JPS58154584A - ５位ヒドロキシ置換カンプトテシン誘導体の製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、５−ヒドロキンカンプトテシン誘導体の新規
な製造法に関する。

更に詳細にいえば、本発明は、一般式 〔式中　Ｒ１はＡ環が置換基を有していてもよいことを
示す４箇までの数のＡ環上の任意の置換基を意味し、Ｒ
２は水素゛原子、または非炭素置換基たとえばハロゲン
、ヒドロキシル基、メトキシ基、アミノ基、アルキルア
ミノ基、あるいは炭素置換基たとえばアルキル基、アラ
ルキル基、置換アルキル基、ホルミル基、ジアルコキシ
メチル基、Ｎ−置換イミノメチル基、カルボキシル基、
アルコキンカルボニル基、カルボキサミド基、Ｎ−置換
力ルポキサミド基である〕で表わされる５−ヒドロキシ
カンプトテシン誘導体の製造法を提供するものである。

カンプトテシンは落葉喬木喜樹（Ｃａｍｐｔｏｔｈｅｃ
ａａｃｕｍｉｎａｔａ　Ｎｙｓｓａｃｅａｅ　）等から
抽出・単離されるアルカロイドで、強力な核酸合成阻害
作用を有しｔその作用は迅速かつ可逆性を示すことが特
徴で、既存の制癌剤と交叉耐性を示さないという独特な
作用機作をもつ抗腫瘍性物質であり、マウス白血病Ｌ１
２１０　、ラットウォーカー２５６肉腫など実験移植価
に対して、強力な制ガン効果を示すことが認められてい
るが、毒性作用を有するために、医薬品としての有用性
がおのずから、制限されている現状にある。

そこで、このカンプトテシンを化学的に他の物質に変換
するととすなわち、カンプトテシン誘導体に変えること
により、制ガン活性を保持しながら、毒性の低下を図る
という試みが従来なされて来た。

しかしながら、カンプトテシンそれ自体が各種有機溶剤
に難溶であることや、カンプトテシンがその化学構造中
に有するペテロ環に由来して親電子置換反応に対する抵
抗性を有することなどの理由で、誘導体に変換するのに
も、種々の障害があり、机上で企画するほどに新規な誘
導体を得ることは容易ではないのが実情である。

本発明者らは、先にカンプトテシンの誘導体合成の研究
を行い、ラジカル反応などを用いて、カンプトテシンの
７位炭素置換誘導体を、また光反応を用い１０位置換誘
導体を、また過硫酸酸化により５−ヒドロキシカンプト
テシンを提供してきたがさらに、カンプトテシンならび
に７位置換カンブトテン／誘導体の５位にヒドロキシル ７基を導入する方法を一研究した結果 一般式 〔式中　Ｒ１およびＲ２は前述の定義を有する〕で表わ
されるカンプトテシンもしくは７位炭素置換カンプトテ
シン誘導体をＤＭＦなとの溶媒中、炭酸カリウムなどの
塩基の存在下、ヨウ素などの単体のハロゲンで処理する
ことにょシ簡便に５位にヒドロキシル基を導入できるこ
とを見出した。本発明はかがる知見に基づいてなされた
ものである。

本発明によるカンブトテノン誘導体の５位にヒドロキシ
ル基を導入する方法は、本発明者らが先に開発した過硫
酸酸化による５位のヒドロキシル化に比べ操作が簡便で
あること、収率が向ヒしたこと、ならびに多くの各種カ
ンプトテシン誘導体に適用可能であることなど有利な点
が多く見出される。

以下に、本発明の詳細な説明する。

本発明方法は、カンプトテシンもしくはカンプトテシン
誘導体を有機溶媒、例えばピリジン、ＤＭＡ　（ジメチ
ルアセトアミド）、ＤＭＳＯ（ジメチルスルフオキシド
）、ＤＭＦ（ジメチルポルムアミド）、ジグライム、グ
ライム、ＨＭＰＡ（ヘキサメチルフォスフオトリアミド
）、ジオキサン、アセトンなどに溶解し、それに、有機
もしくは無機の塩基の存在下で、単体のハロゲンを加え
、水冷下または室温下であるいは３０〜４０℃で０．５
〜４８時間攪拌することによって行われる。これにより
、カンプトテシン誘導体の５位にヒドロキシル基を導入
することができる。この場合、無機塩基としては、例え
ば。

炭酸アルカ１ハ炭酸アルカリ十類、水酸化アルカリ、水
酸化アルカリ土類、有機塩基としては例えば、第３級ア
ミン類たとえばトリエチルアミン、および４級塩の水酸
化物、たとえばトリトンＢ（水酸化ペンジルトリメチル
アンモニウム）を用いることができる。ノ・ロゲンとし
ては、ヨウ素、臭素などを用いることができる。反応混
合物に不溶物が存在する場合には、必要に応じ、濾過に
より不溶物を除去した後、減圧で乾固し、残留物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することに
より５−ヒドロキシカンプトテシン誘導体を得ることが
できる。

本発明方法は、前述の一般式で表わされる５位ヒドロキ
ン置換カングトテン／誘導体の製造に際し、極めて有用
な方法である。

以下に実施例により本発明を更に詳細に説明するが、本
発明はかかる実施例に限定されるものではない。

実施例　１ ５−ヒドロキシカンプトテシンの製造 カップトチノン（１，１７ｆ、３．３６ｍｍｏｌ）をＤ
ＭＦ（３００ｍ１）に溶解し、これにヨウ素（９３０ｑ
、　１．２ｅｑ、）とに２ＣＯ３（１，２Ｆ。

２、５　ｅｑ、）を加え、２０時間攪拌する。反応後、
反応混合物を濾過して不溶物を除き、Ｐ液を減圧で乾固
する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（
Ｃ′ＨＣｌ３）により精製すると、９００■（７４，５
％）の標記化合物が得られたＯｍ、ｐ、２３２−２３４
℃（アセトンより）ＩＲ４’　ＫＢｒｃｍ　’　：　３
３５０．２９７０．２９４０．１７４３．１６５５゜ａ
Ｘ １５９７、１４００．１２２５．１１５５．１０４３．
７６３゜ＩＨ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄＧ中）δｐｐｍ：　
　０．８９（３Ｈ，ｔ、　Ｊ　＝７Ｈｚ）、　１．８８
（２Ｈ，ｑ、　Ｊ＝７Ｈｚ）、５．４１（２Ｋ　ｂｒ、
　ｓ）、６．５１（ＩＨ％ｓ）、６．９０および６．９
８（ｔｗｏ　Ｏ，５Ｈｓ、　ｄ、　Ｊ＝４゜５Ｈｚ　）
、７．２１および７．２４（ｔｗｏ　０．５Ｈｓ、　ｓ
）、７．６５−８．２１（５Ｈ，ｍ）、８．６６（ＩＨ
，ｓ）。

ＭＳ　ｍｌｅ　：　３６４．１１０４１Ｃ＋）　Ｃ２０
Ｈ１６Ｎ２０５　＝３６４．１０５３として。

実施例　２ ７−クロル−５−ヒドロキシカンプトテシンの製造 ７−クロルカンプトテシｙ（１００ｗ９、Ｃ，２６１ｒ
ｒｍｏｌ）をＤＭＦ（８０ｍ／）に溶解し、これに炭酸
カリウム（１００〜、約３ｅｑ、”）とヨウ素（７９，
５ｍ９．１．２ｅｑ−）を加え、室温で３５時間攪拌す
る。反応混合物を濾過して不溶物を除いた後、Ｆ液を減
圧で乾固し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーにより精製すると、７７■（７４，１％）の標記化
合物が得られた。

ｍｐ、２６９−２７１’Ｃ（ＣＨ２Ｃ１２−Ｃ）（ａＯ
Ｈより）ＩＲｖＫＢｒＣｍ　”：　　３３５０，２９７
０．２９３０．１７５０．１６５８、ａＸ １６００、１５０５．１３８０．１２２５．１１５５．
１０４５．７６５゜’Ｈ−ＮＭｆｔ　（ＣＤＣ１３−Ｃ
Ｄ３０Ｄ中）δｐｐｍ　：　１．０４　（３Ｈ，ｔ、　
Ｊ−７Ｈｚ）、１．９５（２Ｈ，ｑ１ＪニアＨｚ）、５
．４５　（２Ｈ，ＡＢｑ）、　７．０８および７．１４
（ｔｗｏ　Ｏ，５Ｈｓ、　ｓ）、　７．５８（ＩＨ，ｓ
）、７．７６−８．４２　（４Ｈ，ｍ）。

ＭＳ　ｍｌｅ　：　３９８　（Ｍ＋）、４００（Ｍ＋＋
２）、　Ｃ２０Ｈ１５Ｎ２０５ＣＩ　−３９８として。

実施例　３ ７−クロル−５−ヒドロキシカンプトテシンの製造 ７−りロルカンプトテシン（１００■、０．２６１ｍｍ
ｏｌ）をＤ　Ｍ　Ｆ　（８０ｍｌ　）に溶解し、これに
トリエチルアミン（３ｔ７ｑ、１．２ｅｑ、）とヨウ素
（７９５ｗ、　］、２ｅｑ、）を加え、３時間攪拌する
。これに、史に、トリエチルアミン（３１，７＃、１．
２　ｅｑ、）を加え１８時間攪拌するー。反応液を減圧
で乾固した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（ＣＨＣｌａ）で精製すると８■（８チ）の未反
応原料とともに７１■（６８，１％）の標記化合物が得
られた。

実施例　４ ７−クロル−５−ヒドロキシカンプトテシンの製造 ７−り０　／ｌ、カンプトテシ７　（１００＊、　０．
２６１ｍｍｏｌ　）をＤＭＦ（５０ｍ／）に溶解し、こ
れに炭酸カリウム（３００■、約１０ｅｑ、）と臭素（
８０Ｍ９．１．２のｑ、）を加え、室温で２４時間攪拌
する。反応液を濾過して不溶物を除いた後、Ｆ液を減圧
で乾固し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（ＣＨＣＬ３）により精製すると、３８■（３８チ）
の未反応原料とともに、２０ｍｇ（１９，２％）の標記
化合物が得られた。

実施例　５ ７−クロル−５−ヒドロキシカンプトテシンの製造 ７−り０　／ｌ、カンプトテシン（１００鴨０．２６１
ｍｍｏｌ）をピリジン（４０＋ｎＪ）に溶解し、炭酸カ
リウム（１００〜、３ｅｑ、）とヨウ素（７９５飄１．
２　ｅｑ、　）を加え４８時間攪拌する。反応混合物を
濾過した後％ｐ液を減圧で乾固し、残留物を７す力ゲル
カラムクロマトグラフィー（ＣｕＣｌ２）により精製す
ると、３３〜（３１，７％）の標記化合物が得られた。

実施例　６ ５−ヒドロキン−７−メチルカンプトテシンの製造 ７−メチルカンプトテシン（３００ｖ、　０．８２９ｍ
ｍｏｌ）をＤ　Ｍ　Ｆ　（３００ｍｌ　）に溶解し、こ
れにヨウ素（２５０９，１，２ｅｑ、　）とに２ＣＯ３
（１Ｆ、約１０ｅｑ、）を加え、室温で６時間攪拌する
。反応後、反応混合物を濾過して不溶物を除き、Ｆ液を
減圧で乾固し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（ＣｕＣｌ３）により精製すると、未反応の原料
（６５■、２１．７％）とともに標記化合物（１９６気
６２６％）が得られる。

ｍ、ｐ、　２６５−２６７℃（Ｃ２Ｈ５０Ｈ−ｎ−ヘキ
サンより）■ＲシＫＢｒＣｍ−１＝３３００．２９６０
．２９３０．１７５０．１６５５、ａＸ １６００．１４６０．１３８０．１２１５．１１５５．
１０５５．７５５、’Ｂ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２−ＣＤ３
０Ｄ中）δｐｐｍ：　１．０３（３Ｈ，ｔ、　Ｊ＝７Ｈ
ｚ）、１．９６　＜　２）Ｉ、　＋１．　Ｊ＝７Ｈｚ　
）、２．９３（３Ｉ（４ｓ）、５．４５（２Ｈ。

ＡＢｑ　）、７，０５および７．１１（ｔｗｏ　＠、５
Ｈｓ、　ｓ）、７．５８および７．６０（ｔｗｏ　Ｑ、
５Ｈｓ、　ｓ）、７．７７−８．１６　（４Ｈ，ｍ）。

ＭＳ　ｍ／ｅ：　３７８（Ｍ”）、Ｃ２１Ｈ，９Ｎ２０
５＝３７８として。

実施例　７ ツーエチル−５−ヒドロキシカンプトテシンの製造 ７−ニチルカンプトテシン（３００％　０．７９８ｍｍ
ｏｌ）をＤＭＦ（６０ｍ／）に溶解し、炭酸カリウム（
１，１？、１０ｅｑ、）とヨウ素（２５０〜、１．２　
ｅｑ、）を加え。

室温で３時間攪拌する。反応混合物を濾過して不溶物を
除き、ｐ液を減圧で乾固し、残留物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（ＣｕＣｌ２）により精製すると、
２４３〜（７７，７％）の標記化合物が得られる。

ｍ、ｐ、　２６３−２６６℃（Ｃ２Ｈ５０Ｈ−ｎ　−ヘ
キサンより）■ＲシＫＢｒＣｍ−１：３３５０．２９６
０．２９３０．１７４０．１６６０゜ａｘ １６００．１５１５．１４６０．１２２３．１１５５．
１０５０．７６０゜’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｃｉｃ；
中）　Ｊｐｐｍ：　０．８９（３Ｈ，ｔ、　　Ｊ＝７Ｈ
ｚ）、１．３３（３Ｈ，ｔ、　Ｊ＝７Ｈ２）、１．８３
（２Ｈ１（１％Ｊ＝７Ｈｚ）、３．３３（２Ｈ，ｑ、　
Ｊ＝７Ｈｚ）、　５．４１（２Ｈ，ｂｒ、　ｓ）、６．
５ｏおよび６．５２　（ｔｗｏ　Ｏ，、５Ｈｓ、　ｓ　
）、　６．９９および７．０７　（ｔｗｏ　０１５Ｈｓ
。

ｄ）、７．１８および７．２１　（ｔｗｏ　Ｑ、　５Ｈ
ｓ、　ｓ　）、７．５０−８．２４（５Ｈ，ｍ）。

ＭＳ　ｍ／ｅ　：　３９２　［Ｍ＋ｌ＊　ｃ２２Ｈ２Ｏ
Ｎ２　ｏ５＝ａ　９２として。

実施例　８ ５−ヒドロキン−７−ヒドｐキシメチルカンプトテシン
の製造 ７−ヒドロキシメチルカンプトテシン（３００〜、０．
７９４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ　（４００ｍｌ　）に溶解し
、ヨウ素（２４ＯＮ９．１．２　ｅｑ、）と無水炭酸カ
リウムを加え、室温で８時間攪拌する。反応混合物を渥
過して不溶物を除いた後、減圧で乾固し、残留物を７す
力ゲルカラムクロマトグラフィー（ＣｕＣｌ２）により
精製すると９５〜（３０４％）の標記化合物を得る。

ｍ、ｐ、　２４８−２５０℃（Ｃ２Ｈ５０Ｈ−ｎ−ヘキ
サンより）ＩＨ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２−ＣＤ３０Ｄ中）
δＩ）ｐｍ：　１．０３（３Ｈ，ｔ。

Ｊ＝７−５Ｈｚ）、１．９５　（２Ｈ％ｑｓ　７−５Ｈ
ｚ　）、５．３６（２Ｈ％ｓ）、５．４４（２Ｈ，ＡＢ
Ｑ　）、７，２１および７．２８（ｔｗｏ　、０．５Ｈ
ｓ、Ｓ）％７．５７（ＩＨ，ｓ）、７．７５−８．２８
（４Ｈ，ｍ）。

ＩＲνＫＢｒｃｍ−１：３３６０．２９８０．２９４０
．１７４８．１６６０、ａＸ １５９８．１１５８．１０５０．７６８゜ＭＳ　ｍｙｅ
　：　３９４（Ｍ”）、　３７６（Ｍ＋−Ｈ２Ｏ）　ベ
ースビーク。

Ｃ２１Ｈ１８Ｎ２０６−３９４　　として。

実施例　９ ７−アセドキシメチルー５−ヒドロキシカングトテシン
の製造 ７−アセドキシメチルカンプトテシン（１５５乞０．３
６９　ｍｍｏｌ　）をＤＭＦ（４０ｍ／）に溶解し。

これにヨウ素（１１ＱＩＩ９．１．２ｅｑ、）および無
水炭酸カリウム（５００ｓｗ、１０．Ｏｅｑ、　）を加
え、室温で１．５時間攪拌する。反応混合物を濾過して
不溶物を除いた後、ｐ液を減圧で乾固し、残留物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（ＣｕＣｌ３）により
精製すると、９８ｖ（６０，９％）の標記化合物が得ら
れる。

ｍ、　ｐ、　２１８−２２０℃（ＣｕＣｌ２−ｎ　−ヘ
キサンより）ＩＲν、！；：Ｐ；ｃｍ　’：　３３９０
．２９３０．１７４０．１６６０１１６００゜１２２７
．１１５８．１０７５．１ｏ５５．１ｏ３５．７６５゜
１Ｈ−ＮＭ　Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ６中）δｐｐｍ：　０．
９０（３Ｈ，ｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ　）、１．８８（２Ｈ，
ｑ、　Ｊ−＝７Ｈｚ）、２．０８（３Ｈ％ｓ）、５．４
２（２Ｈ。

ｂｒ、　ｓ）、　５．７５（２Ｈ，ｂｒ、　ｓ）、６．
５２（ＩＨ，ｓ）、７．０８−７．２４（２Ｈ％ｍ）、
７．７３−８．２５（５Ｈ４ｍ）。

実施例　１０ ７−ジェトキシメチル−５−ヒドロキシカンブトテンン
の製造 ７−ジニトキシメチルカンプトテシン（１００９，０，
２２２ｍｍｏｌ　）をＤＭＦ　（３０ｍｌ　）に溶解し
、これにヨウ素（９５■、０．３７４　ｍｍｏｌ　）と
炭酸カリウム（３００乳２．１７ｍｒｎｏｌ　）を加え
、室温で４時間攪拌する。反応後反応混合物を濾過して
不溶物を除き、Ｐ液を減圧で乾固し、残留物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（ＣｕＣｌ２）により精製
すると、未反応の原料（２５ｍ９．２５％）とともに標
記化合物（５５！、５３．１％）が得られる。

ｍ、　ｐ、　ｌ　５６−１５９℃　（エーテルより）Ｉ
ＲＩ／ＫＢｒｃｍ　’：　３４４０．２９７５．１７４
５．１６６０．１６００、ａＸ １１５５．１０５３，７６５゜ ”Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６中）δｐｐｍ：　０．８
８および０．９０　（ｔｗ。

１−５Ｈｓ、　ｔ％Ｊ＝７Ｈｚ　）、１．１６および１
．１９（ｔｗｏ　３Ｈｓ、　ｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ）、１．
８７（２Ｈ，ｂｒ、　ｑ　）＋　３．５７−３．８８（
４Ｈ，ｍ）、５，４１（２Ｈ，ｂｒ、　ｓ）、６．１６
　（ＩＨ，ｓ　）、　６．４９および６．５１（ｔｗｏ
　Ｏ，５Ｈｓ、ｓ）、７．１１および７．１５　（ｔｗ
ｏ　Ｏ，５Ｈｓ、　ｄ、　Ｊ＝　８．５Ｈｚ　）。

７．２１および７．２４　（ｔｗｏ　０．５Ｈｓ、　ｓ
　）、　７．６９および７．７０（ｔｗ。

Ｏ，５Ｈｓ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．６−８．２（
３Ｈ，ｍ）、　８．６５（ＩＨ％ｇ）−ＭＳ　ｍ／ｅ　
：　４６６　（Ｍ”）−Ｃ２５Ｈ２６Ｎ２０７＝４６６
として。

実施例　１１ ５−ヒドロキシ−７−メドキシカルポニルカンブトテシ
ンの製造 ７−メドキシカルポニルカンブトテシン（１００９，０
，２４６ｍｍｏｌ　）をＤＭＦ（３０ｍ）に溶解し、こ
れにヨウ素（９５■、０．３７４　ｍｍｏｌ　）と炭酸
カリウム（３００ｑ、２．１７ｍｍｏｌ　）を加え、室
温で２時間攪拌する。反応後、反応混合物を濾過して不
溶物を除き、Ｐ液を減圧で乾固し、残留物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（ＣｕＣｌ２）により精製す
ると、標記化合物（８０〜、７７．０％）が得られる。

ｍ、ｐ、２５３−２５５℃（ＣＨＣ１３ＣＨ３０Ｈ一旦
−ヘキサンより）’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ２−ＣＤ３０Ｄ
中）δｐｐｍ：１．０４　（３）Ｌ　ｔ、　Ｊ＝７．３
Ｈｚ　）、１．９５　（２Ｈ＊　ｑ、Ｊ−７，’３Ｈｚ
　）、４．１８（３Ｈ，ｓ）、　５．４６（２Ｈ１ＡＢ
ｑ）％７．２１および７．２７（ｔｗｏＯ，５Ｈｓ、　
ｓ）％７．６３（ＩＨｌｓ）、７．６７−８．５１（４
Ｈ４ｍ）。

ＩＲｖＫＢｒｃｍ　’：　３５００．３３５０１２９５
０．１７４０．１７２０、ａＸ １６６０、１６１５．１２２０．７７０゜ＭＳ　ｍＡ　
：　４２２　（Ｍ＋″１ｌＣ２□Ｈ１８Ｎ２０７−４２
２として。

元素分析値（Ｃ２□Ｈ１８Ｎ２０□） 計算値Ｃ；６２．５６　　Ｈｉ４．３０　　Ｎ；６．６
３実測値Ｃ；６３．０５　　Ｈ；４．２７　　Ｎ；６．
６０実施例　１２ ７−ニトキシカルボニルー５−ヒドロキシカンプトテシ
ンの製造 ７−ニトキシカルポニルカンプトテシン（１００１１、
０，２３８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ　（３０ｍｌ　）に溶解
し、これにヨウ素（９５Ｗ９．０．３７４　ｍｍｏｌ　
）と炭酸カリウム（３００ａｐ、　２．１７ｍｍｏｌ）
を加え、室温で２時間攪拌する。反応後、反応混合物を
濾過して不溶物を除き、Ｐ液を減圧で乾固し、残留物を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣｕＣｌ３）に
より精製すると、標記化合物（８５４，８１，９％）が
得られる。

ｍ、ｐ、２４４−２５０℃（Ｃ６Ｈ６Ｃ２Ｈ５０Ｈ−ｎ
　−ヘキサンより）”Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２中）δｐ
ｐｍ：　１．０４（３Ｈ，ｔ、　Ｊ＝７．５Ｈｚ）、１
．５３および１．５４　（ｔｗｏ　１．５　Ｈｓｓ　ｔ
ｓ　Ｊ＝７．３Ｈｚ　）、１．８９　（２Ｈ−ｑ、　Ｊ
＝７．５Ｈｚ）、４．６２および４．６３　（ｔｗｏ　
Ｉ　Ｈｓ、　ｑ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）。

５．４６　（２）Ｌ　ＡＢｑ）、７．２６　（ＩＨ，ｓ
　）、　７．５５および７．５８（ｔｗ。

０８５Ｈｓ、　ｓ）、　７．６７−８．４９（４Ｈ％ｍ
）。

ＩＲｖＫＢｒｃｍ−１：　３３８０．２９７５．１７４
８．１７２０．１６６０、ａＸ １６１５．１３１６．１２００．１１６２．１０５０．
７７５．７６８゜ＭＳ　ｒｒｖ’ｅ　：　４３６　（Ｍ
”）−Ｃ２３Ｈ２ＯＮ２０７＝４３６として。

元素分析値（Ｃ２３Ｈ２０Ｎ２０７　）計算値Ｃ１６３
，３０Ｈ；４．６２　　Ｎｉ６．４２実測値Ｃ；６３．
１７　　Ｈ；４．６５　　Ｎｉ６．２０実施例　１３ ５−ヒドロキシカンプトテシン−７−Ｎ−エチルカルボ
キサミドの製造 カッブトテノン−７−Ｎ−エチルカルボキサミド（１０
叩、０．０２４　ｍｍｏｌ　）をＤＭＦ（３ｍｌ）に溶
解し、これにヨウ素（１０ｍ？、　０．０３９ｍｍｏｌ
　）と炭酸カリウム（３０■、０．２２　ｍｍｏｌ　）
を加え、室温で１２時間攪拌する。その後、反応混合物
を濾過して不溶物を除き、二戸液を減圧で乾固し、残留
物を７リカゲルカラムクロマトグラフイー（ＣＨＣＬ３
）にて精製すると、標記化合物（６−５７，５係）が得
られる。

’Ｈ−ＮＭＲＣＤＭｓｏ−ａｇ）δｐｐｍ　：　０．９
０　（３Ｈ，ｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ　）、１．２５（３Ｈ，
ｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ）、１．８７　（２Ｈ，ｑ、　Ｊ＝７
Ｈｚ　）、３．３０（２Ｈ，ｍ）、５．４０　（２Ｈ＊
　ｓ　）＋　６．４９および６．５１　（ｔｗｏ　０．
５Ｈｓ。

ｓ　）＋　６．９Ｃ１−７，３０（２Ｈ，ｒｎ）、　７
．６０−８．２０（５Ｈ４ｍ）、　８．９０（ＩＨ，ｍ
）。

ＭＳ　ｍ／ｅ：４３５　（Ｍ＋ｌ、　Ｃ２３Ｈ２１Ｎ３
０６＝４３５．とじて。

実施例　１４ ５−ヒドロキン＝ｌＯ−メトキ／カンプトテンノの製造 １０−メトキノカンブトチアン（５０■、０．１３２ｍ
ｍｏｌ）をＤＭＦ’（１０ｄ）に溶解し、ヨウ素（４５
”？、０．１７７ｍｍｏ１）と炭酸カリウム（１５０ｓ
ｖ、１．０９ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間攪拌する
。次いで、反応混合物を濾過して不溶物を除き、Ｐ液を
減圧で乾固し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（ＣＨＣｌ３）により精製すると、標記化合物（
４３〜、８２．７％）が得られる。

ｍ、ｐ、２６９−２７０℃（ＣＨ３０Ｈ−ＣＨ２Ｃ１２
より）ＩＲνＫＢｒｃｍ　’：　３３８０．２９４０．
１７５０．１６６０．１６２２、ａＸ １６００．１５１０．１３６６、１２３４．１１５５．
１０４５．８３４゜１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６中）
δｐｐｍ：　０．８９（３Ｎ（４ｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ）％
１．８７（２Ｈ４Ｑ、　Ｊ＝７Ｈｚ）、　４．０４（３
Ｈ，ｓ）、５．３９（２Ｈ，ａ）、６．４８（ＬＨ，ｓ
）、６．８９および６．９３　（ｔｗｏ　Ｏ，５Ｈｓ、
　ｄ、　Ｊ＝８．５）ｈ）ｓ７．１０７．２１（２Ｈ４
ｍ　）＋　７．５９７．８２（３３ｒｎ’）＝　８．６
８（ＩＦＬ　ａ　）。

ＭＳ　ｍ／ｅ　：　３９４　（Ｍ＋）　Ｃ２１ＨＩＢＮ
２へ＝３９４として。

実施例　１５ ５−ヒドロキシ−９−メトキシカンプトテシンの製造 ９−メトキシカンプトテシン（５０■、０．１３２ｍｍ
ｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶解し、ヨウ素（４５９
，０，１７７ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（１５ｏａｐ、
　１．０９ｍｍｏ＋）を加え、室温で６時間攪拌する。

次いで。

反応混合物を濾過して不溶物を除き、Ｐ液を減圧で乾固
し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｃ
ＨＣＬ３）により精製すると、標記化合物（４５＃、８
６．５％）が得られる。

ｍ、ｐ、２７５−２７８℃（ＣＨ３０Ｈ−ＣＨ２Ｃ１２
より）ＩＲνＫＢｒｃｍ　’　：　３４１０．２９３０
．１７４８．１６５８．１６１５゜ａＸ １６００、１３６５．１２６５．１２２６．１０５４．
１０９７．８１５゜１）Ｉ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６中
）δｐｐｍ：　０．８９（３Ｈ，ｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ）、
１．８６（２Ｈ，ｑ、　Ｊ””７Ｈｚ　）、　３．９３
（３Ｈ％Ｓ）、５．３８（２Ｈ，ｓ）。

６．４５（ＩＨ，ｓ）、６．８９（ＩＨ，ｍ）、７．１
４および７．１５（ｔｗｏ　Ｏ，５Ｈｓ　。

Ｓ）、７．４５−８．０８（４Ｈ，ｍ）、８．４８（Ｌ
Ｈ，ｓ）。

ＭＳ　ｍＡ　：３９４　［：Ｍ＋）　Ｃ２１Ｈ１８Ｎ２
０６＝３９４として。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式 〔式中、Ｒ１はＡ環が置換基を有していてもよいことを
   示す４箇までの数のＡ環上の任意の置換基を意味し　Ｒ
   ２は水素原子、または非炭素置換基たとえばハロゲン、
   ヒドロキシル基、メトキン基、アミ７基、アルキルアミ
   ノ基、あるいは炭素置換基たとえばアルキル基、アラル
   キル基、置換アルキル基、ホルミル基、ジアルコキシメ
   チル基、Ｎ−置換イミノメチル基、カルボキシル基、ア
   ルコキシカルボニル基、カルボキサミド基、Ｎ−置換力
   ルポキサミド基である〕で表わされるカン゛プトテシン
   あるいはカンプトテシン誘導体を塩基の存在下、単体の
   ハロゲンで処理することを特徴とする一般式 〔式中　Ｒ１およびＲ２は前述の定義を有する〕で表わ
   される５−ヒドロキシカンプトテシン誘導体の製造法。