HU225989B1 - 20-(s)-camptothecin derivatives substituted at position 5, process for their preparation, their use and pharmaceutical compositions containing the same compounds - Google Patents
20-(s)-camptothecin derivatives substituted at position 5, process for their preparation, their use and pharmaceutical compositions containing the same compounds Download PDFInfo
- Publication number
- HU225989B1 HU225989B1 HU9902955A HUP9902955A HU225989B1 HU 225989 B1 HU225989 B1 HU 225989B1 HU 9902955 A HU9902955 A HU 9902955A HU P9902955 A HUP9902955 A HU P9902955A HU 225989 B1 HU225989 B1 HU 225989B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- compound
- camptothecin
- hydroxy
- ethyl
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 125
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical group C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 title claims description 74
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 55
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 28
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 16
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 6
- 229940127093 camptothecin Drugs 0.000 claims description 114
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 88
- VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N dl-camptothecin Natural products C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 59
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 56
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 50
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 43
- 229910021578 Iron(III) chloride Inorganic materials 0.000 claims description 19
- RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K iron trichloride Chemical compound Cl[Fe](Cl)Cl RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 19
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 15
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 14
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 14
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 12
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 11
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 10
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 9
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 7
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 6
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 6
- 125000004793 2,2,2-trifluoroethoxy group Chemical group FC(CO*)(F)F 0.000 claims description 5
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 claims description 5
- RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N Trifluoroethanol Chemical compound OCC(F)(F)F RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 claims description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 4
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 claims description 4
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 3
- 125000004205 trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 claims description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 claims 2
- 125000006012 2-chloroethoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 162
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 58
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 53
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 43
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 43
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 43
- KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N Camptothecin Natural products CCC1(O)C(=O)OCC2=C1C=C3C4Nc5ccccc5C=C4CN3C2=O KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 33
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 32
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 30
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 23
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 23
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 20
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 20
- UVFJKPZCWNNEPS-UHFFFAOYSA-N 5-Hydroxycamptothecin Natural products C1=CC=C2C=C(C(O)N3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 UVFJKPZCWNNEPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- -1 9-aminocamptothecin Chemical class 0.000 description 19
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 18
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 17
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 15
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 15
- UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N topotecan Chemical compound C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 15
- 229960000303 topotecan Drugs 0.000 description 15
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 14
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 12
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 11
- 150000002596 lactones Chemical group 0.000 description 11
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 11
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 10
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 10
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 9
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 8
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 8
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 8
- NNFHDMYHXQYBDD-UHFFFAOYSA-N 5-methoxycamptothecin Chemical compound C1=CC=C2C=C(C(OC)N3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 NNFHDMYHXQYBDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 7
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 7
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 6
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 6
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 6
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 6
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 6
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 6
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FJHBVJOVLFPMQE-QFIPXVFZSA-N 7-Ethyl-10-Hydroxy-Camptothecin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CC)=C(CN3C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=C33)=O)C3=NC2=C1 FJHBVJOVLFPMQE-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 5
- FUXVKZWTXQUGMW-FQEVSTJZSA-N 9-Aminocamptothecin Chemical compound C1=CC(N)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 FUXVKZWTXQUGMW-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 5
- 244000309464 bull Species 0.000 description 5
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 5
- 238000011160 research Methods 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 5
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 5
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XVMZDZFTCKLZTF-NRFANRHFSA-N 9-methoxycamptothecin Chemical compound C1=CC(OC)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 XVMZDZFTCKLZTF-NRFANRHFSA-N 0.000 description 4
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 4
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 4
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 4
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- SZIFAVKTNFCBPC-UHFFFAOYSA-N 2-chloroethanol Chemical compound OCCCl SZIFAVKTNFCBPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GGDYAKVUZMZKRV-UHFFFAOYSA-N 2-fluoroethanol Chemical compound OCCF GGDYAKVUZMZKRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PYOJODNTFHIGRT-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxy-9-methoxycamptothecin Natural products C1=CC(OC)=C2C=C(C(O)N3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 PYOJODNTFHIGRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000002008 AIDS-Related Lymphoma Diseases 0.000 description 3
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 3
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 3
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 3
- 206010025312 Lymphoma AIDS related Diseases 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 3
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 3
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 3
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 3
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 3
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HAWSQZCWOQZXHI-FQEVSTJZSA-N 10-Hydroxycamptothecin Chemical compound C1=C(O)C=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 HAWSQZCWOQZXHI-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 2
- XVMZDZFTCKLZTF-UHFFFAOYSA-N 9-methoxycamtothecin Natural products C1=CC(OC)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 XVMZDZFTCKLZTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 0 CCC(C(C=C1N2CC(C3)C1NC1C33I(CCC*)I(C4)CCCCCC4C1CCC3)=C(CO1)C2=O)(C1=O)O Chemical compound CCC(C(C=C1N2CC(C3)C1NC1C33I(CCC*)I(C4)CCCCCC4C1CCC3)=C(CO1)C2=O)(C1=O)O 0.000 description 2
- HAWSQZCWOQZXHI-UHFFFAOYSA-N CPT-OH Natural products C1=C(O)C=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 HAWSQZCWOQZXHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000003915 DNA Topoisomerases Human genes 0.000 description 2
- 108090000323 DNA Topoisomerases Proteins 0.000 description 2
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100020870 La-related protein 6 Human genes 0.000 description 2
- 108050008265 La-related protein 6 Proteins 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RKOTXQYWCBGZLP-UHFFFAOYSA-N N-[(2,4-difluorophenyl)methyl]-2-ethyl-9-hydroxy-3-methoxy-1,8-dioxospiro[3H-pyrido[1,2-a]pyrazine-4,3'-oxolane]-7-carboxamide Chemical compound CCN1C(OC)C2(CCOC2)N2C=C(C(=O)NCC3=C(F)C=C(F)C=C3)C(=O)C(O)=C2C1=O RKOTXQYWCBGZLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102220497176 Small vasohibin-binding protein_T47D_mutation Human genes 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KYIKRXIYLAGAKQ-UHFFFAOYSA-N abcn Chemical compound C1CCCCC1(C#N)N=NC1(C#N)CCCCC1 KYIKRXIYLAGAKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- LCZZWLIDINBPRC-FQEVSTJZSA-N chembl87791 Chemical compound C1=CC(O)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 LCZZWLIDINBPRC-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 2
- 125000002603 chloroethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])Cl 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 2
- 125000003784 fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])* 0.000 description 2
- 231100000086 high toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N irinotecan Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N 0.000 description 2
- VCJMYUPGQJHHFU-UHFFFAOYSA-N iron(3+);trinitrate Chemical compound [Fe+3].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O VCJMYUPGQJHHFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000686 lactone group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 125000002112 pyrrolidino group Chemical group [*]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- VHXNKPBCCMUMSW-FQEVSTJZSA-N rubitecan Chemical compound C1=CC([N+]([O-])=O)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VHXNKPBCCMUMSW-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 2
- 229950009213 rubitecan Drugs 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000005556 structure-activity relationship Methods 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 2
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 2
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 2
- WDQFELCEOPFLCZ-UHFFFAOYSA-N 1-(2-hydroxyethyl)pyrrolidin-2-one Chemical compound OCCN1CCCC1=O WDQFELCEOPFLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPYANEJZLUMJNA-UHFFFAOYSA-N 1-pyrrolidin-1-ylpropan-2-ol Chemical compound CC(O)CN1CCCC1 BPYANEJZLUMJNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLFJSYOEEYWQMR-NRFANRHFSA-N 10-methoxycamptothecin Chemical compound C1=C(OC)C=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 KLFJSYOEEYWQMR-NRFANRHFSA-N 0.000 description 1
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOOMXAQUNPWDLL-UHFFFAOYSA-N 2-[6-(diethylamino)-3-(diethyliminiumyl)-3h-xanthen-9-yl]-5-sulfobenzene-1-sulfonate Chemical compound C=12C=CC(=[N+](CC)CC)C=C2OC2=CC(N(CC)CC)=CC=C2C=1C1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1S([O-])(=O)=O IOOMXAQUNPWDLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004791 2-fluoroethoxy group Chemical group FCCO* 0.000 description 1
- PYSGFFTXMUWEOT-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propan-1-ol Chemical compound CN(C)CCCO PYSGFFTXMUWEOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPFSGDXIBUDDKZ-UHFFFAOYSA-N 3-decyl-2-hydroxycyclopent-2-en-1-one Chemical compound CCCCCCCCCCC1=C(O)C(=O)CC1 FPFSGDXIBUDDKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLFRQYKZFKYQLO-UHFFFAOYSA-N 4-aminobutan-1-ol Chemical compound NCCCCO BLFRQYKZFKYQLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004042 4-aminobutyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 1
- MYQKIWCVEPUPIL-QFIPXVFZSA-N 7-ethylcamptothecin Chemical compound C1=CC=C2C(CC)=C(CN3C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=C33)=O)C3=NC2=C1 MYQKIWCVEPUPIL-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- YLQLBBRODDDFAF-UHFFFAOYSA-N CCC(C1CN23)C(CC(CC4)O)C4[N-](C)(C)C1C2=CC(C(C(OC1)=O)=C)=C1C3=O Chemical compound CCC(C1CN23)C(CC(CC4)O)C4[N-](C)(C)C1C2=CC(C(C(OC1)=O)=C)=C1C3=O YLQLBBRODDDFAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000759905 Camptotheca acuminata Species 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 1
- 101150095510 TMEM35A gene Proteins 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001464 adherent effect Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 150000003797 alkaloid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004848 alkoxyethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 238000011088 calibration curve Methods 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- XQHHKVBMHNTWSH-FQEVSTJZSA-N chembl306181 Chemical compound C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1[N+]([O-])=O XQHHKVBMHNTWSH-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- SKCNIGRBPJIUBQ-UHFFFAOYSA-N chloroform;ethyl acetate Chemical compound ClC(Cl)Cl.CCOC(C)=O SKCNIGRBPJIUBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 1
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 125000003963 dichloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 125000001664 diethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000012470 diluted sample Substances 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 229940000406 drug candidate Drugs 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000005918 in vitro anti-tumor Effects 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 1
- 231100000682 maximum tolerated dose Toxicity 0.000 description 1
- RPFYDENHBPRCTN-NRFANRHFSA-N mdo-cpt Chemical compound C1=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=CC2=C1OCO2 RPFYDENHBPRCTN-NRFANRHFSA-N 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 238000000691 measurement method Methods 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000011533 pre-incubation Methods 0.000 description 1
- 239000011546 protein dye Substances 0.000 description 1
- ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N pyridinium p-toluenesulfonate Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1.CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 239000007974 sodium acetate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 238000012421 spiking Methods 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 125000003441 thioacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004001 thioalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J tin(iv) chloride Chemical compound Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 238000006257 total synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 125000006000 trichloroethyl group Chemical group 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains four or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- Virology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Hematology (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
A találmány tárgya továbbá az (1) általános képletű vegyületek előállítása oly módon, hogy valamely (2) általános képletű vegyületet R6'-OH általános képletű vegyülettel reagáltatnak - ahol a képletben R6’ jelentése alkil- vagy hidroxi-alkil-csoport - és a kapott (12) és (13) általános képletű vegyületeket kívánt esetben átalakítják.
A találmány szerinti vegyületek és azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények rák, leukémia vagy HIV-vel kapcsolatos megbetegedések kezelésére használhatók.
A találmány tárgya új vízoldható (1) általános képletű 20(S)-camptothecin C-gyűrűs analógok, ahol az általános képletben
R1, R2, R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, hidroxicsoport, 1-8 szénatomszámú alkoxicsoport, nitrocsoport vagy szubsztituált aminocsoport; ahol az aminocsoport mono- vagy diszubsztituált, melynél a szubsztituensek lehetnek 1-8 szénatomszámú alkilcsoport vagy hidroxilcsoporttal, 1-8 szénatomszámú alkoxicsoporttal vagy (1-8 szénatomszámú alkil)-amino-csoporttal szubsztituált 1-8 szénatomszámú alkilcsoport;
R5 jelentése hidrogénatom vagy 1-8 szénatomszámú alkilcsoport; és
R6 jelentése szubsztituált 1-8 szénatomszámú alkilcsoport, ahol a szubsztituensek lehetnek halogénatom, hidroxilcsoport, 1-8 szénatomszámú alkoxicsoport, aminocsoport vagy mono- vagy diszubsztituált aminocsoport, ahol a szubsztituensek jelentése hidroxilcsoport vagy 1-8 szénatomszámú alkilcsoport, továbbá ha az aminocsoport diszubsztituált akkor a szubszitutensek jelentése egymástól független vagy együtt formálnak egy ciklikus 6 tagú gyűrűt, ahol a gyűrűt szénatomok és nitrogénatomok alkotják, és gyógyászatilag elfogadható sóik.
Valamennyi (1) általános képletű vegyületet, a (2) általános képletű 20-(S)-királis centrummal rendelkező vegyületből állítjuk elő, ahol az általános képletben R1-R5 jelentése a fentiekben megadott. A (3) általános képletű camptothecin erős antitumoraktivitással rendelkező alkaloid, melyet Wall és munkatársai 1966-ban a Camptotheca acuminatából különítettek el. A rákellenes gyógyszerré történő kifejlesztését azonban akadályozta, hogy nem elfogadható mellékhatásokat mutatott az emberek kezelése során, a vegyület kis vízoldékonysága és nagyon magas toxicitása következtében. Miután kimutatták, hogy a topoizomeráz I gátlásnak tudható be ezen mechanizmusműködés, mint azt Liu és munkatársai 1985-ben [L. F. Liu és munkatársai, J. Bioi. Chem., 260, 14873 (1985)] irodalmi helyen kimutatták a kutatások ismét az érdeklődés középpontjába kerültek.
A camptothecin kis vízoldékonyságának és nagy toxicitásának problematikája 30 éves nehézség, melyet különböző kutatócsoportok vizsgáltak és számos campothecinanalógot állítottak elő, beleértve a modifikált A-E gyűrűket vagy számos szubsztituens kapcsolását mind az öt camptothecin (3) általános képle25 tű gyűrűrendszerre [Μ. E. Wall és munkatársai, J. Med. Chem., 36, (1989); S. W. Sawada és munkatársai, Chem. Pharm. Bull., 41(2), 310 (1993)]. A napjainkig előállított számos camptothecinanalóg között csak kettő, név szerint a (4) általános képletű
CPT-11 [Chem. Pharm. Bull, 39, 1446 (1991)] és az (5) általános képletű topotecan- [J. Med. Chem., 34, 98 (1991)] vegyületeket vezették be rákellenes gyógyszerként a piacra. Más vegyület, név szerint a 9-amino-camptothecin, mely a (6) általános képlettel
Írható le [J. Med. Chem., 29, 2358 (1986)] napjainkban kiterjedt klinikai vizsgálatok tárgya. A (3) általános képletű camptothecin széles körű Structure Activity Relationship (SÁR) [Μ. E. Wall és munkatársai, J. Med. Chem., 36, 2689 (1993)] irodalmi hely szerint a
20(S)-a-hidroxi-6-lakton (E-gyűrű) csoport a camptothecinmolekulán annak aktivitását lényegesen befolyásolja. A jelen publikációknak megfelelően azonban Ejima és munkatársai a C20-as pozícióban kicserélték a hidroxilcsoportot aminocsoporttal, és ily módon (7) általános képletű 7-etil-10-metoxi-camptothecinszármazékot kaptak [A. Ejima és munkatársai, Chem. Pharm. Bull., 40(3), 683 (1992)], mely vegyület in vivő megemelt antitumoraktivitást mutatott mint a (8) képletű 20(RS)-camptothecin. Másik irodalmi hely szerint [Lawrence Snyder és munkatársai, J. Org. Chem., 59, 7033 (1994)] a (9) képletű 18-nor-anhidro-camptothecin-analóg potenciális camptothecinszerű topoizomeráz I aktivitás gátlást mutatott. Mindkét irodalmi hely alapján arra a következtetésre jutottunk, hogy a
20(S)-a-hidroxi camptothecin funkciós csoport lényeges elem a vegyület biológiai aktivitása szempontjából.
Az irodalomban előállított camptothecinanalógok szerkezet aktivitás eredmények alapján megállapítha60 tó, hogy a C-9 és a C-7 camptothecinpozíciók
HU 225 989 Β1 szubsztituenseinek modifikációja a (3) általános képletű camptothecin vonatkozásában fontos szerepet játszik a rákellenes aktivitás kiaknázása szempontjából az E-gyűrű lakion stabilitásának következtében [T. G. Bürke és munkatársai, J. Med. Chem. 37, 40 (1994)]. Ugyancsak felismerték, hogy a nyitott laktoncsoport, nevezetesen a karboxidált forma kevésbé hatékony terápiásán mint a zárt laktonforma [Hertzberg és munkatársai, J. Med. Chem., 32, 715 (1989); J. M. Covey, C. Jaxel és munkatársai, Cancer Research., 49, 5016 (1989); Giovanella és munkatársai, Cancer Research, 51, 3052 (1991)]. T. G. Bürke és munkatársai jelen tanulmányai azt mutatják, hogy a zárt laktonforma stabilitása különböző camptothecinanalóg esetében fehérjék jelenlétében úgynevezett humán szérumalbumin (HSA) indikálja, hogy a vegyületek, így a (4) általános képletű CPT-11 és a (7a) általános képletű 7-etil-10-hidroxi-camptothecin (SN-38) és az (5) képletű Topotecan HSA jelenlétében 37 °C hőmérsékleten magasabb százalékú lakton formájú egyensúlyt mutat mint a (3) általános képletű 20(S) camptothecin és a (6) általános képletű 9-amino-camptothecin [T. G. Burne és Zihou Mi., J. Med. Chem., 37, 40 (1994); ibid., Biochemístry, 33, 12 540 (1994)]. Ezen irodalmi helyek tanulmányozása alapján felismerhető, hogy a lakton-karboxilát camptothecinanalóg egyensúlyára ható tényezők lényegesen meghatározzák az új terápiásán hatékony gyógyszerjelöltek tervezését a camptothecinszériában.
Bár a camptothecin A- és B-gyűrűinek szubsztituens modifikálása gyors haladást eredményezett új CPT-analóg előállításában a camptothecin C-gyűrű analógok meglehetősen limitáltak voltak Sawada és munkatársai kutatásainak betudhatóan, mivel ezek a kutatók kimutatták, hogy a camptothecin C-5 pozíciónak szubsztituensei az antitumor aktivitáscsökkenését eredményezték és inaktív analógokat állítottak elő [Sawada S. és munkatársai, Chem. Pharm. Bull., 39(10), 2574 (1991)]. A C-5-helyettesített camptothecinek, melyeket Sawada és munkatársai igényeltek (58 154 584 publikált japán szabadalmi leírás, 4 513 138 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás, 4 473 692 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás, 4 545 880 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás, 4 339 282 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás), mely vegyületek a (10) általános képlettel írhatók le, ahol a képletben R jelentése hidroxilcsoport, kis szénatomszámú alkilcsoport, kis szénatomszámú alkoxicsoport, acil-oxi-csoport, R1 jelentése hidrogénatom, 9-es pozíciójú metoxicsoport, hidrogénatom, hidroxilcsoport, kis szénatomszámú alkoxicsoport, acil-oxicsoport, SH csoport, tioalkilcsoport, tioacilcsoport, nitrocsoport, aminocsoport, alkil-amino-csoport, acíl-amino-csoport és halogéncsoport a 10-es pozícióban és R2 jelentése hidrogénatom, kis szénatomszámú alkilcsoport, kis szénatomszámú aralkilcsoport, CH2OH csoport, COOH csoport, COOMe csoport, CH2OR' csoport, ahol R' jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport vagy acilcsoport.
K. H. Lee és munkatársai, [Bio. Org. Med. Chem. Lett., 5(1), 77 (1995)] irodalmi helyen kimutatták, hogy az 5-hidroxi-metil-camptothecin előállítása Ν,Ν-dimetilformamidban felvett formaldehid 4-piperidino-piperidinnel a 20(S)-camptothecinen csökkentett antitumoraktivitást mutatott ezen vegyületek esetében. Danishefsky és munkatársai továbbá néhány C-5-helyettesített 20(RS)-camptothecin-származékot állítottak elő totálszintézist megvalósítva, mint azt az 5 391 745 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás, és az 5 446 047 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás ismerteti.
A (11) általános képletű 5-helyettesített camptothecinszármazékok szintetikus előállítási eljárása során [Terasawa és munkatársai, Heterocycles, 38, 81 (1994)] azonban a 20(S)-camptothecinnel összevethető antitumoraktivitású szereket kaptak.
Fentieket szem előtt tartva kutatásainkat a 20(S)camptothecinre összpontosítottuk, azzal a céllal, hogy új camptothecinanalógokat állítsunk elő, melyek megnövekedett vízoldékonyságot és oldatban megnövekedett laktonforma-stabilltást mutatnak. Alkoholos oldószerben oxidatív reakciót valósítottunk meg erre a célra. A kapott eredmények alapján új szintetikus transzformáció útján számos alkoxicsoportot vezettünk be a 20(S)-camptothecinnek a C-5 pozíciójába. Ezen 5-alkoxi-camptothecinek funkciós csoportja vagy transzformálása útján széles tartományban új C-5-helyettesített 20(S)-camptothecin-analógokat állítottunk elő, melyeket a (14) általános képlettel írunk le, ahol a képletben X jelentése NH csoport vagy NR csoport és CH2 csoport vagy CHR csoport, és R6 jelentése a fentiekben megadott, mely vegyületek tárgyai a saját tulajdonukat képező függő amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentéseknek (Atty iratszám U 011025-3 és U 011026-1).
Fentieknek megfelelően új eredményes és széles körben alkalmazható szemiszintetikus metodikát alkottunk, melynek során valamennyi, az irodalomban ismert camptothecinszármazék C-5-szubsztituált camptothecinanalóggá transzformálható. Ennek megfelelően a jelen találmány tárgya továbbá új eljárás a különböző C-5-helyettesített 20(S)-camptothecin-származékok előállítására, ahol a képletben R6 jelentése a fentiekben megadott. A találmány tárgya továbbá a C-5 pozíciójú másodlagos királis centrum bevezetése a (2) általános képletű camptothecinekbe anélkül, hogy a 20-hidroxilcsoportot, a C-20(S) királis centrumokban befolyásolnák. Továbbá az (1) általános képletű 20(S)-camptothecinek C-5 szénatomjának OR6 csoporttal leírt szubsztituense megnövelt vízoldékonyságú vegyületeket eredményez, melyeknek oldékonysága 1 mg-0 mg/ml. A jelen találmány szerint előállított valamennyi vegyület szignifikáns in vitro antitumoraktivitást mutat az emberi tumorsejtvonalak széles tartományában.
A találmány részletes leírása
A találmány közelebbről az (1) általános képletű C-5-O-helyettesített vízoldható 20(S)-camptotheci3
HU 225 989 Β1 nekre vonatkozik, ahol a képletben R1, R2, R3, R4, R5 és R6 jelentése a fentiekben megadott. A jelen leírásban használt kifejezések R1-R6 szubsztituenseken keresztül az alábbi definíciókkal írhatók le.
A „halogén vagy „haló” kifejezés alatt klóratomot, brómatomot vagy fluoratomot értünk. A „haloalkil” kifejezés alatt halogénatommal, előnyösen fluoratommal, brómatommal vagy klóratommal helyettesített alkilcsoportot értünk. Ilyen haloalkilcsoportok a klór-etilcsoport, a bróm-propíl-csoport, a fluor-etil-csoport, a trifluor-etil-csoport, a triklór-etil-csoport és a trifluor-butilcsoport.
Az „alkoxicsoport kifejezés alatt 1-8 szénatomszámú alkilcsoportokat értünk, melyekben a fentiekben leírt módon oxigén kapcsolódik a molekula maradék részéhez. Ilyen csoportok például a metoxicsoport, etoxicsoport, izopropoxicsoport, a terc-butoxicsoport, hexoxicsoport, a heptoxicsoport és az oktoxicsoport.
Az „amino-alkil-csoport” kifejezés alatt 1-8 szénatomszámú alkilcsoportokat értünk, melyekkel a fent leírt módon aminocsoportok kapcsolódnak. Ilyen amino-alkil-csoportok a 2-amino-propil-csoport, a 4-amino-butil-csoport, az 5-amino-pentil-csoport. Az aminocsoportok adott esetben mono- vagy diszubsztituáltak, és ilyen helyettesített aminocsoportok például a dimetil-amino-csoport, a dietil-amino-csoport, az etilizopropil-amino-csoport, a pirrolidinocsoport, a piperidinocsoport.
Jelen találmány tárgya továbbá eljárás az (1) általános képletű vegyületek előállítására, oly módon, hogy (i) valamely (2) általános képletű vegyületet - ahol a képletben R1-R5 jelentése az 1. igénypontban megadott - valamely szervetlen sav vagy Lewis-sav és egy ferrisó jelenlétében valamely R6'-OH képletű vegyülettel - ahol a képletben R6' jelentése 1-8 szénatomszámú alkilcsoport vagy hidroxi-(1-8 szénatomszámú alkil)csoport - reagáltatunk, és így egy (12) általános képletű és egy (13) általános képletű vegyületet kapunk, ahol a képletekben R1, R2, R3, R4 és R5 jelentése az 1. igénypontban megadott, és kívánt esetben (ii) az (i) műveletben előállított (12) általános képletű és (13) általános képletű vegyületeket szétválasztjuk, és kívánt esetben (iii) a (12) általános képletű vegyületeket hidrolizáljuk, és ily módon további mennyiségű (13) általános képletű vegyületet kapunk, és kívánt esetben (iv) a (13) általános képletű vegyületet valamely szervetlen sav, Lewis-sav vagy szerves sav jelenlétében valamely R6-OH általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, és így az (1) általános képletű vegyületeket kapjuk, ahol a képletben R1, R2, R3, R4, R5 és R6 jelentése az 1. igénypontban megadott.
A találmány szerinti új metodiák kifejlesztésében a C-S pozícióban a (2) általános képletű vegyületekben új királis centrumot állítottunk elő anélkül, hogy a 20(S)-a-hidroxi E-gyűrű laktoncsoport integritását megzavarnánk. A fejlesztési eljárás során új széles körű szemiszintetikus módszert valósítottunk meg a C-5-szubsztituált ismert és új (1) általános képletű camptothecinszármazékok előállítására kiindulva a (2) általános képletű vegyületekből. Az (1) általános képletű vegyületeket a találmány szerint azokat reprezentáló diasztereomerekből állítjuk elő, melyek újonnan kreált C-5 királis centert tartalmaznak. Az (1) általános képletű vegyületeket 20(S),5(R) és 20(S),5(S) diasztereomer keverék formájában különítjük el. A szokásos analitikai technikák alkalmazása a két diasztereomer elválasztására optikailag tiszta molekulákhoz vezet.
Valamennyi (1) általános képletű vegyület általában, ahol az általános képletben R1, R2, R3, R4, R5 és R6 jelentése a fentiekben megadott, adott esetben a (2) általános képletű vegyületből állítható elő a fentiekben leírt eljárásokkal, melyeket a példaszekcióban szereplő példákkal illusztrálunk. A (12) általános képletű vegyületek előállítása, ahol a (12) általános képletben R1, R2, R3, R4, R5 és R6 jelentése a fentiekben megadott, a (2) általános képletű vegyületekből az (i) műveletben leírtak szerint új transzformáció, melyben különböző típusú alkoxiszubsztituenseket vezetünk be a C-5 pozícióban.
A (2) általános képletű 20(S)-camptothecin-származékok A-gyűrűje vagy A-B gyűrűje, ahol a képletben R1, R2, R3, R4 és R5 jelentése a fentiekben megadott kiindulási anyagként szolgál a jelen találmány szerint eljárva széleskörűen ismert és a szakirodalomban leírt. Ilyenek például a 7-etil-camptothecin, a 10-hidroxicamptothecin, a 9-nitro-camptothecin, a 12-nitro-camptothecin, a 10-hidroxi-7-etil-camptothecin (SN-38), a 9-amino-camptothecin, a 9-metoxi-camptothecin, a 9-hidroxi-camptothecin, a 9-metoxi-7-etil-camptothecin, a 9-hidroxi-7-etil-camptothecin, a 10,11-metiléndioxi-camptothecin, a 10,11-etilén-dioxi-camptothecin, a 10-hidroxi-9-(N,N-dimetil-amino-metil)-camptothecin, melyeket az irodalomban leírt módszerek szerint állítunk elő [T. R. Govindachari és munkatársai, Ind. J. Chem. 10(B), 453 (1972); S. Sawada és munkatársai, Chem. Pharm. Bull., 39(10) 2574 (1991), ibid., 39(12), 3183 (1991); a 4 605 463 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás és a 4 545 880 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás; Jaffery L. Wood és munkatársai, J. Org. Che., 60 5739 (1995)], melyeket kiindulási anyagként használunk az új C-gyűrűn helyettesített 20(S)-camptothecin-analógok előállítási eljárásában, melyek a jelen találmány szerinti (1) általános képletű vegyületeknek felelnek meg.
A (12) általános képletű vegyületek, ahol a képletben R1, R2, R3, R4, R5 és R6 jelentése egymástól függetlenül azonos vagy egymástól eltérő, és jelentésük a fentiekben megadott, például az (i) műveletben leírtak szerint állíthatók elő a (2) általános képletű vegyületek R6-OH képletű vegyületekkel történő reakciója útján, ahol a képletben R6 jelentése hidrogénatom, kis szénatomszámú alkilcsoport, kis szénatomszámú alkenilcsoport, halo-alkil-csoport, hidroxi-alkil-csoport, 3-7 szénatomszámú cikloalkilcsoport, valamely erős
HU 225 989 Β1 sav és ferrisó jelenlétében. A használt savak a perklórsav, a sósav, a salétromsav, a kénsav vagy a Lewissavak, így a bór-trifluorid, a cink-klorid, az ón-klorid, a titán-tetraklorid. A fenti reakcióban használt ferrisók a ferri-nitrát, a ferri-ammónium-szulfát, a ferri-klorid. Általában a reakciót adott esetben 40-150 °C hőmérsékleten, előnyösen 60-120 °C hőmérsékleti értéken hajtjuk végre.
A találmány szerinti eljárás során az (ii) műveletben az (i) műveletben előállított (12) általános képletű és (13) általános képletű vegyületek keverékét elválasztjuk, az elegyet előnyösen akár kristályosításnak, akár szilikagéles oszlopkromatográfiás technikával megvalósított kromatográfiának vetjük alá. A használt oldószerkeverék, melyet a fentiekben leírtunk, adott esetben szerves oldószerek keverékét foglalja magában, így kloroformot, etil-acetátot, metanolt, etanolt, étert, acetont és hexánt.
A (13) általános képletű vegyületek a találmány szerinti eljárás (iii) műveletében is előállíthatok oly módon, hogy a (12) általános képletű vegyületeket valamely savval és vízzel kezeljük 40-120 °C hőmérséklet-tartományban. A használt savak erre a célra egyebek között a sósav, a hidrogén-bromid, a kénsav, a p-toluolszulfonsav, az ecetsav és a perklórsav. A reakcióban adott esetben használt oldószerek a metanol, az etanol, a butanol, az izopropanol vagy az 1,4-dioxán.
A találmány szerinti eljárás (iv) műveletében a (13) általános képletű vegyületeket R6-OH általános képletű vegyületekkel, ahol a képletben R6 jelentése fentiekben megadott, reagáltatjuk valamely savközegben 20-140 °C hőmérséklet-tartományban, és ily módon az (1) általános képletű vegyületet kapjuk. A használt savak a reakció során adott esetben a kénsav, a sósav, az ecetsav, a para-toluolszulfonsav, a piridinium-p-toluolszulfonsav, a kámforszulfonsav, a metánszulfonsav, a perklórsav vagy Lewis-savak, így a titán-tetraklorid, a BF3-éterát és a cink-klorid. A reakció során adott esetben használt oldószerek a hexán, a benzol, a toluol, a xilol, a kloroform, a szén-tetraklorid, a diklóretán, a diklór-metán és az 1,4-dioxán.
A találmány szerinti eljárás különös jelentősége a C-5-helyettesített 20(S)-camptothecin-származékok kifejlesztése, mely vegyületek a C-gyűrűvel modifikált camptothecinanalóg új osztályát képviselik, melyek mint antitumor- és/vagy antivirális szerek használhatók. A találmány szerinti megoldás különös jelentősége továbbá eljárás kifejlesztése a leírtak alapján széles körű és üzemi méretű (1) általános képletű camptothecinszármazékok előállítására.
A kifejlesztett eljárást és leírást a találmány ismertetése során mint a C-5-helyettesített C-gyűrűs analógok széles változatát mutatjuk be, melyekben a 20(S)camptothecin A-gyűrűjének és B-gyűrűjének szubsztituenseit változtatjuk. Az előnyös vegyületek közül néhány szubsztituens, ahol R1 jelentése nitrocsoport, aminocsoport, amino-alkil-csoport, hidroxilcsoport, metoxicsoport; R2 jelentése hidroxilcsoport, karbonil-oxicsoport, halogénatom; R2, R3 együttesen metilén-dioxicsoportot vagy etilén-dioxi-csoportot képvisel; R4 jelentése hidrogénatom vagy nitrocsoport; R5 jelentése etilcsoport, amino-metil-csoport vagy helyettesített aminometil-csoport; R6 jelentése 2’-hidroxi-etil-csoport, alkoxi-etil-csoport, klór-etil-csoport, fluor-etil-csoport, trifluor-etil-csoport vagy amino-etil-csoport vagy aminopropil-csoport, ahol az aminocsoport adott esetben dimetil-amino-csoport, dietil-amino-csoport, pirrolidinocsoport, piperidinocsoport, morfolinocsoport, piperizinocsoport, imidazolinocsoport.
Az (1) általános képletű vegyületek körébe tartozó kiemelt vegyületek az alábbiak:
1. 5-metoxi CPT*
2. 5-etoxi CPT*
3. 5-butoxi CPT*
4. 5-klór-etoxi CPT*
5. 9-metoxi-5-etoxi CPT
6. 9-hidroxi-5-etoxi CPT
7. 10-hidroxi-5-etoxi CPT*
8. 7-etil-5-etoxi CPT*
9. 7-etil-5-hidroxi CPT*
10. 9-nitro-5-etoxi CPT
11. 9-nitro-5-hidroxi CPT
12. 7-etil-5-klór-etoxi CPT
13. 10-hidroxi-7-etil-5-etoxi CPT*
14. 5-(2'-hidroxi-etoxi) CPT
15. 7-etil-9-hidroxi-5-etoxi CPT
16. 10-hidroxi-5-(2'-hidroxi-etoxi) CPT
17. 7-etil-10-hidroxi-5-(2’-hidroxi-etoxi) CPT
18. 9-nitro-5-fluor-etoxi CPT
19. 9-nitro-5-trifluor-etoxi CPT
20. 10-hidroxi-5-trifluor-etoxi CPT
21. 7-etil-10-hidroxi-5-trifluor-etoxi CPT
22. 7-etil-5-pirrolidino-etoxi CPT
23. 7-etil-5-dimetil-amino-propoxi CPT
24. 7-etil-10-hidroxi-5-fluor-etoxi CPT
25. 5-(2’-hidroxi-etoxi)-7-etil CPT
26. 5-(2’-metoxi-etoxi) CPT ahol CPT jelentése 20(S)-camptothecin * jelentése az irodalomban ismert vegyületek.
A találmány szerint előállított vegyületek legtöbbje magas vízoldékonysággal 1 mg 10 mg per ml oldékonysággal rendelkezik 37 °C értéken. Az 1A. táblázat az MTD-t mutatja svájci albínóegereken, továbbá a laktonstabilitást az egész vérben 3 órával később, az oldékonyságot, a fent idézett farmakokinetikát és az in vitro aktivitás 1 órával az adagolás után mutatjuk a 11., 26. és 27. példa szerinti vegyületek esetében.
Az alábbi protokollt használjuk a kísérletek végrehajtása során:
1. MTD svájci albtnóegerekben
Minden egyes svájci albínóegeret egyszeri dózisú tesztvegyülettel injektáltunk a kísérlet első napján. A tesztdózisok az alábbiak: 400, 200, 100, 50, 25, 12,5, 8,3, 6,25 és 3,13 mg/testtömeg-kg. A kísérleti állatok napi mortalitását és morbiditását és a testtömeget a túlélő állatok esetében figyeltük és rögzítettük a kísérlet 1., 5., 10. és 14. napján. A maximum tolerálható dózist olyan dózisként definiáltuk, melynek adása során a tesztvegyület nem mutat morbiditást és a testtömeg nem csökken 30%-nál nagyobb mértékben
HU 225 989 Β1 a ráeső napi tömeghez viszonyítva. (A protokollit az U. S. Nemzeti Rák Intézet ajánlása alapján végeztük.)
2. Laktonstabilitás a teljes vérben
Egészséges önkéntesekből 2 ml vért gyűjtöttünk valamely csőbe, amely 40 μΙ heparint (572 IU) tartalmazott a koaguláció megelőzése céljából, 4 mmol-os és 40 pmol-os DMSO gyógyszert tartalmazó oldatot készítettünk, és a vér aliquotjához adtuk 100 μίτιοΙ és 1 μΓηοΙ végső koncentrációt beállítva. A gyógyszert 37 °C-on az egész vérben inkubáltuk, majd 20 μΙ mintát adtunk 180 μΙ hűtött metanolhoz -30 °C hőmérsékleten különböző időintervallumokban (0, 1, 2 és 3 óránként). Vortex majd 11 000 rpm fordulatszámértéken 3 percen keresztül mikrocentrifugában szobahőmérsékleten centriguáltunk. A szupernatánsokat 100 μΙ vízzel hígítottuk 300-500 μΙ térfogatra az egyedi választól függően (UV 100 μΓηοΙ-os koncentrációban és fluoreszcencia 1 μΐτιοΙ-os koncentrációban) a vegyületeket. Ezután 200 μΙ hígított mintát injektáltunk a HPLC oszlopba, melyet megelőzően a mobilfázisban egyensúlyi állapotba hoztunk. A görbe alatti terület megfelel a mért laktonformának. A görbe területének zéró pontját 100%-nak vettük, és a laktongörbe területmegoszlását különböző időpontokban számoltuk, és meghatároztuk az egyensúlyi laktonstabilitást, melyet két egymás utáni időpontban a konzisztens laktonmegoszlásból kaptunk (Biochemistry, 1994; 33:10 325-10 336 és J. Pharm. Sci., 1995; 84:518-519).
3. MTD farmakokinetikák
Valamennyi kísérletet svájci albinóegerekkel végeztük, melyek tömege 35-40 g volt. Az állatokat 1 napon keresztül a dozírozás előtt éheztettük, majd a dozírozás után 3 órával etettük. Az állatokat intraperitoneálisan DMSO:víz (50:50; térfogat/térfogat) oldattal dozíroztuk. A vérmintákat az orbitális szinuszból vettük 1, 2, 4, 6 és 8 órával a dózis beadása után, a kapott anyagot heparinizált csövekbe vezettük, 13 000 RPM-mel 10 percen keresztül centriguáltuk. A plazmamlntákat elválasztottuk, és HPLC módszerrel analizáltuk. A 50 μΙ térfogatú mintához 100 μΙ hűtött savanyított metanolt adtunk, és a proteinek fehér kicsapódásáig kevertük. A mintát 13 000 RPM fordulatszámnál 10 percen keresztül centrifugáltuk. 100 μΙ szupernatánst kaptunk, melyet 200 μΙ metanohvíz (50:50; térfogat/térfogat) oldószerrendszerrel elegyítettünk és 100 μΙ-t injektáltunk a HPLC oszlopra. A gyógyszer vonatkozási görbe felületet használtuk a mennyiségi meghatározásra. A kalibráció, a kontroll- és a visszanyert mintákat 50 μΙ vakplazma-spikingeléssel állítottuk elő a gyógyszer ismert mennyiségeiben és az eljárást a mintákkal analóg módon hajtottuk végre (J. Natl. Cancer Inst., 1996; 88:817-824).
4. Az oldékonyság meghatározása HPLC módszerrel
A vizsgált vegyület feleslegét 0,5 ml 0,1 mol-os nátrium-acetát pufferba vittük pH=5,0 értéken 24 órán keresztül szobahőmérsékleten tartva. Az oldatot 0,45 mikron SVDF syringe filteren szűrtük (Gelman Sciences). A szűrletet HPLC oszlop tetejére vezettük különböző térfogatban (10 és 20 μΙ). A kromatogramokat rögzítettük. A válaszokat figyeltük, a kalibrációs görbét extrapoláltuk és a vegyület oldékonyságát kiszámoltuk. (J. Med. Chem., 1995, 38:400).
5. Rutin oldékonyság mérési módszer
A találmány szerinti vegyületet 5 ml ionmentes vízben szuszpendáltuk és 37 °C hőmérsékleten 10 percen keresztül melegítettük. Ezután az oldatot szűrtük, és a szűrletet szárazra pároltuk metanolt használva és a párlási maradék tömegét mértük.
6. In vitro aktivitás 1 órával az adagolás után
A sejteket 15 ml komplettt tenyészetben tenyésztettük (RPM 1-1640 10%-os Fetal szarvasmarhaszérum és 0,2% NaCHO3) 3-5 napon keresztül és ily módon 106 sejt/lombik sejtszámot nyertünk. A tenyésztési közeget eltávolítottuk, és a lombik falára tapadt sejteket foszfátpufferolt sóoldattal (PBS) mostuk. 1 ml 0,1 %-os Trypsin-EDTA-t adagolunk ezután, és 5 percen keresztül 37 °C hőmérsékleten inkubáltunk. A lombikhoz ezután óvatosan 5 ml komplettt médiumot adtunk. A sejtszuszpenziót eltávolítottuk, és 200 rpm fordulatszám mellett 5 percen keresztül centrifugáltuk. A felülúszót leöntöttük, és a szuszpendált lemezkéket 5 ml komplettt médiumban újraszuszpendáltuk. A sejtszámot haemocytometert alkalmazva megszámláltuk. A sejtszuszpenziót 10 000 sejt/100 μΙ komplettt mediumszuszpenzió értékre hígítottuk. 100 μΙ sejtszuszpenziót helyeztük mindegyik 96 lyukú mikrotiteres lemezre és 24 órán keresztül 37 °C értéken 5%-os szén-dioxid-atmoszférába inkubáltunk. A referencia-vakpróbát termináltuk (lemezen vagy elválasztottan) 25 ml 50%-os hidrg triklór-ecetsav (TCA)-at használva. Az inkubálást 1 órán keresztül 4 °C hőmérséklet értéken folytattuk. A lemezt ötször ionmentes vízzel mostuk. Levegőn szárítottunk, és a lemezeket 4 °C értéken prezerváltuk a T0-érték meghatározásával. Alkalmas hígítást készítettük a komplett médiumban a tesztvegyületekből és 100 μΙ-t adunk mindegyik lyukba a végső 10-4 M és 10-8 M koncentrációtartomány megtartására. 1 órán keresztül 37 °C hőmérsékletértéken szén-dioxid-atmoszférában inkubáltunk. A mikrotiterlemezkéket 1000 rpm fordulatszám mellett 5 percen keresztül centrifugáltuk. A felülúszót eltávolítottuk. A sejteket 2*100 μΙ PBS-sel mostuk a tesztvegyület nyomainak eltávolítása céljából. Ezután 200 μΙ komplett közeget adtunk midegyik lyukba és 48 órán keresztül 37 °C hőmérsékleten 5% szén-dioxid-atmoszférában inkubáltunk. A sejtnövekedést 50 μΙ 50%-os hideg TCA adagolásával leállítottuk. A lemezeket 1 órán keresztül 4 °C értékben inkubáltuk. A lemezeket ionmentes vízzel ötször mostuk és levegőn szárítottuk. 100 μΙ Sulforhodamin B oldatot (0,4% 1% ecetsavban) adagoltunk minden egyes lyukba. A hőmérséklet értéke szobahőmérséklet, ezen 15 percen keresztül tartjuk. Ezután 5*1% ecetsavval mostuk és levegőn szárítottuk. Ezután 100 μΙ 10 mmol-os Trizma bázis (Sigma) adagoltunk gyengén ráztunk, a lemezes rázógépet 15 percen keresztül működtettük és az optikai sűrűséget 490 nm-en spektrofotometriás lemezolvasóval olvastuk. (Protokollként az U. S. National Cancer Institute protokolllját használtuk).
HU 225 989 Β1
1A. táblázat
MTD svájci albinóegerekben
| Adagolás módja | 11. példa | 26. példa | 27. példa |
| Intraperitoneális | 400 mg | 200 mg | 400 mg |
| Intravénás | 100 mg | 25-50 mg | 200 mg |
Laktonstabilitás teljes vérben (3 óra elteltével)
| Koncentráció | 11. példa | 26. példa | 27. példa | ||
| A diasztereomer | B diasztereomer | A diasztereomer | B diasztereomer | ||
| 100 pmol | 3,73±1,50 | 6,15±2,53 | - | 4,58±1,72 | 11,9±2,91 |
| 1 pmol | - | - | 5,3 | - | - |
Oldhatóság
| Módszer | 11. példa | 26. példa | 27. példa |
| HPLC módszer | 0,17 mg/ml | 0,8 mg/ml | 0,5 mg/ml |
| Rutinmódszer | <1 mg/ml | 6 mg/ml | 2-3 mg/ml |
MTD farmakokinetika
| Paraméter | 11. példa | 26. példa | 27. példa |
| AUC^ (pmol óra) | 18,47±2,1 | 561,69±41,8 | 23,10±2,7 |
| Cmax. (μΠΊΟΙ) | 6,95±1,2 | 264,15±21,9 | 7,4±0,8 |
| Tmax. (óra) | 1,00±0,0 | 1,0±0,0 | 1,33±0,6 |
| ^elim | 0,37±0,07 | 0,38±0,06 | 0,29±0,02 |
| Felezési idő (óra) | 1,92±0,4 | 1,84±0,3 | 2,38±0,2 |
In vitro aktivitás 1 órával az adagolás után (GI50 értékek)
| Sejtvonal | 11. példa | 26. példa | 27. példa |
| SF-268 | 6*11-®M | >10-4 M | >10^ M |
| OVCAR-8 | 4,5*10-® M | >1(HM | 7,5*10-5 M |
| MCF-7/ADR | 1,5*10-® M | >10-4 M | 6*10-5 M |
| DU-145 | 3,5*10~7M | 5*10-5 M | 3,5*10-7M |
| ACHN | 5,5* 10-7 M | >10-4 M | 8*10-6 M |
| HOP-62 | 6*10-® M | >10-* M | 2*10-6 M |
| UACC-62 | 4*10-5 M | 7,5*10-® M | 9,10-® M |
A találmány szerinti eljárással előállított számos vegyület jó in vitro rákellenes aktivitást mutat számos emberi tumorsejtvonallal szemben megfelelve azoknak az eredményeknek, amelyet 60 emberi tumorsejtvonal vizsgálatából kaptunk, mely vizsgálatokat a National Cancer Institute (NCI) Bethesda, Maryland, USA-ban végeztek.
Az 1. táblázat in vitro sejtvonal-aktivitást mutat IC50 értékekkel megadva különböző 20(S)-camptothecin C-gyűrűs analóg esetében, amely vegyületeket a találmány szerinti eljárással állítottunk elő. Az 1-3 rajzok adatai NCI grápokon alapulnak és a különböző típusú emberi ráksejtvonalak növekedési gátlását foglalják össze a 27., 28. és 43. példa szerint előállított vegyületek vonatkozásában. Hasonló adatokat nyertünk a topotecanalapú NCI méréseiben, mely ugyanezeket az eredményeket foglalja magában. A 2. és 3. táblázat adatai a C-gyűrűs 20(S)-camptothecin-analógokat mutatják a találmány szerint eljárva, mely vegyületek tumorellenes aktivitása azonos vagy megelőzi a topote55 can bizonyos ráksejtvonalakkal szembeni aktivitását. A 4. táblázat a 32. példa szerint előállított vegyület aktivitását mutatja AIDS és a megfelelő lymphoma- (ARL) sejtvonalakkal szemben. Valamennyi az NC-kísérletekben használt vegyület in vitro rákellenes programban használjuk, és lényegében a 20(S),5(S) és 20(S),5(R)
HU 225 989 Β1 konfigurációjú diasztereomerek keverékeit tartalmazza különböző arányokban.
Az 1-3. rajtok eredményeit és az 1-4. táblázat adatait a U.S. National Cancer Institute (NCI) protokollnak megfelelő kísérletek alapján kaptuk. 5
Minden egyes tesztvegyületet 60 emberi sejtvonallal szemben vizsgáltunk 8 szervben. A jellegzetes eljárás során a sejtszuszpenziót tisztítottuk bizonyos sejttípusokra és a várt célsejtsűrűség (5000-40 000 sejt per lyuk a sejtnövekedés karakterisztikáján alapszik), ezen 10 anyagot adtuk a 96 lyukú mikrotiteres lemezkékre.
Az inokulálást 24 órán keresztül 37 °C-os preinkubálciós periódusoban végeztük a stabilizálás céljából.
A tesztkoncentrációt kétszeres hígítással állítottuk be, és a zéró időpillanatban 100 μΙ aliquotot adtunk a mik- 15 rotiteres lemezke lyukaiba. Rendszerint a tesztvegyületet ötször tízszeres hígításban értékeltük. A legmagasabb lyukkoncentráció a tesztvegyület vonatkozásában 10^4 M. A sejteket ezután a tesztvegyület jelenétében inkubáltuk további 48 órán keresztül szén-dioxid-at- 20 moszférában 100% nedvességtartalom mellett. Ezen időszak végén az adherens sejteket a lemezkékhez fixáltuk trifluor-ecetsavat használva, majd néhányszor mostuk, és a sejtréteget proteinfesték szulfonamid B-vel kezeltük. Az optikai sűrűség proporcionális pro- 25 teinmasszát mutatott, melyet automata spektrofotometriás lemezolvasóval 515 nm hullámhosszon olvastunk.
Az olvasás és a transzfer mikrokomputer segítségével a végső értékeket speciálisan kifejlesztett software-rel kaptuk.
A találmány szerinti (1) általános képletű vegyületek és azok gyógyászatilag elfogadható sói és az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények rákellenes és vírusellenes szerként használhatók. Az új aktív (1) általános képletű vegyületek adagolása tiszta formában vagy valamely megfelelő gyógyszerkészítmény formájában számos adagolási módon történik. Ily módon az adagolást például orálisan, nazálisán, parenterálisan vagy bőrön át végezzük szilárd, félszilárd, liofilizált por vagy folyékony dózis formában, így például tablettákat, végbélkúpokat, drazsékat, kapszulákat, porokat, oldatokat, szuszpenziókat, emulziókat, krémeket, habokat, aeroszolokat, kenőcsöket, injekciókat és hasonló készítményeket állítunk elő, előnyös dózisegységformaként a pontos adagolást megvalósítva. A gyógyszerkészítmények szokásos gyógyszerészeti vivőanyagokat, hígítóanyagot és excipienseket tartalmaznak, és valamely aktív új (1) általános képletű vegyületet, továbbá adott esetben medicinális szereket, gyógyszerészeti szereket, vivőanyagokat és adjuvánsokat foglalnak magukban.
Találmányunkat részleteiben az alábbi specifikus példákban mutatjuk be, melyekkel megoldásunkat csupán illusztráljuk anélkül, hogy igényünket a példákra korlátoznánk.
1. táblázat
| Szám | Vegyület | IC50 (pm)a |
| 1. | 5-metoxi-camptothecin* | 8,5 |
| 2. | 5-etoxi-camptothecin* | 9,54 |
| 3. | 5-n-butoxi-camptothecin* | 6,16 |
| 4. | 5-(2’-hidroxi-etoxi)-camptothecin | 1,51 |
| 5. | 5-(2'-klór-etoxi)-camptothecin | 4,57 |
| 6. | 7-etil-5-etoxi-camptothecin* | 1,41 |
| 7. | 9-metoxi-7-etil-5-etoxi-camptothecin | 2,13 |
| 8. | 7-etil-5-klór-etoxi-camptothecin | 2,75 |
| 9. | 7-etil-5-amino-etoxi-camptothecin | 18,6 |
| 10. | 7-etil-5-pirrolidino-etoxi-camptothecin | 18,6 |
| 11. | 7-etil-5-piperidino-etoxi-camptothecin | >30 |
| 12. | 7-etil-5-N,N-dimetil-amino-etoxi-camptothecin | 13,8 |
| 13. | 7-etil-5-N,N-dimetil-amino-propoxi-camptothecin | >30 |
| 14. | 9-metoxi-5-etoxi-camptothecin | 2,45 |
| 15. | 5-trifluor-etoxi-camptothecin | 1,82 |
| 16. | 5-amino-etoxi-camptothecin | 30,0 |
| 17. | 7-etil-5-trifluor-etoxi-camptothecin | 7,41 |
| 18. | 7-etil-5-(2'-hidroxi-etoxi)-camptothecin | 4,78 |
| 19. | 5-fluor-etoxi-camptothecin | 1,58 |
| 20. | 10-hidroxi-5-trifluor-etoxi-camptothecin | 0,38 |
| 21. | 9-nitro-5-trifluor-etoxi-camptothecin | 0,46 |
| 22. | 10-hidroxi-5-(2'-hidroxi-etoxi)-camptothecin | 8,12 |
| 23. | 9-nitro-5-(2'-hidroxi-etil)-camptothecin | 7,94 |
HU 225 989 Β1
1. táblázat (folytatás)
| Szám | Vegyület | IC50 (pm)a |
| 24. | 7-etil-5-fliior-etoxi-camptothecin | 4,36 |
| 25. | 5-metoxi-etoxi-camptothecin | 2,23 |
| 26. | 9-nitro-5-metoxi-etoxi-camptothecin | 2,04 |
| 27. | 12-nitro-5-etoxi-camptothecin | >30 |
| 28. | 12-nitro-5-hidroxi-camptothecin | >30 |
| 29. | 9-amino-5-metoxi-camptothecin | 6,76 |
| 30. | 9-hidroxi-5-etoxi-camptothecin | 6,68 |
a IC50=minimális hatóanyag-koncentráció értéke azon szemek, amely 50%-os sejtnövekedési gátláshoz (GI50) szükséges NCI 60 emberi tumorsejtvonal vizsgálata során * a szakirodalomból ismert C-5-helyettesített camptothecinszármazékok.
2. táblázat
| Sejttábla | Leukémia | CNS | Mell | Vastagbél | |
| Sejtvonal | Molt 4 | SF 295 | U251 | MCF7 | HT 29 |
| Topotecan | 1,2 | 2,18 | 2,81 | 100 | >100 |
| 25. példa | 3,0 | 2,15 | 2,15 | 9,2 | 7,90 |
3. táblázat
| Sejttábla | NSLC | Vastagbélrák | Petefészek | Vese | CNS | ||||||
| Sejtvonal | EKVX | H460 | H322M | HCC 2998 | HT 29 | HCT 15 | SKOV3 | OVCAR 8 | UO 31 | SF 268 | U251 |
| Topotecan | 100 | 1,2 | 16,9 | 15,8 | >100 | 44,6 | 5,12 | 18,19 | 2,51 | 56 | 2,81 |
| 26. példa | 63 | 1,0 | 31,6 | 10,47 | 46 | 36,3 | 3,80 | 13,4 | 3,89 | 30,9 | 7,58 |
Valamennyi fenti érték teljes növekedésgátlásra *(TGI) vonatkozik pm (mikromoláris) koncentrációkban kifejezve.
*TGI jelentése a tesztvegyület minimális koncentrációja, amely teljes sejtnövekedés-gátláshoz szükséges NCI-ben in vitro 60 emberi tumorsejtvonal vizsgálatakor.
4. táblázat
A 32. példa szerinti vegyület in vitro aktivitása AIDS vonatkozású lymphoma- (ARL) sejtvonallal szemben
| Sejtnév | GI50* | TGI** |
| CCRF-CEM | 0,318 | 1,83 |
| RL | 0,463 | 3,94 |
| KD 488 | 0,246 | 2,28 |
| AS 283 | 0,268 | 0,678 |
| PA 682 | 0,456 | 7,23 |
| SU-DHL-7 | 0,609 | 3,51 |
* GI50 jelentése a tesztvegyület azon minimális koncentrációja (pm), amely 50%-os sejtnövekedés-gátláshoz szükséges. ** TGI jelentése a tesztvegyület azon minimális koncentrációja (pm), amely a teljes növekedésgátláshoz szükséges.
1. rajz
A 27. példa szerinti vegyület in vitro rákellenes aktivitási adatai [Az adatok a teljes növekedésgátlás- (TGI) értékeket fejezik ki pm koncentrációkban]
NSLC:
| Sejtvonalak | HOP 62 | HOP 92 | H226 | H 23 | H460 | H522 |
| 27. példa | 4,95 | 4,88 | 4,75 | 0,91 | 5,09 | 7,66 |
| Topotecan | 0,04 | 7,90 | 10,96 | 0,87 | 1,20 | 4,16 |
HU 225 989 Β1
Vastagbélrák:
| Sejtvonalak | COLO 205 | HCC 2998 | HCT 116 | CHT15 | HT 29 | KM 12 |
| 27. példa | 19,5 | 7,67 | 4,06 | 20,0 | 2,41 | 10,6 |
| Topotecan | 7,94 | 15,8 | 2,51 | 44,6 | 100 | 6,45 |
Mellrák:
| Sejtvonalak | MCF 7/ADR | MDA-MB-435 | MDA-N | BT 549 | T47D |
| 27. példa | 1,25 | 9,62 | 11,0 | 11,4 | 0,81 |
| Topotecan | 1,50 | 2,5 | N.D. | >100 | 1,8 |
2. rajz
A 28. példa szerinti vegyületek in vitro rákellenes aktivitás adatai [Az adatok a teljes növekedési gátlás (TGI) értékekre vonatkoznak pm koncentrációkban kifejezve]
NSLC:
| Sejtvonalak | HOP 92 | H226 | H23 | H322M | H460 | H522 |
| 28. példa | 8,44 | 4,3 | 0,76 | 30,2 | 1,22 | 13,0 |
| Topotecan | 7,90 | 10,96 | 0,87 | 16,9 | 1,20 | 4,16 |
Vastagbélrák:
| Sejtvonalak | COLO 205 | HCC 2998 | HCT 116 | CHT 15 | HT 29 | KM 12 |
| 28. példa | 9,48 | 7,65 | 8,01 | >30 | 7,94 | 27,4 |
| Topotecan | 7,94 | 15,80 | 2,51 | 44,6 | 100 | 6,45 |
Mellrák:
| Sejtvonalak | MCF 7/ADR | MDA-MB-435 | BT-549 | MDA-N | T47D |
| 28. példa | 1,21 | 11,4 | 32 | 13,4 | 1,09 |
| Topotecan | 1,5 | 2,5 | >100 | N.D. | 1,8 |
Veserák:
| Sejtvonalak | 786-0 | A 498 | ACHN | CAKI | RXF 393 | SN12C | UO 31 |
| 28. példa | 0,85 | 1,76 | 0,37 | 0,75 | 15,9 | 2,31 | 1,23 |
| Topotecan | 0,12 | 1,69 | 0,28 | 0,51 | 1,41 | 1,58 | 2,51 |
3. rajz
28. példa szerinti vegyületek rákellenes aktivitási adatai [Az adatok a teljes növekedésgátlás- (TGI) értékeket mutatják pm koncentrációban kifejezve]
NSLC:
| Sejtvonalak | HOP 62 | H226 | H23 | H460 |
| 43. példa | 3,92 | 6,89 | 2,52 | 14,2 |
| Topotecan | 0,04 | 10,96 | 0,87 | 1,20 |
Vastagbélrák:
| Sejtvonalak | COLO 205 | HCC 2998 | CHT 166 | HT 29 | KM 12 |
| 43. példa | 37,3 | 23,2 | 23,6 | 18,9 | 41,9 |
| Topotecan | 7,94 | 15,8 | 2,51 | 100 | 6,45 |
HU 225 989 Β1
Mellrák:
| Sejtvonalak | MCF7/ADR/RES | MCF7 |
| 43. példa | 9,30 | 17,8 |
| Topotecan | 1,5 | 100 |
Példák
1. példa
5-Metoxi-camptothecin előállítása (ismert vegyület)
1. művelet: 2 g 20(S)-camptothecin, 2 g ferri-klorid keverékét 80 ml metanolban oldjuk, és 10 ml kénsavat adagolunk cseppenként 70 °C hőmérsékleten 24 órán keresztül. A felesleges savat és metanolt csökkentett nyomáson eltávolítjuk és a maradékot etil-acetáttal kirázzuk. A szerves fázist vízzel, sóoldattal mossuk és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert bepárolva 1,8 g sárga port kapunk, amely 5:1 arányban 5-metoxi-camptothecint és 5-hidroxi-camptothecint tartalmaz.
2. művelet: A keveréket szilikagél oszlopkromatográfiával metanol-kloroform oldószerrendszert használva eluensként elválasztjuk, és ily módon 1,5 g 5-metoxi-camptothecint és 300 mg 5-hidroxi-camptothecint kapunk.
Az 5-metoxi-camptothecin analitikai adatai: olvadáspont: 156 ’C; [a]D 28 °C=+41,74 (c 0,103, CHCI3).
IR: 3426, 1747, 1664, 1616, 1228, 1155, 1046,
762 cm-1.
1 H-NMR (CDCI3, 200 MHz): δ 8,42 (s, 1H), 8,26 (d,
J=8 Hz, 1H), 7,96 (d, J=8 Hz, 1H), 7,88 (t, J=6,8 Hz,
1H), 7,68 (t, J=6,8 Hz, 1H), 7,58 (s, 0,5H), 7,54 (s,
0,5H), 6,95 (s, 0,5H), 6,80 (s, 0,5H), 5,74 (d,
J=16,5 Hz, 0,5H), 5,72 (d, J=16,5 Hz, 0,5H), 5,25 (d, J=16,5 Hz, 1H), 3,75 (s, 1H), 3,70 (s, 1,5H), 3,50 (s, 1,5H), 2,01-1,82 (m, 2H), 1,06 (t, J=7 Hz, 3H). Tömeg (m/z): 379 (M+H), 348, 319.
2. példa
5-Hidroxi-camptothecin előállítása (ismert vegyület)
1. művelet: 5-Metoxi-camptothecin előállítása: Az (1) általános képletű metoxi-camptothecint, ahol a képletben R1=R2=R3=R4=R5=H, R6=Me a (3) általános képletű 20(S)-camptothecinből állítottuk elő az 1. példa szerint.
2. művelet: 1,5 g (1) általános képletű 5-metoxicamptothecint, ahol a képletben R1=R2=R3=R4=R5=H, R6=Me, 50 ml metanolban oldunk, és az oldatot 50 ml 50%-os sósavval kezeljük. Az oldatot ezután 30 órán keresztül refluxhőmérsékleten melegítjük. A melegítés végén a felesleges vizet és metanolt azeotrop elegyként eltávolítjuk, és a párlási maradékot etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist sóoldattal mossuk, és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószer bepárlása után 1,2 g 5-hídroxid-camptothecint kapunk, melyet szilikagél oszlopkromatográfiásan tisztítunk etilacetát és kloroform elegyet használva, olvadáspont: 220 ’C; [ot]D 26 eC=+28,00 (c 0,1 CHCI3-ban).
IR: 3367, 1749, 1658, 1591, 1159, 1046 cm1.
1H-NMR (CDCI3+DMSO-d6, 200 MHz): δ 8,50 (m,
1H), 8,20 (d, J=8 Hz, 1H), 7,94 (d, J=8 Hz, 1H),
7,85 (t, J=6,8 Hz, 1H), 7,64 (t, 6,8 Hz, 1H), 7,58 (s,
0,5H), 7,56 (s, 0,5H), 7,06 (s, 0,5H), 7,01 (s, 0,5H),
6,95 (br d, 1H, D2O változtatható), 5,67 (d,
J=16,5 Hz, 1H), 5,25 (d, J=16,5 Hz, 1H), 5,05 (br d,
1H, D2O változtatható), 2,05-1,86 (m, 2H), 1,06 (t,
J=7 Hz, 3H).
Tömeg (m/z): 364 (M+1), 348, 320, 277, 236, 91, 57.
3. példa
5-Etoxi-7-etil-camptothecin előállítása (ismert vegyület)
1. művelet: 1,5 g (2) általános képletű etil-camptothecin, ahol a képletben R1=R2=R3=R4=H, R5=Et, 1,35 g ferri-klorid keveréket 150 ml etanolban oldjuk, és 9 ml kénsavat adunk cseppenként az oldathoz 85 °C hőmérsékleten 30 óra alatt. A feleslegben lévő savat és etanolt csökkentett nyomáson eltávolítjuk, és a párlási maradékot etil-acetáttal kirázzuk. A szerves fázist vízzel, sóoldattal mossuk és vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk. Az oldószer eltávolítása után 1,6 g barnás port kapunk, mely 5-etoxi-7-etil-camptothecin és 5-hidroxi-7-etil-camptothecin 10:1 arányban.
2. művelet: Oszlopkromatográfiás elválasztás után az elegyből 1 g 5-etoxi-7-etil-camptothecint és 100 mg 5-hidroxi-7-etil-camptothecint kapunk; olvadáspont: 150 °C; [ot]D 27 °C=+10,526 (d 0,085, CHCI3).
IR: 3419, 1751, 1662, 1613, 1157, 1075, 1050,
764 cm-1.
1H-NMR (CDCI3, 200 MHz): δ 8,20 (d, J=8 Hz, 1H),
8,15 (d, J=8 Hz, 1H), 7,81 (t, 3=6,8 Hz, 1H), 7,66 (t,
7,3 Hz, 1H), 7,54 (s, 0,5H), 7,51 (s, 0,5H), 7,01 (s,
0,5H), 6,89 (s, 0,5H), 5,72 (d, J=16,5 Hz, 0,5H),
5,71 (d, J=16,5 Hz, 0,5H), 5,28 (d, J=16,5 Hz,
0,5H), 5,26 (d, J=16,5 Hz, 0,5H), 4,3-3,6 (m, 3H),
3,5-3,1 (m, 2H), 2,05-1,71 (m, 2H), 1,45 (t,
J=7,5 Hz, 3H), 1,06 (t, J=7 Hz, 3H).
4. példa
5-Hidroxi-7-etil-camptothecin előállítása (ismert vegyület)
1. művelet: 5-Etoxi-7-etil-camptothecin előállítása
Az (1) általános képletű 5-etoxi-7-etil-camptothecint, ahol a képletben R1=R2=R3=R4=H, R5=R6=Et, a (2) általános képletű 20(S)-camptothecinből állítjuk elő a 3. példa szerint.
2. művelet: 50 mi 25%-os kénsavat adunk 1,0 g 5-etoxi-7-etil-camptothecin (1) általános képletű vegyülethez, ahol a képletben R1=R2=R3=R4=H, R5=R6=Et, az elegyet oldjuk 30 ml etanolban, és az oldatot
HU 225 989 Β1 órán keresztül refluxértéken tartjuk. A művelet végén a felesleges vizet és etanolt azeotrop elegyként eltávolítjuk, és a párlási maradékot etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist sóoldattal mossuk, és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószer bepárlása után 700 mg 5-hidroxi-7-etil-camptothecint kapunk tisztítás után, mely tisztítási műveletet szilikagél oszlopkromatográfiásán végezzük. Olvadáspont: 252 °C.
IR: 3349, 1752, 1656, 1605, 1159, 1054, 766 cm-1. Részletes adatok az 1H-NMR-spektrumra (CDCI3+DMSO-d6) δ 7,19 (br s, 1H, D2O változtatható), 7,15 (s, 0,5H), 7,05 (s, 0,5H), 7,57 (br s, 1H, D2O változtatható), 5,65 (d, J=16,5 Hz, 1H), 5,25 (d, J=16,6 Hz, 1H), 3,52-3,19 (m, 2H), 1,45 (t, J=7,6 Hz, 3H), 1,02 (m, 3H).
5. példa (1) általános képletű 5-etoxi-9-metoxi-camptothecin előállítása, ahol a képletben R1=OMe, r2=r3=R4=R5=h Rs=Et
1. művelet: A (2) általános képletű 9-metoxi-camptothecin, ahol a képletben R1=OMe, R2=R3=R4=R5=H (1 g), 500 mg ferri-klorid keverékét 50 ml etanolban oldjuk, és 10 ml kénsavat csepegtetünk az oldathoz 85 °C hőmérsékleten, melegítés közben. A melegítést 22 órán keresztül tovább folytatjuk. A sav feleslegét és az etanol feleslegét csökkentett nyomáson eltávolítjuk, és a párlási maradékot etil-acetáttal kirázzuk. A szerves fázist vízzel, sóoldattal mossuk és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószer bepárlása után sötétbarna port kapunk.
2. művelet: A fentiekben kapott oszlopkromatográfiás párlási maradékot szilikagélt használva tovább tisztítjuk, és 500 mg (1) általános képletű 5-etoxi-9-metoxi-camptothecint és 300 mg 5-hidroxi-9-metoxicamptothecint kapunk; olvadáspont: 235 °C; [a]D 30,0°-án=+34,18 (c 0,093, MeOH).
IR 3436, 748, 1665, 1619, 1461, 1366, 1093,
814 cm-1.
1H-NMR (CDCI3, 200 MHz): δ 8,81 (s, 1H), 7,78 (m,
2H), 7,53 (d, J=5,5 Hz, 1H), 6,96 (d, J=7 Hz, 1H),
6,88 (s, 1H), 6,77 (s, 1H), 5,72 (d, J=16 Hz, 0,5H),
5,27 (d, J=16 Hz, 1H), 4,24-3,90 (m, 2H), 4,06 (s,
3H), 3,80 (s, 1H, D2O változtatható), 1,90 (m, 2H),
1,31 (m, 3H), 1,01 (m, 3H).
Tömeg (m/z): 422 (M+1), 394, 378, 350, 305, 98, 57.
6. példa
5-Hidroxi-9-metoxi-camptothecin előállítása (ismert vegyület)
1. művelet: 5-Etoxi-9-metoxi-camptothecin (1) általános képletű vegyületet, ahol a képletben R1=OMe, r2=r3=r4=r5=h, R6=Et, az 5. példa szerint állítunk elő.
2. művelet: 25 ml 80%-os sósavat adunk 560 mg (1) általános képletű 5-etoxi-9-metoxi-camptothecinhez, ahol a képletben R1=OMe, R2=R3=R4=R5=H, R6=Et, 25 ml etanolban oldunk, és az oldatot 16 órán keresztül refluxáljuk. A művelet végén a feleslegben lévő vizet és etanolt azeotrop elegy formájában eltávolítjuk, és a párlási maradékot etil-acetáttal kirázzuk. A szerves fázist sóoldattal mossuk és nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószer eltávolítása után 520 mg 5-hidroxi-9-metoxi-camptothecint kapunk, melyet szilikagél oszlopkromatográfiásan tisztítunk; olvadáspont: 162 °C; [a]D 30 °C-nál=+39,68 (c 0,012, MeOH).
IR: 3398, 1749, 1656, 1616, 1577, 1465, 1383,
1154 cm-1.
1H-NMR (CDCI3 + DMSO-d6): δ 8,81 (s, 1H),
7,81-7,61 (m, 2H), 7,50 (d, J=5,5 Hz, 1H),
7,12-6,71 (m, 2H), 5,70 (d, J=16 Hz, 1H), 5,30 (d,
J=16 Hz, 1H), 4,06 (s, 3H), 1,98-1,75 (m, 2H),
1,10-0,98 (m, 3H).
Tömeg (m/z): 394 (M+1), 377, 348, 266, 149, 88, 57.
7. példa (1) általános képletű 5-etoxi-9-metoxi-7-etilcamptothecin előállítása, ahol a képletben R1=OMe, R2=R3=R4=H, R5=R6=Et
1. művelet: 100 mg (2) általános képletű 9-metoxi7-etil-camptothecin, ahol a képletben R1=OMe, r2=r3=r4=H, R5=Et, 100 mg ferri-klorid keverékét 32 ml etanolban oldjuk, és 2 ml kénsavat adunk az oldathoz cseppenként, és 85 °C hőmérsékleten melegítjük 4 órán keresztül. A sav és az etanol feleslegét csökkentett nyomáson eltávolítjuk, és a párlási maradékot etil-acetáttal kirázzuk, a szerves fázist vízzel, sóoldattal mossuk és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert eltávolítva 120 mg párlási maradékot kapunk, mely 5-etoxi-9-metoxi-7-etil-camptothecint és 5-hidroxi-9-metoxi-7-etil-camptothecint tartalmaz 1-4 arányban.
2. művelet: Az. elegy elválasztásával oszlopkromatográfiásan etil-acetát-kloroform oldószerrendszert használva 15 mg (1) általános képletű 5-etoxi-9-metoxi-7-etil-camptothecint és 55 mg 5-hidroxi-9-metoxi-7etil-camptothecint kapunk; olvadáspont: 240 °C.
IR: 3443, 1747, 1663, 1609, 1458, 1254, 1160,
1074 cm-1.
1H-NMR (CDCI3, 200 MHz): δ 7,80-7,68 (m, 2H), 7,50 (s, 0,5H), 7,47 (s, 0,5H), 7,01 (s, 0,5H), 6,98 (d,
J=8 Hz, 1H), 6,89 (s, 0,5H), 5,76 (d, J=16 Hz, 1H),
5,28 (d, J=16 Hz, 0,5H), 5,26 (d, J=16 Hz, 0,5H),
4,25-3,81 (m, 2H), 4,02 (s, 3H), 3,72-3,28 (m, 2H),
3,15 (br s, 1H, D2O változtatható), 2,02-1,82 (m,
2H), 1,37-1,33 (m, 3H), 1,05-0,95 (m, 3H).
Tömeg (m/z): 451 (M+1), 406, 377, 362, 347, 331, 261,
161, 149, 97.
8. példa (13) képletű 5-hidroxi-9-metoxi-7-etil-camptothecin előállítása, ahol a képletben R1=OMe, r2=R3=R4=h Rs=Et
1. művelet: Elsőként a 7. példában leírt módszerrel (1) általános képletű 5-etoxi-9-metoxl-7-etil-camptothecint állítunk elő, ahol a képletben R1=OMe, r2=R3=R4-|_| R5=Et
2. művelet: 5 ml 50%-os sósavat adunk 100 mg 5-etoxi-9-metoxi-7-etil-camptothecinhez [(1) általános képletű vegyület], ahol a képletben R1=OMe,
HU 225 989 Β1
R2=R3=R4=H, R5=R6=Et, melyet ezután 5 ml etanolban oldunk, és 26 órán keresztül refluxálunk. A művelet végén a víz és az etanol feleslegét azeotrop elegy formában eltávolítjuk, és a párlási maradékot etil-acetáttal kirázzuk. A szerves fázist sóoldattal mossuk és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószer eltávolítása után 80 mg (13) általános képletű 5-hidroxi-9-metoxi-7-etil-camptothecint kapunk, tisztítás után szilikagél oszlopkromatografálást elvégezve; olvadáspont: 242 °C.
IR: 3440, 1742, 1660, 1610, 1456, 1250, 1160 cm-1.
9. példa
5-Etoxi-camptothecin előállítása (ismert vegyület)
1. művelet: 1 g (3) általános képletű 20(S)-camptothecin, 1 g ferri-klorid keverékét 50 ml etanolban oldjuk, és cseppenként az oldathoz 12 ml BF3-éterátot adunk 85 °C hőmérsékleten, a hőmérsékletet további 40 órán át fenntartva. A sav és etanol feleslegét csökkentett nyomáson eltávolítjuk, és a párlási maradékot etil-acetáttal kirázzuk. A szerves fázist vízzel, sóoldattal mossuk és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószer eltávolítása után 1 g sárgás port kapunk, amely 6:1 arányban 17-etoxi-camptothecint és 5-hidroxi-camptothecint tartalmaz.
2. művelet: Szilikagél oszlopkromatográfiásan etilacetát/hexán oldószerelegyet használva eluensként az elegyet elválasztva 700 mg 5-etoxi-camptothecint és 120 mg előzőek szerint előállított 5-hidroxi-camptothecint kapunk; olvadáspont: 140 °C; [a]D 28 °C-nál=+29,703 (c 0,101, CHCI3).
IR: 3423, 1746, 1663, 1616, 1155, 1070, 1040 cm-1. Részleges 1H-NMR-adatok CDCI3-ban: δ 6,9 (s,
0,5H), 6,78 (s, 0,5H), 4,25-3,85 (m, 2H), 3,70 (s,
1H), 2,00-1,80 (m, 2H), 1,40-1,22 (m, 3H),
1,12-0,98 (m, 3H).
Tömeg (m/z): 393 (M+1), 378, 362, 348, 319, 247, 219,
57.
10. példa
5-Butoxi-camptothecin előállítása (ismert vegyület)
1. művelet: 500 mg (3) általános képletű 20(S)camptothecint és 500 mg ferri-kloridot 15 ml n-butanolban oldunk, majd az oldathoz cseppenként kénsavat adunk 100 °C hőmérsékleten, és az elegyet további 20 órán keresztül ezen a hőmérsékleti értéken tartjuk. A sav és az n-butanol feleslegét csökkentett nyomáson eltávolítjuk, és a párlási maradékot etil-acetáttal kirázzuk. A szerves fázist vízzel, sóoldattal mossuk és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószer eltávolítása után porszerű anyagot kapunk.
2. művelet: A fentiek szerint előállított anyagot szilikagél oszlopkromatográfiásan etil-acetát/hexánnal oldószerelegyet alkalmazva eluensként tisztítjuk, és ily módon 300 mg 5-hidroxi-camptothecint és 50 mg előzőekben előállított 5-hidroxi-camptothecint kapunk; olvadáspont: 82 °C; [a]D 28 °C-nál=+28,00 (c 0,1, CHCI3).
Részleges 1H-NMR-adatok CDCI3-ban: δ 6,92 (s,
0,5H), 6,79 (s, 0,5H), 4,12-3,75 (m, 2H), 3,80 (br s,
IH, D2O változtatható), 2,00-1,82 (m, 2H),
1,75-1,52 (m, 2H), 1,50-1,29 (m, 2H), 1,15-0,82 (m, 6H).
Tömeg (m/z): 422 (M+1), 363, 348, 319, 84, 51.
II. példa (1) általános képletű 5-etoxi-9-hidroxi-camptothecin előállítása, ahol a képletben R1=OH, r2=r3=R4=R5=h Re=Et
1. művelet: 200 mg (2) képletű 9-hidroxi-camptothecin, ahol a képletben R1=OH, R2=R3=R4=R5=H, 250 mg ferri-klorid keverékét 40 ml etanolban oldjuk, és az oldathoz 1,5 ml kénsavat adunk cseppenként folyamatos melegítés közben 85 °C hőmérsékleten, és a hőmérsékleti értéket 26 órán keresztül tartjuk. A sav és az etanol feleslegét csökkentett nyomáson eltávolítjuk, és a párlási maradékot 5%-os metanol/kloroform eleggyel kirázzuk. A szerves fázist vízzel, sóoldattal mossuk és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert eltávolítva 170 mg párlási maradékot kapunk, amely 5-etoxi-9-hidroxi-camptothecint és 5,9-dihidroxi-camptothecint tartalmaz 3:1 arányban.
2. művelet: Oszlopkromatográfiás úton etii-acetát/kloroform eluensrendszert használva oldószerként 75 mg (1) általános képletű 5-etoxi-9-hidroxí-camptothecint választunk el 25 mg 9,5-dihidroxi-camptothecintől; olvadáspont: 230 °C.
IR: 3400, 2920, 1745, 1663, 1597, 1360, 1280, 1228,
1157,1083, 902, 816 cm-1.
1H-NMR (CDCI3): δ 8,83 (s, 1H), 7,78 (d, J=6,8 Hz,
1H), 7,67-7,56 (m, 2H), 7,01 (s, 0,5H), 6,98 (s,
0,5H), 6,91 (s, 0,5H), 6,81 (s, 0,6H), 5,70 (d,
J=16 Hz, 1H), 5,33 (d, J=16 Hz, 1H), 4,15-3,91 (m,
2H), 1,90 (m, 2H), 1,05 (t, J=7 Hz, 3H).
Tömeg (m/z): 409 (M+1), 364, 335, 320, 291,267, 263,
221, 206, 171, 159, 129, 111, 98, 85.
12. példa (13) képletű 9,5-dlhidroxi-camptothecin előállítása, ahol a képletben R1=OH, r2=r3=R4=R5=h
1. művelet: A 11. példában leírtak szerint eljárva először (1) általános képletű 5-etoxi-9-hidroxi-camptothecint állítunk elő, ahol a képletben R1=OH, R2=R3=R4=R5=H, R6=Et.
2. művelet: 25 ml 80%-os sósavat adunk (1) általános képletű 560 mg tömegű 5-etoxi-9-hidroxi-camptothecin, ahol a képletben R1=OH, R2=R3=R4=R5=H, R6=Et 25 ml etanolban elkészített oldatához, és 16 órán keresztül az oldatot refluxáljuk. A művelet végén a feles vizet és etanolt azeotrop elegy formájában eltávolítjuk, és a párlási maradékot etil-acetáttal kirázzuk. A szerves fázist sóoldattal mossuk és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószer eltávolítása után (13) képletű 320 mg tömegű 9,5-dihidroxi-camptothecint kapunk szilikagélen történő oszlopkromatografálás után; olvadáspont: 102 °C.
IR: 3400, 1744, 1659, 1594, 1462, 1361, 1280, 1229,
1049, 820 cm-1.
1 H-NMR (DMSO-d6): δ 10,82 (s, 1H, D2O változtatható), 7,63-7,69 (m, 2H) 7,22 (s, 0,5H), 7,19 (s, 0,5H),
HU 225 989 Β1
7,11 (d, J=7 Hz, 1H), 6,98 (s, 0,5H), 6,95 (s, 0,5H),
6,50 (s, 1H, D2O változtatható), 5,42 (s, 2H), 1,89 (m, 2H), 0,90 (t, J=7 Hz, 3H).
Tömeg (m/z): 380 (M+1), 320, 305, 293, 264.
13. példa (1) általános képletű 5-etoxi-9-hidroxi-7-etilcamptothecin előállítása, ahol a képletben R1=OH, R2=R3=R4=H, R5=R6=Et
1. művelet: 150 mg (2) általános képletű, ahol a képletben R1=OH, R2=r3=r4=h, R5=Et 9-hidroxi-7etil-camptothecin és 150 mg ferri-klorid keverékét 30 ml etanolban oldjuk, és cseppenként az oldathoz 2 ml kénsavat adunk folyamatos melegítés közben 85 °C hőmérsékleten, és a melegítést 40 órán keresztül folytatjuk. A sav és az etanol feleslegét csökkentett nyomáson eltávolítjuk, és a párlási maradékot etil-acetáttal kirázzuk. A szerves fázist vízmentes sóoldattal mossuk és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószer eltávolítása után 120 mg maradékot kapunk, amely 5:1 arányban 5-etoxi-9-hidroxi-7-etilcamptothecint és 9,5-dihidroxi-7-etil-camptothecint tartalmaz.
2. művelet: Az elegyet oszlopkromatográfiásan választjuk el oly módon, hogy oldószerként aceton/kloroform elegyet használunk, és ily módon 85 mg 5-etoxi9-hidroxi-7-etil-camptothecinhez [(1) általános képletű vegyület] és 15 mg 5,9-dihidroxi-7-etil-camptothecinhez jutunk; olvadáspont: 240 °C.
IR: 3500, 2976, 1749, 1662, 1588, 1555, 1461, 1390,
1147, 1079, 921 cm-1.
1H-NMR (DMSO-d6): δ 10,77 (s, 1H, D2O változtatható), 7,62-7,67 (m, 2H), 7,57 (d, J=8 Hz, 1H), 7,08-7,18 (m, 2H), 6,50 (s, 1H, D2O változtatható), 5,39 (s, 2H), 4,08 (m, 2H), 3,42 (m, 2H), 1,87 (m, 2H), 1,35 (t, J=7 Hz, 3H); 0,87 (t, J=7 Hz, 3H).
Tömeg (m/z): 437 (M+1), 392, 363, 348, 333, 291, 261, 246,219, 191, 149, 119, 89.
14. példa (13) képletű 9,5-dihidroxi-7-etil-camptothecin előállítása, ahol a képletben R1=OH, R2=R3=R4=H, R5=Et
1. művelet: A kiindulási (1) általános képletű, ahol a képletben R1=OH, R2=R3=R4=H, R5=R6=Et 5-etoxi-9hidroxi-7-etil-camptothecint a 13. példában leírtak szerint állítunk elő.
2. művelet: 35 ml 80%-os sósavat adunk 560 mg (1) általános képletű 5-etoxi-9-hidroxi-7-etil-camptothecinhez, ahol a képletben R1=OH, R2=R3=R4=H, R5=R6=Et, ezek keverékét 25 ml etanolban oldjuk, és az oldatot 16 órán keresztül refluxáljuk. A művelet végén a víz és az etanol feleslegét azeotrop elegy formában eltávolítjuk, és a párlási maradékot etil-acetáttal kirázzuk. A szerves fázist sóoldattal mossuk és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószer eltávolítása után szilikagélen oszlopkromatográfiásan történő tisztítás után 380 mg 5,9-dihidroxi-7-etil-camptothecint kapunk, mely a (13) képletnek felel meg; olvadáspont: 165 °C.
IR: 3351, 2929, 1755, 1657, 1606, 1460, 1218, 1162,
1035, 872 cm-1.
1H-NMR (DMSO-d6): δ 10,62 (s, 1H, D2O változtatható), 7,60-7,57 (m, 2H), 7,16-7,00 (m, 3H), 5,40 (s, 2H), 3,42 (q, J=7,6 Hz, 2H), 2,08 (m, 2H), 1,33 (t, J=7 Hz, 3H), 0,89 (t, J=7 Hz, 3H).
Tömeg (m/z): 408 (M+1), 380, 336, 319, 291, 267, 235, 219, 185, 127, 99, 83.
15. példa (1) általános képletű 9-nitro-5-etoxi-camptothecin előállítása, ahol a képletben R1=NO2, R2=R3=R4=R5=H, R6=Et
1. művelet: 1 g (2) általános képletű, ahol a képletben R1=NO2, R2=R3=R4=R5=H 9-nitro-camptothecint, 1 g ferri-klorid keverékét 100 ml etanolban oldjuk, és az oldathoz 10 ml kénsavat adunk cseppenként 85 °C hőmérsékleten, és ezt a hőmérsékleti értéket 24 órán keresztül tartjuk. A sav és az etanol feleslegét csökkentett nyomáson eltávolítjuk, és a párlási maradékot etilacetáttal kirázzuk. A szerves fázist vízzel, sóoldattal mossuk és nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószer eltávolítása után 900 mg sárgás port kapunk.
2. művelet: A fent előállított szilárd anyagot szilikagél kromatográfiás oszlopon aceton/kloroform oldószer elegyet használva eluensként tisztítva 700 mg (1) általános képletű 9-nitro-5-etoxi-camptothecint kapunk és 80 mg (13) általános képletű nitro-5-hidroxi-camptothecinhez jutunk, ahol a képletben R1=NO2, r2=r3=r4=r5=H; oi_ vadáspont: 202 °C.
IR (KBr): 3474, 1743, 1668, 1622, 1526, 1344, 1073,
831 cm-1, 1H-NMR (CDCI3, 200 MHz): δ 9,23 (s, 1H), 8,52 (d,
J=9 Hz, 1H), 8,47 (d, J=9 Hz, 1H), 7,92 (t, J=8,2 Hz,
1H), 7,55 (s, 1H), 6,91 (s, 1H), 5,71 (d, J=16 Hz,
1H), 5,28 (d, J=16 Hz, 1H), 4,39-3,98 (m, 2H), 3,75 (br s, 1H, D2O változtatható), 1,99-1,79 (m, 2H),
1,32 (t, J=7 Hz, 3H), 1,04 (t, J=7 Hz, 3H).
Tömeg (m/z): 438 (M+1), 407, 393, 364, 349, 319, 262,
118.
16. példa (1) általános képletű 12-nitro-5-etoxi-camptothecin előállítása, ahol a képletben R1=R2=R3=R5=H, R4=NO2, R6=Et
1. művelet: 1 g (2) általános képletű, ahol a képletben R4=NO2, R1=R2=R3=H 12-nitro-cemptothecint, 2 g ferri-kloridot 150 ml etanolban oldunk, és az oldathoz 15 ml kénsavat adunk cseppenként 85 °C hőmérsékleten, és ezt az értéket 24 órán keresztül tartjuk. A sav és az etanol feleslegét csökkentett nyomáson eltávolítjuk és etil-acetáttal mossuk. A szerves fázist vízzel és sóoldattal mossuk és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, és gumiszerű szilárd anyagot kapunk.
2. művelet: A fenti maradékot szilikagél oszlopkromatográfiásan tisztítva aceton/kloroform oldószerrendszert használva eluensként 1,4 g sárgás port kapunk, amely (1) képletű 12-nitro-5-etoxi-camptothecint és 100 mg (13) képletű, ahol a képletben R4=NO2,
HU 225 989 Β1
R1=R2=R3=R5=H, 12-nitro-5-hidroxi-camptothecint tartalmaz; olvadáspont: 250 °C.
IR (KBr): 3450, 1750, 1666, 1618, 1525, 1357, 1154,
1042,766 cm-1.
1H-NMR (CDCI3, 200 MHz): δ 8,49 (s, 1H), 8,17 (d,
J=9 Hz, 1H), 8,14 (d, J=9 Hz, 1H), 7,75 (t, J=8,2 Hz,
1H), 7,54 (s, 1H), 6,95 (s, 0,5H), 6,82 (s, 0,5H),
5,71 (d, J=16 Hz, 1H), 5,26 (d, J=16 Hz, 1H),
4,31-3,91 (m, 2H), 3,75 (m, br s, 1H, D2O változtatható), 2,05-1,81 (m, 2H), 1,35 (1, J=7 Hz, 3H), 1,05 (1, J=7 Hz, 3H).
Tömeg (m/z): 438 (M+1), 420, 393, 376, 364, 349, 319,
84.
17. példa
10-Hidroxi-5-etoxi-camptothecin előállítása (ismert vegyület)
1. művelet: 200 mg (2) általános képletű, ahol a képletben R2=OH, R1=R3=R4=R5=H 10-hidroxi-camptothecint, 200 mg ferri-kloridot 10 ml etanolban oldunk és az oldathoz 1,5 ml kénsavat adunk cseppenként oly módon, hogy a hőmérsékletet folyamatosan 85 °C hőmérsékleti értéken tartjuk 21 órán keresztül. A sav és az etanol feleslegét csökkentett nyomáson eltávolítjuk, és a párlási maradékot 5%-os metanol-etil-acetáttal kirázzuk. A szerves fázist vízzel, sóoldattal mossuk és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert eltávolítva sárga színű szilárd terméket kapunk.
2. művelet: A fenti szilárd anyagot szilikagél oszlopkromatográfiásan tisztítjuk aceton-kloroform oldószerrendszert használva eluensként, és ily módon (1) képletű 100 mg tömegű 10-hidroxi-5-etoxi-camptothecint és 20 mg (13) általános képletű 10,5-dihidroxi-camptothecint kapunk, ahol a képletben R2=OH, R1=R3=R4=R5=H; olvadáspont: 165 °C.
IR (KBr): 3384, 1747, 1662, 1608, 1229, 1044,
831 cm-1.
1H-NMR (CDCI3+DMSO, 200 MHz): δ 9,8 (1H, br s,
D2O változtatható), 8,25 (s, 1H), 8,05 (d, J=6 Hz,
1H), 7,56-7,39 (m, 2H), 7,25 (s, 1H), 6,85 (s, 0,5H),
6,70 (s, 0,5H), 5,58 (d, J=16 Hz, 1H), 5,35 (d,
J=16 Hz, 0,5H), 5,21 (d, J=16 Hz, 0,5H), 4,35-3,75 (m, 4H), 3,50 (br s, 1H, D2O változtatható),
2,10-3,78 (m, 2H), 1,22 (t, J=7 Hz, 3H), 1,05 (t,
J=7 Hz, 3H).
Tömeg (m/z): 409 (M+1), 392, 364, 349, 335, 320, 291,
235, 117,84.
18. példa
10-hidroxi-7-etil-5-etoxi-camptothecin előállítása (ismert vegyület)
1. művelet: 200 mg (2) képletű, ahol a képletben R2=OH, R1=R3=R4=H, R5=Et 10-hidroxi-7-etil-camptothecint, 200 mg ferri-kloridot 10 ml etanolban oldunk és az oldathoz 1,7 ml kénsavat adunk cseppenként 80 °C hőmérsékleten, ezt a hőmérsékletet 20 órán keresztül tartjuk. A sav és az etanol feleslegét csökkentett nyomáson eltávolítjuk, és a párlási maradékot etil-acetáttal kirázzuk. A szerves fázist vízzel, sóoldattal mossuk és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert eltávolítva szilárd anyagot kapunk.
2. művelet: A fent kapott szilárd maradékot szilikagél oszlopkromatográfiásan tisztítjuk aceton/kloroform oldószerrendszert használva eluensként, és ily módon 85 mg 10-hidroxi-7-etil-5-etoxi-camptothecint kapunk sárgás por formájában és 20 mg (13) képletű, ahol a képletben R2=OH, R1=R3=R4=H, R5=Et 10,5-dihidroxi7-etil-camptothecint nyerünk; olvadáspont 190 °C.
IR (KBr): 3277, 1746, 1660, 1599, 1231, 1078,
800 cm-1.
1H-NMR (CDCI3+DMSO): δ 9,6 (br s, 1H, D2O változtatható), 8,01 (d, J=8,7 Hz, 1H), 7,51-7,35 (m, 3H),
6,92 (s, 0,5H), 6,80 (s, 0,5H), 5,66 (d, J=16 Hz, 1H), 5,22 (d, J=16 Hz, 1H), 3,85-3,65 (m, 2H), 3,35-2,95 (m, 2H), 1,95-1,75 (m, 2H), 1,37 (t, J=7,4 Hz, 3H), 1,17 (t, J=7,2 Hz, 3H), 0,99 (t, J=7,4 Hz, 3H).
Tömeg (m/z): 437 (M=1), 392, 363, 348, 333, 291, 147, 84.
19. példa (1) általános képletű 9-amino-5-etoxi-camptothecin előállítása, ahol a képletben R1=NH2, R2=R3=R4=R5=H Re=Et
1. művelet: 120 mg (2) általános képletű, ahol a képletben R1=NH2, R2=R3=R4=R5=H 9-amino-camptothecint és 112 mg ferri-kloridot 10 ml etanolban oldunk, és az oldathoz 1,5 ml éterál-bór-trifluoridot (BF3-Et2O) adunk cseppenként 80 °C hőmérsékleten, és ezt a hőmérsékletet 16 órán keresztül tartjuk. Az etanolt csökkentett nyomáson eltávolítjuk, és a párlási maradékot etil-acetáttal kirázzuk. A szerves fázist vízzel, sóoldattal mossuk és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, és az oldószert eltávolítva vékony gumiszerű szilárd anyagot kapunk.
2. művelet: A fent kapott szilárd maradékot szilikagél oszlopkromatográfiásan tisztítjuk aceton/kloroform oldószerelegyet használva eluensként, és ily módon az (1) képletű 96 mg tömegű 9-amino-5-etoxi-camptothecint kapjuk; olvadáspont: 170 °C.
IR: 3221, 1744, 1661, 1231, 1157, 1074, 815 cm1. 1H-NMR (CDCI3+DMSO-d6): δ 8,69 (s, 1H), 7,64 (s,
1H), 7,63-7,51 (m, 2H), 7,06 (d, J=5,41 Hz, 1H),
6,90 (s, 0,5H), 6,80 (s, 0,5H), 5,65 (d, J=16 Hz, 1H),
5,26 (d, J = 16 Hz, 1H), 4,19-3,98 (m, 1H),
3,97-3,78 (m, 1H), 2,98 (br s, 3H, D2O változtatható), 1,95-1,80 (m, 2H), 1,39-1,19 (m, 3H),
1,11-0,95 (m, 3H).
Tömeg (m/z): 407 (M+2), 389, 363, 334, 319, 290, 262,
233,101.
20. példa (1) általános képletű 9-amino-5-metoxicamptothecin előállítása, ahol a képletben R1=NH2, R2=R3=R4=Rs=H, R6=Me
1. művelet: 180 mg (2) általános képletű, ahol a képletben R1=R2=R3=R4=R5=H 9-amino-camptothecint, 162 mg ferri-kloridot 15 ml etanolban oldunk, és az oldathoz 2 ml éterál-bór-trifluoridot (BF3-Et2O) adunk
HU 225 989 Β1 cseppenként oly módon, hogy a hőmérsékletet 80 °C értéken tartjuk az adagolás után is 16 órán keresztül. A metanolt csökkentett nyomáson eltávolítjuk, és a párlási maradékot etil-acetáttal kirázzuk. A szerves fázist vízzel, sóoldattal mossuk és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, majd az oldószert eltávolítva vékony gumiszerű szilárd anyagot kapunk.
2. művelet: A fentiek szerint kapott párlási maradékot szilikagél oszlopkromatográfiásan tisztítjuk aceton/kloroform oldószerrendszert használva eluensként, és ily módon (1) képletű 125 mg tömegű 9-amino-5metoxi-camptothecint kapunk; olvadáspont: 200 °C.
IR: 3364, 2925, 1755, 1660, 1610, 1156, 1081,
811 cm-1.
1H-NMR (CDCI3+DMSO-d6): δ 8,82 (s, 1H), 7,60 (s,
1H), 7,63-7,46 (m, 2H), 6,96 (d, J=7 Hz, 1H), 6,89 (s,
0,5H, 6,80 (s, 0,5H), 5,6 (d, J=16 Hz, 1H). 5,25 (d,
J=16 Hz, 1H), 3,57 (s, 1,5H), 3,46 (s, 1,5H), 3,41 (br s, 1H, D2O változtatható), 3,15 (br s, 2H, D2O változtatható), 2,05-1,89 (m, 2H), 1,01 (t, J=7 Hz, 3H).
Tömeg (m/z): 393, (M+1), 376, 363, 349, 334, 319,
290, 262,233, 205, 116.
21. példa (13) képletű 9-nitro-5-hidroxi-camptothecin előállítása, ahol a képletben R1=NO2, R2=r3=R4=R5=H
1. művelet: Először a 15. példa szerint előállított (1) általános képletű, ahol a képletben R1=NO2, r2=r3=r4=r5=h, R®=Et 9-nitro-etoxi-camptothecint állítjuk elő.
2. művelet: 80 ml 50%-os sósavat adunk 1 g tömegű (1) általános képletű, ahol a képletben R1=NO2, R2=R3=R4=R5=H, R6=Et 9-nitro-5-etoxi-camptothecin 20 ml etanolban elkészített oldatához, és az oldatot 30 órán keresztül refluxáljuk. A művelet végén a víz és az etanol feleslegét azeotrop elegy formában eltávolítjuk, és a párlási maradékot etil-acetáttal kirázzuk. A szerves fázist sóoldattal mossuk és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószer eltávolítása után 700 mg (13) képletű 9-nitro-5-hidroxi-camptothecint kapunk, amelyet szilikagél oszlopon kromatografálunk; olvadáspont: 278 °C.
IR (KBr): 3402, 1744, 1657, 1602, 1533, 1155, 1051,
833 cm-1. 1H-NMR (CDCI3+DMSO, 200 MHz): δ
9,28 (s, 1H), 8,50 (d, J=8,6 Hz, 1H), 8,45 (d,
J=8,6 Hz, 1H), 7,96 (t, J=8,2 Hz, 1H), 7,59 (s,
0,5H), 7,58 (s, 0,5H), 7,12 (s, 0,5H), 7,08 (s, 0,5H),
5,67 (d, J=16 Hz, 1H), 5,27 (d, J=16 Hz, 1H), 1,92 (q, J=7,2 Hz, 2H), 1,07 (t, J=7 Hz, 3H).
22. példa
10,5-Dihídroxi-camptothecin előállítása (ismert vegyület)
1. művelet: Előszóra 17. példában leírt analóg eljárással az (1) általános képletű, ahol a képletben R2=OH, R1=r3=r4=R5=h, R6=Et, 10-hidroxi-5-etoxicamptothecint állítjuk elő.
2. művelet: 10 ml 50%-os sósavat adunk 250 mg (1) általános képletű, ahol a képletben R2=OH,
R1=R3=R4=R5=H, R6=Et 10-hidroxi-5-etoxi-camptothecin 10 ml etanolban elkészített oldatához, és az oldatot 20 órán keresztül refluxáljuk. A művelet végén a víz és az etanol feleslegét eltávolítjuk azeotrop elegy formájában, és a párlási maradékot etil-acetáttal kirázzuk. A szerves fázist sóoldattal mossuk és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószer eltávolítása után (13) képletű 210 mg tömegű 10,5-dihidroxi-camptothecint kapunk, melyet szilikagél oszlopon kromatografálunk; olvadáspont 240 °C.
IR (KBr): 3226, 1743, 1659, 1596, 1382, 1231, 1048,
832 cm-1.
1H-NMR (DCDI3+DMSO): δ 10,0 (brs, 1H, D2O változtatható), 8,31 (s, 0,5H), 8,29 (s, 0,5H), 8,05 (d, J=6 Hz, 0,5H), 7,95 (d, J=6 Hz, 0,5), 7,50-7,31 (m, 2H), 7,21 (s, 1H), 6,95 (s, 0,5H), 6,85 (s, 0,5H), 5,55 (d, J=16 Hz, 1H), 5,25 (d, J=16 Hz, 1H), 3,99 (br s, 1H, D2O változtatható), 2,05-1,81 (m, 2H), 1,0 (t, J=7 Hz, 3H).
Tömeg (m/z): 381 (M+1), 352, 336, 320, 264, 149, 83.
23. példa (13) általános képletű 12-nitro-5-hidroxicamptothecin előállítása, ahol a képletben R1=E2=R3=R5=H, r4=no2
1. művelet: Először a 16. példában leírt eljárással analóg módon az (1) általános képletű, ahol R4=NO2, R1=R2=R3=R5=H, R6=Et 12-nitro-5-etoxi-camptothecint állítjuk elő.
2. művelet: 125 ml 50%-os sósavat adunk 2 g (1) általános képletű, ahol a képletben R4=NO2, ri=r2=R3=R5=OH] Rs=Et 12-nitro-5-etoxi-camptothecin 30 ml etanolban elkészített oldatához, és az oldatot 24 órán keresztül refluxáljuk. A művelet végén a víz és az etanol feleslegét azeotrop elegy formájában eltávolítjuk, és a párlási maradékot etil-acetáttal kirázzuk. A szerves fázist sóoldattal mossuk és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert eltávolítva
1,5 g (13) képletű 12-nitro-5-hidroxi-camptothecint kapunk szilikagélen történő kromatografálás útján végzett tisztítás után; olvadáspont: 247 °C.
IR (KBr): 3371, 1746, 1664, 1602, 1532, 1380, 1048,
829 cm-1.
1H-NMR (CDCI3, 200 MHz): δ 8,58 (s, 1H), 8,17 (d,
J=9 Hz, 1H), 8,12 (d, J=9 Hz, 1H), 7,74 (t, J=8,2 Hz,
1H), 7,58 (s, 1H), 7,12 (s, 0,5H), 7,08 (s, 0,5H),
5,71 (d, J=16 Hz, 1H), 5,26 (d, J=16 Hz, 1H), 3,90 (br s, 1H, D2O változtatható), 1,99-1,85 (m, 2H),
1,05 (t, J=7 Hz, 3H).
Tömeg (m/z): 409 (M+1), 393, 380, 363, 348, 333, 318,
149, 85.
24. példa (1) általános képletű 5-(2’-klór-etoxi)-camptothecin előállítása, ahol az általános képletben R1=R2=R3-R4-R5=H| R6=CH2CH2CI
1. művelet: 1 g (3) képletű 20(S)-camptothecint, 1 g ferri-klorid keverékét 25 ml 2-klór-etanolban oldjuk, és az oldathoz 90 °C hőmérsékleten 5 ml kénsavat adunk cseppenként, és az értéket 24 órán keresztül fenntart16
HU 225 989 Β1 juk. A sav és a 2-klór-etanol feleslegét csökkentett nyomáson eltávolítjuk, és a párlási maradékot etil-acetáttal kirázzuk. A szerves fázist vízzel mossuk és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószer eltávolítása után 1,2 g barnás szilárd terméket kapunk.
2. művelet: A fenti szilárd terméket oszlopkromatográfiásan tisztítva 650 mg (1) általános képletű 5-(2’klór-etoxi)-camptothecint és 150 ml (13) képletű, ahol a képletben R1=R2=R3=R4=R5=H, 5-hidroxi-camptothecint kapunk; olvadáspont 202 °C; [a]D 28 °C-nál=+5,37 (c 0,093, CHCI3).
IR: 3354, 1744, 1662, 1622, 1223, 1160, 1090, 1044,
752,663 cm-1.
Részleges 1H-NMR-adatok CDCI3-ban: δ 6,92 (s,
0,5H), 6,82 (s, 0,5H), 4,51 (t, J=5 Hz, 1,5H), 4,38 (t,
J=5 Hz, 1,5H), 3,75 (s, 1H, D2O változtatható),
3,85-3,58 (m, 2H), 2,00-1,78 (m, 2H), 1,06 (t,
J=7,5 Hz, 3H).
Tömeg (m/z): 426 (M+1), 391, 377, 363, 348, 319,105,
84,51.
25. példa (1) általános képletű 5-(2,2,2-trifluor-etoxi)camptothecin előállítása, ahol a képletben R1=R2=R3=R4=R5=H R6=CH2CF3
1. művelet: 0,5 g (3) képletű 20(S)-camptothecin, 0,5 g ferri-klorid keverékét 18 ml 2,2,2-trifluoretanolban oldjuk, és az oldathoz 80 °C hőmérsékleten cseppenként kénsavat adunk. Ezt a hőmérsékleti értéket 24 órán keresztül fenntartjuk. A sav és a trifluoretanol feleslegét csökkentett nyomáson eltávolítjuk, és a párlási maradékot etil-acetáttal kirázzuk. A szerves fázist vízzel, sóoldattal mossuk és vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk. Az oldószer eltávolítása után 600 mg szilárd anyagot kapunk.
2. művelet: A fent kapott szilárd anyagot oszlopkromatográfiásan tisztítva 250 mg (1) képletű 5-trifluoretoxi-camptothecint kapunk 150 mg előzőleg előállított 5-hidroxi-camptothecinnel együtt [a (13) általános képletnek megfelelj; olvadáspont: 188 °C.
IR: 3438, 1748, 1667, 1620, 1160, 1106, 1003 cm-1. Részletes 1H-NMR-adatok CDCI3-ban: δ 6,84 (s,
0,5H), 6,75 (s, 0,5H), 5,21-4,90 (m, 1H), 4,60-4,38 (m, 2H), 3,70 (s, 1H, D2O változtatható), 2,0-1,79 (m, 2H), 1,15-0,99 (m, 3H).
Tömeg (m/z): 447 (M+1), 378, 348, 304, 111,69.
26. példa (1) általános képletű 5-(2’-hidroxi-etoxi)camptothecin előállítása, ahol a képletben R1=R2=R3=r4=R5=Hi R6=CH2CH2OH
1. művelet: 1 g (3) képletű 20(S)-camptothecin, 1 g ferri-klorid keverékét 10 ml etilénglikolban oldjuk, és az oldathoz 5 ml kénsavat adunk cseppenként 70 °C hőmérsékleten, mely hőmérsékleti értéket 36 órán keresztül fenntartjuk. A sav és az etilénglikol feleslegét csökkentett nyomáson eltávolítjuk, és a párlási maradékot etil-acetáttal kirázzuk. A szerves fázist vízzel, sóoldattal mossuk és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószer eltávolítása után 1,1 g sárgás port kapunk.
2. művelet: A fentiek szerint kapott sárgás port oszlopkromatográfiásan tisztítva etil-acetát/hexán oldószerelegyet használva eluensként 700 mg (1) képletű 5-(2'-hidroxi-etoxi)-camptothecint és az előzőek szerint előállított (13) általános képletű, ahol a képletben R1=R2=R3=R4=R5=H, 5-hidroxi-camptothecint kapunk 200 mg tömegben; olvadáspont: 190 °C°C; [a]D 26 °C-nál=+28,30 (c 0,106, CHCI3);
IR: 3300, 3285, 1745, 1665, 1620, 1605, 1227, 1160,
1112, 1047 cm-1.
Részleges 1H-NMR-adatok CDCI3-ban: δ 7,01 (s,
0,5H), 6,92 (s, 0,5H), 4,30-3,71 (m, 4H), 3,75 (br s,
2H, D2O változtatható), 2,0-1,79 (m 2H), 1,15-0,95 (m, 3H).
Tömeg (m/z): 408 (M+1), 390, 378, 364, 348, 319, 101,
76.
27. példa (1) általános képletű 10-hidroxi-5-(2,2,2-trifluoretoxi)-camptothecin előállítása, ahol a képletben ri=r3=r4=R5=Hi r2=Oh, R6=CH2CF3
1. művelet: Először a 22. példa szerint eljárva a (13) általános képletű, ahol a képletben R1=R3=R4=R5=H, R2=OH 10,5-dihidroxi-camptothecint állítjuk elő.
2. művelet: 200 mg tömegű (13) általános képletű, ahol a képletben R2=OH, R1=R3=R4=R5=H, 10,5-dihidroxi-camptothecint és 1 ml trifluor-etanol keverékét 50 ml diklór-etánban szuszpendáljuk, és a szuszpenziót 0,5 ml kénsav jelenlétében refluxáljuk. A reakcióelegyet szárazra pároljuk, és a párlási maradékot etil-acetáttal kirázzuk. A szerves fázist vízzel és sóoldattal mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószer eltávolítása után olajszerű maradékot kapunk, melyet szilikagél oszlopon kromatografálva aceton-kloroform oldószerrendszert használva eluensként 140 mg (1) képletű 10-hidroxi-5-trifluor-etoxi-camptothecint kapunk szilárd anyag formájában; olvadáspont: 237 °C.
IR: 3420, 1748, 1664,1605, 1159 cm-1.
1H-NMR (DMSO-d6): δ 10,48 (s, 1H, D2O változtatható), 8,45 (s, 1H), 8,04 (d, J=9 Hz, 1H), 7,47 (d, J=7 Hz, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,11 (s, 0,5H), 7,06 (s, 0,5H), 6,58 (s, 1H, D2O változtatható), 5,41 (s, 2H), 5,05-4,55 (m, 2H), 2,05-1,75 (m, 2H), 1,00-0,8 (m, 3H).
13C-NMR (DMSO-d6): δ 172,4, 161,0, 157,7, 157,1, 151,2, 147,5, 144,3, 143,7, 131,0, 130,8, 129,8,
129.1, 124,0, 121,4, 120,7, 109,6, 96,6, 89,7, 72,3,
65.1, 30,4, 7,81.
Tömeg (m/z): 462 (M+1), 418, 364, 320, 291, 263.
28. példa (1) általános képletű 9-nitro-5-(2,2,2-trifluor-etoxi)camptothecin előállítása, ahol a képletben r2=r3=R4=R5=h r1=no2, R6=CH2CF3
1. művelet: Először a 21. példa szerint eljárva a (13) általános képletű, ahol a képletben R2=R3=R4=R5=H, R1=NO2, 9-nitro-5-hidroxi-camptothecint állítjuk elő.
2. művelet: 100 mg (13) általános képletű, ahol R1=NO2, R2=R3=R4=R5=H, 9-nitro-5-dihidroxi-camptothecint és 0,5 ml trifluor-etanol keverékét 25 ml diklór17
HU 225 989 Β1 etánban szuszpendáljuk, és a szuszpenziót 0,3 ml kénsav jelenlétében 18 órán keresztül refluxáljuk. A reakcióelegyet szárazra pároljuk, és a párlási maradékot etil-acetáttal kirázzuk. A szerves fázist vízzel és sóoldattal mossuk és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószer eltávolítása után olajos párlási maradékot kapunk, melyet szilikagél oszlopon kromatografálva tisztítunk aceton/kloroform oldószerrendszert használva eluensként, és ily módon 60 mg tömegű (1) képletű 9-nitro-5-trifluor-etoxi-camptothecint kapunk szilárd termék formájában; olvadáspont: 210 °C.
IR: 3457, 1745,1665, 1623, 1527, 1154, 100 cm1. 1H-NMR (CDCI3): δ 9,30 (s, 1H), 8,53 (d, J=8,6 Hz,
1H), 8,49 (d, J=8,6 Hz, 1H), 7,49 (t, J=8 Hz, 1H),
7,62 (s, 0,5H), 7,60 (s, 0.5H), 6,87 (s, 0,5H), 6,81 (s, 0,5H), 5,69 (d, J=16 Hz, 1H), 5,29 (d, J=16 Hz,
1H), 4,97 (m, 1H), 4,52 (m, 1H), 3,90 (br s, 1H, D2O változtatható), 1,90 (m, 2H), 1,05 (t, J=7 Hz, 3H).
Tömeg (m/z): 491 (M+1), 461,446,418, 393, 364, 349,
319,290,216.
29. példa (1) képletű 5-(2’-fluor-etoxi)-camptothecin előállítása, ahol R1=R2=R3=R4=R5=H,
R6=CH2CH2F
1. művelet: Először a 2. példában leírtakkal analóg módon a (13) általános képletű, ahol a képletben r1=r2=r3=r4=r5=H, 5-hidroxi-camptothecint állítjuk elő.
2. művelet: A (13) általános képletű, ahol a képletben R1=R2=R3=R4=R5=H 200 mg tömegű 5-hidroxi-camptothecint és 2-fluor-etanol 2 ml térfogatú elegyét 30 ml diklór-etánban szuszpendáljuk oly módon, hogy a szuszpenziót 0,3 ml kénsav jelenlétében 18 órán keresztül reflux-hőmérsékleti értéken tartjuk. A reakcióelegyet ezután szárazra pároljuk, és a párlási maradékot etil-acetáttal kirázzuk. A szerves fázist vízzel és sóoldattal mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószer eltávolítása után olajos párlási maradékot kapunk, melyet szilikagél oszlopon tisztítunk aceton/kloroform oldószerrendszer használva eluensként, és ily módon 130 mg (1) képletű 5-(2’-flouor-etoxi)-camptothecint kapunk szilárd anyag formájában; olvadáspont: 174 °C.
IR: 1745, 1664,1615, 1160, 1040, 752 cm-1.
1H-NMR (CDCI3+DMSO-d6): δ 8,46 (s, 1H), 8,20 (d,
J=8 Hz, 1H), 7,95 (d, J=8 Hz, 1H), 7,83 (t, 3=6,8 Hz,
1H), 7,65-7,55 (m, 2H), 6,86 (s, 0,5H), 6,78 (s,
0,5H), 5,68 (d, J=16,5 Hz, 1H), 5,26 (d, J=16,5 Hz,
1H), 4,90-4,20 (m, 4H), 4,44 (s, 1H, D2O változtatható), 2,05-1,85 (m, 2H), 1,12-0,95 (m, 3H).
Tömeg (m/z): 410 (M+1), 365, 348, 319, 304.
30. példa (1) általános képletű 10-hidroxi-5-(2'-fluon-etoxi)camptothecin előállítása, ahol a képletben r1=r3=r4=r5=H, R2=OH, R6=CH2CH2F
1. művelet: Először a 22. példában leírtakkal analóg módon a (13) általános képletű, ahol a képletben r1=r3=r4=r5=h, r2=OH 10,5-dihidroxi-camptothecint állítjuk elő.
2. művelet: 100 mg (13) általános képletű, ahol a képletben R2=OH, R1=R3=R4=R5=H 10,5-dihidroxicamptothecint és 2 ml 2-fluor-etanolt 25 ml diklór-etánban szuszpendálunk, és a szuszpenzióhoz 0,2 ml kénsavat adunk, és a keveréket 16 órán keresztül refluxáljuk. A reakcióelegyet ezután csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, és a párlási maradékot etil-acetáttal kirázzuk. A szerves fázist vízzel, sóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószer eltávolítása után olajszerű párlási maradékot kapunk, melyet szilikagél oszlopkromatográfiásan tisztítunk aceton/kloroform eluensrendszert használva, és ily módon (1) képletű 60 mg tömegű 10-hidroxi-5-fluor-etoxicamptothecint kapunk szilárd anyag formájában; olvadáspont: 258-260 °C.
IR: 3225, 1748, 1660, 1593,1159 cm-1.
1H-NMR (CDCI3+DMSO-d6): δ 10,0 (br s, 1H, D2O változtatható), 8,31 (s, 1H), 8,00 (d, J=6 Hz, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,45 (d, J=6 Hz, 1H), 7,40 (s, 1H), 6,85 (s, 0,5H), 6,80 (s, 0.5H), 6,15 (s, 1H, D2O változtatható), 5,55 (d, J=16 Hz, 1H), 5,23 (d, J=16 Hz, 1H), 4,85-4,20 (m, 4H), 2,05-1,81 (m, 2H), 1,0 (t, J=7 Hz, 3H).
Tömeg (m/z): 426 (M+1), 382, 364, 320.
31. példa
5-(2’-Fluor-etoxi)-7-etil-camptothecin előállítása
1. művelet: Először a 4. példában leírtakkal analóg módon (13) általános képletű, ahol a képletben R1=R2=R3=R4=H, R5=Et, 5-hidroxi-7-etil-camptothecint állítunk elő.
2. művelet: 80 mg 5-hidroxi-7-etil-camptothecint és 0,1 ml p-toluolszulfonsav keverékét 12 ml benzolban szuszpendáljuk, és a szupenzióhoz 20 mg 2-fluor-etanolt adunk, és a keveréket refluxhőmérsékleten tartjuk 14 órán keresztül. A reakcióelegyet ezután 1 csepp piridinnel kezeljük a reakció leállítása céljából, és az elegyet etil-acetáttal kirázzuk. A szerves fázist vízzel, nátrium-hidrogén-karbonáttal, sóoldattal mossuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A párlási maradékot szilikagél oszlopkromatográfiásan tisztítva etil-acetát/kloroform eluensrendszert használva 60 mg 5-(2-fluor-etoxi)-7-etil-camptothecint kapunk; olvadáspont: 112 °C.
IR: 3070, 1748, 1665, 1605, 1456, 1155, 1038,
767 cm-1.
1H-NMR (CDCI3): δ 8,21 (d, J=9,2 Hz, 1H), 8,17 (d,
J=9,2 Hz, 1H), 7,82 (t, J=7,4 Hz, 1H), 7,67 (t,
J=7,4 Hz, 1H), 7,57 (s, 0,5H), 7,54 (s, 0,5H), 7,00 (s,
0,5H), 6,89 (s, 0,5H), 5,69 (d, J=16 Hz, 1H), 5,27 (d,
J=16 Hz, 1H), 4,81-4,12 (m, 4H), 3,51-3,15 (m, 2H),
1,93 (m, 2H), 1,45 (t, J=7 Hz, 3H), 1,05 (m, 3H). Tömeg (m/z): 438 (M+1), 420, 406, 376, 347, 332, 317,
245,91.
32. példa
5-(2’-Hidroxi-etoxi)-7-etil-camptothecin előállítása
1. művelet: Először a 4. példával analóg módon (13) általános képletű, ahol a képletben R1=R2=R3=R4=H, R5=Et, 5-hidroxi-7-etil-camptothecint állítjuk elő.
HU 225 989 Β1
2. művelet: 250 mg 5-hidroxi-7-etil-camptothecint és 10 μΙ konc. kénsavat 25 ml diklór-metánban szuszpendálunk. 0,5 ml etilénglikolt adunk a szuszpenzióhoz, és a keveréket refluxhőmérsékleten tartjuk 14 órán keresztül. A reakciót ezután 1 csepp piridinnel leállítjuk, és a reakcióelegyet etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel és sóoldattal mossuk, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot szilikagél oszlopkromatográfiásan tisztítjuk etil-acetát/kloroform rendszert használva eluensként, és ily módon 180 mg tömegű 5-(2’-hidroxi-etoxi)-7-etil-camptothecint és 25 mg kiindulási anyagot kapunk.
1H-NMR (CDCI3, 200 MHz): δ 8,20 (d, J=8 Hz, 1H),
8,15 (d, J=8 Hz, 1H), 7,85 (t, J=6,8 Hz, 1H), 7,69 (t, t, 7,4 Hz, 1H), 7,56 (s, 0,5H), 7,54 (s, 0,5H), 7,11 (s, 0,5H), 6,99 (s, 0,5H), 5,72 (d, J=16,5 Hz, 1H), 5,28 (d, J=16,5 Hz, 0,5H), 5,26 (d, J=16,5 Hz, 0,5H), 3,95-3,65 (m, 4H), 3,78 (br s, 2H, D2O változtatható), 3,5-3,18 (m, 2H), 1,95-1,81 (m, 2H), 1,45 (t, J=7,4 Hz, 3H), 1,06 (m, 3H).
33. példa
5-(2’-Hidroxi-etoxi)-10-hidroxi-camptothecin előállítása
1. művelet: A 22. példával analóg módon eljárva (13) képletű, ahol a képletben R1=R3=R4=R5=H, R2=OH 10,5-dihidroxi-camptothecint állítunk elő.
2. művelet: 60 mg 10,5-dihidroxi-camptothecin és 5 mg p-toluolszulfonsav keverékét 10 ml diklór-etánban szuszpendáljuk, és a szupszenzióhoz 25 mg etilénglikolt adunk, és a keveréket refluxhőmérsékleten tartjuk 16 órán keresztül. A reakciót ezután egy csepp piridin adagolásával leállítjuk, és az elegyet etil-acetáttal kirázzuk. A szerves fázist vízzel és sóoldattal mossuk, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A párlási maradékot szilikagél oszlopkromatográfiásan tisztítjuk metanol/kloroform eluensrendszert használva, és ily módon 40 mg 5-(2'-hidroxi-etoxi)-10-hidroxi-camptothecint kapunk továbbá 10 mg kiindulási anyaghoz jutunk.
IR: 3070, 1760, 1660, 1600, 1558, 1509, 1384, 1160,
1047, 832 cm-1.
1H-NMR (CDCI3+DMSO): δ 10,05 (br, 1H, D2O változtatható), 8,35 (s, 1H), 8,05 (d, J=9 Hz, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,45 (d, J=9 Hz, 1H), 7,28 (s, 1H), 6,95 (s, 0,5H), 6,85 (s, 0,5H), 5,65 (d, J=16 Hz, 1H), 5,25 (d, J=16 Hz, 1H), 4,11 (m, 2H), 3,78 (m, 2H), 4,05 (br s, 1H, D2O változtatható), 1,98 (m, 2H), 1,05 (t, J=7 Hz, 3H).
Tömeg (m/z): 425, 408, 380, 364, 336, 320, 305, 264, 235, 147, 105.
34. példa
5,10-Dihidroxi-7-etil-camptothecin előállítása
1. művelet: A 18. példában leírt eljárással analóg módon (1) általános képletű, ahol a képletben r1=r3=r4=h R5=R6=Et r2=oh 5-etoxi-10-hidroxi-7etil-camptothecint állítunk elő.
2. művelet: 12 ml 25%-os sósavat adunk 200 mg 5-etoxi-10-hidroxi-7-etil-camptothecin 10 ml etanolban elkészített oldatához, és az oldatot 24 órán keresztül refluxáljuk. A sav és az etanol feleslegét csökkentett nyomáson eltávolítjuk, és a párlási maradékot etil-acetáttal hígítjuk. A szerves fázist 5%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és sóoldattal mossuk. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, és a szilárd anyagot szilikagél oszlopkromatográfiásan aceton/kloroform oldószerrendszert használva eluensként tisztítjuk, és ily módon 105 g 5,10-dihidroxi-7-etil-camptothecint kapunk; olvadáspont: 197 °C.
IR: 3268, 2975, 1748, 1656, 1597, 1514, 1230, 1161,
1052, 841 cm-1.
1H-NMR (CDCI3+DMSO): δ 10,0 (br s, 1H, D2O változtatható), 8,05 (d, J=9 Hz, 1H), 7,76 (s, 2H), 7,42 (m, 1H), 7,04 (s, 0,5H), 6,98 (s, 0,5H), 5,65 (d, J=16 Hz, 1H), 5,23 (d, J=16Hz, 1H), 3,51 (brs, 1H, D2O változtatható), 3,45-3,12 (m, 2H), 1,94 (m, 2H), 1,42 (t, J=7 Hz, 3H), 1,01 (t, J=7 Hz, 3H).
Tömeg (m/z): 408 (M+1), 379, 364, 347, 335, 285,169, 119, 101,83.
35. példa
5-(2’-Hidroxi-etoxi)-10-hidroxi-7-etíl-camptothecin előállítása
1. művelet: A 34. példával analóg módon eljárva (13) általános képletű, ahol a képletben R1=R3=R4=H, R2=OH, R5=Et 7-etil-5,10-dihidroxi-camptothecint állítjuk elő.
2. művelet: 100 mg 10,5-dihidroxi-7-etil-camptothecin és 5 mg p-toluolszulfonsavat 10 ml diklór-etánban szuszpendálunk, 50 mg etilénglikolt adunk a szuszpenzióhoz, és a keveréket refluxhőmérsékleten tartjuk 15 órán keresztül. A reakciót ezután 1 csepp piridin adagolásával leállítjuk, és az elegyet etil-acetáttal kirázzuk. A szerves fázist vízzel és sóoldattal mossuk, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A párlási maradékot szilikagél oszlopkromatográfiásan tisztítjuk metanol/kloroform eluensrendszert használva, és ily módon 60 mg 5-(2’-hidroxi-etoxi)-10-hidroxi-7-etilcamptothecint és 12 mg kiindulási anyagot kapunk; olvadáspont: 124 °C.
1H-NMR (CDCI3+DMSO): δ 10,0 (brs, 1H, D2O változtatható), 8,02 (d, J=9 Hz, 1H), 7,55-7,39 (m, 3H), 7,02 (s, 0,5H), 6,39 (s, 0,5H), 6,05 (br s, 1H, D2O változtatható), 5,63 (d, J=16 Hz, 1H), 5,23 (d, J=16 Hz, 1H), 3,94-3,54 (m, 2H), 3,41-3,05 (m, 2H), 1,93 (m, 2H), 1,40 (t, J=7 Hz, 3H), 1,02 (m, 3H).
Tömeg (m/z): 408 (M+1), 379, 364, 347, 335, 285, 285, 169, 119, 101,83.
36. példa
5-(2’-Amino-etoxi)-camptothecin előállítása
1. művelet: A 2. példával analóg módon eljárva a (13) általános képletű, ahol a képletben R1=R2=R3=R4=R5=H, 5-hidroxi-camptothecint állítjuk elő.
2. művelet: 60 mg 5-hidroxi-camptothecint és 5 mg p-toluolszulfonsavat 10 ml benzolban szuszpendálunk, és a szuszpenzióhoz 15 mg 2-amino-etanolt adunk, és
HU 225 989 Β1 a reakcióelegy hőmérsékletét 11 órán keresztül refluxértéken tartjuk. A reakciót ezután 1 csepp piridin adagolásával leállítjuk, és a reakcióelegyet etil-acetáttal kirázzuk. A szerves fázist vízzel, nátrium-hidrogén-karbonáttal, sóoldattal mossuk és szárazra pároljuk. A párlási maradékot szilikagél oszlopkromatográfiásan tisztítjuk metanol/kloroform eluensrendszert használva, és ily módon 36 mg 5-(2’-amino-etoxi)-camptothecinhez és 10 mg kiindulási anyaghoz jutunk; olvadáspont: 170 °C.
IR: 3451, 1740, 1664, 1604, 1383, 1189, 1042 cm-1. Részletes 1H-NMR-adatok (CDCI3+DMSO-d6)-ban: δ
7,5 (d, D2O változtatható, 1H), 7,15 (d, D2O változtatható, 1H), 7,02 (s, 0,5H), 6,92 (s, 0,5H), 5,65 (d, J=16 Hz, 1H), 5,28 (d, J=16 Hz, 1H), 4,24-3,85 (m, 2H), 2,35 (s, D2O változtatható, 1H), 2,34 (m, 1H), 2,15-1,85 (m, 3H), 1,12-0,95 (m, 3H).
Tömeg (m/z): 408 (M+1), 364-347, 319, 305, 291, 249,
103, 62.
37. példa
5-(2’-Amino-etoxi)-7-etil-camptothecin előállítása
1. művelet: A 4. példával analóg módon eljárva a (13) általános képletű, ahol a képletben R1=R2=R3=R4=H, R5=Et, 5-hidroxi-7-etil-camptothecint állítjuk elő.
2. művelet: 85 mg 7-etil-6-hidroxi-camptothecint és 5 mg p-toluolszulfonsavat 20 ml benzolban szuszpendálunk, és a szuszpenzióhoz 11 mg 2-amino-etanolt adunk, és a reakcióelegyet 10 órán keresztül refluxhőmérsékleten tartjuk. A reakciót ezután 1 csepp piridin adagolásával leállítjuk, és az elegyet etil-acetáttal kirázzuk. A szerves fázist vízzel, nátrium-hidrogén-karbonáttal, sóoldattal mossuk, és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A párlási maradékot szilikagél oszlopkromatográfiásan tisztítjuk metanol/kloroform eluensrendszert használva, és ily módon 65 mg 5-(2'amino-etoxi)-7-etil-camptothecint kapunk; olvadáspont: 230 °C.
Részletes 1H-NMR-adatok (CDCI3+DMSO-d6)-ban: δ
7,5 (d, D2O változtatható, 1H), 7,15 (d, D2O változtatható, 1H), 7,02 (s, 0,5H), 6,92 (s, 0,5H), 5,65 (d, J=16 Hz, 1H), 5,28 (d, J=16 Hz, 1H), 4,24-3,85 (m, 2H), 2,35 (s, D2O változtatható, 1H), 2,34 (m, 1H), 2,15-1,85 (m, 3H), 1,12-0,95 (m, 1H).
Tömeg (m/z): 408 (M+1), 364, 347, 319, 305, 103, 74,
62.
38. példa
5-(3’-Dimetil-amino-propoxi)-7-etil-camptothecin előállítása
1. művelet: A 4. példával analóg módon eljárva (13) általános képletű, ahol a képletben R1=R2=R3=R4=H, R5=Et, 5-hidroxi-7-etil-camptothecint állítjuk elő.
2. művelet: 50 mg 7-etil-5-hidroxi-camptothecin és 0,05 ml kénsav keverékét 20 ml benzolban szuszpendáljuk, és a szuszpenzióhoz 30 mg 3-dimetil-amino-1propanolt adunk, és a keverék hőmérsékletét 12 órán keresztül refluxértéken tartjuk. A reakciót ezután 1 csepp piridin adagolásával leállítjuk, és a reakcióelegyet etil-acetáttal kirázzuk. A szerves fázist vízzel, nátrium-hidrogén-karbonáttal és sóoldattal mossuk és szárazra pároljuk. A párlási maradékot szilikagél oszlopkromatográfiásan tisztítjuk metanol/kloroform eluensrendszert használva, és ily módon 42 mg 5-(3’dimetil-amino-propoxi)-7-etil-camptothecint kapunk; olvadáspont: 113 °C.
Részletes 1H-NMR-adatok (CDCI3+DMSO-d6)-ban: δ
6,95 (s, 0,5H), 6,85 (s, 0,5H), 5,65 (d, J=16 Hz, 1H),
5,35 (d, J=16 Hz, 0,5H), 5,25 (d, J=16 Hz, 0,5H),
3,95-3,57 (m, 2H), 3,30-3,05 (m, 2H), 2,85 (s, 3H),
2,83 (s, 3H), 2,15-1,72 (m, 6H), 1,45 (t, J=7,5 Hz,
3H), 1,12-0,95 (m, 3H).
Tömeg (m/z): 478 (M+1), 434, 375, 347, 331,169,102,
84.
39. példa
5-(2’-N-Pirrolidino-etoxi)-7-etil-camptothecin előállítása
1. művelet: A 4. példában leírtakkal analóg módon eljárva (13) általános képletű, ahol a képletben R1=R2=R3=R4=H, R5=Et, 5-hidroxi-7-etil-camptothecint állítjuk elő.
2. művelet: 100 mg 7-etil-5-hidroxi-camptothecin és 10 mg kámforszulfonsav keverékét 25 ml benzolban szuszpendáljuk, és a szuszpenzióhoz 30 mg 1-(2-hidroxi-etil)-pirrolidont adunk, és a reakciókeveréket 16 órán keresztül refluxhőmérsékleten tartjuk. A reakciót ezután 1 csepp piridin adagolásával leállítjuk, és a reakcióelegyet etil-acetáttal kirázzuk. A szerves fázist vízzel, nátrium-hidrogén-karbonáttal, sóoldattal mossuk és szárazra pároljuk. A párlási maradékot szilikagél oszlopkromatográfiásan tisztítva metanol/kloroform eluensrendszert használva 85 mg 5-(2-N-pirrolidino-etoxi)-7-etil-camptothecint kapunk; olvadáspont: 225 °C.
IR: 3424, 1749, 1666, 1616, 1384, 1156, 1078,
1049 cm-1.
1H-NMR-adatok CDCI3-ban: δ 7,02 (s, 0,5H), 6,95 (s,
0,5H), 5,70 (d, J=16 Hz, 1H), 5,33 (d, J=16 Hz,
0,5H), 5,26 (d, J=16 Hz, 0,5H), 4,18-3,88 (m, 2H),
3,45-3,15 (m, 2H), 3,06-2,58 (m, 6H), 2,05-1,72 (m, 6H), 1,43 (t, J=8 Hz, 3H), 1,15-0,95 (m, 3H). Tömeg (m/z): 446 (M+1), 375, 347, 331, 245,169,116,
97,84.
40. példa
5-(2’-Klór-etoxi)-7-etíl-camptothecin előállítása
1. művelet: A 4. példával analóg módon eljárva (13) általános képletű, ahol a képletben R1=R2=R3=R4=H, R5=Et, 5-hidroxi-7-etil-camptothecint állítunk elő.
2. művelet: 500 mg 7-etil-5-hidroxi-camptothecint és 0,1 ml konc. kénsav 30 ml benzolban elkészített szuszpenziójához 700 mg 2-klór-etanolt adunk, és a reakcióelegyet refluxhőmérsékleten tartjuk Dean-Stark-készüléket használva 8 órán keresztül. A reakciót 1 csepp piridin adagolásával leállítjuk, és a reakcióelegyet etilacetáttal kirázzuk. A szerves fázist vízzel, nátrium-hidrogén-karbonáttal, sóoldattal mossuk és szárazra pároljuk. A párlási maradékot szilikagél oszlopkromatográfiásan tisztítjuk etil-acetát/kloroform eluensrendszert hasz20
HU 225 989 Β1 nálva, és ily módon 400 mg 5-(2'-klór-etoxi)-7-etil-camptothecint kapunk; olvadáspont: 168 °C.
1H-NMR (CDCI3, 200 MHz): δ 8,20 (d, J=9,5 Hz, 1H),
8,15 (d, J=9,5 Hz, H), 7,82 (t, J=8 Hz, 1H), 7,67 (t,
J=8 Hz, 1H), 7,54 (d, 6,2 Hz, 1H), 7,02 (s, 0,5H),
6,90 (s, 0,5H), 5,70 (d, J=16 Hz, 0,5H), 5,69 (d,
J=16 Hz, 0,5H), 5,26 (d, J=16 Hz, 0,5H), 5,25 (d,
J=16 Hz, 0,5H), 4,61-3,95 (m, 2H), 3,78-3,58 (m,
2H), 3,50-3,15 (m, 2H), 1,98-1,78 (m, 2H), 1,45 (t,
3=7,5 Hz, 3H), 1,12-0,95 (m, 3H).
Tömeg (m/z): 455 (M+1), 437,409, 392, 376, 347, 331,
245, 115,81.
41. példa
5-(2’-Dimetíl-amino-etoxi)-7-etil-camptothecin előállítása
1. művelet: A 4. példában leírtakkal analóg módon eljárva (13) általános képletű, ahol a képletben R1=R2=R3=R4=H, R5=Et, 5-hidroxi-7-metil-camptothecint állítjuk elő.
2. művelet: 100 mg 7-etil-5-hidroxi-camptothecint és 0,1 ml konc. kénsavat 10 ml benzolban szuszpendálunk, és a szuszpenzióhoz 50 mg 2-N,N-dimetilamino-etanolt adunk, és a reakciókeveréket Dean-Stark-készüléket használva refluxhőmérsékleten tartjuk 10 órán keresztül. A reakciót ezután 1 csepp piridin adagolásával leállítjuk, és a reakcióelegyet etilacetáttal kirázzuk. A szerves fázist vízzel, nátrium-hidrogén-karbonáttal, sóoldattal mossuk és szárazra pároljuk. A párlási maradékot szilikagél oszlopkromatográfiásan tisztítjuk metanol/kloroform eluensrendszert használva, és ily módon 65 mg 5-(2’-dimetilamino-etoxi)-7-etil-camptothecint kapunk.
Részleges 1H-NMR-adatok CDCI3-ban: δ 7,05 (s,
0,5H), 6,93 (s, 0,5H), 5,74 (d, J=16 Hz, 0,5H), 5,73 (d, J = 16 Hz, 0,5H), 5,29 (d, J = 16 Hz, 1H),
4,41-3,75 (m, 2H), 3,53-3,18 (m, 2H), 2,57 (q, J=6 Hz, 2H), 2,26 (s, 3H), 2,23 (s, 3H),
2,05-1,86 (m, 2H), 1,47 (t, J=8 Hz, 3H), 1,18-1,01 (m, 3H).
42. példa
5-(4 '-Amino-butoxi)-camptothecin előállítása
1. művelet: A 2. példával analóg módon eljárva a (13) általános képletű, ahol a képletben R1=R2=R3=R4=R5=H, 5-hidroxi-camptothecint állítjuk elő.
2. művelet: 53 mg 5-hidroxi-camptothecin és 8 mg p-toluolszulfonsav keverékét 16 ml benzolban szuszpendáljuk, és a szuszpenzióhoz 14 mg 4-amino-butanolt adunk oly módon, hogy a reakcióelegy hőmérsékletét 10 órán keresztül refluxértéken tartjuk. A reakciót ezután 1 csepp piridin adagolásával leállítjuk, és a reakcióelegyet etil-acetáttal kirázzuk. A szerves fázist vízzel, nátrium-hidrogén-karbonáttal, sóoldattal mossuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A párlási maradékot szilikagél oszlopkromatográfiásan tisztítjuk etil-acetát/kloroform rendszert használva eluensként, és ily módon 45 mg 5-(4-amino-butoxi)-camptothecint kapunk; olvadáspont: 150 ’C.
IR: 3397, 1745, 1664, 1617, 1384, 1224, 1162, 1038,
684, 570 cm-1.
Részleges 1H-NMR-adatok (CDCI3+DMSO-d6)-ban: δ
7,50 (d, D2O változtatható, 1H), 6,95 (s, 0,5H), 6,85 (s, 0,5H), 6,25 (d, D2O változtatható, 1H), 5,65 (d,
J=16 Hz, 1H), 5,35 (d, J=16 Hz, 0,5H), 5,25 (d,
J=16 Hz, 0,5H), 4,15-3,80 (m, 2H), 2,15-1,65 (m,
8H), 1,15-0,98 (m 3H).
Tömeg (m/z): 436 (M+1), 392, 347, 333, 305, 153, 123,
105, 90, 62.
43. példa
5-(2’-Metoxi-etoxi)-camptothecin előállítása
1. művelet: A 2. példában leírtakkal analóg módon eljárva a (13) általános képletű, ahol a képletben R1=R2=R3=R4=R5=H, 5-hidroxi-camptothecint állítjuk elő.
2. művelet: 120 mg 5-hidroxi-camptothecin és 0,13 ml kénsav 18 ml kloroformban elkészített szuszpenziójához 20 mg etilénglikol-monometil-étert adunk, és a reakcióelegyet refluxhőmérsékleten tartjuk 10 órán keresztül. A reakciót ezután 1 csepp piridin adagolásával leállítjuk, és a reakcióelegyet etil-acetáttal kirázzuk. A szerves fázist vízzel, nátrium-hidrogénkarbonáttal és sóoldattal mossuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A párlási maradékot szilikagél oszlopkromatográfiásan tisztítjuk etil-acetát/kloroform oldószerrendszert használva eluensként, és ily módon 80 mg 5-(2’-metoxi-etoxi)-camptothecint kapunk; olvadáspont: 123 °C.
IR: 3294, 2933, 1748, 1665, 1617, 1384, 1155, 1077,
1045, 761 cm1.
1H-NMR (CDCI3): δ 8,51 (s, 1H), 8,24 (d, J=8 Hz, 1H),
7,93 (d, J=8 Hz, 1H), 7,79 (t, 3=6,8 Hz, 1H), 7,65 (t,
J=6,8 Hz, 1H), 7,58 (s, 0,5H), 7,56 (s, 0,5H), 6,91 (s, 0,5H), 6,82 (s, 0,5H), 5,71 (d, J=16 Hz, 1H), 5,28 (d, J=16 Hz, 1H), 4,55-4,05 (m, 2H), 3,95 (brs, 1H,
D2O változtatható), 3,81-3,56 (m, 2H), 3,48 (s,
1,5H), 3,44 (s, 1,5H), 1,94 (m, 2H), 1,05 (t, J=7 Hz,
3H).
Tömeg (m/z): 423 (M+1), 364, 347, 319, 304, 275, 218,
128, 101,98.
44. példa
5-[(1-Metil-2-pirrolidino)-etoxi]-7-etil-camptothecin előállítása
1. művelet: A 4. példával analóg módon eljárva a (13) általános képletű, ahol a képletben R1=R2=R3=R4=H, R5=Et, 5-hidroxi-7-etil-camptothecint állítjuk elő.
2. művelet: 50 mg 5-hidroxi-7-etil-camptothecin és 10 mg p-toluolszulfonsav 15 ml benzolban elkészített szuszpenziójához 18 mg 1-metil-2-pirrolidino-etanolt adunk, és a reakciókeveréket 8 órán keresztül refluxhőmérsékleten tartjuk. A reakciót ezután 1 csepp piridin adagolásával leállítjuk, és a reakcióelegyet etilacetáttal kirázzuk. A szerves fázist vízzel, nátrium-hidrogén-karbonáttal, sóoldattal mossuk és szárazra pároljuk. A párlási maradékot szilikagél oszlopkromatográfiásan tisztítjuk metanol/kloroform eluensrendszert használva, és ily módon 35 mg 5-[(1-metil-221
HU 225 989 Β1 pirrolidino)-etoxi]-7-etil-camptothecint kapunk; olvadáspont: 102 °C.
Tömeg (m/z): 504 (M+1), 460, 375, 347, 331, 275, 245,
128, 110, 84.
Claims (10)
1. Új (1) általános képletű vegyületek, ahol a képletben
R1, R2, R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, hidroxilcsoport, 1-8 szénatomszámú alkoxicsoport, nitrocsoport vagy szubsztituált aminocsoport; ahol az aminocsoport mono- vagy diszubsztituált, melynél a szubsztituensek jelentése 1-8 szénatomszámú alkilcsoport; vagy hidroxilcsoporttal, 1-8 szénatomszámú alkoxicsoporttal vagy (1-8 szénatomszámú alkil)-amino-csoporttal szubsztituált 1-8 szénatomszámú alkilcsoport;
R5 jelentése hidrogénatom vagy 1-8 szénatomszámú alkilcsoport; és R6 jelentése szubsztituált 1-8 szénatomszámú alkilcsoport, ahol a szubsztituensek jelentése halogénatom, hidroxilcsoport, 1-8 szénatomszámú alkoxicsoport, aminocsoport vagy monovagy diszubsztituált aminocsoport, ahol a szubsztituensek jelentése hidroxilcsoport vagy 1-8 szénatomszámú alkilcsoport, továbbá, ha az aminocsoport diszubsztituált, akkor a szubsztituensek jelentése egymástól független, vagy együtt formálnak egy ciklikus 6 tagú gyűrűt, ahol a gyűrűt szénatomok és nitrogénatomok alkotják, valamint gyógyászatilag elfogadható sóik.
2. Az 1. igénypont szerinti (1) általános képletű vegyületek körébe tartozó
5-(2,2,2-trifluor-etoxi) CPT;
9- nitro-5-(2’-metoxi-etoxi) CPT;
7-etil-5-(2-klór-etoxi) CPT;
5-(2’-hidroxi-etoxi) CPT;
10- hidroxi-5-(2'-hidroxí-etoxi) CPT;
7-etil-10-hidroxi-5-(2'-hidroxi-etoxi) CPT;
9- nitro-5-fluor-etoxi CPT;
10- hidroxi-5-(2,2,2-trifluor-etoxi) CPT;
7-etil-10-hidroxi-5-trifluor-etoxi CPT;
7-etil-5-dimetil-amino-propoxi CPT;
7-etil-10-hidroxi-5-fluor-etoxi CPT;
5-(2'-hidroxi-etoxi)-7-etil CPT és
5-(2’-metoxi-etoxi) CPT, ahol a CPT jelentése 20(S)-camptothecin.
3. Egy 1. igénypont szerinti (1) általános képletű vegyület két diasztereomerjének keveréke, ahol a diasztereomerek 20(S),5(R) és 20(S),5(S) konfigurációjúak.
4. Egy 1. igénypont szerinti (1) általános képletű vegyület, amely a 20(S),5(R) vagy a 20(S),5(S) konfigurációjú izomer, és mentes a másik izomertől.
5. Gyógyszerkészítmény, amely az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti (1) képletű vegyület vagy valamely gyógyászatilag elfogadható sójának hatásos mennyiségét tartalmazza gyógyászatilag elfogadható nem toxikus oldó-, hígító- vagy vivőanyaggal együtt.
6. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti (1) képletű vegyületek, melyek rák, leukémia és HIV-vel kapcsolatos betegségek kezelésére használhatók.
7. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek alkalmazása rák, leukémia vagy HIV-vel kapcsolatos betegségek kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények előállításában.
8. Eljárás valamely (1) általános képletű vegyület előállítására, ahol a képletben R1, R2, R3, R4, R5 és R6 jelentése az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy (i) egy (2) általános képletű vegyületet - ahol a képletben R1-R5 jelentése az 1. igénypontban megadott valamely szervetlen sav vagy Lewis-sav és egy ferrisó jelenlétében valamely R6’-OH képletű vegyülettel ahol a képletben R6'jelentése 1-8 szénatomszámú alkilcsoport vagy hidroxi-(1-8 szénatomszámú alkil)-csoport - reagáltatunk, és így egy (12) általános képletű és egy (13) általános képletű vegyületet kapunk, ahol a képletekben R1, R2, R3, R4 és R5 jelentése az 1. igénypontban megadott, és kívánt esetben (ii) az (I) műveletben előállított (12) általános képletű és (13) általános képletű vegyületeket szétválasztjuk, és kívánt esetben (iii) a (12) általános képletű vegyületet hidrolizáljuk, és ily módon további mennyiségű (13) általános képletű vegyületet kapunk, és kívánt esetben (iv) a (13) általános képletű vegyületet valamely szervetlen sav, Lewis-sav vagy szerves sav jelenlétében egy R6-OH általános képletű vegyülettel - ahol R6 jelentése az 1. igénypontban megadott - reagáltatjuk, és így a kívánt (1) képletű vegyületet kapjuk.
9. A 8. igénypont szerinti eljárás az (1) általános képletű vegyületek előállítására, ahol a képletben R1, R3, R4 és R5 jelentése hidrogénatom, R2 jelentése hidroxilcsoport, és R6 jelentése trifluor-etil-csoport, azzal jellemezve, hogy (i) egy (2) általános képletű vegyületet - ahol a képletben R1, R3, R4 és R5 jelentése hidrogénatom, R2 jelentése hidroxilcsoport - koncentrált kénsav és ferrikloríd jelenlétében, etanollal reagáltatunk, a reakcióelegyet refluxkörülmények között melegítjük, és ily módon egy (12) általános képletű és egy (13) általános képletű vegyületet kapunk - ahol a képletben R1, R3, R4 és R5 jelentése hidrogénatom, R2 jelentése hidroxilcsoport, és R6 jelentése etilcsoport, (ii) az (I) művelet során előállított (12) általános képletű és (13) általános képletű vegyületeket elválasztjuk, (iii) a (12) általános képletű vegyületet hidrolizáljuk vizes etanolban történő oldással és sósavban végzett refluxálással, és ily módon további mennyiségű (13) képletű vegyületet nyerünk, (iv) a (13) képletű vegyületet koncentrált kénsav jelenlétében diklór-etán-oldószerben oldott trifluoretanollal reagáltatjuk, és így a kívánt (1) képletű vegyületet kapjuk.
10. A 8. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy ferrisóként fem-kloridot alkalmazunk.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US65525896A | 1996-06-05 | 1996-06-05 | |
| US65525996A | 1996-06-05 | 1996-06-05 | |
| US08/771,391 US6177439B1 (en) | 1995-06-06 | 1996-12-19 | Water soluble analogues of 20(S)-camptothecin |
| PCT/US1997/006962 WO1997046563A1 (en) | 1996-06-05 | 1997-04-22 | Novel water-soluble c-ring analogues of 20 (s)-camptothecin |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUP9902955A2 HUP9902955A2 (hu) | 2000-02-28 |
| HUP9902955A3 HUP9902955A3 (en) | 2000-04-28 |
| HU225989B1 true HU225989B1 (en) | 2008-02-28 |
Family
ID=27417940
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9902955A HU225989B1 (en) | 1996-06-05 | 1997-04-22 | 20-(s)-camptothecin derivatives substituted at position 5, process for their preparation, their use and pharmaceutical compositions containing the same compounds |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0847397B1 (hu) |
| JP (1) | JP3600248B2 (hu) |
| KR (1) | KR100295238B1 (hu) |
| CN (1) | CN1101818C (hu) |
| AR (1) | AR006926A1 (hu) |
| AU (1) | AU718060C (hu) |
| BR (1) | BR9702285A (hu) |
| CA (1) | CA2228595C (hu) |
| CZ (1) | CZ293421B6 (hu) |
| DK (1) | DK0847397T3 (hu) |
| HU (1) | HU225989B1 (hu) |
| IL (1) | IL123201A (hu) |
| MX (1) | MX9800993A (hu) |
| NO (1) | NO313998B1 (hu) |
| NZ (1) | NZ329896A (hu) |
| PL (1) | PL188075B1 (hu) |
| TW (1) | TW502037B (hu) |
| UA (1) | UA51666C2 (hu) |
| WO (1) | WO1997046563A1 (hu) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6177439B1 (en) * | 1995-06-06 | 2001-01-23 | Reddy's Research Foundation | Water soluble analogues of 20(S)-camptothecin |
| US5972955A (en) * | 1995-06-06 | 1999-10-26 | Dr. Reddy's Research Foundation | Water soluble C-ring analogues of 20(S)-camptothecin |
| ITMI20061475A1 (it) * | 2006-07-26 | 2008-01-27 | Indena Spa | Derivati della camptotecina ad attivita antitumorale |
| CN102453036B (zh) * | 2010-10-27 | 2015-12-02 | 李红玉 | 一种喜树碱类化合物及其制备方法和在农药中的用途 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4399282A (en) * | 1979-07-10 | 1983-08-16 | Kabushiki Kaisha Yakult Honsha | Camptothecin derivatives |
| US4473692A (en) * | 1981-09-04 | 1984-09-25 | Kabushiki Kaisha Yakult Honsha | Camptothecin derivatives and process for preparing same |
| JPS58154584A (ja) * | 1982-03-10 | 1983-09-14 | Yakult Honsha Co Ltd | ５位ヒドロキシ置換カンプトテシン誘導体の製造法 |
| JPS58154583A (ja) * | 1982-03-10 | 1983-09-14 | Yakult Honsha Co Ltd | 新規なカンプトテシン誘導体 |
-
1997
- 1997-04-22 HU HU9902955A patent/HU225989B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1997-04-22 NZ NZ329896A patent/NZ329896A/xx unknown
- 1997-04-22 BR BR9702285-3A patent/BR9702285A/pt not_active IP Right Cessation
- 1997-04-22 DK DK97936012T patent/DK0847397T3/da active
- 1997-04-22 WO PCT/US1997/006962 patent/WO1997046563A1/en active IP Right Grant
- 1997-04-22 AU AU38781/97A patent/AU718060C/en not_active Ceased
- 1997-04-22 CA CA002228595A patent/CA2228595C/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-04-22 JP JP50056898A patent/JP3600248B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1997-04-22 IL IL123201A patent/IL123201A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-04-22 EP EP97936012A patent/EP0847397B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-04-22 CZ CZ1998320A patent/CZ293421B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-04-22 KR KR1019980700862A patent/KR100295238B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1997-04-22 CN CN97190978A patent/CN1101818C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-04-22 UA UA98031174A patent/UA51666C2/uk unknown
- 1997-04-22 PL PL97324887A patent/PL188075B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1997-04-24 TW TW086105385A patent/TW502037B/zh not_active IP Right Cessation
- 1997-04-30 AR ARP970101800A patent/AR006926A1/es active IP Right Grant
-
1998
- 1998-02-04 NO NO19980485A patent/NO313998B1/no not_active IP Right Cessation
- 1998-02-04 MX MX9800993A patent/MX9800993A/es not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IL123201A (en) | 2007-07-24 |
| CZ293421B6 (cs) | 2004-04-14 |
| TW502037B (en) | 2002-09-11 |
| BR9702285A (pt) | 1999-12-28 |
| KR100295238B1 (ko) | 2001-09-17 |
| AU718060C (en) | 2002-08-29 |
| JP3600248B2 (ja) | 2004-12-15 |
| EP0847397A1 (en) | 1998-06-17 |
| HUP9902955A3 (en) | 2000-04-28 |
| NO980485L (no) | 1998-03-20 |
| NZ329896A (en) | 1999-09-29 |
| UA51666C2 (uk) | 2002-12-16 |
| JPH11501679A (ja) | 1999-02-09 |
| CZ32098A3 (cs) | 1998-07-15 |
| CN1101818C (zh) | 2003-02-19 |
| AR006926A1 (es) | 1999-09-29 |
| CN1198164A (zh) | 1998-11-04 |
| NO980485D0 (no) | 1998-02-04 |
| EP0847397B1 (en) | 2002-09-04 |
| PL188075B1 (pl) | 2004-12-31 |
| HUP9902955A2 (hu) | 2000-02-28 |
| NO313998B1 (no) | 2003-01-13 |
| KR19990036194A (ko) | 1999-05-25 |
| CA2228595A1 (en) | 1997-12-11 |
| PL324887A1 (en) | 1998-06-22 |
| DK0847397T3 (da) | 2002-12-23 |
| WO1997046563A1 (en) | 1997-12-11 |
| CA2228595C (en) | 2002-04-09 |
| IL123201A0 (en) | 1998-09-24 |
| AU718060B2 (en) | 2000-04-06 |
| AU3878197A (en) | 1998-01-05 |
| MX9800993A (es) | 1998-09-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4894456A (en) | Synthesis of camptothecin and analogs thereof | |
| US5801167A (en) | Camptothecin derivatives and process for their preparation | |
| US5972955A (en) | Water soluble C-ring analogues of 20(S)-camptothecin | |
| JP3023990B2 (ja) | カンプトテシン誘導体及びその製造方法 | |
| US5446047A (en) | Camptothecin analogues | |
| Guang‐Fu et al. | Syntheses and properties of new herbicidal 2‐arylthio‐l, 2, 4‐triazolo [l, 5‐a] pyrimidine derivatives | |
| US6177439B1 (en) | Water soluble analogues of 20(S)-camptothecin | |
| HU225989B1 (en) | 20-(s)-camptothecin derivatives substituted at position 5, process for their preparation, their use and pharmaceutical compositions containing the same compounds | |
| Dallavalle et al. | Novel cytotoxic 7-iminomethyl and 7-aminomethyl derivatives of camptothecin | |
| US6214836B1 (en) | Water soluble analogues of 20(S)-camptothecin | |
| WO2004073601A2 (en) | Process for the preparation of hexacyclic camptothecin derivatives | |
| RU2200163C2 (ru) | Карбоциклические аналоги 20(s)-камптотецина, способы их получения, фармацевтическая композиция, способ лечения | |
| US6310207B1 (en) | Process of preparing camptothecin derivatives | |
| JPS6183163A (ja) | 抗腫瘍剤 | |
| CN114031623B (zh) | 一种c14位氨基取代粉防己碱衍生物及其制备和应用 | |
| KR20040039404A (ko) | 20(에스)-캄포테신의 약제학적으로 수용가능한 염 | |
| JPH02172972A (ja) | 抗ウイルス化合物 | |
| CA2502515A1 (fr) | Derives de pyrrolo (3,4-c) carbazole et de pyrido (2,3-b) pyrrolo (3,4-e) indole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| JP2003506374A (ja) | 新規の細胞毒性ピリド［２，３，４−ｋｌ］アクリジン誘導体、その調製およびその治療的使用 | |
| US4371534A (en) | N4-Substituted tetrahydro-1,2,4-oxadiazin-5-one derivatives having anticonvulsive activity and pharmaceutical compositions containing them | |
| EP2096113A1 (en) | 9-substituted camptothecin derivatives as antitumor compounds | |
| JPH0296579A (ja) | アルカロイド化合物、薬剤組成物及びその使用方法 | |
| k Al-Mosawi | Research Journal of Pharmaceutical, Biological and Chemical Sciences | |
| AU2002337401A1 (en) | Pharmaceutically acceptable salts of 20(S)-camptothecins |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees |