 방울의 피리딘으로 반응을 멈추고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물과 염수로 세척한 후, 농축 건조시켰다. 잔류물을 용리액으로서 메탄올-클로로포름을 이용한 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 5-(2'-히드록시에톡시)-10-히드록시캄프토덱신40mg과 출발 물질 10mg을 얻었다:
실시예 34
5-10-디히드록시에톡시-7-에틸캄프토덱신의 제조
단계 1: 먼저, 실시예 18에서 기재된 바와 같이 실시하여 R1=R3=R4=H, R5=R5=Et, R2=OH인 화학식(1)의 5-에톡시-10-히드록시-7-에틸캄프토덱신을 제조하였다.
단계 2: 에탄올 10ml에 용해된 5-에톡시-10-히드록시-7-에틸캄프토덱신200mg에 25% HCl 12ml을 가하고, 그 혼합물을 24시간 동안 환류 온도까지 가열하였다. 과량의 산과 에탄올을 증류 제거하고 나머지 잔류물을 에틸아세테이트로 희석시켰다. 유기 층을 5% NaHCO3용액과 염수로 세척하였다. 용매를 농축시키고 고체 물질을 용리액으로서 아세톤-클로로포름을 이용한 실리카겔 칼럼 상에서 정제하여 5,10-디히드록시-7-에틸캄프토덱신105mg을 얻었다:
실시예 35
5-(2'-히드록시에톡시)-10-히드록시-7-에틸캄프토덱신의 제조
단계 1: 먼저, 실시예 34에서 기재된 바와 같이 실시하여 R1=R3=R4=H, R2=OH, R5=Et5인 화학식(13)의 7-에틸-5,10-디히드록시캄프토덱신을 제조하였다.
단계 2: 디클로로에탄 10ml에 현탁시킨 10,5-디히드록시-7-에틸캄프토덱신(100mg)과 p-톨루엔술폰산(5mg)의 혼합물에 에틸렌 글리콜(50mg)을 가하고, 그 혼합물을 16시간 동안 환류 온도까지 가열하였다. 한 방울의 피리딘으로 반응을 멈추고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물과 염수로 세척한 후, 농축 건조시켰다. 잔류물을 용리액으로서 메탄올-클로로포름을 이용한 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 5-(2'-히드록시에톡시)-10-히드록시-7-에틸캄프토덱신60mg과 출발 물질 12mg을 얻었다:
실시예 36
5-(2'-아미노에톡시)캄프토덱신의 제조
단계 1: 먼저, 실시예 2에서 기재된 바와 같이 실시하여 R1=R2=R3=R4=R5=H인 화학식(13)의 5-히드록시 캄프토덱신을 제조하였다.
단계 2: 벤젠 10ml에 현탁시킨 5-히드록시캄프토덱신(60mg)과 p-톨루엔술폰산(5mg)의 혼합물에 2-아미노에탄올(15mg)을 가하고, 그 혼합물을 14시간 동안 환류 온도까지 가열하여 경화시켰다. 한 방울의 피리딘으로 반응을 멈추고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물, NaHCO3과 염수로 세척한 후, 농축 건조시켰다. 잔류물을 용리액으로서 메탄올-클로로포름을 이용한 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 5-(2'-아미노에톡시)캄프토덱신36mg과 출발 물질 10mg을 얻었다:
실시예 37
5-(2'-아미노에톡시)-7-에틸캄프토덱신의 제조
단계 1: 먼저, 실시예 4에서 기재된 바와 같이 실시하여 R1=R2=R3=R4=H, R5=Et인 화학식(13)의 5-히드록시-7-에틸캄프토덱신을 제조하였다.
단계 2: 벤젠 20ml에 현탁시킨 7-에틸-5-히드록시캄프토덱신(85mg)과 p-톨루엔술폰산(5mg)의 혼합물에 2-아미노에탄올(11mg)을 가하고, 그 혼합물을 10시간 동안 환류 온도까지 가열하였다. 한 방울의 피리딘으로 반응을 멈추고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물, NaHCO3과 염수로 세척한 후, 농축 건조시켰다. 잔류물을 용리액으로서 메탄올-클로로포름을 이용한 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 5-(2'-아미노에톡시)-7-에틸캄프토덱신65mg을 얻었다:
실시예 38
5-(3'-디메틸아미노프로폭시)-7-에틸캄프토덱신의 제조
단계 1: 먼저, 실시예 4에서 기재된 바와 같이 실시하여 R1=R2=R3=R4=H, R5=Et인 화학식(13)의 5-히드록시-7-에틸캄프토덱신을 제조하였다.
단계 2: 벤젠 20ml에 현탁시킨 7-에틸-5-히드록시캄프토덱신(50mg)과 황산(0.05ml)의 혼합물에 3-디메틸아미노-1-프로판올(30mg)을 가하고, 그 혼합물을 12시간 동안 환류 온도까지 가열하였다. 한 방울의 피리딘으로 반응을 멈추고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물, NaHCO3과 염수로 세척한 후, 농축 건조시켰다. 잔류물을 용리액으로서 메탄올-클로로포름을 이용한 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 5-(3'-디메틸아미노프로폭시)-7-에틸캄프토덱신42mg을 얻었다:
실시예 39
5-(2'-N-피롤리디노에톡시)-7-에틸캄프토덱신의 제조
단계 1: 먼저, 실시예 4에서 기재된 바와 같이 실시하여 R1=R2=R3=R4=H, R5=Et인 화학식(13)의 5-히드록시-7-에틸캄프토덱신을 제조하였다.
단계 2: 벤젠 25ml에 현탁시킨 7-에틸-5-히드록시캄프토덱신(100mg)과 캄포르술폰산(10mg)의 혼합물에 1-(2-히드록시에틸)피롤리딘(30mg)을 가하고, 그 혼합물을 16시간 동안 환류 온도까지 가열하였다. 한 방울의 피리딘으로 반응을 멈추고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물, NaHCO3과 염수로 세척한 후, 농축 건조시켰다. 잔류물을 용리액으로서 메탄올-클로로포름을 이용한 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 5-(2'-N-피롤리디노에톡시)-7-에틸캄프토덱신85mg을 얻었다:
실시예 40
5-(2'-클로로에톡시)-7-에틸캄프토덱신의 제조
단계 1: 먼저, 실시예 4에서 기재된 바와 같이 실시하여 R1=R2=R3=R4=H, R5=Et인 화학식(13)의 5-히드록시-7-에틸캄프토덱신을 제조하였다.
단계 2: 벤젠 30ml에 현탁시킨 7-에틸-5-히드록시캄프토덱신(500mg)과 진한 황산(0.1ml)의 혼합물에 2-클로로에탄올(700mg)을 가하고, 그 혼합물을 8시간 동안 환류 온도까지 가열하였다. 한 방울의 피리딘으로 반응을 멈추고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물, NaHCO3과 염수로 세척한 후, 농축 건조시켰다. 잔류물을 용리액으로서 에틸아세테이트-클로로포름을 이용한 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 5-(2'-클로로에톡시)-7-에틸캄프토덱신400mg을 얻었다:
실시예 41
5-(2'-디메틸아미노에톡시)-7-에틸캄프토덱신의 제조
단계 1: 먼저, 실시예 4에서 기재된 바와 같이 실시하여 R1=R2=R3=R4=H, R5=Et인 화학식(13)의 5-히드록시-7-에틸캄프토덱신을 제조하였다.
단계 2: 벤젠 10ml에 현탁시킨 7-에틸-5-히드록시캄프토덱신(100mg)과 진한 황산(0.1ml)의 혼합물에 2-N,N-디메틸아미노에탄올(50mg)을 가하고, 그 혼합물을 10시간 동안 Dean-Stark 장치에 의해 환류 온도까지 가열하였다. 한 방울의 피리딘으로 반응을 멈추고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물, NaHCO3과 염수로 세척한 후, 농축 건조시켰다. 잔류물을 용리액으로서 메탄올-클로로포름을 이용한 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 5-(2'-디메틸아미노에톡시)-7-에틸캄프토덱신65mg을 얻었다:
실시예 42
5-(4'-아미노부톡시)캄프토덱신의 제조
단계 1: 먼저, 실시예 2에서 기재된 바와 같이 실시하여 R1=R2=R3=R4=R5=H인 화학식(13)의 5-히드록시 캄프토덱신을 제조하였다.
단계 2: 벤젠 16ml에 현탁시킨 5-히드록시캄프토덱신(53mg)과 p-톨루엔술폰산(8mg)의 혼합물에 4-아미노부탄올(14mg)을 가하고, 그 혼합물을 10시간 동안 환류 온도까지 가열하였다. 한 방울의 피리딘으로 반응을 멈추고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물, NaHCO3과 염수로 세척한 후, 농축 건조시켰다. 잔류물을 용리액으로서 에틸 아세테이트-클로로포름을 이용한 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 5-(4-아미노부톡시)캄프토덱신45mg을 얻었다:
실시예 43
5-(2'-메톡시에톡시)캄프토덱신의 제조
단계 1: 먼저, 실시예 2에서 기재된 바와 같이 실시하여 R1=R2=R3=R4=R5=H인 화학식(13)의 5-히드록시 캄프토덱신을 제조하였다.
단계 2: 클로로포름 18ml에 현탁시킨 5-히드록시캄프토덱신(120mg)과 황산(0.13ml)의 혼합물에 에틸렌 글리콜 모노메틸에테르(20mg)을 가하고, 그 혼합물을 10시간 동안 환류 온도까지 가열하였다. 한 방울의 피리딘으로 반응을 멈추고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물, NaHCO3과 염수로 세척한 후, 농축 건조시켰다. 잔류물을 용리액으로서 에틸 아세테이트-클로로포름을 이용한 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 5-(2'-메톡시에톡시)캄프토덱신80mg을 얻었다:
실시예 44
5-(2'-N-메틸피롤리디노에톡시)-7-에틸캄프토덱신의 제조
단계 1: 먼저, 실시예 4에서 기재된 바와 같이 실시하여 R1=R2=R3=R4=H, R5=Et인 화학식(13)의 5-히드록시-7-에틸캄프토덱신을 제조하였다.
단계 2: 벤젠 15ml에 현탁시킨 5-히드록시-7-에틸캄프토덱신(50mg)과 p-톨루엔술폰산(10mg)의 혼합물에 1-메틸-2-피롤리디노에탄올(18mg)을 가하고, 그 혼합물을 8시간 동안 환류 온도까지 가열하였다. 한 방울의 피리딘으로 반응을 멈추고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물, NaHCO3과 염수로 세척한 후, 농축 건조시켰다. 잔류물을 용리액으로서 메탄올-클로로포름을 이용한 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 5-(2'-N-메틸피롤리디노에톡시)-7-에틸캄프토덱신35mg을 얻었다:
그 이후, 상기 문헌에서 알려진 각 캄프토덱신 유도체가 각종 C-5 치환 캄프토덱신 동족체로 변환될 수 있는 용이하고도 다양한 반(semi)합성법을 이끌어냈다. 그러므로, 본 발명은 R6가 상기와 같은 정의를 갖는 화학식의 각종 C-5 치환 20(S)-캄프토덱신 유도체의 신규 제조방법을 제공한다. 또한, 본 발명에 따라서, C-5 위치의 제2 키랄 중심이 20-히드록시기, C-20(S)키랄 중심을 저해하지 않고 화학식(2)의 캄프토덱신에 도입되었다. 또한, 화학식(1)의 20(S)-캄프토덱신의 C-5 탄소에서 여러 OR6치환체는 1∼10 mg/ml의 개선된 수용성을 갖는 화합물을 형성하였다. 본 발명에 따라 제조된 모든 화합물들은 여러 인간 암세포 주에 대해 우수한 실험관내의 항암작용을 나타냈다.

Claims (17)

  1. 하기 화학식(1)을 갖는 신규한 화합물:
    상기 식에서,
    R1, R2, R3및 R4는 독립적으로 같거나 다르며, 수소, 히드록시, 아릴옥시, 저급 알콕시, 저급 알카노일, 니트로, 시아노, 할로, 카르복시, 카르보닐옥시, 아미노, 치환된 아미노, 저급 알킬, 치환된 저급 알킬이거나, 또는 R2및 R3는 함께 결합되어 -O-(CH2)n-O-(여기서, n은 1 또는 2임)을 형성하고;
    R5는 수소, 저급 알킬, 치환된 저급 알킬, 저급 아르알킬, 히드록시메틸, 카르복시메틸, 아미노메틸, 치환된 아미노메틸(여기서, 아미노기는 1 또는 2치환될 수 있고, 두 치환체는 독립적이거나 함께 결합되어 탄소와 임의로는 산소, 질소 또는 황으로부터 선택된 1 또는 2헤테로 원자를 함유하는 총 5 또는 6-원 시클릭 고리를 형성하고; 그리고
    R6는 수소, 페닐 또는 벤질(여기서, 페닐기는 비치환되거나, 할로겐, 히드록시, 저급 알콕시, 시아노, 카르복시, 니트로, 아미노 또는 치환된 아미노, 저급 알킬 및 치환된 저급 알킬로부터 선택되는 1, 2 또는 3치환체로 치환될 수 있음); 시클릭 고리가 모두 탄소 원자를 함유하는 3∼7-원 고리 시스템에 있는 시클로알킬이나 시클로알킬 저급 알킬; 헤테로시클릭 고리시스템이 탄소를 포함하여 총 3∼7의 원자를 갖고, 헤테로시클릭 고리가 산소, 질소 또는 황과 같은 하나 이상의 헤테로 원자와 함께 탄소를 함유하는 헤테로시클릭 고리로 치환된 저급 알킬기; 저급 알카노일; 페닐기가 비치환 또는 치환될 수 있는 벤조일; 저급 알케닐; 저급 알킬; 치환된 저급 알카노일(여기서, 치환체는 할로겐, 히드록시, 저급 알콕시, 아릴옥시, 티오, 티오알킬, 티오아릴, 아릴, 헤테로아릴, 카르복시, 시아노, 니트로, 아미도 또는 아미노이고, 아미노기는 비치환되거나 1 또는 2치환될 수 있고, 두 치환체는 독립적이거나 서로 합하여 탄소와 임의로는 산소, 질소 또는 황으로부터 선택된 1 또는 2의 헤테로 원자를 함유하는 5 또는 6-원 시클릭 고리 시스템을 형성하고, 시클릭 고리 시스템에서 원자의 총 수는 5 또는 6임)이고;
    단, (i)R1이 메톡시기일 때, R6는 수소나 저급 알킬기가 아니고;
    (ii)R2가 히드록시, 저급 알콕시, 티오알킬, 니트로, 아미노, 알킬아미노, 아실아미노 또는 할로겐일 때, R6는 수소나 저급 알킬기가 아니고;
    (iii)R5가 저급 알킬, 저급 아르알킬, CH2OH, COOH, COOMe 또는 CH2OR"(여기서, R"는 저급 알킬 또는 아실기임)일 때, R6는 수소나 저급 알킬기가 아니고;
    (iv)R1이 메톡시기이고, R2가 히드록시, 저급 알콕시, 티오알킬, 니트로, 아미노, 알킬아미노, 아실아미노 또는 할로겐이고, R5가 저급 알킬, 저급 아르알킬, CH2OH, COOH, COOMe 또는 CH2OR"(여기서, R"는 저급 알킬 또는 아실기임)일 때, R6는 수소나 저급 알킬기가 아니고;
    (v)R1∼R5가 수소일 때, R6는 수소나 저급 알킬기가 아니다.
  2. 하기 화학식(1)의 화합물:
    상기 식에서,
    R2는 히드록시이고;
    R1, R3, R4및 R5는 수소이고;
    R5는 트리플루오로에틸기이다.
  3. 하기 화학식(1)의 화합물:
    상기 식에서,
    R1, R2, R3, R4및 R5는 수소이고;
    R5는 플루오로에틸기이다.
  4. 하기 화학식(1)의 화합물:
    상기 식에서,
    R1은 N,N-디메틸아미노메틸이고;
    R2는 히드록시이고;
    R3, R4및 R5는 수소이고;
    R6는 2'-메톡시에틸기이다.
  5. 하기 화학식(1)의 화합물:
    상기 식에서,
    R1은 니트로기이고;
    R2, R3, R4및 R5는 수소이고;
    R6는 2'-메톡시에틸기이다.
  6. 하기 화학식(1)의 화합물:
    상기 식에서,
    R1, R2, R3, R4및 R5는 수소이고;
    R6는 2'-히드록시에틸기이다.
  7. 20(S),5(R) 및 20(S),5(S)의 두 디아스테레오머 구조의 혼합물로서 R1∼R6가 제1항 내지 제6항중 어느 하나에 기재된 정의를 갖는 화학식(1)의 화합물.
  8. 각각의 이성체로서 20(S),5(R) 및 20(S),5(S)의 구조를 갖고, 다른 이성체로부터 사실상 유리되어 있고, R1∼R6가 제1항 내지 제6항중 어느 하나에 기재된 정의를 갖는 화학식(1)의 화합물.
  9. 제1항 내지 제6항중 어느 하나에 정의된 화학식(1)의 화합물 또는 그의 유도체와 약학적으로 허용되는 비독성 부형제, 희석제 또는 용매를 포함하는 의약 조성물.
  10. 암, 백형병 및 HIV관련 질병을 치료하기 위한 제1항 내지 제9항중 어느 하나에 정의된 화학식(1)의 신규 화합물의 용도.
  11. 제1항 내지 제9항중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 유도체와 약학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 용매를 포함하는, 암, 백형병 및 HIV관련 질병을 치료하기 위한 의약.
  12. 암, 백형병 및 HIV관련 질병을 치료하기 위한 의약을 제조하기 위한 제1항 내지 제9항중 어느 하나에 따른 화합물의 용도.
  13. (i)하기 화학식(2)의 화합물을 산과 제이철 염의 존재 하에서, R6-OH[R6는 저급 알킬, 저급 알케닐, (C3-C7)시클로알킬, 할로알킬 또는 히드록시알킬임]를 갖는 화합물과 반응시켜 하기 화학식(12)의 화합물과 하기 화학식(13)의 화합물을 얻고, (ii)단계(i)에서 제조된 화학식(12) 및 (13)의 화합물들을 분리하고,
    (iii)화학식(12)의 화합물을 가수분해하여 화학식(13)의 화합물을 추가로 얻고,
    (iv)화학식(13)의 화합물을 산의 존재 하에 R6-OH를 갖는 화합물과 반응시켜 하기 화학식(1)의 화합물을 제조하는 방법:
    (12)
    (13)
    상기 식에서,
    R1내지 R6는 제 1항에서 정의한 바와 같다.
  14. (i)하기 화학식(2)의 화합물을 진한 황산과 염화제이철 3수화물의 존재 하에서 에탄올과 반응시킨 후, 그 혼합물을 환류온도까지 가열하여 하기 화학식(12)의 화합물과 하기 화학식(13)의 화합물을 얻고,
    (ii)단계(i)에서 제조된 화학식(12) 및 (13)의 화합물들을 분리하고,
    (iii)수성 에탄올에 용해하고 염산으로 환류함으로써 화학식(12)의 화합물을 가수분해하여 화학식(13)의 화합물을 추가로 얻고,
    (iv)화학식(13)의 화합물을 진한 황산의 존재 하에 디클로로에탄 용매에 용해된 트리플루오로에탄올과 반응시켜 하기 화학식(1)의 화합물을 제조하는 방법:
    (12)
    (13)
    상기 식에서,
    R1, R2, R3및 R5는 수소이고,
    R2는 히드록시기이고;
    R6는 트리플루오로에틸기이다.
  15. (i)하기 화학식(2)의 화합물을 산과 제이철 염의 존재 하에서, R6-OH(R6는 저급 알킬기임)를 갖는 화합물과 반응시켜 하기 화학식(12)의 화합물과 하기 화학식(13)의 화합물을 얻고,
    (ii)단계(i)에서 제조된 화학식(12) 및 (13)의 화합물들을 분리하고,
    (iii)화학식(12)의 화합물을 가수분해하여 화학식(13)의 화합물을 추가로 얻고,
    (iv)화학식(13)의 화합물을 산의 존재 하에 R6-OH를 갖는 화합물과 반응시켜 하기 화학식(1)의 화합물을 제조하는 방법:
    (12)
    (13)
    상기 식에서,
    R6는 수소 또는 저급 알킬이고,
    R1은 수소 또는 메톡시이고,
    R2는 수소, 히드록시, 저급 알콕시, 아실옥시, 티오알킬, SH, 티오아실, 니트로, 아미노, 알킬아미노, 아실아미노 또는 할로겐기이고;
    R3및 R4는 수소이고,
    R5는 수소, 저급 알킬, 저급 아르알킬, CH2OH, COOH, COOMe 또는 CH2OR'(여기서, R'는 저급 알킬 또는 아실기임)이다.
  16. 제 13항에 있어서, 제이철 염이 염화제이철인 방법.
  17. 제 15항에 있어서, 제이철 염이 염화제이철인 방법.
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