JPS58154583A - 新規なカンプトテシン誘導体 - Google Patents
新規なカンプトテシン誘導体Info
- Publication number
- JPS58154583A JPS58154583A JP3634582A JP3634582A JPS58154583A JP S58154583 A JPS58154583 A JP S58154583A JP 3634582 A JP3634582 A JP 3634582A JP 3634582 A JP3634582 A JP 3634582A JP S58154583 A JPS58154583 A JP S58154583A
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- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- substituted
- camptothecin derivative
- formula
- aralkyl
- Prior art date
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- Granted
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
るものである。更に詳細に説明するならば、本発明は
一般式
〔式中、Ｒはアルキル基、アラルキル基、−ＣＨ．２０
Ｒ′基（Ｒ’は水素、アルキル基、アラルキル基または
アシル基である）、ホルミル基、ジアルコキシメチル基
、Ｎ−置換イミノメチル基、カルボキシル基、アルコキ
シルカルボニル基、カルボキサミド基あるいはＮ一置換
力ルポキサミド基である〕で表わされる新規なカンプト
テシン誘導体に関するものである。
Ｒ′基（Ｒ’は水素、アルキル基、アラルキル基または
アシル基である）、ホルミル基、ジアルコキシメチル基
、Ｎ−置換イミノメチル基、カルボキシル基、アルコキ
シルカルボニル基、カルボキサミド基あるいはＮ一置換
力ルポキサミド基である〕で表わされる新規なカンプト
テシン誘導体に関するものである。
カンプトテシンは落葉喬木喜樹（Ｃａｍｐｔｏｔｈｅｃ
ａａｃｕｍｉｎａｔａ Ｎｙｓｓａｃｅａｅ）等から抽
出・単離されるアルカロイドで、強力な核酸合成阻害作
用を有し、その作用は迅速かつ可逆性を示すことが特徴
で、既存の制癌剤と交叉耐性を示さないという独特な作
用機作をもつ抗腫瘍性物質であり、マウス白血病Ｌ１２
１Ｑ、 ラットウォーカー２５６肉腫など実験移植癌
に対して、強力な制ガン効果を示すことが認められてい
るが、毒性作用を有するために、医薬品としての有用性
がおのずから、制限されている現状にある。
ａａｃｕｍｉｎａｔａ Ｎｙｓｓａｃｅａｅ）等から抽
出・単離されるアルカロイドで、強力な核酸合成阻害作
用を有し、その作用は迅速かつ可逆性を示すことが特徴
で、既存の制癌剤と交叉耐性を示さないという独特な作
用機作をもつ抗腫瘍性物質であり、マウス白血病Ｌ１２
１Ｑ、 ラットウォーカー２５６肉腫など実験移植癌
に対して、強力な制ガン効果を示すことが認められてい
るが、毒性作用を有するために、医薬品としての有用性
がおのずから、制限されている現状にある。
そこで、このカンプトテシンを化学的に他の物質に変換
することすなわち、カンプトテシン誘導体に変えること
により、制ガン活性を保持しながら、毒性の低下を図る
という試みが従来なされて来た。
することすなわち、カンプトテシン誘導体に変えること
により、制ガン活性を保持しながら、毒性の低下を図る
という試みが従来なされて来た。
しかしながら、カンプトテシンそれ自体が各種有機溶剤
に難溶であることや、カンプトテシン て親電子置換反応に対する抵抗性を有することなどの理
由で、誘導体に変換するのにも、種々の障害があり、机
上で企画するほどに新規な誘導体を得ることは容易では
ないのが実情である。
に難溶であることや、カンプトテシン て親電子置換反応に対する抵抗性を有することなどの理
由で、誘導体に変換するのにも、種々の障害があり、机
上で企画するほどに新規な誘導体を得ることは容易では
ないのが実情である。
本発明者らは先にカンプトテシンの誘導体合成の研究を
行い、ラジカル反応などを用いて、カンプトテシンの７
位炭素置換誘導体を、また過硫酸酸化により５−ヒドロ
キシカンプトテシンを提供してきたが、更に研究の結果
、各種の７位炭素置換カンプトテシン誘導体を、塩基の
存在下、ハロゲンで処理することによりその５位にヒド
ロキシル基を導入し得ることを見出し、この方法を用い
て前記一般式で表わされる新規なカンプトテシン誘導体
を提供することに成功した。
行い、ラジカル反応などを用いて、カンプトテシンの７
位炭素置換誘導体を、また過硫酸酸化により５−ヒドロ
キシカンプトテシンを提供してきたが、更に研究の結果
、各種の７位炭素置換カンプトテシン誘導体を、塩基の
存在下、ハロゲンで処理することによりその５位にヒド
ロキシル基を導入し得ることを見出し、この方法を用い
て前記一般式で表わされる新規なカンプトテシン誘導体
を提供することに成功した。
本発明に係る新規なカンプトテシン誘導体の製造法につ
いて説明すると、出発物質としての７位炭素置換カンプ
トテシン誘導体を、有機溶媒として、例えば、ピリジン
、ＤＭＡ（ジメチルアセトアミド）、ＤＭＳＯ（ジメチ
ルスルフオキシド）、ＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）
、ジグライム、グライム、ＨＭＰＡ（ヘキサメチルフォ
スフオトリアミド）、ジオキサン、アセトンなどを用い
て、それに溶解し、有機もしくは無機の塩基の存在下に
、単体のノ・ロゲンを加え、水冷下または室温下である
いは３０〜４０℃で０．５〜４８時間攪拌する。かくし
て、上記７位置換カンプトテシン誘導体の５位にヒドロ
キシル基を導入することができる。この場合、無機塩基
としては、例えば、炭酸アルカリ、炭酸アルカリ土類、
水酸化アルカリ、水酸化アルカリ土類、有機塩基として
は例えば、第３級アミン類たとえばトリエチルアミン、
および４級塩の水酸化物、たとえばトリトンＢ（水酸化
ベンジルトリメチルアンモニウム）を用いることができ
る。単体のハロゲンとしては、ヨウ素、臭素などを用い
ることができる。反応混合物中に不溶物がある場合には
、その不溶物を沢去した後、減圧で乾固し、残留物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すること
により、７位置換−５−ヒドロキシカンプトテシンを高
収率で得ることができる。
いて説明すると、出発物質としての７位炭素置換カンプ
トテシン誘導体を、有機溶媒として、例えば、ピリジン
、ＤＭＡ（ジメチルアセトアミド）、ＤＭＳＯ（ジメチ
ルスルフオキシド）、ＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）
、ジグライム、グライム、ＨＭＰＡ（ヘキサメチルフォ
スフオトリアミド）、ジオキサン、アセトンなどを用い
て、それに溶解し、有機もしくは無機の塩基の存在下に
、単体のノ・ロゲンを加え、水冷下または室温下である
いは３０〜４０℃で０．５〜４８時間攪拌する。かくし
て、上記７位置換カンプトテシン誘導体の５位にヒドロ
キシル基を導入することができる。この場合、無機塩基
としては、例えば、炭酸アルカリ、炭酸アルカリ土類、
水酸化アルカリ、水酸化アルカリ土類、有機塩基として
は例えば、第３級アミン類たとえばトリエチルアミン、
および４級塩の水酸化物、たとえばトリトンＢ（水酸化
ベンジルトリメチルアンモニウム）を用いることができ
る。単体のハロゲンとしては、ヨウ素、臭素などを用い
ることができる。反応混合物中に不溶物がある場合には
、その不溶物を沢去した後、減圧で乾固し、残留物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すること
により、７位置換−５−ヒドロキシカンプトテシンを高
収率で得ることができる。
本発明に係る新規なカンブトテノン誘導体は医薬品また
はその中間原料として有用な物質である。
はその中間原料として有用な物質である。
以下に実施例により本発明を更に詳細に説明するが、本
発明はかかる実施例に限定されるものではない。
発明はかかる実施例に限定されるものではない。
実施例 １
５−ヒドロキシ−７−メチルカンプトテシンの製造
？−メチルカンプトテシン（３００〜、０８２９ｍｍｏ
ｌ）をＤＭＦ（３００ｍ／）に溶解し、これにボウ素（
２ｓ ｏ Ｉｌｖ、 １．２ｅｑ、）とＫ Ｃｏ、
（１λ Ｉ、約１０ｅｑ、）を加え、室温で６時間攪拌する。
ｌ）をＤＭＦ（３００ｍ／）に溶解し、これにボウ素（
２ｓ ｏ Ｉｌｖ、 １．２ｅｑ、）とＫ Ｃｏ、
（１λ Ｉ、約１０ｅｑ、）を加え、室温で６時間攪拌する。
反応後、反応混合物を沖過して不溶物を除き、ｐ液を減
圧で乾固し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（ＣＨＣＩ３）により精製すると、未反応の原料物
質（６５ｗＩｇ、２１．７ ％ ）とともに標記化合物
（１９６Ｎ９．６？−６僑）が得られた。
圧で乾固し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（ＣＨＣＩ３）により精製すると、未反応の原料物
質（６５ｗＩｇ、２１．７ ％ ）とともに標記化合物
（１９６Ｎ９．６？−６僑）が得られた。
ｍ、 ｐ、２６５−２６７℃（Ｃ２Ｈ５ＯＨｎ−ヘキサ
ンより）■ＲｖＫＢｒｃｍ−１＝３３ｏＯ１２９６０，
２９３０，１７５０，１６５５、ａｘ １６００．１４６０．１３８０．１２１５．１１５５．
１０５５．７５５゜ＩＨ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、−ＣＤ３
ＯＤ中）δｐｐｍ：、１．０３（３）［ｔ、 Ｊ＝７Ｈ
ｚ ）、ｔ９６（２Ｈ，ｑＸＪ＝７Ｈｚ：ｌ、２９３（
３）（８）、５．４５（２珠ＡＢｑ）、７．０５および
７．１１（ｔｗｏ Ｏ，５Ｈｓ、 ｓ）、７５８および
７．６０（ｔｗｏ ０．５ＨｓＸｓ）、７．７７−８．
１６ （４Ｉ（ｍ）。
ンより）■ＲｖＫＢｒｃｍ−１＝３３ｏＯ１２９６０，
２９３０，１７５０，１６５５、ａｘ １６００．１４６０．１３８０．１２１５．１１５５．
１０５５．７５５゜ＩＨ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、−ＣＤ３
ＯＤ中）δｐｐｍ：、１．０３（３）［ｔ、 Ｊ＝７Ｈ
ｚ ）、ｔ９６（２Ｈ，ｑＸＪ＝７Ｈｚ：ｌ、２９３（
３）（８）、５．４５（２珠ＡＢｑ）、７．０５および
７．１１（ｔｗｏ Ｏ，５Ｈｓ、 ｓ）、７５８および
７．６０（ｔｗｏ ０．５ＨｓＸｓ）、７．７７−８．
１６ （４Ｉ（ｍ）。
ＭＳｍ／ｅ：３７８〔Ｍ＋〕、Ｃ，、Ｈ，、Ｎ２．Ｏ，
＝３７８ として。
＝３７８ として。
実施例 ２
７−エチル−５−ヒドロキシカンフトチシンの製造
７−ニチルカンプトテ７ノ（３００！、０．７９８ｍｍ
ｏｌ）をＤＭＦ （６０ｍｌ ）に溶解し、 炭酸カリ
ウム（１，１ｇ、１０ｅｑ、）とヨウ素（２５０＃９．
１．２ ｅｑ、）を加え、室温で３時間攪拌する。との
反応液を濾過して不溶物を除き、涙液を減圧で乾固し、
残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣ
ｌ、）により精製すると、２４３〜（７７，７％）の標
記化合物が得られた。
ｏｌ）をＤＭＦ （６０ｍｌ ）に溶解し、 炭酸カリ
ウム（１，１ｇ、１０ｅｑ、）とヨウ素（２５０＃９．
１．２ ｅｑ、）を加え、室温で３時間攪拌する。との
反応液を濾過して不溶物を除き、涙液を減圧で乾固し、
残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣ
ｌ、）により精製すると、２４３〜（７７，７％）の標
記化合物が得られた。
ｍ、 ｐ、 ２６３−２６６℃（Ｃ２Ｈｒ ＯＨＭ−ヘ
キサンより）ＩＲｌ”””ｃｍ １ ：３３５０．２９
６０．２９３０．１７４０．１６６０、ａＸ １６００．１５１５．１４６０．１２２３．１１５５．
１０５０．７６００’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、中）
δｐｐｍ：０．８９（３［ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、１．３３
（３）１ ｔ、 Ｊ＝７Ｈｚ）、１．８３（ｆｆｌ （
１，Ｊ＝７Ｈｚ）、３．３３（２ＨＸｑＸＪ＝７Ｈｚ
）、５．４１（２珪ｂｒ、 ｓ）、６５０および６５２
（ｔｗｏ Ｏ，５）（ｓ、 ｓ）、６．９９および７
．０７（ｔｗｏ Ｏ，ｓＨｓ。
キサンより）ＩＲｌ”””ｃｍ １ ：３３５０．２９
６０．２９３０．１７４０．１６６０、ａＸ １６００．１５１５．１４６０．１２２３．１１５５．
１０５０．７６００’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、中）
δｐｐｍ：０．８９（３［ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、１．３３
（３）１ ｔ、 Ｊ＝７Ｈｚ）、１．８３（ｆｆｌ （
１，Ｊ＝７Ｈｚ）、３．３３（２ＨＸｑＸＪ＝７Ｈｚ
）、５．４１（２珪ｂｒ、 ｓ）、６５０および６５２
（ｔｗｏ Ｏ，５）（ｓ、 ｓ）、６．９９および７
．０７（ｔｗｏ Ｏ，ｓＨｓ。
ｄ）、７．１８および７．２１（ｔｗｏ Ｏ，５Ｈｓ、
ｓ）、７．５０−＆２４（５Ｋｍ）。
ｓ）、７．５０−＆２４（５Ｋｍ）。
ＭＳ ｍ／ｅ：３９２（耐〕、Ｃ２，Ｈ２ｏＮ２０．＝
３９２として。
３９２として。
実施例 ３
５−ヒドロキシ−７−ヒドロキシメチルカンプトテシン
の製造 ７−ヒドロキシメチルカンプトテシン（３００■、Ｏ，
？ ９４ ｍｍｏ １）をＤＭＦ（４００ｄ）に溶解し
、ヨウ素（２４０■、１．２ｅｑ、）と無水炭酸カリウ
ムを加え、室温で８時間攪拌する。反応混合物を濾過し
て不溶物を除いた後、減圧で乾固し、残留物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣＬ、 ）により精
製すると９５町（３０，４優）の標記化合物が得られた
。
の製造 ７−ヒドロキシメチルカンプトテシン（３００■、Ｏ，
？ ９４ ｍｍｏ １）をＤＭＦ（４００ｄ）に溶解し
、ヨウ素（２４０■、１．２ｅｑ、）と無水炭酸カリウ
ムを加え、室温で８時間攪拌する。反応混合物を濾過し
て不溶物を除いた後、減圧で乾固し、残留物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣＬ、 ）により精
製すると９５町（３０，４優）の標記化合物が得られた
。
ｍ−ｐ、２４８−２５０℃（Ｃ２ＨｔＯＨｎ−ヘキサン
より）’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、−ＣＤ、ＯＤ中）δｐ
ｐｍ：１．０３（３）Ｌ ｔ、Ｊ＝７．５Ｈ２）、１．
９５（２Ｈ，Ｑ、 ７゜５Ｈｚ）、５．３６（２）１
Ｂ）、５．４４（２）ＬＡＢｑ）、７．２１および７．
２８（ｔｗｏ Ｏ，５Ｈｓ、 ｓ）、７．５７（１Ｋｇ
）７．７ ｓ−８，２８（４Ｋｍ）。
より）’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、−ＣＤ、ＯＤ中）δｐ
ｐｍ：１．０３（３）Ｌ ｔ、Ｊ＝７．５Ｈ２）、１．
９５（２Ｈ，Ｑ、 ７゜５Ｈｚ）、５．３６（２）１
Ｂ）、５．４４（２）ＬＡＢｑ）、７．２１および７．
２８（ｔｗｏ Ｏ，５Ｈｓ、 ｓ）、７．５７（１Ｋｇ
）７．７ ｓ−８，２８（４Ｋｍ）。
ＩＲνＫＢｒａｍ ” ：３３６０．２９８０．２９４
０．１７４８．１６６０゜ａＸ １５９８．１１５８．１０５０，７６８゜ＭＳ ｍ／ｅ
：３９４［耐〕、３７６〔耐−Ｈ，０：］ペースピーク
Ｃ，，Ｈ，，Ｎ２０．＝３９４として。
０．１７４８．１６６０゜ａＸ １５９８．１１５８．１０５０，７６８゜ＭＳ ｍ／ｅ
：３９４［耐〕、３７６〔耐−Ｈ，０：］ペースピーク
Ｃ，，Ｈ，，Ｎ２０．＝３９４として。
実施例 ４
７−アセドキ／メチル−５−ヒドロキシカンプトテシン
の製造 ７−アセトキンメチルカンプトテシン（１５５〜、ｏ、
３６９ ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４０ｍ／）に溶解し、
これにヨウ素（１１０岬、１．２ ｅｑ、）および無水
炭酸カリウム（ｓｏｏグ、１０． Ｏｅｑ、）を加え、
室温で１．５時間攪拌する。反応混合物を濾過して不溶
物を除いた後、涙液を減圧で乾固し、残留物を／す力ゲ
ルヵラムクロマトグラフィ−（ＣＨＣｌ３）により精製
すると、９８”ｆ（６０，９１の標記化合物が得られた
。
の製造 ７−アセトキンメチルカンプトテシン（１５５〜、ｏ、
３６９ ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４０ｍ／）に溶解し、
これにヨウ素（１１０岬、１．２ ｅｑ、）および無水
炭酸カリウム（ｓｏｏグ、１０． Ｏｅｑ、）を加え、
室温で１．５時間攪拌する。反応混合物を濾過して不溶
物を除いた後、涙液を減圧で乾固し、残留物を／す力ゲ
ルヵラムクロマトグラフィ−（ＣＨＣｌ３）により精製
すると、９８”ｆ（６０，９１の標記化合物が得られた
。
ｍ、ｐ、２１８−２２０ｕ（ＣＨＣＬ３−ｎ −ヘキサ
ンより）ＩＲνＫＢｒｃｍ ’ ：３３９０．２９３０
．１７４０．１６６０．１６００゜ａｘ １２２７．１１５８．１ｏ７５．１０５５、ｌ ０３５
．７６５゜ｌＨ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、中）δｐｐｍ
：０．９０（３Ｂ、ｔ、、Ｊ＝７Ｈｚ）、１．８８ （
２Ｋ ９％ Ｊ＝７Ｈ２）、２．０８（３Ｉ（ＩＩ）、
５．４２（２）１ ｂｒ、 ｓ入５．７５（２）１ ｂ
ｊ、 ｓ）、６．５２（１）Ｌ ８）、７．０８−７．
２４ （２）Ｌ ｍ）、７．７３−８．２５ （５Ｋｍ
）。
ンより）ＩＲνＫＢｒｃｍ ’ ：３３９０．２９３０
．１７４０．１６６０．１６００゜ａｘ １２２７．１１５８．１ｏ７５．１０５５、ｌ ０３５
．７６５゜ｌＨ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、中）δｐｐｍ
：０．９０（３Ｂ、ｔ、、Ｊ＝７Ｈｚ）、１．８８ （
２Ｋ ９％ Ｊ＝７Ｈ２）、２．０８（３Ｉ（ＩＩ）、
５．４２（２）１ ｂｒ、 ｓ入５．７５（２）１ ｂ
ｊ、 ｓ）、６．５２（１）Ｌ ８）、７．０８−７．
２４ （２）Ｌ ｍ）、７．７３−８．２５ （５Ｋｍ
）。
実施例 ５
７−ジェトキシメチル−５−ヒドロキシカンプトテクン
の製造 ７−ジニトキシメチルカンブトテシン（１００■、０．
２２２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３０ｍ）に溶解し、これに
ヨウ素（９５〜、０．３７４ ｍｍｏ １．）と炭酸カ
リウム（３００１％’、２１７ ｍｍｏｌ ）を加え、
室温で４時間攪拌する。 反応後、反応混合物を濾過し
て不溶物を除き、涙液を減圧で乾固し、残留物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣＩ、）により精
製すると、未反応の原料物質（２５ｑ。
の製造 ７−ジニトキシメチルカンブトテシン（１００■、０．
２２２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３０ｍ）に溶解し、これに
ヨウ素（９５〜、０．３７４ ｍｍｏ １．）と炭酸カ
リウム（３００１％’、２１７ ｍｍｏｌ ）を加え、
室温で４時間攪拌する。 反応後、反応混合物を濾過し
て不溶物を除き、涙液を減圧で乾固し、残留物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣＩ、）により精
製すると、未反応の原料物質（２５ｑ。
２５％）とともに標記化合物（５５Ｉｖ、５ａｌｓ）が
得られた。
得られた。
ｍ、 ｐ 、 １５６−１５９℃（エーテルより）ＩＲ
νＫＢｒＣｍ−１＝３４４０．２９７５．１７４５．１
６６０．１６００、ａＸ １１５５、１０５３．７６５゜ ’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、中）δｐｐｍ：０．８８
および０．９０（ｔｗ。
νＫＢｒＣｍ−１＝３４４０．２９７５．１７４５．１
６６０．１６００、ａＸ １１５５、１０５３．７６５゜ ’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、中）δｐｐｍ：０．８８
および０．９０（ｔｗ。
１．５Ｈｓ、 ｔ、 Ｊ＝７Ｈｚ）、１．１６および１
．１９（ｔｗｏ ３Ｈｓ、 ｔ。
．１９（ｔｗｏ ３Ｈｓ、 ｔ。
Ｊ＝７Ｈｚ）、１．８７（２Ｈ，ｂｒ、 ｑ）、３．５
７−３．８８（４Ｋ ｍ）、５４１（２Ｋ ｂｒ、 ｓ
）、６．１６（ｔ）（８）、６．４９および６．５１（
ｔｗｏ Ｏ，５Ｈｓ、ｓ）、７．１１および７．１５（
ｔｗｏ ０．５Ｈｓ、 ｄＸＪ＝８．５Ｈｚ）、７．
２１および７．２４（ｔｗｏ ０．５Ｈｓ、 ｓ）、
７６９および７．７０ （ｔｗ。
７−３．８８（４Ｋ ｍ）、５４１（２Ｋ ｂｒ、 ｓ
）、６．１６（ｔ）（８）、６．４９および６．５１（
ｔｗｏ Ｏ，５Ｈｓ、ｓ）、７．１１および７．１５（
ｔｗｏ ０．５Ｈｓ、 ｄＸＪ＝８．５Ｈｚ）、７．
２１および７．２４（ｔｗｏ ０．５Ｈｓ、 ｓ）、
７６９および７．７０ （ｔｗ。
Ｏ，５Ｈ８％ ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ ）、７．６−８．
２ （３Ｋ ｍ ）、８．６５（ＩＩ（ｓ）。
２ （３Ｋ ｍ ）、８．６５（ＩＩ（ｓ）。
ＭＳ ｍｌｅ：４６６［耐） ｃ、５ｎ、、；Ｎ、ｏ７
＝４６６として。
＝４６６として。
実施例 ６
５−ヒドロキ／−７−メドキシカルボニルカンプトテン
ンの製造 ７−メドキノカルポニルカンプトテシン（１００〜、０
．２４６ ｍｍｏｌ ）をＤＭＦ（３０ｍ（りに溶解し
、これにヨウ素（９５ｍ９．０．３７４ ｍｍｏｌ ）
と炭酸カリウム（３００ｑ、２．１７ ｍｍｏｌ）を加
え、室温で２時間攪拌する。反応後、反応混合物を濾過
して不溶物を除き、Ｐ液を減圧で乾固し、残留物を／リ
カゲルカラムクロマトグラフィー（ＣｄＣｌ２）により
精製すると標記化合物（８０■、７７０％）が得られた
。
ンの製造 ７−メドキノカルポニルカンプトテシン（１００〜、０
．２４６ ｍｍｏｌ ）をＤＭＦ（３０ｍ（りに溶解し
、これにヨウ素（９５ｍ９．０．３７４ ｍｍｏｌ ）
と炭酸カリウム（３００ｑ、２．１７ ｍｍｏｌ）を加
え、室温で２時間攪拌する。反応後、反応混合物を濾過
して不溶物を除き、Ｐ液を減圧で乾固し、残留物を／リ
カゲルカラムクロマトグラフィー（ＣｄＣｌ２）により
精製すると標記化合物（８０■、７７０％）が得られた
。
ｍ、ｐ、２５３−２５５℃（ＣＨＣＩＪ ＣＨｉＯＨ
ｎ−ヘキサンより）’ Ｈ−Ｎｌ■Ｒ（ＣＤＣＩ、−Ｃ
Ｄ、ＯＤ中）δｐｐｍ１．０４（３）Ｌ ｔＸＪ−７，
３Ｈｚ）、１．９５ （２ルｑ、、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、
４．１８（３ルＳ）、５４６（２Ｋ ＡＢｑ ）、７．
２１および７．２７（ｔｗｏ Ｑ、５Ｈａ、 ｓ）、
７６３（１ａＳ）、７．６７−８．５１（４八ｍ）。
ｎ−ヘキサンより）’ Ｈ−Ｎｌ■Ｒ（ＣＤＣＩ、−Ｃ
Ｄ、ＯＤ中）δｐｐｍ１．０４（３）Ｌ ｔＸＪ−７，
３Ｈｚ）、１．９５ （２ルｑ、、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、
４．１８（３ルＳ）、５４６（２Ｋ ＡＢｑ ）、７．
２１および７．２７（ｔｗｏ Ｑ、５Ｈａ、 ｓ）、
７６３（１ａＳ）、７．６７−８．５１（４八ｍ）。
ＩＲνＫＢｒＣｍ ” ：３５００．３３５０．２９５
０．１７４０．１７２０、ａｘ １６６０．１６１５．１２２０．１７７０゜ＭＳ ｍｌ
ｅ ： ４２２ Ｃ１〕Ｃ２，２Ｈｔ ｇ Ｎ、２０７
＝ ４２２として。
０．１７４０．１７２０、ａｘ １６６０．１６１５．１２２０．１７７０゜ＭＳ ｍｌ
ｅ ： ４２２ Ｃ１〕Ｃ２，２Ｈｔ ｇ Ｎ、２０７
＝ ４２２として。
元素分析値（Ｃユ、２Ｈ／ 、Ｎユ０７）計算値 Ｃ：
６２．５６ Ｈ：４．３０ Ｎ：６．６３実測値
Ｃ：６３．０５ Ｈ：４．２７ Ｎ：６．６０実施
例 ７ フーエトキ７カルポニルー５−ヒドロキシカンブトテ／
ンの製造 ７−ニトキシカルボニルカンブトテシン（ＩＱＯ〜、ｏ
、 ２３８ ｍｍｏ Ｊ’）をＤＭＦ（３０ｍ／）に溶
解し、これにヨウ素（９５ｍｇ、０．３７４ ｍｍｏｌ
）と炭酸カリウム（ａ ｏ ｏｔｑ、 ２．１７ ｍ
ｍｏＬ）を加え、室温で２時間攪拌する。反応後、反応
混合物を濾過して不溶物を除き、ｐ液を減圧で乾固し、
残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣ
１３）により精製すると、標記化合物（８５岬、８１．
９％）が得られた。
６２．５６ Ｈ：４．３０ Ｎ：６．６３実測値
Ｃ：６３．０５ Ｈ：４．２７ Ｎ：６．６０実施
例 ７ フーエトキ７カルポニルー５−ヒドロキシカンブトテ／
ンの製造 ７−ニトキシカルボニルカンブトテシン（ＩＱＯ〜、ｏ
、 ２３８ ｍｍｏ Ｊ’）をＤＭＦ（３０ｍ／）に溶
解し、これにヨウ素（９５ｍｇ、０．３７４ ｍｍｏｌ
）と炭酸カリウム（ａ ｏ ｏｔｑ、 ２．１７ ｍ
ｍｏＬ）を加え、室温で２時間攪拌する。反応後、反応
混合物を濾過して不溶物を除き、ｐ液を減圧で乾固し、
残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣ
１３）により精製すると、標記化合物（８５岬、８１．
９％）が得られた。
ｍ、Ｐ−２４４−２５０℃ＣＣ６Ｈ６−Ｃ，２Ｈ５ＯＨ
−ｒｒ−ヘキサンより）’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、中）
δｐｐｍ：１．０４（３Ｉ（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、１
．５３および１．５４ （ｔｗｏ １．５Ｈｓ、 ｔ
ＸＪ＝７．３Ｈｚ ）、１．８９ （２ＨｑＸＪ＝７．
５Ｈｚ）、４．６２および４．６３ （ｔ ｖｉ ｏ
Ｉ Ｈ８％ ｑｓ Ｊ−７３Ｈｚ）、ｓ、４６ （２
Ｈ，ＡＢｑ ）、？、２６（１）（ｓ）、７５５および
７．５８（ｔｗｏ Ｏ，５ｆ−Ｉｓ、 ａ）、７．６７
−８．４９ （４Ｉ（ｍ）。
−ｒｒ−ヘキサンより）’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、中）
δｐｐｍ：１．０４（３Ｉ（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、１
．５３および１．５４ （ｔｗｏ １．５Ｈｓ、 ｔ
ＸＪ＝７．３Ｈｚ ）、１．８９ （２ＨｑＸＪ＝７．
５Ｈｚ）、４．６２および４．６３ （ｔ ｖｉ ｏ
Ｉ Ｈ８％ ｑｓ Ｊ−７３Ｈｚ）、ｓ、４６ （２
Ｈ，ＡＢｑ ）、？、２６（１）（ｓ）、７５５および
７．５８（ｔｗｏ Ｏ，５ｆ−Ｉｓ、 ａ）、７．６７
−８．４９ （４Ｉ（ｍ）。
ＩＲｖ鼎ｒ、ｃａｍ ” ：３３８０．２９７５．１７
４８．１７２０．１６６０゜１６１５．１３１６．１２
００，１１６２．１０５０．７７５．７６８゜ＭＳ ｍ
ｌｅ：４３６（Ｍ’ｌ Ｃ，３Ｈ２ｏＮ、０７＝４３
６として。
４８．１７２０．１６６０゜１６１５．１３１６．１２
００，１１６２．１０５０．７７５．７６８゜ＭＳ ｍ
ｌｅ：４３６（Ｍ’ｌ Ｃ，３Ｈ２ｏＮ、０７＝４３
６として。
元素分析値（Ｃ，、Ｈ，ｏＮ２０７’）計算値 Ｃ：６
３．３０ Ｈ：４．６２ Ｎ：６．４２実測値 Ｃ
：６３．１７ Ｈ：４．６５ Ｎ：６．２０実施例
８ ５−ヒドロキンカンプトテ／ン−７−Ｎ−エチルカルボ
キサミドの製造 カングトテ７ノー７−Ｎ−エチルカルボキサミド（ｌＯ
〜、０．０２４ ｍｍｏｌ ）をＤ Ｍ Ｆ （３ｍｌ
）に溶解し、これにヨウ素（ｌｏｗ、０．０３９ ｍ
ｍｏｌ）と炭酸カリウム（３０１Ｖ、０．２２ ｍｍｏ
ｌ ）を加え室温で１２時間攪拌する。その後、反応混
合物を濾過して不溶物を除き、溶液を減圧で乾固し、残
留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ
、 ）にて精製すると標記化合物（６〜、５７５係）が
得られた。
３．３０ Ｈ：４．６２ Ｎ：６．４２実測値 Ｃ
：６３．１７ Ｈ：４．６５ Ｎ：６．２０実施例
８ ５−ヒドロキンカンプトテ／ン−７−Ｎ−エチルカルボ
キサミドの製造 カングトテ７ノー７−Ｎ−エチルカルボキサミド（ｌＯ
〜、０．０２４ ｍｍｏｌ ）をＤ Ｍ Ｆ （３ｍｌ
）に溶解し、これにヨウ素（ｌｏｗ、０．０３９ ｍ
ｍｏｌ）と炭酸カリウム（３０１Ｖ、０．２２ ｍｍｏ
ｌ ）を加え室温で１２時間攪拌する。その後、反応混
合物を濾過して不溶物を除き、溶液を減圧で乾固し、残
留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ
、 ）にて精製すると標記化合物（６〜、５７５係）が
得られた。
’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、中）δｐｐｍ：０．９０
（３Ｉ（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、ｔ、２ｓ（３ａ ｔ、 Ｊ
＝７Ｈｚ）、１．８７（２）Ｌ ｑ、 Ｊ＝７Ｈｚ）、
３．３０（２Ｈ。
（３Ｉ（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、ｔ、２ｓ（３ａ ｔ、 Ｊ
＝７Ｈｚ）、１．８７（２）Ｌ ｑ、 Ｊ＝７Ｈｚ）、
３．３０（２Ｈ。
ｍ）、５．４０（２ａｓ）、６４９および６．５１（ｔ
ｗｏ Ｏ，５ＨｓＸｓ）、６．９０−７．３０ （２Ｉ
（ｍ ）、７．５ｏ−８，２０（ｓＫ ｍ）、８．９０
（ＨＬ ｍ）。
ｗｏ Ｏ，５ＨｓＸｓ）、６．９０−７．３０ （２Ｉ
（ｍ ）、７．５ｏ−８，２０（ｓＫ ｍ）、８．９０
（ＨＬ ｍ）。
ＭＳ ｍｌｅ：４３５［Ｍ”玉Ｃ，，Ｈ，，Ｎ、Ｏ，＝
４３５として。
４３５として。
時計出願人 株式会社ヤクルト本社
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 一般式 〔式中、Ｒはアルキル基、アラルキル基、−ＣＨ，！Ｏ
ＲＬ基（Ｒ’は水素、アルキル基、アラルキル基または
アシル基である）、ホルミル基、ジアルコキシメチル基
、Ｎ−置換イミノメチル基、カルボキシル基、アルコキ
シカルボニル基、カルボキサミド基あるいはＮ−置換力
ルポキサミド基である〕で表わされる新規なカンプトテ
シン誘導体。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP3634582A JPS58154583A (ja) | 1982-03-10 | 1982-03-10 | 新規なカンプトテシン誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP3634582A JPS58154583A (ja) | 1982-03-10 | 1982-03-10 | 新規なカンプトテシン誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS58154583A true JPS58154583A (ja) | 1983-09-14 |
| JPS636072B2 JPS636072B2 (ja) | 1988-02-08 |
Family
ID=12467238
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP3634582A Granted JPS58154583A (ja) | 1982-03-10 | 1982-03-10 | 新規なカンプトテシン誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS58154583A (ja) |
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4604463A (en) * | 1983-07-14 | 1986-08-05 | Kabushiki Kaisha Yakult Honsha | Camptothecin derivatives and process for preparing same |
| US5447936A (en) * | 1993-12-22 | 1995-09-05 | Bionumerik Pharmaceuticals, Inc. | Lactone stable formulation of 10-hydroxy 7-ethyl camptothecin and methods for uses thereof |
| US5468754A (en) * | 1994-04-19 | 1995-11-21 | Bionumerik Pharmaceuticals, Inc. | 11,7 substituted camptothecin derivatives and formulations of 11,7 substituted camptothecin derivatives and methods for uses thereof |
| WO1997046563A1 (en) * | 1996-06-05 | 1997-12-11 | Dr. Reddy's Research Foundation | Novel water-soluble c-ring analogues of 20 (s)-camptothecin |
| EP1138682A1 (en) * | 1996-12-19 | 2001-10-04 | Dr. Reddy's Research Foundation | Novel water soluble c-ring analogues of 20 (s)-camptothecin |
-
1982
- 1982-03-10 JP JP3634582A patent/JPS58154583A/ja active Granted
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4604463A (en) * | 1983-07-14 | 1986-08-05 | Kabushiki Kaisha Yakult Honsha | Camptothecin derivatives and process for preparing same |
| US5447936A (en) * | 1993-12-22 | 1995-09-05 | Bionumerik Pharmaceuticals, Inc. | Lactone stable formulation of 10-hydroxy 7-ethyl camptothecin and methods for uses thereof |
| US5468754A (en) * | 1994-04-19 | 1995-11-21 | Bionumerik Pharmaceuticals, Inc. | 11,7 substituted camptothecin derivatives and formulations of 11,7 substituted camptothecin derivatives and methods for uses thereof |
| US5633260A (en) * | 1994-04-19 | 1997-05-27 | Bionumerik Pharmaceuticals, Inc. | 11,7 Substituted camptothecin derivatives and formulations of 11,7 substituted camptothecin derivatives and methods for uses thereof |
| WO1997046563A1 (en) * | 1996-06-05 | 1997-12-11 | Dr. Reddy's Research Foundation | Novel water-soluble c-ring analogues of 20 (s)-camptothecin |
| EP1138682A1 (en) * | 1996-12-19 | 2001-10-04 | Dr. Reddy's Research Foundation | Novel water soluble c-ring analogues of 20 (s)-camptothecin |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS636072B2 (ja) | 1988-02-08 |
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