CZ32098A3 - Nové, ve vodě rozpustné C-kruhové analogy 20(S)-kamptothecinu - Google Patents
Nové, ve vodě rozpustné C-kruhové analogy 20(S)-kamptothecinu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ32098A3 CZ32098A3 CZ98320A CZ32098A CZ32098A3 CZ 32098 A3 CZ32098 A3 CZ 32098A3 CZ 98320 A CZ98320 A CZ 98320A CZ 32098 A CZ32098 A CZ 32098A CZ 32098 A3 CZ32098 A3 CZ 32098A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- group
- compound
- lower alkyl
- mixture
- Prior art date
Links
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical compound C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 title abstract description 67
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 56
- 229910001868 water Inorganic materials 0.000 title description 53
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 130
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 60
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 34
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 108
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 90
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 81
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 59
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 52
- -1 lower alkanyl Chemical group 0.000 claims description 48
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 38
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 36
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 31
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 30
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 29
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 24
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 21
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 21
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical group N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 229910021578 Iron(III) chloride Inorganic materials 0.000 claims description 20
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 20
- RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K iron trichloride Chemical group Cl[Fe](Cl)Cl RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 20
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 19
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 17
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 16
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 13
- 125000004001 thioalkyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 12
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 claims description 11
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 10
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 10
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 10
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 10
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 claims description 10
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 claims description 9
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 9
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 6
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N Trifluoroethanol Chemical compound OCC(F)(F)F RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N oxo-[[1-[2-[2-[2-[4-(oxoazaniumylmethylidene)pyridin-1-yl]ethoxy]ethoxy]ethyl]pyridin-4-ylidene]methyl]azanium;dibromide Chemical compound [Br-].[Br-].C1=CC(=C[NH+]=O)C=CN1CCOCCOCCN1C=CC(=C[NH+]=O)C=C1 UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 5
- 125000004205 trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 claims description 5
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 4
- 125000003784 fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 claims description 4
- 125000003441 thioacyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000005000 thioaryl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 6
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 claims 3
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims 2
- 150000002505 iron Chemical class 0.000 claims 2
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 claims 1
- ZRTJYPZMXSQDDF-UHFFFAOYSA-K O.O.O.Cl[Fe](Cl)Cl Chemical compound O.O.O.Cl[Fe](Cl)Cl ZRTJYPZMXSQDDF-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 1
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 claims 1
- PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N sulfanyl Chemical class [SH] PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 abstract description 8
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 abstract description 5
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 abstract description 2
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 132
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 72
- 229940127093 camptothecin Drugs 0.000 description 59
- VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N dl-camptothecin Natural products C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 49
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 47
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 44
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 41
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 41
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 38
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 36
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 31
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 31
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 30
- KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N Camptothecin Natural products CCC1(O)C(=O)OCC2=C1C=C3C4Nc5ccccc5C=C4CN3C2=O KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 26
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 25
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 24
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 22
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 22
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 21
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 19
- UVFJKPZCWNNEPS-UHFFFAOYSA-N 5-Hydroxycamptothecin Natural products C1=CC=C2C=C(C(O)N3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 UVFJKPZCWNNEPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 18
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 16
- UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N topotecan Chemical compound C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 16
- 229960000303 topotecan Drugs 0.000 description 16
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 14
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 13
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 12
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 12
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 12
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 11
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 10
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 9
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 9
- NNFHDMYHXQYBDD-UHFFFAOYSA-N 5-methoxycamptothecin Chemical compound C1=CC=C2C=C(C(OC)N3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 NNFHDMYHXQYBDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 8
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 8
- 231100000682 maximum tolerated dose Toxicity 0.000 description 8
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 7
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 7
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 7
- SKCNIGRBPJIUBQ-UHFFFAOYSA-N chloroform;ethyl acetate Chemical compound ClC(Cl)Cl.CCOC(C)=O SKCNIGRBPJIUBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 7
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 6
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 6
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FJHBVJOVLFPMQE-QFIPXVFZSA-N 7-Ethyl-10-Hydroxy-Camptothecin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CC)=C(CN3C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=C33)=O)C3=NC2=C1 FJHBVJOVLFPMQE-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 5
- FUXVKZWTXQUGMW-FQEVSTJZSA-N 9-Aminocamptothecin Chemical compound C1=CC(N)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 FUXVKZWTXQUGMW-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 5
- 244000309464 bull Species 0.000 description 5
- 238000011160 research Methods 0.000 description 5
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 5
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XVMZDZFTCKLZTF-NRFANRHFSA-N 9-methoxycamptothecin Chemical compound C1=CC(OC)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 XVMZDZFTCKLZTF-NRFANRHFSA-N 0.000 description 4
- 208000002008 AIDS-Related Lymphoma Diseases 0.000 description 4
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010025312 Lymphoma AIDS related Diseases 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 125000005708 carbonyloxy group Chemical group [*:2]OC([*:1])=O 0.000 description 4
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 4
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 4
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 4
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 4
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 4
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 4
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- SZIFAVKTNFCBPC-UHFFFAOYSA-N 2-chloroethanol Chemical compound OCCCl SZIFAVKTNFCBPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GGDYAKVUZMZKRV-UHFFFAOYSA-N 2-fluoroethanol Chemical compound OCCF GGDYAKVUZMZKRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PYOJODNTFHIGRT-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxy-9-methoxycamptothecin Natural products C1=CC(OC)=C2C=C(C(O)N3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 PYOJODNTFHIGRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 3
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 3
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 3
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 3
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 3
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 3
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 230000017095 negative regulation of cell growth Effects 0.000 description 3
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 3
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 238000005556 structure-activity relationship Methods 0.000 description 3
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 3
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HAWSQZCWOQZXHI-FQEVSTJZSA-N 10-Hydroxycamptothecin Chemical compound C1=C(O)C=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 HAWSQZCWOQZXHI-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 2
- IOOMXAQUNPWDLL-UHFFFAOYSA-N 2-[6-(diethylamino)-3-(diethyliminiumyl)-3h-xanthen-9-yl]-5-sulfobenzene-1-sulfonate Chemical compound C=12C=CC(=[N+](CC)CC)C=C2OC2=CC(N(CC)CC)=CC=C2C=1C1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1S([O-])(=O)=O IOOMXAQUNPWDLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MYQKIWCVEPUPIL-QFIPXVFZSA-N 7-ethylcamptothecin Chemical compound C1=CC=C2C(CC)=C(CN3C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=C33)=O)C3=NC2=C1 MYQKIWCVEPUPIL-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 2
- XVMZDZFTCKLZTF-UHFFFAOYSA-N 9-methoxycamtothecin Natural products C1=CC(OC)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 XVMZDZFTCKLZTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 2
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HAWSQZCWOQZXHI-UHFFFAOYSA-N CPT-OH Natural products C1=C(O)C=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 HAWSQZCWOQZXHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100020870 La-related protein 6 Human genes 0.000 description 2
- 108050008265 La-related protein 6 Proteins 0.000 description 2
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KYIKRXIYLAGAKQ-UHFFFAOYSA-N abcn Chemical compound C1CCCCC1(C#N)N=NC1(C#N)CCCCC1 KYIKRXIYLAGAKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 2
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 2
- XQHHKVBMHNTWSH-FQEVSTJZSA-N chembl306181 Chemical compound C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1[N+]([O-])=O XQHHKVBMHNTWSH-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 2
- LCZZWLIDINBPRC-FQEVSTJZSA-N chembl87791 Chemical compound C1=CC(O)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 LCZZWLIDINBPRC-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000002603 chloroethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])Cl 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000013461 design Methods 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 125000001664 diethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 231100000086 high toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N irinotecan Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N 0.000 description 2
- VCJMYUPGQJHHFU-UHFFFAOYSA-N iron(3+);trinitrate Chemical compound [Fe+3].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O VCJMYUPGQJHHFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 2
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 229950009213 rubitecan Drugs 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004149 thio group Chemical group *S* 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 2
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 2
- TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N (1,10,13-trimethyl-3-oxo-4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl) heptanoate Chemical compound C1CC2CC(=O)C=C(C)C2(C)C2C1C1CCC(OC(=O)CCCCCC)C1(C)CC2 TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGYGFUAIIOPWQD-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine Chemical compound C1CSCN1 OGYGFUAIIOPWQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDVBKXJMLILLLB-UHFFFAOYSA-N 1,4'-bipiperidine Chemical compound C1CCCCN1C1CCNCC1 QDVBKXJMLILLLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPYANEJZLUMJNA-UHFFFAOYSA-N 1-pyrrolidin-1-ylpropan-2-ol Chemical compound CC(O)CN1CCCC1 BPYANEJZLUMJNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 1
- PYSGFFTXMUWEOT-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propan-1-ol Chemical compound CN(C)CCCO PYSGFFTXMUWEOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPFSGDXIBUDDKZ-UHFFFAOYSA-N 3-decyl-2-hydroxycyclopent-2-en-1-one Chemical compound CCCCCCCCCCC1=C(O)C(=O)CC1 FPFSGDXIBUDDKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004207 3-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 description 1
- BLFRQYKZFKYQLO-UHFFFAOYSA-N 4-aminobutan-1-ol Chemical compound NCCCCO BLFRQYKZFKYQLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004042 4-aminobutyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004199 4-trifluoromethylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000759905 Camptotheca acuminata Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003915 DNA Topoisomerases Human genes 0.000 description 1
- 108090000323 DNA Topoisomerases Proteins 0.000 description 1
- 229940123780 DNA topoisomerase I inhibitor Drugs 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000922140 Drosophila melanogaster Peripheral plasma membrane protein CASK Proteins 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000002033 PVDF binder Substances 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 1
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N Titanium Chemical compound [Ti] RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000365 Topoisomerase I Inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001464 adherent effect Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 150000003797 alkaloid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000004848 alkoxyethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005119 alkyl cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N benzarone Chemical compound CCC=1OC2=CC=CC=C2C=1C(=O)C1=CC=C(O)C=C1 RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000011088 calibration curve Methods 0.000 description 1
- 239000003560 cancer drug Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical group 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 1
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 239000012059 conventional drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000006448 cycloalkyl cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012470 diluted sample Substances 0.000 description 1
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940000406 drug candidate Drugs 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- XBRDBODLCHKXHI-UHFFFAOYSA-N epolamine Chemical compound OCCN1CCCC1 XBRDBODLCHKXHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005448 ethoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;methanol Chemical compound OC.CCOC(C)=O UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 150000003278 haem Chemical class 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 125000006038 hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 1
- MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N imidazoline Chemical compound C1CN=CN1 MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002636 imidazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000555 isopropenyl group Chemical group [H]\C([H])=C(\*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 1
- RPFYDENHBPRCTN-NRFANRHFSA-N mdo-cpt Chemical compound C1=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=CC2=C1OCO2 RPFYDENHBPRCTN-NRFANRHFSA-N 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004365 octenyl group Chemical group C(=CCCCCCC)* 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005447 octyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 125000002255 pentenyl group Chemical group C(=CCCC)* 0.000 description 1
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- XUWHAWMETYGRKB-UHFFFAOYSA-N piperidin-2-one Chemical group O=C1CCCCN1 XUWHAWMETYGRKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920002981 polyvinylidene fluoride Polymers 0.000 description 1
- 238000011533 pre-incubation Methods 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011546 protein dye Substances 0.000 description 1
- ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N pyridinium p-toluenesulfonate Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1.CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002112 pyrrolidino group Chemical group [*]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011158 quantitative evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- VHXNKPBCCMUMSW-FQEVSTJZSA-N rubitecan Chemical compound C1=CC([N+]([O-])=O)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VHXNKPBCCMUMSW-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- 239000007974 sodium acetate buffer Substances 0.000 description 1
- SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M sodium;6-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)amino]hexanoate Chemical compound [Na+].COC1=CC(C(=O)NCCCCCC([O-])=O)=CC(OC)=C1OC SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001119 stannous chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 125000005309 thioalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- 239000010936 titanium Substances 0.000 description 1
- 229910052719 titanium Inorganic materials 0.000 description 1
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 238000011426 transformation method Methods 0.000 description 1
- 125000006000 trichloroethyl group Chemical group 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 1
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
- 239000012224 working solution Substances 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains four or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- Virology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Hematology (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Oblast techniky
Tento vynález se týká nových, ve vodě rozpustných C-kruhových analogů 20(S)-kamptothecinu majících obecný vzorec 1
Ve výše uvedeném vzorci 1
R1, R2, R3, R4 jsou nezávisle na sobě identické nebo rozdílné a představují atom vodíku, hydroxylovou skupinu, aryloxyskupinu, nižší alkoxyskupinu, nižší alkanoylovou skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, atom halogenu, karboxylovou skupinu, karbonyloxyskupinu, aminoskupinu, substituovanou aminoskupinu, nižší alkylovou skupinu, substituovanou nižší alkylovou skupinu nebo
R2, R3 společně znamenají -O-(CH2)n-O-, kde n=l nebo 2,
R5 znamená atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, substituovanou nižší alkylovou skupinu, nižší aralkylovou skupinu, hydroxymethylovou skupinu, karboxymethylovou skupinu, aminomethylovou skupinu, substituovanou aminomethylovou skupinu, kde aminoskupina může být mono- či disubstituovaná, přičemž •Λ • ·, · «I > <
·, ·> ·. ·.
·, ·, ·,·%« • «I ·,
·.*. <
·.· <Α ·, · · «, * ·. ·<
·. ·;
··„ «·<
oba substituenty jsou nezávislé nebo navzájem spojené s vytvořením cyklického kruhového systému o celkovém počtu 5 nebo 6 atomů zahrnujících uhlík a případně též jeden či dva heteroatomy zvolené z atomu kyslíku, dusíku nebo síry a zr
R znamená atom vodíku, fenylovou skupinu nebo benzylovou skupinu, kde fenylová skupina může být nesubstituovaná nebo substituovaná mono-, di- nebo trisubstituenty, které mohou být vybrány z atomu halogenu, hydroxylové skupiny, nižší alkoxyskupiny, kyanoskupiny, karboxylové skupiny, nitroskupiny, aminoskupiny nebo substituované aminoskupiny, nižší alkylové skupiny, substituované nižší alkylové skupiny, cykloalkylové skupiny nebo cykloalkyl-(nižší alkylové) skupiny, ve které je cyklický kruh v rozmezí 3 až 7 členného kruhového systému obsahujícího vždy atomy uhlíku, nižší alkylové skupiny substituované heterocyklickými kruhy, kde heterocyklický kruhový systém má celkem 3 až 7 atomů, přičemž heterocyklické kruhy obsahují atomy uhlíku a nejméně jeden heteroatom, jako je kyslík, dusík nebo síra, nižší alkanoylové skupiny, benzoylové skupiny, kde fenylová skupina může být nesubstituovaná či substituovaná, nižší alkenylové skupiny, nižší alkylové skupiny, substituované nižší alkylové skupiny, substituované nižší alkenylové skupiny nebo substituované nižší alkanoylové skupiny, kde substituenty mohou být atom halogenu, hydroxylová skupina, nižší alkoxyskupina, aryloxyskupina, thioskupina, thioalkylová skupina, thioarylová skupina, arylová skupina, heteroarylová skupina, karboxylová skupina, kyanoskupina, nitroskupina, amidoskupina nebo aminoskupina, kde tato aminoskupina může být být nesubstituovaná nebo mono- či disubstituovaná, přičemž oba substituenty jsou navzájem nezávislé nebo navzájem spojené s vytvořením 5 nebo 6 členného cyklického kruhového systému obsahujícího uhlík a případně též jeden • · ·· · · · · · · · · · • · ··· ······ ···· · ······ · · · ······ · · · ·* · · nebo dva heteroatomy vybrané z kyslíku, dusíku nebo síry, přičemž celkový počet atomů v cyklickém kruhovém systému je 5 nebo 6 s tím, že (i) když R1 je methoxyskupina, R6 není ani atom vodíku ani nižší alkylová skupina, (ii) když R je hydroxylova skupina, nižší alkoxyskupina, thioalkylová skupina, nitroskupina, aminoskupina, alkylaminoskupina, acylaminoskupina nebo atom halogenu, R6 není ani atom vodíku ani nižší alkylová skupina, (iii) když R5 je nižší alkylová skupina, nižší aralkylová skupina, -CH2OH, -COOH, -COOMe nebo -CH2OR, kde R znamená nižší alkylovou či acylovou skupinu, R° není ani atom vodíku ani nižší alkylová skupina, (iv) když R je methoxyskupina, R je hydroxylová skupina, nižší alkoxyskupina, thioalkylová skupina, nitroskupina , aminoskupina, alkylaminoskupina, acylaminoskupina nebo atom halogenu, R5 je nižší alkylová skupina, nižší aralkylová skupina, -CH2OH, -COOH, -COOMe nebo -CH2OR, kde R představuje nižší alkylovou či acylovou skupinu, R6 není ani vodík ani nižší alkylová skupina, (v) když R1 až R5 znamenají atom vodíku, R6 není ani atom vodíku ani nižší alkylová skupina.
Všechny tyto sloučeniny vzorce 1 se připravují ze sloučenin obecného vzorce 2 majících střed chirality 20(S)
(2) • · kde „ 5
R az R mají význam, jak je popsán výše.
Dosavadní stav techniky
Kamptothecin mající vzorec 3 protinádorovou aktivitou je alkaloid se silnou
a byl izolován z Camptotheca acuminata Wallem a kol. v roce 1996. Avšak jeho vývoj jako potenciálního léku pro léčbu rakoviny byl opuštěn následkem nepřijatelných vedlejších účinků u lidí a následkem problémů s jeho nízkou rozpustností ve vodě i vysokou toxicitou. Od objevu jeho mechanismu působení jako inhibitoru topoizomerasy I autory Liu a kol. v roce 1985 [L.F. Liu a kol., J. Biol. Chem., 260, 14873 (1985)] byl zájem o výzkum kamptothecinu opět obnoven.
Pro překonání problému nízké rozpustnosti ve vodě a vysoké toxicity kamptothecinu několik výzkumných skupin po celém světě připravovalo a zkoumalo během posledních 30 let řadu kamptothecinových analogů včetně modifikace kruhů A-E nebo zavedení různých substituentů na všech pět kruhů kamptothecinu vzorce 3 [M.E. Wall a kol., J. Med. Chem., 36, 2689 (1993), R.P. Hertzberg a kol., J. Med. Chem., 715 • · • · (1989), S.W. Sawada a kol., Chem. Pharm. Bull., 41(2), 310 (1993)]. Z různých dosud připravených analogů kamptothecinu byly pouze dva, jmenovitě CPT-11 mající vzorec 4 [Chem. Pharm. Bull., 39 . 1446 (1991)]
a topotekan vzorce 5 [J. Med. Chem., 34, 98 (1991)]
nedávno uvedeny na trh jako léky proti rakovině. Jiná sloučenina, jmenovitě 9-aminokamptothecin vzorce 6 [J. Med. Chem., 29 , 2358 (1986)] • · • · • · ♦ · • · · · • · · ·
(6) je v současné době předmětem rozsáhlých klinických zkoušek. Široce studovaný vztah mezi strukturou a aktivitou (SAR) pro kamptothecin vzorce 3 [M.E. Wall a kol., J. Med. Chem., 36, 2689 (1993)] ukázal, že pro aktivitu kamptothecinu je zásadní 20(S)-a-hydroxy-6-laktonový (E-kruhový) zbytek.
Avšak podle nedávných zpráv Ejimy a kol. náhrada hydroxylové skupiny aminoskupinou v poloze C-20 vedoucí ke sloučenině, jako je 7-ethyl-10-methoxykamptothecinový derivát vzorce 7 [A. Ejima a kol., Chem. Pharm. Bull., 40(3), 683 (1992)]
(7) ·· ·· ·· · ·* ·· • · · · · · · · · · v ··· · · · * ♦ · ·♦ • · ·»· ·····« ··· · · ······ · · · «····« ·» · ·· · ♦
vykazoval zvýšenou protinádorovu aktivitu in vivo oproti 20(RS)-kamptothecinu vzorce 8. Také v další zprávě [Lawrence Snyder a kol., J. Org. Chem., 59., 7033 (1994)] vykazoval 18-noranhydrokamptothecinový analog vzorce 9
(9) mohutnou inhibici aktivity topoizomerasy I podobnou účinkům kamptothecinu. Obě tyto zprávy jsou v rozporu s předpokladem, že základem biologické aktivity kamptothecinu je jeho funkční 20(S)-a-hydroxylová skupina.
Na základě vztahů mezi strukturou a aktivitou obdržených pro kamptothecinové analogy připravené v literatuře bylo zjištěno, že modifikace substituentů v poloze C-9 a C-7 kamptothecinu vzorce 3 hraje důležitou úlohu při zvyšování protirakovinové aktivity propůjčením stability E kruhovému laktonu [T. G. Burke a kol., J. Med. Chem., 37, 40 • · • · · · · · · · · • · · ♦ · » · ··· · · · · ···· • · · « · ······ ··· · ······ · · ······ ·· · ·· ·♦ (1994)]. Bylo též zjištěno, že otevřená forma laktonového zbytku, jmenovitě karboxylátová forma, je terapeuticky méně účinná než uzavřená laktonová forma [Hertzberg a kol., J. Med. Chem., 32, 715 (1989), J.M. Covey, C. Jaxel a kol., Cancer Research, 49, 5016 (1989)], Giovanella a kol., Cancer Research, 51, 3052 (1991)]. Nedávné studie T.G.
Burkeho a kol. o stabilitě uzavřené laktonové formy různých kamptothecinových analogů v přítomnosti proteinu zvané lidský sérumalbumin (HSA) ukazují, že sloučeniny, jako je CPT-11 vzorce 4 a 7-ethyl-10-hydroxykamptothecin (SN-38) vzorce 7a
a topotekan vzorce 5, vykazují v přítomnosti HSA při 37 °C vyšší procento (%) laktonové formy v rovnovážném stavu než 20(S)-kamptothecin vzorce 3 a 9-aminokamptothecin vzorce 6 [T.G.Burke a Mi. Zihou, J. Med. Chem. 37, 40 (1994), tamtéž, Biochemistry, 33 , 12540 (1994)]. Na základě těchto studií se zjistilo, že pochopení faktorů ovlivňujících rovnováhu lakton-karboxylát analogů kamptothecinu se stalo důležitým určujícím faktorem při navrhování nových a terapeuticky účinných kandidátů na léky kamptothecinové řady.
I když modifikace substituentů na kruzích A a B kamptothecinu byla nastoupena s rychlým tempem k vytváření nových CPT analogů, byly C-kruhové analogy • · · · · * « · * · · · • · · · · · · • · · · · ······ • · · · · · «·· · ·· ·· · • ·
kamptothecinů omezeny pravděpodobně vzhledem k výzkumné práci provedené Sawadou a kol., kteří uvádějí, že substituenty v poloze kamptothecinů C-5 vedou ke snížení protinádorové aktivity kamptothecinů a poskytují neaktivní analogy [Sawada S. a kol., Chem. Pharm. Bull., 39(10), 2574 (1991)]. C-5 substituované kamptotheciny nárokované Sawadou a kol.
(JP 58 154 584, US 4 513 138, US 4 473 692, US 4 545 880, US 4 339 282) mají strukturní vzorec 10
ve kterém
R je hydroxylová skupina, nižší alkylová skupina, nižší alkoxyskupina nebo acyloxyskupina,
R je atom vodíku, methoxyskupina v poloze 9, atom vodíku, hydroxylová skupina, nižší alkoxyskupina, acyloxyskupina, merkaptoskupina, thioalkylová skupina, thioacylová skupina, nitroskupina, aminoskupina, alkylaminoskupina, acylaminoskupina a atom halogenu v poloze 10 a
R je atom vodíku, nižší alkylova skupina, nižší aralkylová skupina, -CH2OH, -COOH, -COOMe, -CH2OR, kde R je nižší alkylová skupina nebo acylová skupina.
·· ·· ·· · »· ·* • · · · ··· ···· • · · · · · · · · ·· • · · · · · ···· · ··· · · ······ · · · ······ · · · · · · ·
Nedávné nálezy, které zveřejnil K.H. Lee a kol. [Bio. Org. Med. Chem. Lett., 5(1), 77 (1995)], zahrnující přípravu 5-hydroxymethylkamptothecinu reakcí formaldehydu v Ν,Ν-dimethylformamidu a 4-piperidinopiperidinu na
20(S)-kamptothecinu ukázaly sníženou protinádorovou aktivitu těchto látek. Danishefsky a kol. rovněž připravili některé z C-5 substituovaných 20(RS)-kamptothecinových derivátů plně syntetickým způsobem [US 5 391 745 a US 5 446 047].
Avšak synteticky připravený 5-substituovaný kamptothecinový derivát vzorce 11 [Terasawa a kol., Heterocycles, 38, 81 (1994)] nárokoval protinádorovou aktivitu srovnatelnou s aktivitou 20(S)-kamptothecinu.
Při úvaze všech těchto faktorů původci tohoto patentu zaměřili své studium na 20(S)-kamptothecin s důrazem na návrh nových kamptothecinových analogů, které mohou vykazovat zlepšenou rozpustnost ve vodě a zlepšenou stabilitu laktonové formy v roztoku. Identifikovali pro tento účel oxidativní reakci v alkoholických rozpouštědlech. Výsledné nálezy vyvrcholily objevem nové syntetické transformace, která může zavést řadu alkoxyskupin v poloze C-5 20(S)-kamptothecinů. Transformace funkčních skupin těchto 5-alkoxykamptothecinů poskytla řadu nových C-5 substituovaných analogů
20(S)-kamptothecinu vzorce 14 • · ·· » « • ·
ve kterém
X je -NH- nebo -NR- a -CH2- nebo -CHR- a
R6 má výše popsaný význam, což je předmětem současně projednávané patentové přihlášky původců tohoto patentu s číslem US patentové přihlášky _ (Atty Docket č. U 011025-3) a US číslem patentové přihlášky _ (Atty Docket č. U 011026-1).
Odtud tento objev vedl ke snadnému a přizpůsobivému semisyntetickému způsobu, při kterém lze v podstatě každý kamptothecinový derivát známý z literatury transformovat na řadu C-5 substituovaných kamptothecinových analogů. Proto tento vynález zajišťuje nový postup pro přípravu různých C-5 substituovaných derivátů 20(S)-kamptothecinu se vzorcem, ve kterém R6 má výše popsaný význam. Jako výsledek tohoto vynálezu byl také do kamptothecinů obecného vzorce 2 zaveden druhý střed chirality v poloze C-5 bez narušení přítomné 20-hydroxylové skupiny, středu chirality C-20(S). Dále vedlo velké množství substituentů představovaných OR6 na uhlíku C-5 20(S)-kamptothecinů vzorce 1 ke sloučenině se zlepšenou rozpustností ve vodě od 1 do 10 mg na ml. Všechny tyto slou12 čeniny připravené podle tohoto vynálezu vykazovaly význačnou protinádorovou aktivitu in vitro proti širokému rozmezí buněčných linií lidských nádorů.
Podstata vynálezu
Tento vynález zejména poskytuje C-5-0-substituované analogy 20(S)-kamptothecinu rozpustné ve vodě mající vzorec 1
kde
R1, R2, R3, R5 a R6 mají výše popsaný význam. V celém tomto vynalezu mají terminy představující R az R v těchto sloučeninách následující definice.
Termín nižší alkyl označuje univalentní rozvětvený nebo přímý uhlovodíkový řetězec obsahující 1 až 8 atomů uhlíku. Zástupci alkylových skupin jsou methylová, ethylová, propylová, isopropylová, butylová, sekundární butylová, terciární butylová, pentylová, isopentylová, terciární pentylová, hexylová, isohexylová a oktylová skupina.
Termín nižší alkenyl představuje rozvětvený či přímý uhlovodíkový řetězec mající uhlíkové středy sp nebo ·· · sp obsahující 1 az 8 atomu uhlíku. Zástupci alkenylových skupin jsou vinylová, propenylová, butenylová, pentenylová, isopropenylová, isobutenylová, proparginylová, hexenylová a oktenylová skupina.
Termín halogen představuje atom chloru, bromu nebo fluoru. Termín halogenalkylová označuje alkylové skupiny substituované halogeny, přednostně fluor, brom nebo chlor. Zástupci halogenalkylových skupin jsou chlorethylová, brompropylová, fluorethylová, trifluorethylová, trichlorethylová a trifluorbutylová skupina.
Termín nižší alkoxyskupina označuje nižší alkylové skupiny, jak byly definovány výše, připojené přes atom kyslíku ke zbytku molekuly. Zástupci těchto skupin jsou methoxyskupina, ethoxyskupina, isopropoxyskupina, terč.butoxyskupina, hexyloxyskupina, heptyloxyskupina a oktyloxyskupina.
Termín nižší alkanoylová skupina označuje nižší alkylové nebo alkenylové skupiny, jak byly definovány výše, připojené přes karbonylovou skupinu ke zbytku molekuly. Zástupci těchto skupin jsou acetylová, propionylová, propenoylová, krotanoylová, butanoylová, pentanoylová a isopentanoylová skupina.
Termín aminoalkyl představuje nižší alkylové skupiny, jak byly definovány výše, substituované aminoskupinami. Zástupci aminoalkylových skupin jsou 2-aminopropylová, 4-aminobutylová, 5-aminopentylová skupina. Aminoskupiny mohou být též mono- či disubstituované a zástupci těchto substituovaných aminoskupin jsou dimethylaminoskupina, diethylaminoskupina, dibenzylaminoskupina, ethylisopropyl14
• · · · • · · · · « · · ······ aminoskupina, pyrrolidinoskupina, piperidonoskupina, morfolinoskupina nebo piperazinoskupina.
Termín heteroatom se vztahuje ke kyslíku, dusíku nebo síře. Termín arylová nebo heteroarylová skupina představuje skupiny aromatické povahy mající 5- nebo 6-členné kruhy, které mohou být zvoleny z odpovídající fenylu, bifenylu, naftylu, pyridylu, chinolinu, isochinolinu, indolu, pyrolu, furanu, benzofuranu, thiofenu, pyramidinu, piperazinu, thiosolidinu nebo imidazolu.
Termín substituovaná fenylová skupina užívaný v tomto vynálezu se vztahuje k těm substituentům, které lze zvolit ze skupin, jako je hydroxylová skupina, nižší alkylová skupina, halogenalkylová skupina, fenylová skupina, benzylová skupina, atom halogenu, nižší alkoxyskupina, thioalkoxyskupina, benzyloxyskupina, karbonylová skupina, kyanoskupina, nitroskupina, amidoskupina, aminoskupina a alkylaminoskupina. Příklady takových skupin jsou 4-hydroxyfenylová, 3-methoxyfenylová, 4-fluorfenylová, 4-trifluormethylfenylová, Ν,Ν-dimethylaminofenylová a 4-methoxykarbonylfenylová skupina.
Termín substituovaná alkylová skupina užívaný v tomto vynálezu se vztahuje k těm substituentům, které lze zvolit ze skupin jako je hydroxylová skupina, alkylová skupina, halogenalkylová skupina, fenylová skupina, benzylová skupina, atom halogenu, alkoxyskupina, thioalkoxyskupina, benzyloxyskupina, karboxylová skupina, karbonyloxyskupina, kyanoskupina, nitroskupina, amidoskupina, aminoskupina a alkylaminoskupina. Příklady takových skupin jsou fluorethylová, chlorpropylová, hydroxyethylová, methoxypropylová, N,N-diethylaminoethylová, N-benzoylaminopropylová, trifluor15 ·· ·· ·* · • · · · ♦ · · • · · · · · · • « · · » »··** · • · · ♦ * · »·«·· »· ·· · ·· ·»« • · · · • · ·· «Μ · · t · * ·< ·· ethoxyethylová, fenoxyethylová, methoxykarbonylethylová, (p-fluorbenzoyloxy)ethylová, aminopropylová a 2-thioethylová skupina.
Termín substituovaná aminoskupina užívaný v tomto vynálezu se vztahuje k těm substituentům, které lze zvolit ze skupin, jako jsou hydroxylová skupina, alkylová skupina, halogenalkylová skupina, benzylová skupina, benzoylová skupina, alkoxyskupina, karboxylová skupina, amidoskupina, aminoskupina a alkylaminoskupina. Příklady takových skupin jsou Ν,Ν-diethylaminoskupina, N-benzoylaminoskupina,
N-methoxyaminoskupina, N-ethoxykarbonylaminoskupina a N-chlorethylaminoskupina. Oba substituenty na aminoskupině mohou být též navzájem spojeny s vytvořením 5- nebo 6-členného pyrolidinového, piperidinového, piperazinového, morfolinového, imidazolinového nebo thiazolidinového systému.
Podle tohoto vynálezu se navrhuje postup pro způsob přípravy sloučenin obecného vzorce 1
(1) ve kterém
R1, R2, R3, R4 jsou nezávisle na sobě identické nebo rozdílné a znamenají atom vodíku, hydroxylovou skupinu, aryloxyskupinu, nižší alkoxyskupinu, nižší alkanoylo- 16 * · · · ·· » f · · · « · · • · · · · · • · · » · · · • · · · · • · · · ·· j>« vou skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, atom halogenu, karboxylovou skupinu, karbonyloxyskupinu, aminoskupinu, substituovanou aminoskupinu, nižší alkylovou skupinu, substituovanou nižší alkylovou skupinu nebo R2, R3 společně představují -O-(CH2)n-0-, kde n=l nebo 2;
R5 znamená atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, substituovanou nižší alkylovou skupinu, nižší aralkylovou skupinu, hydroxymethylovou skupinu, methyloxykarbonylovou skupinu, aminomethylovou skupinu, substituovanou aminomethylovou skupinu, kde aminoskupina může být mono- nebo disubstituovaná, přičemž oba substituenty jsou navzájem nezávislé nebo se spolu spojují s vytvořením cyklického kruhového systému o celkovém počtu 5 nebo 6 atomů obsahujícího atomy uhlíku a popřípadě jeden nebo dva heteroatomy vybrané z kyslíku, dusíku nebo síry a
R6 znamená atom vodíku, fenylovou skupinu nebo benzylovou skupinu, kde fenylová skupina může být nesubstituovaná nebo substituovaná mono-, di- nebo trisubstituenty, které lze zvolit z atomu halogenu, hydroxylové skupiny, nižší alkoxyskupiny, kyanoskupiny, karboxylové skupiny, nitroskupiny, aminoskupiny nebo substituované aminoskupiny, nižší alkylové skupiny, substituované nižší alkylové skupiny, cykloalkylové nebo cykloalkyl-(nižší alkylové) skupiny, kde je cyklický kruh v rozmezí 3 až 7 členného kruhového systému obsahujícího vždy atomy uhlíku, nižší alkylové skupiny substituované heterocyklickými kruhy, kde heterocyklický kruhový systém má celkem 3 až 7 atomů, kruhového systému obsahujícího atomy uhlíku s nejméně jedním heteroatomem, jako je kyslík, dusík nebo síra, nižší alkanoylovou • · » • · · · • · · · « ♦ · · · · · · • · · · • « * ·· ·· • * · • ·· skupinu, benzoylovou skupinu, kde fenylová skupina může být nesubstituovaná nebo substituovaná, nižší alkenylovou skupinu, nižší alkylovou skupinu, substituovanou nižší alkylovou skupinu, substituovanou nižší alkenylovou skupinu nebo substituovanou nižší alkanoylovou skupinu, kde substituentem může být atom halogenu, hydroxylová skupina, nižší alkoxyskupina, aryloxyskupina, thioskupina, thioalkylová skupina, thioarylová skupina, arylová či heteroarylová skupina, karboxylová skupina, kyanoskupina, nitroskupina, amidoskupina nebo aminoskupina, přičemž aminoskupina může být nesubstituovaná nebo mono- či disubstituovaná, a oba substituenty jsou buď navzájem nezávislé nebo jsou spolu spojeny s vytvořením 5- či 6-členného cyklického kruhového systému obsahujícího atomy uhlíku a případně jeden nebo dva heteroatomy zvolené z atomu kyslíku, dusíku a síry, přičemž celkový počet atomů v cyklickém kruhovém systému je 5 nebo 6 s tím, že (i) když R1 je methoxyskupina, R6 není ani atom vodíku ani nižší alkylová skupina, (ii) když R2 je hydroxylová skupina, nižší alkoxyskupina, thioalkylová skupina, nitroskupina, aminoskupina, alkylaminoskupina, acylaminoskupina nebo atom halogez:
nu, R není ani atom vodíku ani nižší alkylová skupina, (iii) když R je nižší alkylová skupina, nižší aralkylová skupina, -CH2OH, -COOH, -COOMe nebo -CH2OR, kde R znamená nižší alkylovou nebo acylovou skupinu, R není ani atom vodíku ani nižší alkylová skupina, (iv) když R1 je methoxyskuo , pina, R je hydroxylová skupina, nižší alkoxyskupina, thioalkylová skupina, nitroskupina, aminoskupina, alkylaminoskupina, acylaminoskupina nebo atom halogenu, R je nižší alkylová skupina, nižší aralkylová skupina, -CH2OH, -COOH,
-COOMe nebo -CH2OR, kde R znamená nižší alkylovou nebo z:
acylovou skupinu, R není atom vodíku ani nižší alkylová skupina, (v) když R1 až R5 znamenají atom vodíku, R6 není ani atom vodíku ani nižší alkylová skupina, což zahrnuje #· ·· > · · # » · · · • · · · · • · · • » « · (i) zreagování sloučenin vzorce 2
ve kterém
R1 až R5 mají význam popsaný výše, v přítomnosti kyseliny a oxidačního činidla, kterým je železitá sůl, se sloučeninou mající vzorec
R6-OH, kde
R6 znamená nižší alkylovou skupinu, nižší alkenylovou skupinu, (C3-C7) cykloalkylovou skupinu, halogenalkylovou skupinu nebo hydroxyalkylovou skupinu, s obdržením sloučeniny vzorce 12 a sloučeniny vzorce 13
(12)
(13) ve kterých
R1, R2, R3, R4 a R5 mají význam uvedený výše, (ii) v kroku (i) oddělení sloučenin vzorců 12 a 13 připravených konvenčními metodami, (iii) hydrolýzu sloučeniny vzorce 12 konvenčními metodami s obdržením přídavných množství sloučeniny vzorce 13, (iv) zreagování sloučeniny vzorce 13 v přítomnosti kyseliny se sloučeninou mající vzorec R6-OH s obdržením sloučeniny vzorce 1
(1) ···· «· ve kterém
R1, R2, R3 , R4 a R5 mají význam uvedený výše a
R6 má význam definovaný výše.
Dalším charakteristickým rysem tohoto vynálezu je zajištění alternativního postupu pro způsob přípravy známých C-5 substituovaných sloučenin vzorce 1
ve kterém z:
R znamená atom vodíku nebo nižší alkyl,
R1 znamená atom vodíku nebo methoxyskupinu,
R znamená atom vodíku, hydroxylovou skupinu, nižší alkoxyskupinu, acyloxyskupinu, thioalkylovou skupinu, merkaptoskupinu, thioacylovou skupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu, acylaminoskupinu nebo atom halogenu,
R3 a R4 znamenají atom vodíku a ·* · * · « • · · · • * · · < · · • * · ·· ·· • · · · • · · · e · · · « « • ♦ · • · · e
R5 znamená atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, nižší aralkylovou skupinu, -CH2OH, -COOH, -COOMe nebo -CH2OR , kde R znamená nižší alkylovou či acylovou skupinu, který zahrnuje (i) zreagování sloučenin vzorce 2
ve kterém
R1 až R5 mají význam popsaný výše, v přítomnosti kyseliny a oxidačního činidla, jako je železitá sůl, se sloučeninou mající vzorec
R6-OH, kde
R6 znamená nižší alkylové skupiny, s obdržením sloučeniny vzorce 12 a sloučeniny vzorce 13
HO o
(12) ♦ · ♦ · • · · •
(13) ve kterých
R1, R2, R3, R4 a R5 mají význam uvedený výše, (ii) oddělení sloučenin vzorců 12 a 13 připravených v kroku (i) konvenčními metodami, (iii) hydrolýzu sloučeniny vzorce 12 konvenčními metodami s obdržením přídavných množství sloučeniny vzorce 13, (iv) zreagování sloučeniny vzorce 13 v přítomnosti kyseliny se sloučeninou mající vzorec R6-OH s obdržením sloučeniny vzorce 1, ve kterém z:
R znamená nižší alkylové skupiny,
Ί x
R znamena atom vodíku nebo methoxyskupinu, o
R znamena atom vodíku nebo hydroxylovou skupinu, nižší alkoxyskupinu, acyloxyskupinu, merkaptoskupinu, thioalkylovou skupinu, thioacylovou skupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu, acylaminoskupinu nebo atom halogenu, • ·
R3 a R4 znamenají atom vodíku a
R5 znamená atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, nižší aralkylovou skupinu, -CH2OH, -COOH, -COOMe nebo -CH2OR , kde R představuje nižší alkylovou či acylovou skupinu.
Způsoby vyvinuté a popsané v tomto vynálezu tvoří nový střed chirality v poloze C-S ve sloučeninách vzorce 2 bez narušení integrity 20(S)-a-hydroxylového E kruhového laktonového zbytku. Vyvinutý postup se skládá z nového snadného a přizpůsobivého semisyntetického způsobu přípravy C-5 substituovaných známých a nových derivátů kamptothecinu vzorce 1 ze sloučeniny vzorce 2. Sloučenina vzorce 1 připravená postupem podle tohoto vynálezu tak představuje diastereomery obsahující nově vytvořené centrum chirality C-5. Sloučenina obecného vzorce 1 se skutečně izoluje jako směs diastereomerů 20(S),5(R) a 20(S),5(S). Avšak použitím konvenčních analytických technik byly tyto dva diastereomery rovněž separovány na své jednotlivé opticky čisté složky.
Ί
Obecně se mohou veškere sloučeniny vzorce 1, kde R , R2, R3, R4, R5 a R6 mají význam vysvětlený výše, syntetizovat ze sloučeniny vzorce 2 postupem popsaným výše a mohou být ilustrovány příklady popsanými v oddílu Příklady. Příprava sloučeniny vzorce 12, kde R1, R2, R3, R4, R5 a R6 mají význam uvedený výše, ze sloučeniny vzorce 2, jak bylo uvedeno v kroku (i), je novým způsobem transformace, při kterém se dosahuje přímého zavedení různých typů alkoxysubstituentů do polohy C-5.
20(S)-Kamptothecinové deriváty se substituovaným kru24 • · sř ♦ · · * • » · ♦ » • « · ·····< • · ♦ « ·· ·· ♦ · · * • ♦ · » • · · · · « · · hem A nebo A/B obecného vzorce 2, kde R1, R2, R3, R4 a R5 mají význam uvedený výše, užívané v tomto vynálezu jako výchozí materiály, jsou v široké míře známy a připraví se podle dřívějších znalostí stavu techniky dokumentovaných v literatuře. Například 7-ethylkamptothecin, 10-hydroxykamptothecin, 9-nitrokamptothecin, 12-nitrokamptothecin, 10-hydroxy-7-ethylkamptothecin (SN-38), 9-aminokamptothecin,
9- methoxykamptothecin, 9-hydroxykamptothecin, 9-methoxy-7ethylkamptothecin, 9-hydroxy-7-ethylkamptothecin, 10,11methylendioxykamptothecin, 10,11-ethylendioxykamptothecin,
10- hydroxy-9-(N,N-dimethylaminomethyl)kamptothecin byly připraveny podle známých způsobů uvedených v literatuře [T.R. Govindachari a kol., Ind. J. Chem., 10 (B), 453 (1972), S. Sawada a kol., Chem. Pharm. Bull., 39 (10) 2574 (1991), tamtéž, 39 (12), 3183 (1991), US patent č. 4 604 463 a US patent č. 4 545 880, Jaffery L. Wood a kol., J. Org. Chem.,
60, 5739 (1995)] a byly využity jako výchozí materiály pro přípravu nových C-kruhových substituovaných analogů
20(S)-kamptothecinu obecného vzorce 1 popsaných v tomto vynálezu.
> 12 3 4
Například sloučenina vzorce 12, kde R , R , R , R ,
R5 a R6 jsou nezávisle na sobě identické nebo rozdílné a mají význam uvedený výše, se může připravit, jak je uvedeno v kroku (i), reakcí sloučeniny vzorce 2 se sloučeninou mající vzorec R -OH, kde R představuje atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, nižší alkenylovou skupinu, halogenalkylovou skupinu, hydroxyalkylovou skupinu nebo C3~C7) cykloalkylovou skupinu, v přítomnosti silné kyseliny a železité soli. Kyselina používaná v této reakci se může vybrat z peroxokyselin, kyseliny chloristé, kyseliny chlorovodíkové, kyseliny dusičné, kyseliny sírové nebo z Lewisových kyselin, jako je fluorid boritý, chlorid zinečnatý, chlorid cíničitý a chlorid • · • · ·
• · • * · · titaničitý. Železitou sůl použitou ve výše uvedené reakci je možno zvolit ze skupiny zahrnující dusičnan železitý, síran železito amonný a chlorid železitý. Obecně je možno výše uvedenou reakci provést při teplotě v rozmezí od 40 do 150 °C, výhodně mezi 60 až 120 °C.
V kroku (ii) způsobu podle tohoto vynálezu se pro rozdělení směsi sloučenin vzorců 12 a 13, připravených v kroku (i), tato směs podrobí výhodně buď krystalizaci nebo separaci pomocí sloupcové chromatografie s použitím silikagelu. Směsi rozpouštědel použité ve výše uvedených způsobech mohou obsahovat kombinaci organických rozpouštědel, jako je chloroform, ethylacetát, methanol, ethanol, ether, aceton a hexan.
Sloučenina vzorce 13 se může též obdržet v kroku (iii) postupu podle tohoto vynálezu zpracováním sloučeniny vzorce 12 kyselinami v kombinaci s vodou při teplotě v rozmezí pd 40 do 120 °C. Kyseliny použité pro tento účel lze vybrat ze skupiny zahrnující kyselinu chlorovodíkovou, kyselinu bromovodíkovou, kyselinu sírovou, kyselinu p-toluensulfonovou, kyselinu octovou a kyselinu chloristou. Rozpouštědly použitými v této reakci mohou být methanol, ethanol, butanol, isopropanol nebo 1,4-dioxan.
V kroku (iv) způsobu podle tohoto vynálezu sloučenina vzorce 13 reagovala se sloučeninou vzorce R -OH, kde R má význam uvedený výše, v přítomnosti kyselého prostředí při teplotě v rozmezí od 20 do 140 °C pro získání sloučeniny vzorce 1. Kyseliny použité v této reakci lze vybrat ze skupiny, kterou tvoří kyselina sírová, kyselina chlorovodíková, kyselina octová, kyselina p-toluensulfonová, kyselina pyridin-p-toluensulfonová, kyselina kamforsulfonová, ·· ·· ‘ · · 4 • « 4 *· ·* • · · 1 • · ·· • · · · 4 • ♦ I • · · « kyselina methansulfonová, kyselina chloristá nebo Lewisovy kyseliny, jako je chlorid titaničitý, BF3-etherát a chlorid zinečnatý. Rozpouštědlem použitým v této reakci může být hexan, benzen, toluen, xylen, chloroform, tetrachlormethan, dichlorethan, dichlormethan a 1,4-dioxan.
Tento vynález má tak zvláštní význam při vývoji C-5-substituovaných 20(S)-kamptothecinových derivátů jako nové třídy C-kruhových modifikovaných kamptothecinových analogů, které jsou použitelné jako protinádorové a/nebo protivirové prostředky. Tento vynález má také zvláštní význam vzhledem k tomu, že zde vyvinutý a popsaný postup je značně přizpůsobivý a přístupný pro přípravu kamptothecinových derivátů obecného vzorce 1 ve velkém měřítku.
Způsoby vyvinuté a popsané v tomto vynálezu zajistí přístup k širokému sortimentu C-5 substituovaných C-kruhových analogů majících různé substituenty na kruhu A a B 20(S)-kamptothecinu. Některé z výhodných sloučenin jsou takové, kde R1 je nitroskupina, aminoskupina, aminoalkylová skupina, hydroxyskupina nebo methoxyskupma, R je hydroxylová skupina, karbonyloxyskupina nebo atom halogenu, o o
R a R jsou navzájem spojeny s vytvořením methylendioxyskupiny nebo ethylendioxyskupiny, R4 je atom vodíku nebo nitroskupina, R5 je ethylová skupina, aminomethylová skupina z:
nebo substituovaná aminomethylová skupina, R je
-hydroxyethylová skupina, alkoxyethylová skupina, chlorethylová skupina, fluorethylová skupina, trifluorethylová skupina nebo aminoethylová skupina či aminopropylová skupina, kde aminoskupina může být dimethylaminoskupinou, diethylaminoskupinou, pyrrolidinovou skupinou, piperidinovou skupinou, morfilinovou skupinou, piperazinovou skupinou nebo imidazolinovou skupinou.
• · ·· • · · * • · · · · • · · • · · » · · ·· ♦ 99 99 • 9 9 9 9 9 9 • ··· · 9 99
999999 9999 9 • 9 9 9 9 9 •* · ·9 99
Zástupcem sloučeniny vzorce 1 je:
1) 5-methoxy-CPT*
2) 5-ethoxy-CPT*
3) 5-butoxy-CPT*
4) 5-chlorethoxy-CPT*
5) 9-methoxy-5-ethoxy-CPT
6) 9-hydroxy-5-ethoxy-CPT
7) 10-hydroxy-5-ethoxy-CPT*
8) 7-ethyl-5-ethoxy-CPT*
9) 7-ethyl-5-hydroxy-CPT*
10) 9-nitro-5-ethoxy-CPT
11) 9-nitro-5-hydroxy-CPT
12) 7-ethyl-5-chlorethoxy-CPT
13) 10-hydroxy-7-ethyl-5-ethoxy-CPT*
14) 5-(2 -hydroxyethoxy)-CPT
15) 7-ethyl-9-hydroxy-5-ethoxy-CPT
16) 10-hydroxy-5-(2 -hydroxyethoxy)-CPT
17) 7-ethyl-10-hydroxy-5-(2 -hydroxyethoxy)-CPT
18) 9-nitro-5-fluorethoxy-CPT
19) 9-nitro-5-trifluorethoxy-CPT
20) 10-hydroxy-5-trifluorethoxy-CPT
21) 7-ethyl-10-hydroxy-5-trifluorethoxy-CPT
22) 7-ethyl-5-pyrrolidinoethoxy-CPT
23) 7-ethyl-5-dimethylaminopropoxy-CPT
24) 7-ethyl-10-hydroxy-5-fluorethoxy-CPT
25) 5-(2 -hydroxyethoxy)-7-ethyl-CPT
26) 5-(2 -methoxyethoxy)-CPT kde CPT znamená 20(S)-kamptothecin a * označuje sloučeniny známé z literatury.
Většina ze sloučenin připravených podle tohoto vynálezu má rozpustnost ve vodě od 1 mg až do 10 mg na ml při 37
• · · ·♦ ·♦ °C. Tabulka 1A ukazuje hodnoty MTD (maximální tolerovaná dávka) u švýcarských bílých myší, stabilitu laktonu v plné krvi (po 3 hodinách), rozpustnost, farmakokinetiku při MTD a aktivitu in vitro po 1-hodinové expozici pro sloučeniny z příkladů 11, 26 a 27.
Postupy použité pro provedení experimentů jsou uvedeny níže.
1. MTD u švýcarských bílých myší
Každé švýcarské bílé myši se podává jednorázová injekce zkoušené látky v den určený jako den 1. Testují se dávky 400, 200, 100, 50, 25, 12,5, 8,3, 6,25 a 3,13 mg/kg tělesné hmotnosti. Zvířata se pozorují denně ohledně mortality a morbidity a zaznamenávají se tělesné hmotnosti přežívajících zvířat ve dnech 1, 5, 10 a 14. Maximální tolerovaná dávka se definuje jako dávka, při které zkoušená látka nevykazuje žádnou morbiditu a úbytek hmotnosti nepřevyšuje 30 % ve srovnání se dnem 1. (V souladu s postupem U.S. National Cancer Institute).
2. Stabilita laktonu v plné krvi ml krve od zdravého dobrovolníka se odeberou do zkumavky obsahující 40 μΐ heparinu (572 m.j.) pro zabránění koagulace. Připraví se 4 mM a 40 μΜ pracovní roztoky léku v DMSO a přidají se k alikvótům plné krve pro získání konečné koncentrace 100 μΜ a 1 μΜ. Lék se inkubuje v plné krvi při 37 °C a 20 μΐ vzorku se odebere do 180 μΐ vychlazeného methanolu (-30 °C) v různých časových intervalech (0, 1, a 3 hodiny). Směs se promíchá vířivým pohybem a poté centrifuguje při frekvenci otáček 11 000 za minutu po dobu ·* ♦ ♦ · ·♦· · «·
• · · ·♦ minut v mikrocentrifuze při teplotě místnosti. 100 μΐ supernatantu se zředí vodou na 300 až 500 μΐ v závislosti na odpovědi signálu (ultrafialový pro koncentraci 100 μΜ a fluorescenční pro koncentraci 1 μΜ) látky. 200 μΐ zředěného vzorku se vstřikuje na kolonu HPLC, na které se předtím ustavila rovnováha s mobilní fází. Měří se plocha pod vrcholem křivky odpovídající formám laktonu. Plocha vrcholu v čase nula se uvažuje jako 100 % a podíl plochy pod vrcholem laktonu v různých časech se vypočítá pro stanovení rovnovážné stability laktonu obdržené konzistentním podílem laktonu během dvou následných časových bodů [Biochemistry, 33. 10325-10336 (1964) a J. Pharm. Sci., 84, 518-519 (1994)].
3. Farmakokinetika při MTD
Všechny studie se provádějí na švýcarských bílých myších v rozmezí tělesné hmotnosti 35 až 40 g. Zvířata se nechají bez potravy během noci před podáním dávky léku a krmí se 3 hodiny po podání dávky. Zvířatům se podává dávka intraperitoneálně ve formě roztoku ve směsi DMSO a vody (50:50 objemových dílů). Vzorky krve se odebírají z orbitální dutiny v hodinách 1, 2, 4, 6 a 8 po podání dávky do heparinizovaných zkumavek a centrifugují se při frekvenci otáček 13 000 za minutu po dobu 10 minut. Vzorky krevní plazmy se oddělí a analyzují pomocí HPLC. K 50 μΐ vzorku se přidá 100 μΐ ochlazeného okyseleného methanolu a směs se promíchá, aby se vysrážely proteiny. Vzorek se centrifuguje při frekvenci otáček 13 000 za minutu po dobu 10 minut. 100 μΐ supernatantu se zředí na objem 200 μΐ směsí methanolu a vody (50:50 objemových dílů) a 100 μΐ se vstříkne k HPLC. Plocha pod vrcholem léku se použije pro kvantitativní vyhodnocení. Vzorky pro kalibraci, kontrolu a stanovení výtěžku se připraví přidáním známého množství léku do 50 μΐ prázdné plazmy a zpracují se stejným způsobem jako ostatní vzorky [J. Nati. Cancer Inst., 88, 817-824 (1996)].
4. Stanovení rozpustnosti pomocí HPLC
Přebytek sloučeniny se ponechá nasáknout v 0,5 ml pufru na bázi octanu sodného, 0,1 mol/dm3, při pH 5,0 během 24 hodin při teplotě místnosti. Roztok se filtruje filtrem injekční stříkačky PVDF 0,45 μιη (Gelman Sciences). Filtrát se vstřikuje na HPLC při různých objemech (10 a 20 μΐ). Zaznamenají se chromátogramy. Zaznamenané odpovědi se extrapolují z kalibrační křivky a vypočítá se rozpustnost sloučeniny [J. Med. Chem., 38 . 400 (1995)].
5. Stanovení rozpustnosti rutinním postupem
Sloučenina se suspenduje v 5 ml deionizované vody a zahřívá po dobu 10 min na 37 °C. Potom se roztok filtruje, filtrát se odpaří dosucha s použitím methanolu a stanoví se jeho hmotnost.
6. Aktivita in vitro po jednohodinové expozici
Buňky se ponechají růst v 15 ml úplného živného prostředí (RPM1-1640 s 10 % fetálního hovězího séra a 0,2 % hydrogenuhličitanu sodného) po dobu 3 až 5 dnů pro obdržení počtu buněk 106 buněk/baňka. Živné prostředí se odstraní a připojené buňky se promyjí fyziologickým roztokem pufrovaným fosfátem (PBS). Přidá se 1 ml 0,1% Trypsin-EDTA a vzorek se inkubuje po dobu 5 min při 37 °C. Baňky se jemně poklepou a přidá se 5 ml úplného živného prostředí. Suspenze buněk se odebere a centrifuguje při frekvenci otáček 2 000 za minutu po dobu 5 minut. Odstraní se supernatant a pelety se • * • · · • · · · · · ♦ · ·· ·· • · 4 • ·· • ♦ · · « • · I • · · « suspendují v 5 ml úplného živného roztoku. Počet buněk se počítá pomocí hemocytometru. Suspenze buněk se zředí na 10 000 buněk ve 100 μΐ úplného živném roztoku. Po 100 μΐ buněčné suspenze se nanese do 96 jamek mikrotitrační plotny a inkubuje se po dobu 24 hodin při 37 °C v přítomnosti 5 % CO2. Růst v referenčním blanku (nanesen na plotnu odděleně) se ukončí přídavkem 25 μΐ 50% vychlazené kyseliny trichloroctové (TCA). Inkubuje se po dobu 1 hodiny při 4 °C. Deska se promyje (5x) deionizovanou vodou, vysuší se na vzduchu a uchovává se při 4 °C pro stanovení hodnoty Τθ. Připraví se vhodně zředěný roztok zkušební látky v úplném živném prostředí a přidá se 100 μΐ do každé jamky pro udržení konečné koncentrace mezi 10-4 a 10-8 mol/dm3. Inkubuje se po dobu 1 hodiny při 37 °C v přítomnosti 5 % CO2· Mikrotitrační plotna se centrifuguje při frekvenci otáček 1000 ot/min po dobu 5 minut. Odstraní se supernatant. Buňky se dvakrát promyjí 100 μΐ PBS, aby se odstranily stopy zkoušené látky. Přidá se 200 μΐ úplného živného prostředí do každé jamky a inkubuje se po dobu 48 hodin při 37 °C v přítomnosti 5 % CO2· Růst buněk se ukončí přídavkem 50 μΐ 50% vychlazené kyseliny trichloroctové. Plotna se inkubuje po dobu 1 hodiny při 4 °C, promyje deionizovanou vodou (5x) a vysuší na vzduchu. Přidá se 100 μΐ roztoku sulforhodaminu B (0,4 % v 1% kyselině octové) do každé jamky, při udržování teploty místnosti po dobu 15 minut. Promyje se (5x) 1% kyselinou octovou a vysuší na vzduchu. Přidá se 100 μΐ báze Trizma (Sigma) 10 mmol/dm3, jemně se protřepe na třepačce plotny po dobu 15 min a odečítá se optická hustota při 490 nm na spektrofotometrickém zařízení pro odečítání ploten (podle postupu U.S. National Cancer Institute).
·· ·· • · · · • · · • · · ♦ ··· · ·
• · « *· ··
Tabulka ΙΑ
MTD u švýcarských bílých myší
Způsob Příklad 11 Příklad 26 Příklad 27 podání intraperitoneálně 400 mg intravenózně 100 mg
200 mg 25-50 mg
400 mg 200 mg
Stabilita laktonu v plné krvi (po 3 hodinách)
Koncentrace Příklad 11
Diaste- Diastereomer A reomer B
Příklad 26 Příklad 27
Diaste- Diastereomer A reomer B
100 μΜ 3,73±l,50 6,15±2,53 μΜ - - 5,3
4,58±1,72 11.9±2,91
Rozpustnost
Metoda
Příklad 11
Příklad 26
Příklad 27
Metoda HPLC 0,17 mg/ml
Rutinní metoda <1 mg/ml
0,8 mg/ml 6 mg/ml
0,5 mg/ml
2-3 mg/ml
Farmakokinetika při MTD
| Parametr | Příklad 11 | Příklad 26 | Příklad 27 |
| AUC0_1 (μΜ.ϊι) | 18,47±2,1 | 561,69+41,8 | 23,10±2,7 |
| cmax^H) | 6,95±1,2 | 264,15±21,9 | 7,4±0,8 |
| Tmax(h | l,00±0,0 | l,0±0,0 | l,33±0,6 |
| TZ elim | 0,37±0,07 | 0,38+0,06 | 0,29±0,02 |
| Poločas (h) | l,92±0,4 | l,84±0,3 | 2,38±0,2 |
| Aktivita in vitro po 1 hodině expozice (hodnoty GI50) | ||||
| Buněčná linie | Příklad 11 | Příklad | 26 | Příklad 27 |
| SF-268 | 6x10_6M | >10-4M | >10-4M | |
| OVCAR-8 | 4,5x10-6M | >io-4m | 7,5x10-5M | |
| MCF-7/ADR | 1,5x10-6M | >io“4m | 6x10-5M | |
| DU-145 | 3,5x10-7M | 5x10-5M | 3,5x10_7M | |
| ACHN | 5,5x10“7M | >io_4m | 8x10_6M | |
| HOP-62 | 6x10-6M | >io“4m | 2x106M | |
| UACC-62 | 4x10-5M | 7,5xl0~8 | M | 9x10_6M |
• · ···· · • · ·
Dále několik sloučenin připravených v tomto vynálezu vykazovalo dobrou protirakovinnou aktivitu in vitro proti různým liniím lidských nádorových buněk podle výsledků obdržených z 60 rozborů s lidskými nádorovými buněčnými liniemi provedených v National Cancer Institute (NCI), Bethesda, Maryland, U.S.A.
Tabulka 1 uvádí aktivitu buněčné linie in vitro vyjádřenou jako hodnoty IC5Q pro různé C-kruhové analogy
20(S)-kamptothecinu připravené v rámci tohoto vynálezu. Diagramy 1 až 3 ukazují data kompilovaná na základě průměrných grafů NCI pro úplnou inhibici růstu (TGI) různých typů lidských raovinných buněčných linií pro sloučeniny připravené v příkladech 27, 28 a 43. Pro srovnání se uvádějí podobná komplikovaná data pro topotekan založená na průměrném grafu NCI. Data shrnutá tabulkách 2 a 3 ukazují, že C-kruhové analogy 20(S)-kamptothecinu připravené v rámci tohoto vynálezu vykazují protinádorovou aktivitu stejnou nebo lepší než topotekan vůči určitým buněčným liniím různých souborů rakovinných buněk. Tabulka 4 udává údaje obdržené pro sloučeninu připravenou v příkladu 32 proti buněčným liniím lymfomu vztahujícího se k AIDS (ARL). Veškeré sloučeniny použité ve screeningovém protirakovinném programu NCI in vitro jsou směsi obsahující v podstatě oba diastereomery mající konfigurace 20(S),5(S) a 20(S),5(R) v různých poměrech.
Výsledky ukázané v diagramech 1 až 3 a tabulkách 1 až 4 pocházejí z provádění pokusů podle postupů U.S. National Cancer Institute (NCI), jak se udává níže.
Každá zkoušená látka se podrobila screeningu proti souboru 60 lidských buněčných linií obdržených z osmi orgánů.
• · » · ♦ • ···« ···« ··
V obvyklém postupu se buněčné suspenze zředěné podle příslušného typu buněk a očekávané cílové hustoty buněk (5000 až 40 000 buněk na jamku na základě charakteristik růstu buněk) nanesou na mikrotitrační plotny s 96 jamkami. Inokuláty se ponechají stabilizovat po preinkubační dobu 24 hodin při 37 °C. Do jamky mikrotitrační plotny se v čase nula přidají zředění odpovídající dvojnásobku zamýšlených zkušebních koncentrací ve 100 μΐ alikvótech. Obvykle se zkoušené látky vyhodnocují při 5 desetinásobných zředěních. Nejvyšší koncentrace v jamce používaná ve zkoušce je 10-4 mol/dm3. Buňky se poté inkubují v přítomnosti léku (zkoušená sloučenina) po dalších 48 hodin v atmosféře s 5 % CO2 při 100% relativní vlhkosti. Na konci této doby se adherující buňky fixují k plotně pomocí kyseliny trichloroctové a po několikanásobném promytí se vrstva buněk zpracovává barvivém proteinu sulforhodaminem B. Optická hustota, která je úměrná hmotnosti proteinu, se potom odečítá automatizovaným spektrofotometrickým zařízením pro vyhodnocování ploten při vlnové délce 515 nm. Čtení se převádějí na mikropočítač a konečné zprávy se vytvářejí s použitím speciálně vyvinutého programového vybavení.
Sloučeniny vzorce 1 podle tohoto vynálezu a jejich farmaceuticky přijatelné soli, jak bylo popsáno výše a prostředky, která ji obsahují, lze použít jako protirakovinné a protivirové prostředky. Podání nových aktivní sloučenin vzorce 1 v čisté formě nebo v příslušném farmaceutickém prostředku se může provádět jakýmikoliv přijatými způsoby podávání, soužícími pro podobná podání. Proto lze sloučeninu podávat například ústy, nosem, parenterálně nebo místně ve formě pevné látky, polopevné látky, lyofilizovaného prášku nebo kapalných dávkových forem, jako například s použitím tablet, čípků, pilulek, tobolek, ·· ·· • ·« · * · · • · · • · · ··«· ·· ·· «
9 • · » • ··»· • · ·* ·» * · · t?
• · 99 • »· · · • · · *· 99 prášků, roztoků, suspenzí, emulzí, krémů, tekutých forem k zevnímu použití, aerosolů, mastí, injekcí a podobně, výhodně ve vhodné dávkové formě pro jednoduché podání přesných dávek. Protředky zahrnují konvenční farmaceutický nosič, zřeďovací činidla či vehikulum a aktivní novou látku sloučeninu 1 a navíc mohou zahrnovat léčivé přípravky, farmaceutické přípravky, nosiče, látky zvyšující účinek léku atd.
Vynález se popisuje podrobně se specifickými příklady udanými níže, které slouží pouze pro ilustraci a neměly by se považovat za omezující pro rozsah tohoto vynálezu.
Tabulka 1
Č. SLOUČENINA IC5Q (μχη)3
| 1 | 5-methoxykamptothecin | 8,5 |
| 2 | 5-ethoxykamptothecin* | 9,54 |
| 3 | 5-n-butoxykamptothecin* | 6,16 |
| 4 | 5-(2 -hydroxyethoxy)kamptothecin | 1,51 |
| 5 | 5-(2 -chlorethoxy)kamptothecin | 4,57 |
| 6 | “ic 7-ethyl-5-ethoxykamptothecin | 1,41 |
| 7 | 9-methoxy-7-ethy1-5-ethoxykamptothec in | 2,13 |
| 8 | 7-ethyl-5-chlore thoxykamptothe c i n | 2,75 |
| 9 | 7-ethyl-5-aminoethoxykamptothecin | 18,6 |
| 10 | 7-ethyl-5-pyrrollidinethoxykamptothecin | 18,6 |
| 11 | 7-ethyl-5-piperidinethoxykamptothecin | >30 |
| 12 | 7-ethyl-5-N,N-dimethylaminoethoxykamptothecin | 13,8 |
| 13 | 7-ethyl-5-N,N-dimethylaminopropoxykamptothecin | >30 |
| 14 | 9-methoxy-5-ethoxykamptothecin | 2,45 |
« · • a a a aaa a a aaa* aaa aaaa a a a a a a a a a a a a a a a a a aaaa a aaa a a a a a a a a aaa a a a a a « a · a a a a a
5-trifluorethoxykamptothecin
5-aminoethoxykamptothecin
7-ethyl-5-trifluorethoxykamptothecin
7-ethyl-5-(2 -hydroxyethoxy)kamptothecin
5-fluorethoxykamptothecin
10-hydroxy-5-trifluorethoxykamptothecin
9-nitro-5-trifluorethoxykamptothecin
10-hydroxy-5-(2 -hydroxyethoxy)kamptothecin
9-nitro-5-(2 -hydroxyethoxy)kamptothecin
7-ethyl-5-fluorethoxykamptothecin
5-methoxyethoxykamptothecin
9-n itro-5-methoxyethoxykamptothec in
12-nitro-5-ethoxykamptothecin
12-n i tro-5-hydroxykamptothec in
9-amino-5-methoxykamptothecin
9-hydroxy-5-ethoxykamptothecin
1,82 30,0
7,41 4,78 1,58 0,38 0,46 8,12 7,94 4,36 2,23 2,04 >30 >30
6,76
6,68 9 IC50 ~ střední hodnota minimální koncentrace (μιηοΐ/dm3) sloučeniny požadované k vyvolání 50% inhibice růstu buněk (GI50) proti 60 buněčným liniím lidských nádorů NCI značí C-5 substituované deriváty kamptothecinu známé v literatuře ·· «· • ·· · · β · · · • · · · · • · · · ·· · · e* ·· ·· • · 4
Tabulka 2
SOUBOR BUNĚK LEUKÉMIE CNS
PRS TLUSTÉ STŘEVO
| BUNĚČNÁ | MOLT 4 | SF 295 | U 251 | MCF 7 | HT 29 |
| LINIE | |||||
| TOPOTEKAN | 1,2 | 2,18 | 2,81 | 100 | >100 |
| PŘÍKLAD 25 | 3,0 | 2,15 | 3,57 | 9,2 | 7,90 |
Tabulka 3
SOUBOR NSLC RAKOVINA TLUSTÉHO VAJEČNÍKŮ LEDVIN CNS
BUNĚK STŘEVA
BUNĚČNÁ
| LINIE | EKVX | H | H | HCC HT 29 | HCT 15 | SK OV3 | OVCAR 8 | UO 31 | SF | 268 | U |
| 460 | 322M | 2998 | X SM | ||||||||
| TOPO- | |||||||||||
| TECAN | 100 | 1,2 | 16,9 | 15,8 >100 | 44,6 | 5,12 | 18,19 | 2,51 | 56 | 2,íí | |
| PŘÍKLAD | |||||||||||
| 26 | 63 | 1,0 | 31,6 | 10,47 46 | 36,3 | 3,80 | 13,4 | 3,89 | 30, | 9 | 7,57 |
Všechny výše uvedené hodnoty se vztahují ke končentraci úplné inhibice růstu (TGI) v μιποί/άπτ
TGI se vztahuje k minimálním koncentracím přípravku (zkoušené sloučeniny) požadované pro úplnou inhibici růstu buněk ve studii provedené podle NCI in vitro s 60 liniemi buněk lidských nádorů ·· ·· 0 ♦ · · · · · · • · · · · · · • · · « · ·····« • · · · · · ···· «a ·· 6 ·· »· • ♦ · · • * ** · · • · · · · • · · • » » ·
Tabulka 4#
Aktivita in vitro sloučeniny z příkladu 32 proti buněčným liniím lymfomu vztahujícího se k AIDS (ARL)
| NÁZEV BUNĚK | GI50‘ | TGI** |
| CCRF - CEM | 0,318 | 1,83 |
| RL | 0,463 | 3,94 |
| KD 488 | 0,246 | 2,28 |
| AS 283 | 0,268 | 0,678 |
| PA 682 | 0,456 | 7,23 |
| SU-DHL-7 | 0,609 | 3,51 |
* gi50 se vztahuje k minimální koncentraci ^mol/dm3) zkoušené sloučeniny požadované pro 50% inhibici růstu buněk ** TGI se vztahuje k minimální koncentraci (μιηοΐ/dm3) zkoušené sloučeniny požadované pro úplnou inhibici růstu
Diagram 1
Údaje o protirakovinné aktivitě sloučeniny z příkladu 27 in vitro [Ukázané údaje se vztahují k hodnotám koncentrací pro úplnou inhibici růstu (TGI) v μιηοΐ/dm3]
NSLC
| BUNĚČNÉ | HOP 6 2 | HOP 92 | H 226 | H 23 | H 460 | H 522 |
| LINIE | ||||||
| PŘÍKLAD 27 | 4,95 | 4,88 | 4,75 | 0,91 | 5,09 | 7,66 |
| TOPOTEKAN | 0,04 | 7,90 | 10,96 | 0,87 | 1,20 | 4,16 |
RAKOVINA TLUSTÉHO STŘEVA
| BUNĚČNÉ | COLO 205 | HCC 2998 | HCT 116 | HCT 15 | HT 29 | KM 12 |
| LINIE | ||||||
| PŘÍKLAD 27 | 19,5 | 7,67 | 4,06 | 20,0 | 2,41 | 10,6 |
| TOPOTEKAN | 7,94 | 15,8 | 2,51 | 44,6 | 100 | 6,45 |
RAKOVINA PRSU
| BUNĚČNÉ | MCF 7/ ADR | MDA-MB-435 | MDA-N | BT 549 | T 47D |
| LINIE | |||||
| PŘÍKLAD 27 | 1,25 | 9,62 | 11,0 | 11,4 | 0,81 |
| TOPOTEKAN | 1,50 | 2,5 | nedete- kováno | >100 | 1,8 |
a 42 • · · · · · · · · · * • · · · · ·····» ···· c ····«· · · · ·····* ·« · · · · <
Diagram 2
Údaje o protirakovinné aktivitě sloučeniny z příkladu 28 in vitro [Ukázané údaje se vztahují k hodnotám koncentrací pro úplnou inhibici růstu (TGI) v μιηοΐ/dm3]
NSLC
| BUNĚČNÉ | HOP 9 2 | H 226 | H 23 | Η 322M | H 460 | H 522 |
| LINIE | ||||||
| PŘÍKLAD 28 | 8,44 | 4,3 | 0,76 | 30,2 | 1,22 | 13,0 |
| TOPOTEKAN | 7,90 | 10,96 | 0,87 | 16,9 | 1,20 | 4,16 |
RAKOVINA TLUSTÉHO STŘEVA
| BUNĚČNÉ | COLO 205 | HCC 2998 | HCT 116 | HCT 15 | HT 29 | KM 12 |
| LINIE | ||||||
| PŘÍKLAD 28 | 9,48 | 7,65 | 8,01 | >30 | 7,94 | 27,4 |
| TOPOTEKAN | 7,94 | 15,80 | 2,51 | 44,6 | 100 | 6,45 |
RAKOVINA PRSU
| BUNĚČNÉ | MCF 7/ ADR | MDA-MB-435 | BT-549 | MDA-N | T 47D |
| LINIE | |||||
| PŘÍKLAD 28 | 1,21 | 11,4 | 32 | 13,4 | 1,09 |
| TOPOTEKAN | 1,5 | 2,5 | >100 | nedete- | 1,8 |
kováno • · · · · ·····* · · « · ····<· * » ····*· · · · ·«
Pokračování diagramu 2
RAKOVINA LEDVIN
| BUNĚČNÉ | 786-0 | A 498 | ACHN | CAKI | RXF 393 | SN12C | UO 3 |
| LINIE | |||||||
| PŘÍKLAD 28 | 0,85 | 1,76 | 0,37 | 0,75 | 15,9 | 2,31 | 1,23 |
| TOPOTEKAN | 0,12 | 1,69 | 0,28 | 0,51 | 1,41 | 1,58 | 2,51 |
Diagram 3
Údaje o protirakovinné aktivitě sloučeniny z příkladu 43 in vitro [Ukázané údaje se vztahují k hodnotám koncentrací pro úplnou inhibici růstu (TGI) v μιηοΐ/dm3]
NSLC
| BUNĚČNÉ | HOP 62 | H 226 | H 23 | H 460 |
| LINIE | ||||
| PŘÍKLAD 43 | 3,92 | 6,89 | 2,52 | 14,2 |
| TOPOTEKAN | 0,04 | 10,96 | 0,87 | 1,20 |
RAKOVINA TLUSTÉHO STŘEVA
| BUNĚČNÉ | COLO 205 | HCC 2998 | HCT 166 | HT 29 | KM 12 |
| LINIE | |||||
| PŘÍKLAD 43 | 37,3 | 23,2 | 23,6 | 18,9 | 41,9 |
| TOPOTEKAN | 7,94 | 15,8 | 2,51 | 100 | 6,45 |
RAKOVINA PRSU
| BUNĚČNÉ LINIE | MCF7 / ADR / RES | MCF 7 |
| PŘÍKLAD 43 | 9,30 | 17,8 |
| TOPOTEKAN | 1,5 | 100 |
• · «· ·♦ ♦ ·· • · · · · · · « · · 9 · · · · · · · · a · • · · 9 · ···«·» ···· · ♦ ····· · * * »····· · · · · · ··
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Příprava 5-methoxykamptothecinu (známá sloučenina)
Krok 1: Ke směsi 20(S)-kamptothecinu vzorce 3 (2 g) a chloridu železitého (2 g) rozpuštěného v 80 ml methanolu se přidá po kapkách 10 ml kyseliny sírové a směs se udržuje při teplotě 70 °C po dobu 24 hodin. Přebytečná kyselina a methanol se odpaří ve vakuu a odparek se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje vodou, roztokem chloridu sodného a vysuší se bezvodým síranem sodným.
Odpaření rozpouštědla poskytuje 1,8 g žlutavého prášku obsahujícího 5-methoxykamptothecin a 5-hydroxykamptothecin v poměru 5:1.
Krok 2: Separace směsi sloupcovou chromatografií na silikagelu s použitím rozpouštědlové směsi methanolchloroform jako elučního činidla poskytuje 1,5 g 5methoxykamptothecinu a 300 mg 5-hydroxykamptothecinu. Následují analytické údaje pro 5-methoxykamptothecin. Teplota tání: 156 °C. [α]β při 28 °C = +41,74 (c 0,103, CHC13). IČ: 3426, 1747, 1664, 1616, 1228, 1155, 1046, 762 cm-1. 1H NMR (CDC13, 200 MHz): & 8,42 (s, 1 H), 8,26 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7,96 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7,88 (t, J = 6,8 Hz, 1 H), 7,68 (t,
J = 6,8 Hz, 1 H), 7,58 (s, 0,5 H), 7,54 (s, 0,5 H), 6,95 (s, 0,5 H), 6,80 (S, 0,5 H), 5,74 (d, J = 16,5 Hz, 0,5 H), 5,72 (d, J = 16,5 HZ, 0,5 H), 5,25 (d, J = 16,5 Hz, 1 H), 3,75 (s, 1 H), 3,70 (s, 1,5 H), 3,50 (s, 1,5 H), 2,01-1,82 (m, 2 H), 1,06 (t, J = 7 Hz, 3 H). Hmot. spektr, (m/z): 379 (M+H),
348, 319.
• · ♦ » « * · • · · · · • · · ·····*
Příklad 2
Příprava 5-hydroxykamptothecinu (známá sloučenina)
Krok 1: Příprava 5-methoxykamptothecinu: 5-methoxykamptothecin vzorce 1, kde R1 = R2 = R3 = R4 = R5 = H, R6 = Me, se připraví z 20(S)-kamptothecinu vzorce 3, jak se popisuje výše v příkladu 1.
Krok 2: 1,5 g 5-methoxykamptothecinu vzorce 1, kde r! = r2 - r3 = r4 = r5 = h, r6 = Me, se rozpustí v 50 ml methanolu a zpracuje 50 ml 50% HCl. Roztok se zahřívá pod zpětným chladičem po dobu 30 hodin. Ke konci se odpaří přebytečná voda a methanol jako azeotropická směs a odparek se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje roztokem chloridu sodného a suší bezvodým síranem sodným. Odpaření rozpouštědla poskytuje 1,2 g 5-hydroxykamptothecinu po vyčištění pomocí sloupcové chromátografie na silikagelu s použitím rozpouštědlové směsi ethylacetátu a chloroformu. Teplota tání: 220 °C. [a]D při 26 °C = +28,00 (c 0,1,
CHC13). IČ: 3367, 1749, 1658, 1591, 1159, 1046 cm1. XH NMR (CDC13 + DMSO - d6, 200 MHz): δ 8,50 (s, 1 H), 8,20 (d, J =
Hz, 1 H), 7,94 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7,85 (t, J = 6,8 Hz,
H), 7,64 (t, J = 6,8 Hz, 1 H), 7,58 (s, 0,5 H), 7,56 (s,
0,5 H), 7,06 (s, 0,5 H), 7,01 (s, 0,5 H), 6,95 (široký d, 1 H, D2O vyměnitelné), 5,67 (d, J = 16,5 Hz, 1 H), 5,25 (d, J = 16,5 Hz, 1 H), 5,05 (široký d, 1 H, D2O vyměnitelné), 2,05-1,86 (m, 2 H), 1,06 (t, J = 7 Hz, 3 H). Hmot. spektr, (m/z): 364 (M+l), 348, 320, 277, 236, 91, 57.
Příklad 3
Příprava 5-ethoxy-7-ethylkamptothecinu (známá sloučenina) ·· ·· • · · ·· *· » · · I * · · · ··· » « • · « «« ··
Krok 1: Ke směsi 7-ethylkamptothecinu vzorce 2, kde R1 = R2 = R3 = R4 = H, R5 = Et (1,5 g) a chloridu železitého (1,35 g) rozpuštěného ve 150 ml ethanolu, se přidá po kapkách 9 ml kyseliny sírové a směs se udržuje při teplotě 85 °C po dobu 30 hodin. Přebytečná kyselina a ethanol se odpaří s použitím vakua a odparek se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje vodou, roztokem chloridu sodného a suší se bezvodým síranem sodným. Odpaření rozpouštědla poskytuje 1,6 g hnědavého prášku obsahujícího 5-ethoxy-7-ethylkamptothecin a 5-hydroxy-7-ethylkamptothecin v poměru 10:1.
Krok 2: Separace směsi sloupcovou chromátografií poskytuje 1 g 5-ethoxy-7-ethylkamptothecinu a 100 mg 5-hydroxy-7-ethylkamptothecinu. Teplota tání: 150 °C. [a]D při 27 °C = + 10,526 (c 0,085, CHClg). IČ: 3419, 1751,
1662, 1613, 1157, 1075, 1050, 764 cm-1. 1H NMR (CDC13, 200
| MHz) | • | δ 8,20 | (d, | J = 8 Hz, 1 | H), 8 | ,15 | (d, J = 8 Hz, 1 H), |
| 7,81 | (t, J = | 6,8 | Hz, 1 H), 7 | ,66 (t | , J | =7,3 Hz, 1 H), 7,54 | |
| (S, | 0 | ,5 H), | 7,51 | (S, 0,5 H), | 7,01 | (s, | 0,5 H), 6,89 (s, 0,5 |
| H) , | 5 | ,72 (d, | J = | 16,5 Hz, 0, | 5 H), | 5,71 | (d, J = 16,5 Hz, 0,5 |
| H), | 5 | ,28 (d, | J = | 16,5 Hz, 0, | 5 H), | 5,26 | (d, J = 16,5 Hz, 0,5 |
| H) , | 4 | ,3-3,6 | (m, 3 H), 3,5-3, | 1 (m, | 2H) , | 2,05-1,71 (m, 2H), |
1,45 (t, J = 7,5 HZ, 3 H), 1,06 (t, J = 7 Hz, 3 H).
Příklad 4
Příprava 5-hydroxy-7-ethylkamptothecinu (známá sloučenina)
Krok 1: Příprava 5-ethoxy-7-ethylkamptothecinu: 5-ethoxy-7-ethylkamptothecin vzorce 1, kde, kde R1 = R2 =
R3 = R4 = H, R5 = R6 = Et, se připraví z 20(S)-kamptothecinu ··«* ·· · 99 99 • · 9 * · · · 9 9 9 9 • · · 9 ·«« · · · · * · · · · 999999 9 9 9 9 «
9 9 9 9 9 9 9 9
9999 99 9 9 9 9 9 »9 vzorce 2, jak se popisuje v příkladu 3.
Krok 2: 50 ml 25% H2SO4 se přidá k 1,0 g 5-ethoxy-7-ethylkamptothecinu vzorce 1, kde R1 = R2 = R3 = R4 = H a R = R = Et, rozpuštěného ve 30 ml ethanolu a vaří se pod zpětným chladičem po dobu 30 hodin. Na konci se přebytečná voda a ethanol odpaří jako azeotropická směs a odparek se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje roztokem chloridu sodného a suší se bezvodým síranem sodným. Odpaření rozpouštědla poskytuje 700 mg 5-hydroxy-7-ethylkamptothecinu, po vyčištění sloupcovou chromatografií na silikagelu. Teplota tání: 252 °C. IČ: 3349, 1752, 1656, 1605, 1159, 1054, 766 cm-1. Částečné údaje 1H NMR (CDC13 + DMSO - d6) , δ 7,19 (široký s, 1 H, D20 vyměnitelné), 7,15 (s, 0,5 H), 7,05 (s, 0,5 H), 5,75 (široký s, 1 H, D2O vyměnitelné), 5,65 (d, J = 16,5 Hz, 1 H), 5,25 (d, J = 16,6 Hz, 1 H), 3,52-3,19 (m, 2 H), 1,45 (t, J = 7,5 Hz, 3 H), 1,02 (m, 3 H).
Příklad 5
Příprava 5-ethoxy-9-methoxykamptothecinu vzorce 1, kde R1 = OMe, R2 = R3 = R4 = R5 = H a R6 = Et
Krok 1: Ke směsi 9-methoxykamptothecinu vzorce 2, kde R1 = OMe a R2 - R3 = R4 = R5 = Η (1 g) a chloridu železitého (500 mg) rozpuštěného v 50 ml ethanolu se přikape 10 ml kyseliny sírové a směs se udržuje při teplotě 85 °C po dobu 22 hodin. Přebytečná kyselina a ethanol se odpaří vakuovou destilací a odparek se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje vodou, roztokem chloridu sodného a suší se bezvodým síranem sodným. Odpaření rozpouštědla poskytuje tmavě hnědavý prášek.
·· «· • 9 * · · • · · · • · · · · • · · · ···« «· ·· · » • · · · 9 « · · · · · ···· « ··* · · • » « » • ·« ··
Krok 2: Čištění výše uvedeného zbytku pomocí sloupcové chromatografie na silikagelu poskytuje 500 mg 5-ethoxy-9-methoxykamptothecinu vzorce 1 a 300 mg 5-hydroxy-9-methoxykamptothecinu. Teplota tání: 235 °C.
[a]D při 30 °C = + 34,18 (c 0,093, MeOH). IČ: 3436, 1748, 1665, 1619, 1461, 1366, 1093, 814 cm-1. 1H NMR (CDC13, 200 MHz): δ 8,81 (s, 1 H), 7,78 (m, 2 H), 7,53 (d, J = 5,5 Hz,
| 1 H), | 6, | 96 (d, J = 7 Hz, 1 H), 6,88 (s, | 1 H), 6,77 (s, | 1 H), |
| 5,72 | (d, | J = 16 Hz, 0,5 H), 5,75 (d, J = | 16 HZ, 0,5 H) , | |
| 5,27 | (d, | J = 16 Hz, 1 H), 4,24-3,90 (m, | 2 H), 4,06 (s, | 3 H), |
| 3,80 | (s, | 1 H, D2O vyměnitelné), 1,90 (m, | 2 H), 1,31 (m, | 3 |
| Η), 1 | ,01 | (m, 3 H). Hmot. spektr, (m/z): | 422 (M+l), 394, | |
| 378, | 350 | , 305, 98, 57. |
Příklad 6
Příprava 5-hydroxy-9-methoxykamptothecinu (známá sloučenina)
Krok l: Nejprve se připraví 5-ethoxy-9-methoxykamptothecin vzorce 1, kde R1 - OMe, R2 = R3 = R4 = R5 = H a R6 = Et, jak se popisuje v příkladu 5.
Krok 2: 25 ml 80% HC1 se přidá k 560 mg 5-ethoxy-9-methoxykamptothecinu vzorce 1, kde R1 = OMe, R2 = R3 = R4 = R5 = H a R6 = Et, rozpuštěného v 25 ml ethanolu a směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu 16 hodin. Na konci se odpaří přebytečná voda a ethanol jako azeotropická směs a odparek se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje roztokem chloridu sodného a suší se bezvodým síranem sodným. Odpaření rozpouštědla poskytuje 520 mg 5-hydroxy-9-methoxykamptothecinu, po vyčištění sloupcovou chromatografií r ·· • · « • · · ···· «· na silikagelu. Teplota tání: 162 °C. [α]θ při 30 °C = +39,68 (c 0,012, MeOH). IČ: 3398, 1749, 1656, 1616, 1577, 1465, 1383, 1154 cm-1. 1H NMR (CDClg + DMSO-dg): δ 8,81 (s, 1 H), 7,81-7,61 (m, 2 H), 7,50 (d, J = 5,5 Hz, 1 H), 7,12-6,71 (m, 2 H), 5,70 (d, J = 16 Hz, 1 H), 5,30 (d, J = 16 Hz, 1 H), 4,06 (s, 3 H), 1,98-1,75 (m, 2 H), 1,10-0,98 (m, 3 H). Hmot. spektr, (rn/z): 394 (M+l), 377, 348, 266, 149, 88, 57.
Příklad 7
Příprava 5-ethoxy-9-methoxy-7-ethylkamptothecinu vzorce 1, kde R1= OMe, R2= R3= R4= H a R5= R6 = Et
Krok 1: Ke směsi 9-methoxy-7-ethylkamptothecinu vzorce 2, kde R1 = OMe, R2= R3= R4= H a R5 = Et (100 mg) a chloridu železitého (100 mg) rozpuštěného v 32 ml ethanolu se přikapou 2 ml kyseliny sírové a směs se udržuje při teplotě 85 °C po dobu 4 hodin. Přebytečná kyselina a ethanol se odpaří s použitím vakua a odparek se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje vodou, roztokem chloridu sodného a suší se bezvodým síranem sodným. Odpaření rozpouštědla poskytuje 120 mg odparku obsahujícího 5-ethoxy-9-methoxy-7-ethylkamptothecin a 5-hydroxy-9-methoxy-7-ethylkamptothecin v poměru 1:4.
Krok 2: Separace směsi sloupcovou chromatografií s použitím směsi rozpouštědel ethylacetát-chloroform poskytuje 15 mg 5-ethoxy-9-methoxy-7-ethylkamptothecinu vzorce 1 a 55 mg 5-hydroxy-9-methoxy-7-ethylkamptothecinu. Teplota tání: 240 °C. IČ: 3443, 1747, 1663, 1609, 1458, 1254, 1160, 1074 cm-1. 1H NMR (CDC13, 200 MHz): δ 7,80-7,68 (m, 2 H), 7,50 (s, 0,5 H), 7,47 (s, 0,5 H), 7,01 (s, 0,5 H), 6,98 (d, J = 8 Hz, 1 H), 6,89 (s, 0,5 H), 5,76 (d, J = 16 Hz, 1 H), 5,28 • * »· ♦ · · ♦ · ·· ···· · · · ···· ··· · · · · ···· • · · · < · ···· · ··· * · ··«··· ··· ···«·· · · · ·· · · (d, J = 16 Hz, 0,5 H), 5,26 (d, J = 16 Hz, 0,5 H), 4,25-3,81 (m, 2 H), 4,02 (s, 3 H), 3,72-3,28 (m, 2 H), 3,15 (široký s, 1 H, D20 vyměnitelné), 2,02-1,82 (m, 2 H), 1,37-1,33 (m, 3 H), 1,05 - 0,95 (m, 3 H). Hmot. spektr, (m/z): 451 (M+l), 406, 377, 362, 347, 331, 261, 181, 149, 97.
Příklad 8
Příprava 5-hydroxy-9-methoxy-7-ethylkamptothecinu vzorce 13, kde R1 = OMe, R2= R3= R4= H a R5= R6 = Et
Krok 1: Nejprve se připraví 5-ethoxy-9-methoxy-7ethylkamptothecin vzorce 1, kde R1 = OMe, R2 = R3 = R4 =
H a R5 = R6 = Et, jak je popsáno v příkladu 7.
Krok 2: 5 ml 50% kyseliny chlorovodíkové se přidá ke 100 mg 5-ethoxy-9-methoxy-7-ethylkamptothecinu vzorce 1, kde R1 = OMe, R2= R3= R4= H a R5= R6 = Et, rozpustí v 5 ml ethanolu a vaří pod zpětným chladičem po dobu 26 hodin. Ke konci se přebytečná voda a ethanol odpaří jako azeotropická směs a odparek se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje roztokem chloridu sodného a suší se bezvodým síranem sodným. Odpaření rozpouštědla poskytuje 80 mg 5-hydroxy-9-methoxy-7-ethylkamptothecinu vzorce 13, po vyčištění sloupcovou chromatografií na silikagelu. Teplota tání: 242 °C. IČ: 3440, 1742, 1660, 1610, 1456, 1250, 1160
-1 cm x.
Příklad 9
Příprava 5-ethoxykamptothecinu (známá sloučenina)
Krok 1: Ke směsi 20(S)-kamptothecinu vzorce 3 (1 g) — 52 — ·· ·· »· · ·· ·· • · · · · · · · · · • · · ···· · « • · · · · · ···· · ··· · ······ · · ····«· · · · ·· · · a chloridu železitého (1 g) rozpuštěného v 50 ml ethanolu se přikape 12 ml BF3-etherátu a směs se udržuje při teplotě 85 °C po dobu 40 hodin. Přebytečná kyselina a ethanol se odpaří s použitím vakua a odparek se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje vodou, roztokem chloridu sodného a suší se bezvodým síranem sodným. Odpaření rozpouštědla poskytuje 1 g žlutavého prášku obsahujícího 17-ethoxykamptothecin a 5-hydroxykamptothecin v poměru 6:1.
Krok 2: Separace této směsi sloupcovou chromátografií na silikagelu s použitím směsi rozpouštědel ethylacetáthexan jako elučního činidla poskytuje 700 mg 5-ethoxykamptothecinu a 120 mg dříve připraveného 5-hydroxykamptothecinu. Teplota tání: 140 °C. [α]θ při 28 °C = +29,703 (c 0,101, CHC13). IČ: 3423, 1746, 1663, 1616, 1155, 1070, 1040 cm-1. Částečné údaje 1H NMR v CDC13: δ 6,9 (s,
0,5 H), 6,78 (S, 0,5 H), 4,25-3,85 (m, 2 H), 3,70 (s, 1 H), 2,00-1,80 (m, 2 H), 1,40-1,22 (m, 3 H), 1,12-0,98 (m, 3 H). Hmot. spektr, (m/z): 393 (M+l), 378, 362, 348, 319, 247,
219, 57.
Příklad 10
Příprava 5-butoxykamptothecinu (známá sloučenina)
Krok 1: Ke směsi 20(S)-kamptothecinu vzorce 3 (500 mg) a chloridu železitého (500 mg) rozpuštěného v 15 ml n-butanolu se přikape kyselina sírová a směs se udržuje při teplotě 100 °C po dobu 20 hodin. Přebytečná kyselina a n-butanol se odpaří s použitím vakua a odparek se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje vodou, roztokem chloridu sodného a suší bezvodým síranem sodným. Odpaření rozpouštědla poskytuje práškovitý materiál.
• · • · ·
Krok 2: Čištění výše uvedeného materiálu sloupcovou chromátografií na silikagelu s použitím směsi rozpouštědel ethylacetát-hexan jako elučního činidla poskytuje 300 mg 5-butoxykamptothecinu a 50 mg dříve připraveného
5-hydroxykamptothecinu. Teplota tání: 82 °C. [a]D při 28 °C - +28,00 (c 0,01, CHC13). Částečné údaje NMR v CDC13: δ 6,92 (s, 0,5 H), 6,79 (s, 0,5 H), 4,12-3,75 (m, 2 H), 3,80 (široký s, 1 H, D2O vyměnitelné), 2,00-1,82 (m, 2 H), 1,75-1,52 (m, 2 H), 1,50-1,29 (m, 2 H), 1,15-0,82 (m, 6 H). Hmot. spektr, (m/z): 422 (M+l), 363, 348, 319, 84, 51.
Příklad 11 v , 1 Priprava 5-ethoxy-9-hydroxykamptothecinu vzorce 1, kde R = OH, R2 = R3 = R4 = R5 = H a R6 = Et
Krok 1: Ke směsi 9-hydroxykamptothecinu vzorce 2, kde R1 = OH, R2 = R3 = R4 = R5 = H (200 mg) a chloridu železitého (250 mg) rozpuštěného ve 40 ml ethanolu se přikape 1,5 ml kyseliny sírové a pokračuje se v zahřívání směsi na teplotu 85 °C po dobu 26 hodin. Přebytečná kyselina a ethanol se odpaří s použitím vakua a odparek se extrahuje 5% směsí methanol-chloroform. Organická vrstva se promyje vodou, roztokem chloridu sodného a suší se bezvodým síranem sodným. Odpaření rozpouštědla poskytuje 170 mg odparku obsahujícího 5-ethoxy-9-hydroxykamptothecin a 5,9-dihydroxykamptothecin v poměru 3:1.
Krok 2: Separace směsi sloupcovou chromatografií s použitím směsi rozpouštědel ethylacetát-chloroform poskytuje 75 mg 5-ethoxy-9-hydroxykamptothecinu vzorce 1 spolu s 25 mg 9,5-dihydroxykamptothecinu. Teplota tání: 230 °C. IČ: 3400, • · • · · · ··· · · · · • · · · · · ···· · ··· · ·
2920, 1745, 1663, 1597, 1360, 1280, 1228, 1157, 1083, 902, 816 cm-1. 1H NMR (CDC13): δ 8,83 (s, 1 H), 7,78 (d, J = 6,8 Hz, 1 H), 7,67-7,56 (m, 2 H), 7,01 (s, 0,5 H), 6,98 (s, 0,5 H), 6,91 (s, 0,5 H), 6,81 (s, 0,5 H), 5,70 (d, J = 16 Hz,
H), 5,33 (d, J = 16 Hz, 1 H), 4,15-3,91 (m, 2 H), 1,90 (m,
H), 1,05 (t, J = 7 Hz, 3 H). Hmot. spektr, (m/z): 409 (M+l), 364, 335, 320, 291, 267, 263, 221, 206, 171, 159,
129, 111, 98, 85.
Příklad 12
Příprava 9,5-dihydroxykamptothecinu vzorce 13, kde R1 = OH, R2 = R3 = R4 = R5 = H
Krok 1: Nejprve se připraví 5-ethoxy-9-hydroxykamptothecin vzorce 1, kde R1 = OH, R2 = R3 - R4 = R5 = H a R6 = Et, jak je popsáno v příkladu 11.
Krok 2: 25 ml 80% HC1 se přidá k 560 mg 5-ethoxy-9-hydroxykamptothecinu vzorce 1, kde R1 = OH, R2 = R3 = R4 = R5 = H a R6 = Et, rozpuštěného ve 25 ml ethanolu a směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu 16 hodin. Ke konci se přebytečná voda a ethanol odpaří jako azeotropická směs a odparek se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje roztokem chloridu sodného a suší se bezvodým síranem sodným. Odpaření rozpouštědla poskytuje 320 mg 9,5-dihydroxykamptothecinu vzorce 13 po vyčištění sloupcovou chromatografií na silikagelu. Teplota tání: 102 °C. IČ:
3400, 1744, 1659, 1594, 1462, 1361, 1280, 1229, 1049, 820 cm-1. 3H NMR (DMSO-dg): δ 10,82 (s, 1 H, D20 vyměnitelné), 7,63-7,69 (m, 2 H), 7,22 (s, 0,5 H), 7,19 (s, 0,5 H), 7,11 (d, J = 7 Hz, 1 H), 6,98 (s, 0,5 H), 6,95 (s, 0,5 H), 6,50 (s, 1 H, D2O vyměnitelné), 5,42 (s, 2 H), 1,89 (m, 2 H), • · ·· ·· · ·· «< » · · · · · · ··· • · · · · « · · · « 4 • · · · · ······ ···· ······ ·« »····· «· · « « · «
0,90 (t, J = 7 Hz, 3 H). Hmot. spektr, (m/z): 380 (M+l),
320, 305, 293, 264.
Příklad 13
Příprava 5-ethoxy-9-hydroxy-7-ethylkamptothecinu vzorce 1, kde R1 = OH, R2 = R3 = R4 = H a R5 = R6 = Et
Krok 1: Ke směsi 9-hydroxy-7-ethylkamptothecinu vzorce 2, kde R1 = OH, R2 = R3 = R4 = H a R5 = Et (150 mg) a chloridu železitého (150 mg) rozpuštěného ve 30 ml ethanolu se přikape 2 ml kyseliny sírové a směs se udržuje při teplotě 85 °C po dobu 40 hodin. Přebytečná kyselina a ethanol se odpaří s použitím vakua a odparek se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje vodou, roztokem chloridu sodného a suší bezvodým síranem sodným. Odpaření rozpouštědla poskytuje 120 mg odparku obsahujícího 5-ethoxy-9-hydroxy-7-ethylkamptothecin a 9,5-dihydroxy-7-ethylkamptothecin v poměru 5:1.
Krok 2: Separace směsi sloupcovou chromatografií s použitím směsi rozpouštědel aceton-chloroform poskytuje 85 mg 5-ethoxy-9-hydroxy-7-ethylkamptothecinu vzorce 1 a 15 mg
5,9-dihydroxy-7-ethylkamptothecinu. Teplota tání: 240 °C.
IČ: 3500, 2976, 1749, 1662, 1588, 1555, 1461, 1390, 1147, 1079, 921 cm-1. 1H NMR (DMSO-d6): δ 10,77 (s, 1 H D2O vyměnitelné), 7,62-7,67 (m, 2 H), 7,57 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7,08-7,18 (m, 2 H), 6,50 (s, 1 H, D2O vyměnitelné), 5,39 (s,
H), 4,08 (m, 2 H), 3,42 (m, 2 H), 1,87 (m, 2 H), 1,35 (t,
J = 7 Hz, 3H), 0,87 (t, J = 7 Hz, 3H). Hmot. spektr.
(m/z): 437 (M+l), 392, 363, 348, 333, 291, 261, 246, 219,
191, 149, 119, 89.
• ·
Příklad 14
Příprava 9,5-dihydroxy-7-ethylkamptothecinu vzorce 13, kde R1 = OH, R2 = R3 = R4 = H a R5 = Et
Krok 1: Nejprve se připraví 5-ethoxy-9-hydroxy-7-ethylkamptothecin vzorce 1, kde R1 = OH, R2 = R3 = R4 = H a R5 = R6 = Et, jak se popisuje v příkladu 13.
Krok 2: 35 ml 80% HC1 se přidá k 560 mg 5-ethoxy-9-hydroxy-7-ethylkamptothecinu vzorce 1, kde R1 = OH, R2 = R3 = R4 = H a R5 = R6 = Et, rozpuštěného ve 25 ml ethanolu a směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu 16 hodin. Ke konci se odpaří přebytečná voda a ethanol jako azeotropická směs a odparek se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje roztokem chloridu sodného a suší se nad bezvodým síranem sodným. Odpaření rozpouštědla poskytuje 380 mg
5,9-dihydroxy-7-ethylkamptothecinu vzorce 13, po vyčištění sloupcovou chromatografií na silikagelu. Teplota tání: 165 °C. IČ: 3351, 2929, 1744, 1657, 1606, 1460, 1218, 1162,
1035, 872 cm-1. XH NMR (DMSO-dg): 6 10,62 (s, 1 H, D2O vyměnitelné), 7,60-7,57 (m, 2 H), 7,16-7,00 (m, 3 H), 5,40 (s, 2 H), 3,42 (g, J = 7,6 Hz, 2 H), 2,08 (m, 2 H), 1,33 (t, J = 7 Hz, 3 H), 0,89 (t, J = 7 Hz, 3 H). Hmot. spektr.
(m/z): 408 (M+l), 380, 336, 319, 291, 267, 235, 219, 185, 127, 99, 83.
Příklad 15
Příprava 9-nitro-5-ethoxykamptothecinu vzorce 1, kde R1 = NO2, R2 = R3 = R4 = R5 = H a R6 = Et
Krok 1: Ke směsi 9-nitrokamptothecinu vzorce 2, kde ·· *> ·* · ·· ·· • * · · ··· « · · · • · · «··· ···· • » · · · · ···· » ··· · · ······ · · ♦ ι··« ·« ·· · ·· ·· = NC>2 a R2 = R3 = R4 = r5 = η (1 g) a chloridu železitého (1 g) rozpuštěného ve 100 ml ethanolu se přidá po kapkách 10 ml kyseliny sírové a směs se udržuje při teplotě 85 °C po dobu 24 hodin. Přebytečná kyselina a ethanol se odpaří s použitím vakua a odparek se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje vodou, roztokem chloridu sodného a suší se bezvodým síranem sodným. Odpaření rozpouštědla poskytuje 900 mg žlutavého prášku.
Krok 2: Vyčištění výše uvedené pevné látky sloupcovou chromatogragií na silikagelu s použitím směsi rozpouštědel aceton-chloroform jako elučního činidla poskytuje 700 mg 9-nitro-5-ethoxykamptothecinu vzorce 1 a 80 mg 9-nitro-5-hydroxykamptothecinu vzorce 13, kde R1 = N02, R2 - R3 = R4 = R5 = H. Teplota tání: 202 °C. IČ (KBr): 3474, 1743, 1668, 1622, 1526, 1344, 1154, 1073, 831 cm-1. 1H NMR (CDC13, 200 MHz): δ 9,23 (s, 1 H), 8,52 (d, J = 9 Hz, 1 H), 8,47 (d,
J = 9 HZ, 1 H), 7,92 (t, J = 8,2 Hz, 1 H), 7,55 (s, 1 H), 6,91 (s, 1 H), 5,71 (d, J = 16 Hz, 1 H), 5,28 (d, J = 16 Hz, 1 H), 4,39-3,98 (m, 2 H), 3,75 (široký s, 1 H, D2O vyměnitelné), 1,99-1,79 (m, 2 H), 1,32 (t, J = 7 Hz, 3 H), 1,04 (t, J = 7 Hz, 3 H). Hmot. spektr, (m/z): 438 (M+l),
407, 393, 364, 349, 319, 262, 118.
Příklad 16
Příprava 12-nitro-5-ethoxykamptothecinu vzorce 1, kde R1 =
R2 = R3 = R5 = H, R4 = N02 a R6 = Et
Krok 1: Ke směsi 12-nitrokamptothecinu vzorce 2, kde R4 = NO2 a R1 = R2 = R3 = R5 = H (2 g) a chloridu železitého (2 g) rozpuštěného ve 150 ml ethanolu se přidá po kapkách 15 ml kyseliny sírové a směs se udržuje při teplotě 85 °C po • *» dobu 24 hodin. Přebytečná kyselina a ethanol se odpaří s použitím vakua a odparek se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje vodou, roztokem chloridu sodného a suší bezvodým síranem sodným. Odpaření rozpouštědla poskytuje pevnou látku charakteru gumy.
Krok 2: Vyčištění výše uvedeného odparku sloupcovou chromatografií na silikagelu s použitím směsi rozpouštědel aceton-chloroform jako elučního činidla poskytuje 1,4 g žlutavého prášku obsahujícího 12-nitro-5-ethoxykamptothecin vzorce 1 a 100 mg 12-nitro-5-hydroxykamptothecinu vzorce 13, kde R4 = NO2 a R1 = R2 = R3 = R5 = H. Teplota tání: 250°C. IČ (KBr): 3450, 1750, 1666, 1618, 1525, 1357, 1154, 1042, 766 cm-1. 1H NMR (CDCl3, 200 MHz): δ 8,49 (s, 1 H), 8,17 (d, J = 9 Hz, 1 H), 8,14 (d, J = 9 Hz, 1 H), 7,75 (t, J = 8,2 Hz, 1 H), 7,54 (s, 1 H), 6,95 (s, 0,5 H), 6,82 (s, 0,5 H), 5,71 (d, J = 16 Hz, 1 H), 5,26 (d, J = 16 Hz, 1 H), 4,31-3,91 (m, 2 H), 3,75 (m, Široký S, 1 H, D20 vyměnitelné), 2,05-1,81 (m, 2 H), 1,35 (1, J = 7 Hz, 3 H), 1,05 (1, J = 7 Hz, 3 H). Hmot. spektr, (m/z): 438 (M+l),
420, 393, 376, 364, 349, 319, 84.
Příklad 17
Příprava 10-hydroxy-5-ethoxykamptothecinu (známá sloučenina)
Krok 1: Ke směsi 10-hydroxykamptothecinu vzorce 2, kde R2 = OH, R1 = R3 = R4 = R5 = H (200 mg) a chloridu železitého (200 mg) rozpuštěného v 10 ml ethanolu se přikape 1,5 ml kyseliny sírové a směs se udržuje při teplotě 85 °C po dobu 24 hodin. Přebytečná kyselina a ethanol se odpaří s použitím vakua a odparek se extrahuje 5% směsí methanol-ethylacetát. Organická vrstva se promyje vodou, solankou a suší se nad « * o • · · · • · · · · • · « · ···· ···· ·· bezvodým síranem sodným. Odpaření rozpouštědla poskytuje žlutou pevnou látku.
Krok 2: Vyčištění výše uvedené pevné látky sloupcovou chromatografií na silikagelu s použitím směsi rozpouštědel aceton-chloroform jako elučního činidla poskytuje 100 mg 10-hydroxy-5-ethoxykamptothecinu vzorce 1 a 20 mg 10,5-dihydroxykamptothecinu vzorce 13, kde R2 = OH a R1 = R3 = R4 = R5 = H. Teplota tání: 165 °C. IČ (KBr): 3384, 1747, 1662, 1608, 1229, 1044, 831 cm-1. 1H NMR (CDC13 + DMSO, 200 MHz): δ 9,8 (1 H, široký s, D2O vyměnitelné), 8,25 (s, 1 H), 8,05 (d, J = 6, Hz, 1 H), 7,56-7,39 (m, 2 H), 7,25 (s, 1 H), 6,85 (s, 0,5 H), 6,70 (s, 0,5 H), 5,58 (d, J = 16 Hz, 1 H), 5,35 (d, J = 16 Hz, 0,5 H), 5,21 (d, J = 16 Hz, 0,5 H), 4,35-3,75 (m, 4 H), 3,50 (široký s, 1 H, D2O vyměnitelné),
2,10-3,78 (m, 2 H), 1,22 (t, J = 7 Hz, 3 H), 1,05 (t, J = 7 Hz, 3 H). Hmot. spektr, (m/z): 409 (M+l), 392, 364, 349,
335, 320, 291, 235, 117, 84.
Příklad 18
Příprava 10-hydroxy-7-ethyl-5-i—ethoxykamptothecinu (známá sloučenina)
Krok 1: Ke směsi l0-hydroxy-7-ethylkamptothecinu vzorce 2, kde R2 = OH, R1 = R3= R4 = H a R5 = Et (200 mg) a chloridu železitého (200 mg) rozpuštěného v 10 ml ethanolu se přikape 1,7 ml kyseliny sírové a směs se udržuje při teplotě 80 °C po dobu 20 hodin. Přebytečná kyselina a ethanol se odpaří s použitím vakua a odparek se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje vodou, roztokem chloridu sodného a suší bezvodým síranem sodným. Odpaření rozpouštědla poskytuje pevnou látku.
» « ? « » · · A « ι · · i * · ♦ ·
Krok 2: Vyčištění výše uvedeného pevného zbytku sloupcovou chromátografií na silikagelu s použitím směsi rozpouštědel aceton-chloroform jako elučního činidla poskytuje 85 mg 10-hydroxy-7-ethyl-5-ethoxykamptothecinu jako žlutavý prášek a 20 mg 10,5-dihydroxy-7-ethylkamptothecinu vzorce 13, kde R2 = OH, R1
RR* = H a R
Et. Teplota tání: 190 °C. IČ (KBr): 3277, 1746, 1660, 1599, 1231, 1078, 800 cm-1. 1H (NMR (CDC13 + DMSO): δ 9,6 (široký s, 1 H, D2O vyměnitelné), 8,1 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,51-7,35 (m, 3 H), 6,92 (s, 0,5 H), 6,80 (s, 0,5 H), 5,66 (d, J = 16 Hz, 1 H), 5,22 (d, J = 16 Hz, 1 H), 3,85-3,65 (m, 2 H), 3,35-2,95 (m,
H), 1,95-1,75 (m, 2 H), 1,37 (t, J = 7,4 Hz, 3 H), 1,17 (t, J = 7,2 Hz, 3 H), 0,99 (t, J = 7,4 Hz, 3 H), Hmot. spektr, (m/z): 437 (M=l), 392, 363, 348, 333, 291, 147, 84.
Příklad 19
R2 = R3 = R4 = R5
H a R6 = Et
Příprava 9-amino-5-ethoxykamptothecinu vzorce 1, kde R NH
Krok 1: Ke směsi 9-aminokamptothecinu vzorce 2, kde
R1 = NH2, R2 = R3 = R4
R° = H (120 mg) a chloridu železitého (112 mg) rozpuštěného v 10 ml ethanolu se přikape 1,5 ml bortrifluorid-etherátu (BF3.Et2O) a směs se udržuje při teplotě 80 °C po dobu 16 hodin. Ethanol se odpaří ve vakuu a odparek se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje vodou, roztokem chloridu sodného a suší bezvodým síranem sodným a při odpaření rozpouštědla poskytuje pevnou sloučeninu charakteru viskózní gumy.
Krok 2: Vyčištění výše uvedeného odparku sloupcovou chromátografií na silikagelu s použitím směsi rozpouštědel »t ·» · · · · · · • · · · · · · • · · · · · ··· it · · » 9 · ft··* ·· ·· Λ • · · · • · · · • · · · · • · » « « 9 9 aceton-chloroform jako elučního činidla poskytuje 65 mg 9-amino-5-ethoxykamptothecinu vzorce 1. Teplota tání: 170 °C. IČ: 3221, 1744, 1661, 1231, 1157, 1074, 815 cm-1. ΧΗ NMR (CDC13 + DMSO-dg): δ 8,69 (s, 1 H), 7,64 (s, 1 H), 7,63-7,51 (m, 2 H), 7,06 (d, J = 5,41 Hz, 1 H), 6,90 (s, 0,5 H), 6,80 (s, 0,5 H), 5,65 (d, J = 16 Hz, 1 H), 5,26 (d, J = 16 Hz,
H), 4,19-3,98 (m, 1 H), 3,97-3,78 (m, 1 H), 2,98 (široký s, 3 H, D20 vyměnitelné), 1,95-1,80 (m, 2 H), 1,39-1,19 (m, 3 H), 1,11-0,95 (m, 3 H). Hmot. spektr, (m/z): 407 (M+2), 389, 363, 334, 319, 290, 262, 233, 101.
Příklad 20
Příprava 9-amino-5-methoxykamptothecinu vzorce 1, kde R1 = NH2, R2 = R3 = R4 = R5 = H a R6 = Me
Krok 1: Ke směsi 9-aminokamptothecinu vzorce 2, kde R1 = R2 = R3 = R4 = R5 = H (180 mg) a chloridu železitého (162 mg) rozpuštěného v 15 methanolu se přidají po kapkách ml bortrifluorid.etherátu (BF3.Et2O) a směs se udržuje při teplotě 80 °C po dobu 16 hodin. Methanol se odpaří s použitím vakua a odparek se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje vodou, roztokem chloridu sodného a suší bezvodým síranem sodným. Při odpaření rozpouštědla se získá sloučeninu charakteru viskózní gumy.
Krok 2: Vyčištění výše uvedeného zbytku sloupcovou chromatografií na silikagelu s použitím směsi rozpouštědel aceton-chloroform jako elučního činidla poskytuje 125 mg 9-amino-5-methoxykamptothecinu vzorce 1. Teplota tání: 200 °C. IČ: 3364, 2925, 1744, 1660, 1610, 1156, 1081, 811 cm-1.
1H NMR (CDC13 + DMSO -dg): δ 8,82 (s, 1 H) , 7,60 (s, 1 H) , 7,63-7,46 (m, 2 H), 6,97 (d, J = 7 Hz, 1 H), 6,89 (s, 0,5 • · · # « · · « * · · φ · · v « · · ·· · * «· #· « ··· · · • β *
Η), 6,80 (s, 0,5 Η), 5,6 (d, J = 16 Hz, 1 Η), 5,25 (d, J = 16 Hz, 1 H), 3,57 (s, 1,5 H), 3,46 (s, 1,5 H), 3,41 (široký s, 1 H, D20 vyměnitelné), 3,15 (široký s, 2 H, D20 vyměnitelné), 2,05-1,89 (m, 2 H), 1,01 (t, J = 7 Hz, 3 H) . Hmot. spektr, (m/z): 393 (M+l), 376, 363, 349, 334, 319, 290,
262, 233, 205, 116.
Příklad 21
Příprava 9-nitro-5-hydroxykamptothecinu vzorce 13, kde R1 = NO2 a R2 = R3 = R4 = R5 = H
Krok 1: Nejprve se připraví 9-nitro-5-ethoxykamptothecin vzorce 1, kde R1 = NO2, R2 = R3 = R4 = R5 = H a R6 = Et, jak je popsáno v příkladu 15.
Krok 2: 80 ml 50% HC1 se přidá k 1,0 g 9-nitro-5-ethoxykamptothecinu vzorce 1, kde R1 = N02, R2 = R3= R4 =
R = H, R = Et rozpuštěného ve 20 ml ethanolu a směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu 30 hodin. Ke konci se přebytečná voda a ethanol odpaří jako azeotropická směs a odparek se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje roztokem chloridu sodného a suší bezvodým síranem sodným. Odpaření rozpouštědla poskytuje 700 mg 9-nitro-5-hydroxykamptothecinu vzorce 13, po vyčištění sloupcovou chromátografií na silikagelu. Teplota tání: 278 °C. IČ (KBr): 3402, 1744,
1657, 1602, 1533, 1155, 1051, 833 cm-1. 1H NMR (CDCl3 + DMSO, 200 MHz): δ 9,28 (s, 1 H), 8,50 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 8,45 (d, J = 8,6 HZ, 1 H), 7,96 (t, J = 8,2 Hz, 1 H), 7,59 (s,
0,5 H), 7,58 (S, 0,5 H), 7,12 (s, 0,5 H), 7,08 (s, 0,5 H), 5,67 (d, J = 16 Hz, 1 H), 5,27 (d, J = 16 Hz, 1 H), 1,92 (q,
J = 7,2 HZ, 2 H), 1,07 (t, J = 7 Hz, 3 H).
a a a a a a <· a a aaaa a a a aaaa aaa aaaa aaaa <5 a a <» a a aa a a a aaa· a a a a a a a a a &
···«·* a· · · · aa
Příklad 22
Příprava 10,5-dihydroxykamptothecinu (známá sloučenina)
Krok 1: Nejprve se připraví 10-hydroxy-5-ethoxykamptothecin vzorce 1, kde R2 = OH, R1 = R3= R4 = R5 =
H a R6 = Et, jak je popsáno v příkladu 17.
Krok 2: 10 ml 50% HC1 se přidá k 250 mg 10-hydroxy-5-ethoxykamptothecinu vzorce 1, kde R2 = OH, R1 = R3= R4 = R5 z:
= H a R = Et, rozpuštěného v 10 ml ethanolu a směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu 20 hodin. Ke konci se odpaří přebytečná voda a ethanol jako azeotropická směs a odparek se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje roztokem chloridu sodného a suší bezvodým síranem sodným. Odpaření rozpouštědla poskytuje 210 mg 10,5-dihydroxykamptothecinu vzorce 13, po vyčištění sloupcovou chromatografií na silikagelu. Teplota tání: 240 °C. IČ (KBr): 3226, 1743,
1659, 1596, 1382, 1231, 1048, 832 cm-1. 1H NMR (CDCI3 +
DMSO): δ 10,0 (široký s, 1 H, D2O vyměnitelné), 8,31 (s, 0,5
H), 8,29 (s, 0,5 H), 8,05 (d, J = 6 Hz, 0,5 H), 7,95 (d,
J = 6 Hz, 0,5 H), 7,95 (d, J = 6 Hz, 0,5 H), 7,50-7,31 (m,
H), 7,21 (s, 1 H), 6,95 (s, 0,5 H), 6,85 (s, 0,5 H), 5,55 (d, J = 16 Hz, 1 H), 5,25 (d, J = 16 Hz, 1 H), 3,99 (široký s, 1 H, D20 vyměnitelné), 2,05-1,81 (m, 2 H), 1,0 (t, J = 7 Hz, 3 H). Hmot. spektr, (m/z): 381 (M+l), 352, 336, 320,
264, 149, 83.
Příklad 23
Příprava 12-nitro-5-hydroxykamptothecinu vzorce 13, kde R1 = R2 = R3= R5 = H a R4 = NO2 • » ·» · · * · · ·· · · * · · · · ·»·« • · · « *·« · ··· * * « · · · *··· * ··· · * »·»··· » 4 ·«·«·· · · · « « t9
Krok 1: Nejprve se připraví 12-nitro-5-ethoxykamptothecin vzorce 1, kde R4 = N02, R1 = R2 = R3= R5 = H a R6 = Et, jak je popsáno v příkladu 16.
Krok 2: 125 ml 50% HCl se přidá ke 2 g 12-nitro-5-ethoxykamptothecinu vzorce 1, kde R4 - NO2, R1 = R2 = R3 =
6
R = H a R = Et, rozpuštěného v 30 ml ethanolu a směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu 24 hodin. Ke konci se odpaří přebytečná voda a ethanol jako azeotropická směs a odparek se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje roztokem chloridu sodného a suší bezvodým síranem sodným. Odpaření rozpouštědla poskytuje 1,5 g 12-nitro-5-hydroxykamptothecinu vzorce 13 po vyčištění sloupcovou chromatografií na silikagelu. Teplota tání: 247 °C. IČ (KBr): 3371, 1746, 1664, 1602, 1532, 1380, 1048, 829 cm“1. ΤΗ NMR (CDC13, 200 MHz): δ 8,58 (s, 1 H), 8,17 (d, J = 9 Hz, 1 H), 8,12 (d, J = 9 Hz, 1 H), 7,74 (t, J = 8,2 Hz, 1 H), 7, 58 (s, 1 H), 7,12 (s, 0,5 H), 7,08 (s, 0,5 H), 5,71 (d, J = 16 Hz,
H), 5,26 (d, J = 16 Hz, 1 H), 3,90 (široký s, 1 H, D2O vyměnitelné), 1,99-1,85 (m, 2 H), 1,05 (t, J = 7 Hz, 3 H). Hmot. spektr, (m/z): 409 (M+l), 393, 380, 363, 348, 333,
318, 149, 85.
Příklad 24
Příprava 5-(21-chlorethoxy)kamptothecinu vzorce 1, kde R1 = R2 = R3= R4 = R5 = H a R6 = ch2ch2ci
Krok 1: Ke směsi 20(S)-kamptothecinu vzorce 3 (1 g) a chloridu železitého (1 g) rozpuštěného ve 25 ml 2-chlorethanolu se přikape 5 ml kyseliny sírové a směs se udržuje při teplotě 90 °C po dobu 24 hodin. Přebytečná « * • » ► · · 4 ► · · · • · · · I • · kyselina a 2-chlorethanol se odpaří s použitím vakua a odparek se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje vodou, roztokem chloridu sodného a suší bezvodým síranem sodným. Odpaření rozpouštědla poskytuje 1,2 g hnědavé pevné látky.
Krok 2: Výše uvedená pevná látka se čistí sloupcovou chromatografií a poskytuje 650 mg 5-(2'-chlorethoxy)kamptothecinu vzorce 1 a 150 mg dříve připraveného 5-hydroxykamptothecinu vzorce 13, kde R1 = R2 = R3= R4 = R5 = H.
Teplota tání: 202 °C. [α]θ při 28 °C = +5,37 (c 0,093,
CHC13). IČ: 3354, 1744, 1662, 1622, 1223, 1160, 1090, 1044, 752, 663 cm-1. Částečné údaje -^H NMR v CDC13: δ 6,92 (s, 0,5
H), 6,82 (s, 0,5 H), 4,51 (t, J = 5 Hz, 1,5 H), 4,38 (t,
J = 5 Hz, 1,5 H), 3,75 (s, 1 H, D20 vyměnitelné), 3,85-3,58 (m, 2 H), 2,00-1,78 (m, 2 H), 1,06 (t, J = 7,5 Hz, 3 H).
Hmot. spektr, (m/z): 426 (M+l), 391, 377, 363, 348, 319,
105, 84, 51.
Příklad 25
Příprava 5-trifluorethoxykamptothecinu vzorce 1, kde R1 = R2 = R3 = R4 = R5 = H a R6 = CH2CF3
Krok 1: Ke směsi 20(S)-kamptothecinu vzorce 3 (0,5 g) a chloridu železitého (0,5 g) rozpuštěného v 18 ml 2,2,2-trifluorethanolu se přikape kyselina sírová a pokračuje se v zahřívání směsi při teplotě 80 °C po dobu 24 hodin. Přebytečná kyselina a trifluorethanol se odpaří s použitím vakua a odparek se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje vodou, roztokem chloridu sodného a suší bezvodým síranem sodným. Odpaření rozpouštědla poskytuje 600 mg pevné látky.
Krok 2: Výše uvedená pevná látka se čistí sloupcovou chromatografií a poskytuje 250 mg 5-trifluorethoxykamptothecinu vzorce 1 spolu se 150 mg dříve připraveného 5-hydroxykamptothecinu vzorce 13. Teplota tání: 188 °C. IČ: 3438, 1748, 1667, 1620, 1160, 1106, 1003 cm”1. Částečné údaje 1H NMR v CDC13: δ 6,84 (s, 0,5 H), 6,75 (s, 0,5 H), 5,21-4,90 (m, 1 H), 4,60-4,38 (m, 2 H), 3,70 (s, 1 H, D20 vyměnitelné), 2,0-1,79 (m, 2 H), 1,15-0,99 (m, 3 H). Hmot. spektr, (m/z): 447 (M+l), 378, 348, 304, 111, 69.
Příklad 26
Příprava 5-(2'-hydroxyethoxy)kamptothecinu vzorce 1, kde R1 = R2 = R3 = R4 = R5 = H a R6 = CH2CH2OH
Krok 1: Ke směsi 20(S)-kamptothecinu vzorce 3 (1 g) a chloridu železitého (1 g) rozpuštěného v 10 ml ethylenglykolu se přikape 5 ml kyseliny sírové a pokračuje se v zahřívání směsi při teplotě 70 °C po dobu 36 hodin. Přebytečná kyselina a ethylenglykol se odpaří s použitím vakua a odparek se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje vodou, roztokem chloridu sodného a suší bezvodým síranem sodným. Odpaření rozpouštědla poskytuje 1,1 g žlutavého prášku.
Krok 2: Pevná látka obdržená jak je uvedeno výše, se podrobí čištění na sloupci s použitím směsi rozpouštědel ethylacetát-hexan k získání 700 mg 5-(21-hydroxyethoxy)kamptothecinu vzorce 1 a 200 mg dříve připraveného 5-hydroxykamptothecinu vzorce 13, kde R1 = R2 = R3 = R4 = R5 - H. Teplota tání: 190 °C. [a]D při 26 °C = +28,30 (c 0,106, CHC13). IČ: 3300, 3285, 1745, 1665, 1620, 1605, 1227, 1160,
1112, 1047 cm-1. Částečné údaje 1H NMR v CDC13: S 7,01 (s,
0,5 H), 6,92 (s, 0,5 H), 4,30-3,71 (m, 4 H), 3,75 (široký s,
H, D20 vyměnitelné), 2,0-1,79 (m, 2 H), 1,15-0,95 (m, 3 H). Hmot. spektr, (m/z): 408 (M+l), 390, 378, 364, 348, 319,
101, 76.
Příklad 27
Příprava 10-hydroxy-5-trifluorethoxy-kamptothecinu vzorce 1, kde R1 = R3 = R4 = R5 = H, R2 = OH a R6 = CH2CF3
Krok 1: Nejprve se připraví 10,5-dihydroxykamptothecin vzorce 13, kde R1 = R3 = R4 = R5 = H a R2 = OH, jak je popsáno v příkladu 22.
Krok 2: Směs 10,5-dihydroxykamptothecinu vzorce 13, kde R2 = OH, R1 = R3 = R4 = R5 = H (200 mg) a trifluorethanolu (1 ml) se suspenduje v 50 ml dichlorethanu a vaří pod zpětným chladičem v přítomnosti kyseliny sírové (0,5 ml) po dobu 18 hodin. Reakční směs se odpaří dosucha a odparek se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje vodou a roztokem chloridu sodného a suší bezvodým síranem sodným. Odpaření rozpouštědla poskytuje olejovitý odparek, který se čistí na sloupci silikagelu s použitím směsi rozpouštědel aceton-chloroform jako elučního činidla pro obdržení 140 mg 10-hydroxy-5-trifluorethoxykamptothecinu vzorce 1 ve formě pevné látky. Teplota tání: 237 °C. IČ: 3420, 1748, 1664, 1605, 1159 cm-1. 3Η NMR (DMSO-d6): δ 10,48 (s, 1 H, D2O vyměnitelné), 8,45 (s, 1 H), 8,04 (d, J = 9 Hz, 1 H), 7,47 (d, J = 9 Hz, 1 H), 7,40 (s, 1 H), 7,18 (s, 1 H), 7,11 (s, 0,5 H), 7,06 (s, 0,5 H), 6,58 (s, 1 H, D2O vyměnitelné),
5,41 (s, 2H), 5,05-4,55 (m, 2 H), 2,05-1,75 (m, 2 H), 1,00-0,8 (m, 3 H). 13C NMR (DMSO-dg): δ 172,4, 161,0, 157,7, « · * · · · > ··« · 9 · · · » ··· · ··» · · · 9 9 9999 · ··« » · ««««·« · · · «···«· · * O 99 9 9
157.1, 151,2, 147,5, 144,3, 143,7, 131,0, 130,8, 129,8,
129.1, 124,0, 121,4, 120,7, 109,6, 96,6, 89,7, 72,3, 65,1, 30,4, 7,8. Hmot. spektr, (m/z): 462 (M+l), 418, 364, 320, 291, 263.
Příklad 28
Příprava 9-nitro-5-trifluorethoxykamptothecinu vzorce 1, kde R2 = R3 = R4 = R5 = H, R1 = NO2 a R6 = CH2CF3
Krok 1: Nejprve se připraví 9-nitro-5-hydroxykamptothecin vzorce 13, kde R2 = R3 = R4 = R5 = H, R1 =
N02, jak je popsáno v příkladu 21.
Krok 2: Směs 9-nitro-5-dihydroxykamptothecinu vzorce 13, kde R1 = NO2, R2 = R3 = R4 = R5 = H (100 mg) a trifluorethanolu (0,5 ml) se suspenduje ve 25 ml dichlorethanu a vaří pod zpětným chladičem v přítomnosti kyseliny sírové (0,3 ml) po dobu 18 hodin. Reakční směs se odpaří dosucha a odparek se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje vodou a roztokem chloridu sodného a suší bezvodým síranem sodným. Odpaření rozpouštědla poskytuje olejovitý odparek, který se čistí na sloupci silikagelu s použitím směsi rozpouštědel aceton-chloroform jako elučního činidla pro obdržení 60 mg 9-nitro-5-trifluorethoxykamptothecinu vzorce 1 jako pevné látky. Teplota tání: 210 °C. IČ: 3457, 1745, 1665, 1623,
| 152-/ | 1 | 1154, 1000 cm | 1. | ^H NMR (CDC13 ) : δ | 9,30 (s, 1 H), 8,53 |
| (d, | J | = 8,6 Hz, 1 H) | , 8 | ,49 (d, J = 8,6 Hz | , 1 H), 7,94 (t, |
| J = | 8 | Hz, 1 H), 7,62 | (s | , 0,5 H), 7,60 (S, | 0,5 H), 6,87 (s, |
| 0,5 | H) | , 6,81 (s, 0,5 | H) | , 5,69 (d, J = 16 | Hz, 1 H), 5,29 |
| (d, | J | = 16 Hz, 1 H), | 4 . | 97 (m, 1 H), 4,52 | (m, 1 H), 3,90 |
(široký s, 1 H, D20 vyměnitelné), 1,90 (m, 2 H), 1,05 (t, J = 7 Hz, 3 H). Hmot. spektr, (m/z): 491 (M+l), 461, 446, ·* «· < · ·
418, 393, 364, 349, 319, 290, 216.
Příklad 29
Příprava 5-(2z-fluorethoxy)kamptothecinu vzorce 1, kde R1 R2 = R3 = R4 = R5 = H a R6 = CH2CH2F
Krok 1: Nejprve se připraví 5-hydroxykamptothecin vzorce 13, kde R·*· = R2 = R3 = R4 = R5 = H, jak je popsáno v příkladu 2.
Krok 2: Směs 5-hydroxykamptothecinu vzorce 13, kde R1 = R2 = R3 = R4 = R5 = H (200 mg) a 2-fluorethanolu (2 ml) se suspenduje ve 30 ml dichlorethanu a vaří pod zpětným chladičem v přítomnosti kyseliny sírové (0,3 ml) po dobu 18 hodin. Reakční směs se odpaří dosucha a odparek se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje vodou a solankou a suší bezvodým síranem sodným. Odpaření rozpouštědla poskytuje olejovitý odparek, který se čistí na sloupci silikagelu s použitím směsi rozpouštědel aceton-chloroform jako elučního činidla k obdržení 130 mg 5-(2 -fluorethoxy)kamptothecinu vzorce 1 jako pevné látky. Teplota tání: 174 °C. IČ: 1745, 1664, 1615, 1160, 1040, 752 cm-1. 1H NMR (CDC13 + DMSO-d6): δ 8,46 (s, 1 H), 8,20 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7,95 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7,83 (t, J = 6,8 Hz, 1 H), 7,65-7,55 (m, 2 H), 6,86 (s, 0,5 H), 6,78 (s, 0,5 H), 5,68 (d,
J = 16,5 Hz, 1 H), 5,26 (d, J = 16,5 Hz, 1 H), 4,90-4,20 (m, 4 H), 4,44 (s, 1 H, D20 vyměnitelné), 2,05-1,85 (m, 2 H), 1,12-0,95 (m, 3 H). Hmot. spektr, (m/z): 410 (M+l), 365,
348, 319, 304.
Příklad 30 • · · · ·« v * * • · · · 9 * » » «· * · · · ♦ · · · · « · ♦ · «···«· · * · · · ··*··« » » » ····«« 9 9 » 99 ··
Příprava 10-hydroxy-5-(2 -fluorethoxy)kamptothecinu vzorce 1, kde R1 = R3 = R4 = R5 = H, R2 = OH a R6 = CH2CH2F
Krok 1: Nejprve se připraví 10,5-dihydroxykamptothecin vzorce 13, kde R1 = R3 = R4 = R5 = H a R2 = OH, jak je popsáno v příkladu 22.
Krok 2: Směs 10,5-dihydroxykamptothecinu vzorce 13, kde R2 = OH, R1 = R3 = R4 = R5= H (100 mg) a 2-fluorethanolu (2 ml) se suspenduje ve 25 ml dichlorethanu a vaří pod zpětným chladičem v přítomnosti kyseliny sírové (0,2 ml) po dobu 16 hodin. Reakční směs se odpaří dosucha a odparek se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje vodou a roztokem chloridu sodného a suší bezvodým síranem sodným. Odpaření rozpouštědla poskytuje olejovitý odparek, který se čistí na sloupci silikagelu s použitím směsi rozpouštědel aceton-chloroform jako elučního činidla a obdrží se 60 mg 10-hydroxy-5-fluorethoxykamptothecinu vzorce 1 jako pevné látky. Teplota tání: 258-260 °C. IČ: 3225, 1748, 1660, 1593, 1159 cm-1. 1H NMR (CDC13 + DMSO-d6): δ 10,0 (široký s, 1 H, D2O vyměnitelné), 8,31 (s,
H), 8,00 (d, J = 6, Hz, 1 H), 7,80 (s, 1 H), 7,45 (d, J =
HZ, 1 H), 7,40 (s, 1 H), 6,85 (s, 0,5 H), 6,80 (s, 0,5 H), 6,15 (s, 1 H, D2O vyměnitelné), 5,55 (d, J = 16 Hz, 1 H),
5,23 (d, J = 16 Hz, 1 H), 4,85-4,20 (m, 4 H), 2,05-1,81 (m,
H), 1,0 (t, J = 7 Hz, 3 H). Hmot. spektr, (m/z): 426 (M+l), 382, 364, 320.
Příklad 31
Příprava 5-(2'-fluorethoxy)-7-2ethylkamptothecinu
Krok 1: Nejprve se připraví 5-hydroxy-7-ethyl71 • * ·· · · ··
• · • · · · *· ·· • * · » • « ♦ ♦ • · · * 9
9. 9
9 9 9 kamptothecin vzorce 13, kde R1 = R2 = R3 = R4 = H a R5 = Et, jak je popsáno v příkladu 4.
Krok 2: Ke směsi 80 mg 5-hydroxy-7-ethylkamptothecinu a 0,1 ml kyseliny p-toluensulfonové suspendované ve 12 ml benzenu se přidá 20 mg 2-fluorethanolu a směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu 14 hodin. Reakce se přeruší přidáním kapky pyridinu a provede se extrakce ethylacetátem. Organická vrstva se promyje vodou, hydrogenuhličitanem sodným, roztokem chloridu sodného a odpaří se dosucha. Odparek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu s použitím směsi rozpouštědel ethylacetát-chloroform jako elučního činidla a poskytuje 60 mg 5-(2z-fluorethoxy)-7-ethylkamptothecinu. Teplota tání: 112 °C. IČ: 3070, 1748, 1665, 1605, 1456, 1155, 1038, 767 cm'4. NMR (CDC13): δ 8,21 (d, J = 9,2 Hz, 1 H), 8,17 (d, J = 9,2 Hz, 1 H), 7,82 (t, J = 7,4 Hz, 1 H), 7,67 (t, J = 7,4 Hz, 1 H), 7,57 (s,
0,5 H), 7,54 (s, 0,5 H), 7,00 (s, 0,5 H), 6,89 (s, 0,5 H), 5,69 (d, J = 16 Hz, 1 H), 5,27 (d, J = 16 Hz, 1 H),
4,81-4,12 (m, 4 H), 3,51-3,15 (m, 2 H), 1,93 (m, 2 H), 1,45 (t, J = 7 Hz, 3 H), 1,05 (m, 3 H). Hmot. spektr, (m/z): 438 (M+l), 420, 406, 376, 347, 332, 317, 245, 91.
Příklad 32
Příprava 5-(2 z-hydroxyethoxy)-7-ethylkamptothecinu
Krok 1: Nejprve se připraví 5-hydroxy-7-ethylkamptothecin vzorce 13, kde R1 = R2 = R3 = R4 = H a R^ = Et, jak je popsáno v příkladu 4.
Krok 2: Ke směsi 250 mg 5-hydroxy-7-ethylkamptothe72 ♦ · • · • « * • ···« • « činu a 10 μΐ koncentrované kyseliny sírové suspendované v 25 ml dichlorethanu se přidá 0,5 ml ethylenglykolu a směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu 14 hodin. Reakce se pře ruší přídavkem kapky pyridinu a směs se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje vodou a roztokem chloridu sodného a odpaří dosucha. Odparek se čistí chromatografií na sloupci silikagelu s použitím směsi rozpouštědel ethylacetát-chloroform jako elučního činidla a poskytne 180 mg 5-(2-hydroxyethoxy)-7-ethylkamptothecinu a 25 mg výchozího materiálu. 1H NMR (CDC13, 200 MHz): δ 8,20 (d, J = 8 Hz,
H), 8,15 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7,85 (t, J = 6,8 Hz, 1 H),
7,69 (t, J = 7,3 HZ, 1 H), 7,56 (s, 0,5 H), 7,54 (s, 0,5 H), 7,11 (s, 0,5 H), 6,99 (s, 0,5 H), 5,72 (d, J = 16,5 Hz, 1 H), 5,28 (d, J = 16,5 Hz, 0,5 H), 5,26 (d, J = 16,5 Hz, 0,5 H), 3,95-3,65 (m, 4 H), 3,78 (široký s, 2 H, D2O vyměnitelné), 3,5-3,18 (m, 2 H), 1,95-1,81 (m, 2 H), 1,45 (t, J = 7,5 Hz,
H), 1,06 (m, 3 H).
Příklad 33
Příprava 5-(2'-hydroxyethoxy)-10-hydroxykamptothecinu
Krok 1: Nejprve se připraví 10,5-dihydroxykamptothecin vzorce 13, kde R1 = R3 = R4 = R5 = H a R2 = OH, jak je popsáno v příkladu 22.
Krok 2: Ke směsi 60 mg 10,5-dihydroxykamptothecinu a 5 mg kyseliny p-toluensulfonové suspendované v 10 ml dichlorethanu se přidá 25 mg ethylenglykolu a směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu 16 hodin. Reakce se přeruší přídavkem kapky pyridinu a směs se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje vodou a roztokem chloridu sodného a odpaří dosucha. Odparek se čistí chromatografií na sloupci ·♦ ·· • · · · · · • · · · · • · · ♦ · · • ♦ » « · · ··*· ·· ·· · ·· ·· • · · · • · ·♦ • · · · ♦ • · · · · · silikagelu s použitím směsi rozpouštědel methanol-chloroform jako elučního činidla a poskytne 40 mg 5-(2z-hydroxyethoxy)-10-hydroxykamptothecinu a 10 mg výchozího materiálu. IČ: 3070, 1760, 1660, 1600, 1558, 1509, 1384, 1160, 1047, 832 cm“1. 1H NMR (CDC13 + DMSO): δ 10,05 (široký s, 1 H, D20 vyměnitelné), 8,35 (s, 1 H), 8,05 (d, J = 9 Hz, 1 H), 7,75 (s, 1 H), 7,45 (d, J = 9 Hz, 1 H), 7,28 (s, 1 H), 6,95 (s, 0,5 H), 6,85 (s, 0,5 H), 5,65 (d, J = 16 Hz, 1 H), 5,25 (d, J = 16 Hz, 1 H), 4,11 (m, 2 H), 3,78 (m, 2 H), 4,05 (široký s, 1 H, D2O vyměnitelné), 1,98 (m, 2 H), 1,05 (t,
J = 7 Hz, 3 H). Hmot. spektr, (m/z): 425, 408, 380, 364,
336, 320, 305, 264, 235, 147, 105.
Příklad 34
Příprava 5,10-dihydroxy-7-ethylkamptothecinu
Krok 1: Nejprve se připraví 5-ethoxy-10-hydroxy-7ethylkamptothecin vzorce 1, kde R1 = R3 = R4 =H, R5 = R6 =
Et a R2 = OH, jak je popsáno v příkladu 18.
Krok 2: 12 ml 25% HC1 se přidá ke 200 mg 5-ethoxy-10-hydroxy-7-ethylkamptothecinu rozpuštěného v 10 ml ethanolu a směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu 24 hodin. Přebytečná kyselina a ethanol se oddestilují a zbývající odparek se zředí ethylacetátem. Organická vrstva se promyje 5% roztokem hydrogenuhličitanu sodného a roztokem chloridu sodného. Odpaření rozpouštědla a vyčištění pevné látky na sloupci silikagelu s použitím směsi rozpouštědel aceton-chloroform jako elučního činidla poskytuje 105 mg 5,10-dihydroxy-7-ethylkamptothecinu. Teplota tání: 197 °C.
IČ: 3268, 2975, 1748, 1656, 1597, 1514, 1230, 1161, 1052,
841 cm“l. ΤΗ NMR (CDCl3 + DMSO): δ 10,0 (široký s, 1 H, D2O ·· ·· ► · · 4 • · 4 ·· · ·· · · · 41 vyměnitelné), 8,05 (d, J = 9 Hz, 1 H), 7,76 (s, 2 H), 7,42 (m, 1 H), 7,04 (s, 0,5 H), 6,98 (s, 0,5 H), 5,65 (d, J = 16 Hz, 1 H), 5,23 (d, J - 16 Hz, 1 H), 3,51 (široký s, 1 H, D20 vyměnitelné), 3,45-3,12 (m, 2 H), 1,94 (m, 2 H), 1,42 (t,
J = 7 Hz, 3 H), 1,01 (t, J = 7 Hz, 3 H). Hmot. spektr.
(m/z): 408 (M+l), 379, 364, 347, 335, 285, 169, 119, 101, 83.
Příklad 35
Příprava 5-(2'-hydroxyethoxy)-10-hydroxy-7-ethylkamptothecinu
Krok 1: Nejprve se připraví 7-ethyl-5,10-dihydroxykamptothecin vzorce 13, kde R1 = R3 = R4 = H, R2 = OH a R5 = Et, jak je popsáno v příkladu 34.
Krok 2: Ke směsi 100 mg 10,5-dihydroxy-7-ethylkamptothecinu a 5 mg kyseliny p-toluensulfonové suspendované v 10 ml dichlorethanu se přidá 50 mg ethylenglykolu a směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu 16 hodin. Reakce se přeruší přídavkem kapky pyridinu a provede se extrakce ethylacetátem. Organická vrstva se promyje vodou a roztokem chloridu sodného a odpaří se dosucha. Odparek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu s použitím směsi rozpouštědel methanol-chloroform jako elučního činidla a poskytuje 60 mg 5-(2'-hydroxyethoxy)-10-hydroxy-7-ethylkamptothecinu a 12 mg výchozího materiálu. Teplota tání: 124 °C. 1H NMR (CDC13 + DMSO): δ 10,0 (široký s, 1 H, D2O vyměnitelné), 8,02 (d, J = 9 Hz, 1 H), 7,55-7,39 (m, 3 H), 7,02 (s, 0,5 H), 6,93 (s, 0,5 H), 6,05 (široký S, 1 H, D2O vyměnitelné), 5,63 (d, J = 16 Hz, 1 H), 5,23 (d, J = 16 Hz,
H), 3,94-3,54 (m, 2 H), 3,41-3,05 (m, 2 H), 1,93 (m, 2 H), 1,40 (t, J = 7 Hz, 3 H), 1,02 (m, 3 H). Hmot. spektr, (m/z):
** ·· · ·
408 (M+l), 379, 364, 347, 335, 285, 169, 119, 101, 83.
Příklad 36
Příprava 5-(2-aminoethoxy)kamptothecinů
Krok 1: Nejprve se připraví 5-hydroxykamptothecin vzorce 13, kde R3· = R2 = R3 = R4 = R^ = H, jak je popsáno v příkladu 2.
Krok 2: Ke směsi 60 mg 5-hydroxykamptothecinu a 5 mg kyseliny p-toluensulfonové suspendované v 10 ml benzenu se přidá 15 mg 2-aminoethanolu a směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu 14 hodin. Reakce se přeruší přídavkem kapky pyridinu a směs se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje vodou, hydrogenuhličitanem sodným, roztokem chloridu sodného a odpaří se dosucha. Odparek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu s použitím směsi rozpouštědel methanol-chloroform jako elučního činidla a poskytne 36 mg 5-(2Z-aminoethoxy)kamptothecinů a 10 mg výchozí látky. Teplota tání: 170 °C. IČ: 3451, 1740, 1664, 1604, 1383, 1189, 1042 cm-1. Částečné údaje NMR v (CDClg + DMSO-dg): δ 7,5 (d, D2o vyměnitelné, 1 H), 7,15 (d, D2O vyměnitelné, 1 H), 7,02 (s, 0,5 H), 6,92 (s, 0,5 H), 5,65 (d, J = 16 Hz, 1 H), 5,28 (d, J = 16 Hz, 1 H), 4,24-3,85 (m, 2 H), 2,35 (s, D20 vyměnitelné, 1 H), 2,34 (m, 1 H), 2,15-1,85 (m, 3 H), 1,12-0,95 (m, 3 H). Hmot. spektr, (m/z): 408 (M+l), 364, 347, 319, 305, 291, 249, 103, 62.
Příklad 37
Příprava 5-(2'-aminoethoxy)-7-ethylkamptothecinu ·· ·♦ ·· * ·· ·· ···· · · · » · · · • · · · · « · · · · · • · · · · ······ ··· · · ··«··· · · · ···· ·· ·· · ·· ··
Krok 1: Nejprve se připraví 5-hydroxy-7-ethylkamptothecin vzorce 13, kde R1 = R2 = R3 = R4 = H a R5 = Et, jak je popsáno v příkladu 4.
Krok 2: Ke směsi 85 mg 7-ethyl-5-hydroxykamptothecinu a 5 mg kyseliny p-toluensulfonové suspendované ve 20 ml benzenu se přidá 11 mg 2-aminoethanolu a směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu 10 hodin. Reakce se ukončí přídavkem kapky pyridinu a směs se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje vodou, hydrogenuhličitanem sodným, roztokem chloridu sodného a odpaří se dosucha. Odparek se čistí chromatografií na sloupci silikagelu s použitím rozpouštědel methanol-chloroform jako elučního činidla a s obdržením 65 mg 5-(2/-aminoethoxy)-7-ethylkamptothecinu. Teplota tání: 230 °C. Částečné údaje ^H NMR v (CDC13 + DMSO-d6): δ 7,5 (d, D20 vyměnitelné, 1 H), 7,15 (d, D20 vyměnitelné, 1 H), 7,02 (s, 0,5 H), 6,92 (s, 0,5 H), 5,65 (d, J = 16 HZ, 1 H), 5,28 (d, J = 16 Hz, 1 H), 4,24-3,85 (m, 2 H), 2,35 (s, D2O vyměnitelné, 1 H), 2,34 (m, 1 H), 2,15-1,85 (m, 3 H), 1,12-0,95 (m, 1 H). Hmot. spektr, (m/z): 408 (M+l), 364, 347, 319, 305, 103, 74, 62.
Příklad 38
Příprava 5-(3 '-dimethylaminopropoxy)-7-ethylkamptothecinu
Krok 1: Nejprve se připraví 5-hydroxy-7-ethylkamptothecin vzorce 13, kde R1 = R2 = R3 = R4 = H a R5 = Et, jak je popsáno v příkladu 4.
Krok 2: Ke směsi 50 mg 7-ethyl-5-hydroxykamptothecinu a 0,05 ml kyseliny sírové suspendované ve 20 ml benzenu se přidá 30 mg 3-dimethylamino-l-propanolu a směs se vaří pod ♦ t ♦ · • · · ·
zpětným chladičem po dobu 12 hodin. Reakce se ukončí přídavkem kapky pyridinu a směs se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje vodou, hydrogenuhličitanem sodným, roztokem chloridu sodného a odpaří se dosucha.
Odparek se čistí chromatografií na sloupci silikagelu s použitím směsi rozpouštědel methanol-chloroform jako elučního činidla pro obdržení 42 mg 5-(3'-dimethylaminopropoxy)-7-ethylkamptothecinu. Teplota tání: 113 °C. Částečné údaje XH NMR v (CDCl3 + DMSO-d6): δ 6,95 (s, 0,5 H), 6,85 (s, 0,5 H), 5,65 (d, J = 16 Hz, 1 H), 5,35 (d, J = 16 Hz, 0,5 H), 5,25 (d, J = 16 Hz, 0,5 H), 3,95-3,57 (m, 2 H), 3,30-3,05 (m, 2 H), 2,85 (s, 3 H), 2,83 (s, 3 H), 2,15-1,72 (m, 6 H), 1,45 (t, J = 7,5 Hz, 3 H), 1,12-0,95 (m, 3 H). Hmot. spektr.
(m/z): 478 (M+l), 434, 375, 347, 331, 169, 102, 84.
Příklad 39
Příprava 5-(2 z-n-pyrrolidinoethoxy)-7-ethylkamptothecinu
Krok 1: Nejprve se připraví 5-hydroxy-7-ethylkamptothecin vzorce 13, kde R1, R2 = R3 = R4 = H a R5 = Et, jak je popsáno v příkladu 4.
Krok 2: Ke směsi 100 mg 7-ethyl-5-hydroxykamptothecinu a 10 mg kyseliny kafrosulfonové suspendované ve 25 ml benzenu se přidá 30 mg l-(2-hydroxyethyl)pyrrolidinu a směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu 16 hodin. Reakce se přeruší přídavkem kapky pyridinu a směs se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje vodou, hydrogenuhličitanem sodným, roztokem chloridu sodného a odpaří se dosucha. Odparek se čistí chromatografii na sloupci silikagelu s použitím směsi rozpouštědel methanol-chloroform jako elučního činidla s obdržením 85 mg • ·
5-(2z-N-pyrrolidinoethoxy)-7-ethylkamptothecinu. Teplota tání: 225 °C. IČ: 3424, 1749, 1666, 1616, 1384, 1156, 1078, 1049 cm-1. Částečné údaje NMR v CDC13: 6 7,02 (s, 0,5 H) , 6,95 (s, 0,5 H), 5,70 (d, J = 16 Hz, 1 H), 5,33 (d, J = 16 Hz, 0,5 H), 5,26 (d, J = 16 Hz, 0,5 H) , 4,18-3,88 (m, 2 H) , 3,45-3,15 (m, 2 H), 3,06-2,58 (m, 6H), 2,05-1,72 (m, 6 H), 1,43 (t, J = 8 Hz, 3 H), 1,15-0,95 (m, 3 H). Hmot. spektr, (m/z): 446 (M+l), 375, 347, 331, 245, 169, 116, 97, 84.
Příklad 40
Příprava 5-(2 —chlorethoxy)-7-ethylkamptothecinu
Krok 1: Nejprve se připraví 5-hydroxy-7-ethylkamptothecin vzorce 13, kde R1= R2 = R3 = R4 = H a R5 = Et, jak je popsáno v příkladu 4.
Krok 2: Ke směsi 500 mg 7-ethyl-5-hydroxykamptothecinu a 0,1 ml koncentrované kyseliny sírové suspendované ve 30 ml benzenu se přidá 700 mg 2-chlorethanolu a směs se vaří pod zpětným chladičem s použitím Deanovy-Starkova nástavce po dobu 8 hodin. Reakce se ukončí přídavkem kapky pyridinu a směs se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje vodou, hydrogenuhličitanem sodným, roztokem chloridu sodného a odpaří se dosucha. Odparek se čistí chromatografií na sloupci silikagelu s použitím směsi rozpouštědel ethylacetát-chloroform jako elučního činidla a poskytne 400 mg 5-(2'-chlorethoxy)-7-ethylkamptothecinu. Teplota tání: 168 °C. ΧΗ NMR (CDC13, 200 MHz): δ 8,20 (d,
J = 9,5 Hz, 1 H), 8,15 (d, J = 9,5 Hz, 1 H), 7,82 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7,67 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7,54 (d, J = 6,2 Hz, 1 H), 7,02 (s, 0,5 H), 6,90 (s, 0,5 H), 5,70 (d, J = 16 Hz, 0,5 H), 5,69 (d, J = 16 Hz, 0,5 H), 5,26 (d, J = 16 Hz, 0,5 H), 5,25 • · ··* ·· • · « • · · · • · · · · • · · · • · · · • · ···· « (d, J = 16 Hz, 0,5 H), 4,61-3,95 (m, 2 H), 3,78-3,58 (m, 2 H), 3,50-3,15 (m, 2 H), 1,98-1,78 (m, 2 H), 1,45 (t, J = 7,5 Hz, 3 H), 1,12-0,95 (m, 3 H). Hmot. spektr, (m/z): 455 (M+l), 437, 409, 392, 376, 347, 331, 245, 115, 81.
Příklad 41
Příprava 5-(2 '-dimethylaminoethoxy)-7-ethylkamptothecinu
Krok 1: Nejprve se připraví 5-hydroxy-7-ethylkamptothecin vzorce 13, kde R1 = R2 = R3 = R4 = Ha R5 = Et, jak je popsáno v příkladu 4.
Krok 2: Ke směsi 100 mg 7-ethyl-5-hydroxykamptothecinu a 0,1 ml koncentrované kyseliny sírové suspendované v 10 ml benzenu se přidá 50 mg 2-N,N-dimethylaminoethanolu a směs se vaří pod zpětným chladičem s použitím
Deanovy-Starkova nástavce po dobu 10 hodin. Reakce se ukončí přídavkem kapky pyridinu a směs se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje vodou, hydrogenuhličitanem sodným, roztokem chloridu sodného a odpaří se dosucha. Odparek se čistí chromátografií na sloupci silikagelu s použitím směsi rozpouštědel methanol-chloroform jako elučního činidla s obdržením 65 mg 5-( 2'-dimethylaminoethoxy)-7-ethylkamptothecinu. Částečné údaje 1H NMR v CDC13: δ 7,05 (s, 0,5 H), 6,93 (s, 0,5 H), 5,74 (d, J = 16 Hz, 0,5 H), 5,73 (d, J = 16 Hz, 0,5 H), 5,29 (d, J = 16 Hz, 1 H), 4,41-3,75 (m, 2 H), 3,53-3,18 (m, 2 H), 2,57 (q, J = 6 Hz,
H), 2,26 (s, 3 H), 2,23 (s, 3 H), 2,05-1,86 (m, 2 H), 1,47 (t, J = 8 Hz, 3 H), 1,18-1,01 (m, 3 H).
Příklad 42
• · • · ···· r· ·· 4 • e e · • · · · · • · · ····· * • · · « • 4 · e
• · · »· ··
Příprava 5-(4'-aminobutoxy)kamptothecinu
Krok 1: Nejprve se připraví 5-hydroxykamptothecin vzorce 13, kde R1= R2 = R3 = R4 = R5 = H, jak je popsáno v příkladu 2.
Krok 2: Ke směsi 53 mg 5-hydroxykamptothecinu a 8 mg kyseliny p-toluensulfonové suspendované v 16 ml benzenu se přidá 14 mg 4-aminobutanolu a směs se zahřívá pod zpětným chladičem po dobu 10 hodin. Reakce se přeruší přídavkem kapky pyridinu a směs se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje vodou, hydrogenuhličitanem sodným, roztokem chloridu sodného a odpaří se dosucha. Odparek se čistí chromatografií na sloupci silikagelu s použitím směsi rozpouštědel ethylacetát-chloroform jako elučního činidla s obdržením 45 mg 5-(4'-aminobutoxy)kamptothecinu. Teplota tání: 150 °C. IČ: 3397, 1745, 1664, 1617, 1384, 1224, 1162, 1038, 684, 570 cm-1. Částečné údaje NMR v (CDC13 + DMSO-d6): 6 7,50 (d, D20 vyměnitelné, 1 H), 6,95 (s, 0,5 H), 6,85 (s, 0,5 H), 6,25 (d, D20 vyměnitelné, 1 H), 5,65 (d,
J = 16 Hz, 1 H), 5,35 (d, J = 16 Hz, 0,5 H), 5,25 (d, J = 16 Hz, 0,5 H), 4,15-3,80 (m, 2 H), 2,15-1,65 (m, 8 H),
1,15-0,98 (m, 3 H). Hmot. spektr, (m/z): 436 (M+l), 392,
347, 333, 305, 153, 123, 105, 90, 62.
Příklad 43
Příprava 5-(2 z-methoxyethoxy)kamptothecinu
Krok 1: Nejprve se připraví 5-hydroxykamptothecin vzorce 13, kde R^= R2 = R3 = R4 = R^ = H, jak je popsáno v příkladu 2.
Krok 2: Ke směsi 120 mg 5-hydroxykamptothecinu a 0,13 ml kyseliny sírové suspendované v 18 ml chloroformu se přidá 20 mg ethylenglykolmonomethyletheru a směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu 10 hodin. Reakce se ukončí přídavkem kapky pyridinu a směs se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje vodou, hydrogenuhličitanem sodným, roztokem chloridu sodného a odpaří se dosucha. Odparek se čistí chromatografií na sloupci silikagelu s použitím směsi rozpouštědel ethylacetátu-chloroformu jako elučního činidla a obdrží se 80 mg 5-(2z-methoxyethoxy)kamptothecinu. Teplota tání: 123 °C. IČ: 3294, 2933, 1748, 1665, 1617,
1384, 1155, 1077, 1045, 761 cm“1. 1H NMR (CDClg): δ 8,51 (s,
H), 8,24 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7,93 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7,79 (t, J = 6,8 Hz, 1 H), 7,65 (t, J = 6,8 Hz, 1 H), 7,58 (s,
0,5 H), 7,56 (s, 0,5 H), 6,91 (s, 0,5 H), 6,82 (s, 0,5 H), 5,71 (d, J = 16 Hz, 1 H), 5,28 (d, J = 16 Hz, 1 H),
4,55-4,05 (m, 2 H), 3,95 (široký s, 1 H, D2O vyměnitelné), 3,81-3,56 (m, 2 H), 3,48 (s, 1,5 H), 3,44 (s, 1,5 H), 1,94 (m, 2 H), 1,05 (t, J = 7 Hz, 3 H). Hmot. spektr, (m/z): 423 (M+l), 364, 347, 319, 304, 275, 218, 128, 101, 82.
Příklad 44
Příprava 5-(2 z-N-methylpyrrolidinoethoxy)-7-ethylkamptothecinu
Krok 1: Nejprve se připraví 5-hydroxy-7-ethylkamptothecin vzorce 13, kde R^= R2 = R3 = R4 = H a R$ = Et, jak je popsáno v příkladu 4.
Krok 2: Ke směsi 50 mg 5-hydroxy-7-ethylkamptothecinu a 10 mg kyseliny p-toluensulfonové suspendované v 15 ml benzenu se přidá 18 mg l-methyl-2-pyrrolidinoethanolu a směs
• » • · * • · · • · · · • · · · · · '· • · · »· * * · · · » · · « » · · · • · · · · • · · • · * · se vaří pod zpětným chladičem po dobu 8 hodin. Reakce se ukončí přídavkem kapky pyridinu a směs se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje vodou, hydrogenuhličitanem sodným, roztokem chloridu sodného a odpaří dosucha. Odparek se čistí chromatografií na sloupci silikagelu s použitím směsi rozpouštědel methanol-chloroform jako elučního činidla a získá se 35 mg 5-(2z-N-methylpyrrolidinoethoxy)-7-ethylkamptothecinu. Teplota tání: 102 °C. Hmot. Spektr, (m/z): 504 (M+l), 460, 375, 347, 331, 275, 245, 128, 110, 84.
Claims (17)
- ••••e» e» » ·· ··PATENTOVÉ NÁROKY1. Sloučenina vzorce 1 (1) ve kterémR1, R2, R3 a R4 jsou nezávisle na sobě stejné nebo rozdílné a představují atom vodíku, hydroxylovou skupinu, aryloxyskupinu, nižší alkoxyskupinu, nižší alkanylovou skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, atom halogenu, karboxylovou skupinu, karbonyloxyskupinu, aminoskupinu, substituovanou aminoskupinu, nižší alkylovou skupinu, substituovanou nižší alkylovou skupinu nebo R2, R3 společně představují -O-(CH2)n-O-, kde n je 1 nebo 2,5 >.R znamena atom vodíku, nizsi alkylovou skupinu, substituovanou nižší alkylovou skupinu, nižší aralkylovou skupinu, hydroxymethylovou skupinu, methoxykarbonylovou skupinu, aminomethylovou skupinu, substituovanou aminomethylovou skupinu, kde aminoskupina je mono- nebo disubstituovaná, přičemž oba substituenty jsou navzájem nezávislé nebo jsou spolu spojeny s vytvořením 5- nebo 6-členného cyklického kruhového »«· · «· systému obsahujícího atomy uhlíku a popřípadě 1 nebo 2 heteroatomy vybrané z kyslíku, dusíku a síry aR6 znamená atom vodíku, fenylovou skupinu nebo benzylovou skupinu, kde fenylová skupina může být nesubstituovaná nebo substituovaná mono-, di- nebo trisubstituenty, kterými mohou být zvoleny atom halogenu, hydroxylová skupina, nižší alkoxylová skupina, kyanoskupina, karboxylová skupina, nitroskupina, aminoskupina nebo substituovaná aminoskupina, nižší alkylová skupina, substituovaná nižší alkylová skupina, cykloalkylovou nebo cykloalkyl-(nižší alkylovou) skupinu, kde cyklický kruh je v rozmezí tříčlenného a sedmičlenného kruhového systému obsahujícího vždy atomy uhlíku, nižší alkylové skupiny substituované heterocyklickými kruhy, ve kterých je heterocyklický kruhový systém tvořen 3 až 7 atomy obsahujícími atomy uhlíku s nejméně jedním heteroatomem zvoleným z atomu kyslíku, dusíku a síry, nižší alkanoylovou skupinu, benzoylovou skupinu, kde fenylová skupina může být nesubstituovaná nebo substituovaná, nižší alkenylovou skupinu, nižší alkylovou skupinu, substituovanou nižší alkylovou skupinu, substituovanou nižší alkenylovou skupinu, substituovanou nižší alkanoylovou skupinu, ve které substituenty mohou být atom halogenu, hydroxylová skupina, alkoxylová skupina, aryloxyskupina, thioskupina, thioalkylová skupina, thioarylová skupina, arylová skupina, heteroarylová skupina, karboxylová skupina, kyanoskupina, nitroskupina, amidoskupina nebo aminoskupina, ve které může být aminoskupina nesubstituovaná nebo mono- či disubstituovaná, přičemž oba substituenty jsou navzájem nezávislé nebo jsou spojeny s vytvořením pěti- nebo • · ♦ • · « · • 9 9 * • 9 9 9 • · · 9 · · • · ·9 9 · 9 šestičlenného cyklického kruhového systému obsahujícího atomy uhlíku a případně alespoň jeden heteroatom zvolený z atomu kyslíku, dusíku a síry, s podmínkou, že (i) když R1 je methoxyskupina, R není ani atom vodíku ani nižší alkylová skupina, (ii) když R2 je hydroxylová skupina, nižší alkoxylová skupina, thioalkylová skupina, nitroskupina, aminoskupina, alkylaminoskupina, acylaminoskupina nebo atom halogenu, R6 není ani atom vodíku ani nižší alkylová skupina, (iii) když R5 je nižší alkylová skupina, nižší aralkylová skupina, -CH2OH, -COOH, -COOMe, -CH2OR, kde R znamená nižší alkylovou nebo acylovou skupinu, R6 není ani atom vodíku ani nižší alkylová skupina, (iv) když R1 je methoxyskupina, R2 je hydroxylová skupina, nižší alkoxyskupina, thioalkylová skupina, nitroskupina, aminoskupina, alkylaminoskupina, acylaminoskupina nebo atom halogenu a R5 je nižší alkylová skupina, nižší aralkylová skupina, -CH2OH, -COOH, -COOMe, -CH2OR, kde R znamená nižší alkylovou nebo acylovou skupinu, R6 není ani atom vodíku ani nižší alkylová skupina, (v) když R1 až R6 znamenají atom vodíku, R6 není ani atom vodíku ani nižší alkylová skupina.
- 2. Sloučenina vzorce 1R’C
- 3·HO • · * · ·· · ·« · · • β * · · · · ·»«· • · · · · · · · · · · « · * · · ««···· «· · ^ · ··«··· ··· «··»·· · · 9 ·· · » ve kterém znamená hydroxylovou skupinu,R1, R3, R4 a R5 znamenají atom vodíku aRc znamená trifluorethylovou skupinu.3. Sloučenina vzorce 1 ve kterémR1, R3, R4 a R5 znamenaj í atom vodíku aR° znamená fluorethylovou skupinu.
- 4. Sloučenina vzorce 1 ve kterém iznamená Ν,Ν-dimethylaminomethylovou skupinu, ·* · ·* o zR znamena hydroxylovou skupinu,R3, R4 a R5 znamenají atom vodíku a R6 znamená 2 -methoxyethylovou skupinu.
- 5. Sloučenina vzorce 1 (<) ve kterémR1 znamená nitroskupinu,R2, R3, R4 a R5 znamenají atom vodíku a z·R znamená 2 -methoxyethylovou skupinu.
- 6. Sloučenina vzorce 1 ve kterém (O #· « 44 ·· » · · · 9 · • · · * · · · ····· « ···* * • · · · » »» · · · · ·R1, R2, R3, R4 a R5 představují atom vodíku aR znamená 2 -hydroxyethylovou skupinu.
- 7. Sloučenina vzorce 1, ve kterém R1 až R6 mají význam popsaný v jakémkoliv z nároků 1 až 6, jako směs dvou diastereomerů, kde tyto diastereomery mají konfigurace 20(S),5(R) a 20(S),5(S).
- 8. Sloučenina vzorce 1, ve které každý z diastereomerů má konfigurace 20(S),5(R) a 20(S),5(S) jako jednotlivý izomer v podstatě prostý druhého izomeru, kde R1 až R6 mají význam popsaný v nárocích 1 až 6.
- 9. Farmaceutické prostředek vyznačuj ící se t í m, že obsahuje sloučeniny vzorce 1, jak jsou definovány v kterémkoliv z nároků 1 až 6 nebo jejich derivát a farmaceuticky přijatelnou netoxickou pomocnou látkou, zřeďova cí činidlo nebo rozpouštědlo.
- 10. Použití sloučeniny vzorce 1 tak, jak je definována v kterémkoliv z nároků 1 až 9 pro léčbu rakoviny, leukémie a stavů vztahujících se k HIV.
- 11. Léčivo pro léčbu rakoviny, leukémie nebo stavů vztahujících se k HIV, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 9 nebo její derivát a farmaceuticky přijatelný nosič, zřeďovací činidlo nebo rozpouštědlo.
- 12. Použití sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 9 k výrobě léčiva pro léčbu rakoviny, leukémie nebo stavů vztahujících se k HIV.• ♦ · ····
- 13. Způsob přípravy sloučeniny vzorce 1, vyznačující se tím, že se skládá z následujících kroků:(i) reakce sloučeniny vzorce 2 (2) ve kterémR1 až R5 mají význam popsaný v nároku 1, v přítomnosti kyseliny a železité soli se sloučeninou mající vzorecR6-OH, ve kterémR6 znamená nižší alkylovou skupinu, nižší alkenylovou skupinu, (C3~C7)cykloalkylovou skupinu, halogenalkylovou skupinu nebo hydroxyalkylovou skupinu, s obdržením sloučeniny vzorce 12 a sloučeniny vzorce 139 9 9 9 9 9999 9 9 9 ·9 99 9 9 99 9 9 99 9 999 9 9 9 99 9 99 9 9 9 ve kterýchR1, R2, R3, R4 a R5 mají význam uvedený v nároku 1, (ii) separace sloučenin vzorců 12 a 13 připravených v kroku (i), (iii) hydrolýza sloučeniny vzorce 12 s obdržením přídavných množství sloučeniny vzorce 13, (iv) reakce sloučeniny vzorce 13 v přítomnosti kyseliny se sloučeninou vzorce R6-OH s obdržením sloučeniny vzorce 1 » ·9 9 9 9 99 9 999 (1) ve kterémR1, R2, R3, R4 a R5 mají význam jako je definován v nároku 1 aR6 má význam, jako je definován v nároku 1.
- 14. Způsob přípravy sloučeniny vzorce 1, ve kterém R1, R2, R3, R4 a R5 znamenají atom vodíku, R2 znamená hydroxylovou skupinu a R6 znamená trifluorethylovou skupinu, vyznačující se tím, že zahrnuje následující kroky (i) reakce sloučeniny vzorce 2 ve kterém • · • · · • ···» · ·«· · · • · · • · · ·R1, R3, R4 a R5 znamenají atom vodíku, oR znamena hydroxylovou skupinu, v přítomnosti koncentrované kyseliny sírové a trihydrátu chloridu železitého s ethanolem a zahřívání směsi za podmínek refluxu s obdržením sloučeniny vzorce 12 a sloučeniny vzorce 13 (13) ve kterýchR1, R3, R4 a R5 znamenají atom vodíku,R2 je hydroxylová skupina aR6 znamená ethylovou skupinu (ii) oddělení sloučenin vzorců 12 a 13 připravených v kroku (i), (iii) hydrolýza sloučeniny vzorce 12 rozpuštěním ve vodném ethanolu a refluxování s kyselinou chlorovodíkovou s obdržením přídavných množství sloučeniny vzorce 13, (iv) reakce sloučeniny vzorce 13 v přítomnosti koncentrované kyseliny sírové s trifluorethanolem rozpuštěným v dichlorethanovém rozpouštědle s obdržením sloučeniny vzorce 1 (1) ve kterémR1, R3 , R4 a R5 znamenají atom vodíku,R2 znamená hydroxylovou skupinu a zrR znamená trifluorethylovou skupinu.
- 15. Způsob přípravy sloučeniny vzorce 1 ·· ·· ·· · ·· «· • · · ··· · · · · ·· · · · « · · · · · • · · · · · ···· · ··· · · ······ ··· ····· · · · · · · · (1) ve kterémΖΓR znamená atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu,R1 znamená atom vodíku nebo methoxyskupinu, oR znamena atom vodíku, hydroxylovou skupinu, nižší alkoxyskupinu, acyloxyskupinu, merkaptoskupinu, thioalkylovou skupinu, thioacylovou skupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu, acylaminoskupinu nebo atom halogenu,R3 a R4 znamenají atom vodíku aR znamena atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, nižší aralkylovou skupinu, -CH2OH, -COOH, -COOMe nebo -CH2OR , kde R znamená nižší alkylovou skupinu nebo acylovou skupinu, vyznačující se tím, že se skládá z těchto kroků (i) reakce sloučeniny vzorce 2 ··- 95 • · · • · · · » · · » · · · · • · • · · • · · · · · • · *· ·* » 9 9 i » · ·· • · · · 4 • · 49 9 9 9 (2) ve kterémR1 až R5 mají význam popsaný výše, v přítomnosti kyseliny a železité soli se sloučeninou vzorceR6-OH, ve kterémR znamená nižší alkylové skupiny, s obdržením sloučeniny vzorce 12 a sloučeniny vzorce 13 (12) » · • · · · ve kterýchR1, R2, R3, R4 a R5 mají význam uvedený výše, (ií) separace sloučenin vzorců 12 a 13 připravených v kroku (i), (iii) hydrolýza sloučenin vzorce 12 s obdržením přídavných množství sloučeniny vzorce 13, (iv) reakce sloučeniny vzorce 13 v přítomnosti kyseliny se sloučeninou vzorce R6-OH s obdržením sloučeniny vzorce 1 ve kterém • * ··· · ·R1, R2, R3, R4, R5 a R6 ma j í význam popsaný výše.
- 16. Způsob podle nároku 13, vyznačující se t í m, že železitou solí je chlorid železitý.
- 17. Způsob podle nároku 15, vyznačující se t í m, že železitou solí je chlorid železitý.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US65525996A | 1996-06-05 | 1996-06-05 | |
| US65525896A | 1996-06-05 | 1996-06-05 | |
| US08/771,391 US6177439B1 (en) | 1995-06-06 | 1996-12-19 | Water soluble analogues of 20(S)-camptothecin |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ32098A3 true CZ32098A3 (cs) | 1998-07-15 |
| CZ293421B6 CZ293421B6 (cs) | 2004-04-14 |
Family
ID=27417940
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ1998320A CZ293421B6 (cs) | 1996-06-05 | 1997-04-22 | Ve vodě rozpustný C-kruhový analog 20(S)-kamptothecinu, způsob jeho přípravy a použití a farmaceutický prostředek s jeho obsahem |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0847397B1 (cs) |
| JP (1) | JP3600248B2 (cs) |
| KR (1) | KR100295238B1 (cs) |
| CN (1) | CN1101818C (cs) |
| AR (1) | AR006926A1 (cs) |
| AU (1) | AU718060C (cs) |
| BR (1) | BR9702285A (cs) |
| CA (1) | CA2228595C (cs) |
| CZ (1) | CZ293421B6 (cs) |
| DK (1) | DK0847397T3 (cs) |
| HU (1) | HU225989B1 (cs) |
| IL (1) | IL123201A (cs) |
| MX (1) | MX9800993A (cs) |
| NO (1) | NO313998B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ329896A (cs) |
| PL (1) | PL188075B1 (cs) |
| TW (1) | TW502037B (cs) |
| UA (1) | UA51666C2 (cs) |
| WO (1) | WO1997046563A1 (cs) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5972955A (en) * | 1995-06-06 | 1999-10-26 | Dr. Reddy's Research Foundation | Water soluble C-ring analogues of 20(S)-camptothecin |
| US6177439B1 (en) * | 1995-06-06 | 2001-01-23 | Reddy's Research Foundation | Water soluble analogues of 20(S)-camptothecin |
| ITMI20061475A1 (it) * | 2006-07-26 | 2008-01-27 | Indena Spa | Derivati della camptotecina ad attivita antitumorale |
| CN102453036B (zh) * | 2010-10-27 | 2015-12-02 | 李红玉 | 一种喜树碱类化合物及其制备方法和在农药中的用途 |
| CN117462548A (zh) * | 2023-03-09 | 2024-01-30 | 兰州大学 | 喜树碱类衍生物在制备治疗膀胱癌药物中的应用 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4399282A (en) * | 1979-07-10 | 1983-08-16 | Kabushiki Kaisha Yakult Honsha | Camptothecin derivatives |
| US4473692A (en) * | 1981-09-04 | 1984-09-25 | Kabushiki Kaisha Yakult Honsha | Camptothecin derivatives and process for preparing same |
| JPS58154584A (ja) * | 1982-03-10 | 1983-09-14 | Yakult Honsha Co Ltd | ５位ヒドロキシ置換カンプトテシン誘導体の製造法 |
| JPS58154583A (ja) * | 1982-03-10 | 1983-09-14 | Yakult Honsha Co Ltd | 新規なカンプトテシン誘導体 |
-
1997
- 1997-04-22 IL IL123201A patent/IL123201A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-04-22 JP JP50056898A patent/JP3600248B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1997-04-22 CN CN97190978A patent/CN1101818C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-04-22 DK DK97936012T patent/DK0847397T3/da active
- 1997-04-22 CZ CZ1998320A patent/CZ293421B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-04-22 BR BR9702285-3A patent/BR9702285A/pt not_active IP Right Cessation
- 1997-04-22 HU HU9902955A patent/HU225989B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1997-04-22 KR KR1019980700862A patent/KR100295238B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1997-04-22 AU AU38781/97A patent/AU718060C/en not_active Ceased
- 1997-04-22 PL PL97324887A patent/PL188075B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1997-04-22 WO PCT/US1997/006962 patent/WO1997046563A1/en active IP Right Grant
- 1997-04-22 UA UA98031174A patent/UA51666C2/uk unknown
- 1997-04-22 CA CA002228595A patent/CA2228595C/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-04-22 NZ NZ329896A patent/NZ329896A/xx unknown
- 1997-04-22 EP EP97936012A patent/EP0847397B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-04-24 TW TW086105385A patent/TW502037B/zh not_active IP Right Cessation
- 1997-04-30 AR ARP970101800A patent/AR006926A1/es active IP Right Grant
-
1998
- 1998-02-04 NO NO19980485A patent/NO313998B1/no not_active IP Right Cessation
- 1998-02-04 MX MX9800993A patent/MX9800993A/es not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO1997046563A1 (en) | 1997-12-11 |
| HU225989B1 (en) | 2008-02-28 |
| PL324887A1 (en) | 1998-06-22 |
| AU718060B2 (en) | 2000-04-06 |
| IL123201A (en) | 2007-07-24 |
| CZ293421B6 (cs) | 2004-04-14 |
| NO980485L (no) | 1998-03-20 |
| NO313998B1 (no) | 2003-01-13 |
| EP0847397B1 (en) | 2002-09-04 |
| IL123201A0 (en) | 1998-09-24 |
| NO980485D0 (no) | 1998-02-04 |
| CN1198164A (zh) | 1998-11-04 |
| DK0847397T3 (da) | 2002-12-23 |
| BR9702285A (pt) | 1999-12-28 |
| UA51666C2 (uk) | 2002-12-16 |
| AR006926A1 (es) | 1999-09-29 |
| PL188075B1 (pl) | 2004-12-31 |
| CA2228595C (en) | 2002-04-09 |
| TW502037B (en) | 2002-09-11 |
| AU3878197A (en) | 1998-01-05 |
| KR100295238B1 (ko) | 2001-09-17 |
| HUP9902955A3 (en) | 2000-04-28 |
| EP0847397A1 (en) | 1998-06-17 |
| CN1101818C (zh) | 2003-02-19 |
| KR19990036194A (ko) | 1999-05-25 |
| HUP9902955A2 (hu) | 2000-02-28 |
| CA2228595A1 (en) | 1997-12-11 |
| NZ329896A (en) | 1999-09-29 |
| MX9800993A (es) | 1998-09-30 |
| JPH11501679A (ja) | 1999-02-09 |
| JP3600248B2 (ja) | 2004-12-15 |
| AU718060C (en) | 2002-08-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5972955A (en) | Water soluble C-ring analogues of 20(S)-camptothecin | |
| US6177439B1 (en) | Water soluble analogues of 20(S)-camptothecin | |
| CZ32098A3 (cs) | Nové, ve vodě rozpustné C-kruhové analogy 20(S)-kamptothecinu | |
| US6214836B1 (en) | Water soluble analogues of 20(S)-camptothecin | |
| AU7182500A (en) | New dihydrofuro (3,4-b) quinolin-1-one compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| OHSUMI et al. | N-alkylated 1, 4-dihydropyridines: new agents to overcome multidrug resistance | |
| CA2491673A1 (en) | Naphthalimide synthesis including amonafide synthesis and pharmaceutical preparations thereof | |
| RU2200163C2 (ru) | Карбоциклические аналоги 20(s)-камптотецина, способы их получения, фармацевтическая композиция, способ лечения | |
| AU2013244918B2 (en) | New pyrido [3.4-c] [1.9] phenanthroline and 11, 12 dihydropyrido [3.4 -c] [1.9] phenanthroline derivatives and the use thereof, particularly for treating cancer | |
| US7071203B2 (en) | Pharmaceutically acceptable salts of 20(s)-camptothecins | |
| US11839216B1 (en) | Quinoline-2,3-fused nine-membered ring scaffold compound, and preparation method and application thereof as effective component in plant fungicide | |
| JPH05504345A (ja) | 新規ジヒドロピリジン | |
| JPS591486A (ja) | アミジン類 | |
| JPH01156959A (ja) | 抗腫瘍効果増強剤 | |
| Fried et al. | Some derivatives of 8-thia-3-azabicyclo [3.2. 1] octane | |
| AU2002337401A1 (en) | Pharmaceutically acceptable salts of 20(S)-camptothecins |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20060422 |