UA51666C2 - Аналоги 20(s)-камптотецину, спосіб їх одержання, фармацевтична композиція та спосіб лікування раку, лейкозу або станів пов'язаних з віл - Google Patents
Аналоги 20(s)-камптотецину, спосіб їх одержання, фармацевтична композиція та спосіб лікування раку, лейкозу або станів пов'язаних з віл Download PDFInfo
- Publication number
- UA51666C2 UA51666C2 UA98031174A UA98031174A UA51666C2 UA 51666 C2 UA51666 C2 UA 51666C2 UA 98031174 A UA98031174 A UA 98031174A UA 98031174 A UA98031174 A UA 98031174A UA 51666 C2 UA51666 C2 UA 51666C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- formula
- lower alkyl
- group
- amino
- hydroxy
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 54
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 28
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 title claims description 9
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 title claims description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 3
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical class C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 title abstract description 45
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 122
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 106
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 102
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 90
- 229940127093 camptothecin Drugs 0.000 claims description 75
- -1 carboxy, carbonyloxy, amino, substituted amino Chemical group 0.000 claims description 67
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 59
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 55
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 54
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 40
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 37
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 33
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 32
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 31
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 31
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 31
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 29
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 23
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 21
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 21
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 19
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 19
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 18
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 16
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 15
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 14
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 14
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 13
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 claims description 12
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 12
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000004001 thioalkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 11
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 10
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims description 10
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 claims description 10
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 9
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 claims description 6
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 claims description 6
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 claims description 6
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 claims description 6
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims description 6
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N Trifluoroethanol Chemical compound OCC(F)(F)F RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 5
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 claims description 4
- 125000004205 trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 claims description 4
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000005119 alkyl cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N benzarone Chemical compound CCC=1OC2=CC=CC=C2C=1C(=O)C1=CC=C(O)C=C1 RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003441 thioacyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005000 thioaryl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 claims description 3
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 claims 10
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims 3
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 159000000014 iron salts Chemical class 0.000 claims 2
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 claims 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims 2
- 125000005309 thioalkoxy group Chemical group 0.000 claims 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N Fe2+ Chemical class [Fe+2] CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VTLYFUHAOXGGBS-UHFFFAOYSA-N Fe3+ Chemical compound [Fe+3] VTLYFUHAOXGGBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZRTJYPZMXSQDDF-UHFFFAOYSA-K O.O.O.Cl[Fe](Cl)Cl Chemical compound O.O.O.Cl[Fe](Cl)Cl ZRTJYPZMXSQDDF-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 claims 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 claims 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims 1
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 abstract description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 abstract description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 abstract description 2
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 abstract 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 141
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 76
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 47
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 44
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 40
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 38
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- 241000779819 Syncarpia glomulifera Species 0.000 description 35
- 239000001739 pinus spp. Substances 0.000 description 35
- 229940036248 turpentine Drugs 0.000 description 35
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N dl-camptothecin Natural products C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 32
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 32
- KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N Camptothecin Natural products CCC1(O)C(=O)OCC2=C1C=C3C4Nc5ccccc5C=C4CN3C2=O KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 30
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 30
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 29
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 27
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 23
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 23
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 21
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K iron trichloride Chemical compound Cl[Fe](Cl)Cl RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 20
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 20
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 18
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- FBAFATDZDUQKNH-UHFFFAOYSA-M iron chloride Chemical compound [Cl-].[Fe] FBAFATDZDUQKNH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 17
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 17
- UVFJKPZCWNNEPS-UHFFFAOYSA-N 5-Hydroxycamptothecin Natural products C1=CC=C2C=C(C(O)N3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 UVFJKPZCWNNEPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 16
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 11
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 9
- NNFHDMYHXQYBDD-UHFFFAOYSA-N 5-methoxycamptothecin Chemical compound C1=CC=C2C=C(C(OC)N3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 NNFHDMYHXQYBDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 8
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 8
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 6
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 6
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- FUXVKZWTXQUGMW-FQEVSTJZSA-N 9-Aminocamptothecin Chemical compound C1=CC(N)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 FUXVKZWTXQUGMW-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 5
- UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N topotecan Chemical compound C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 5
- 229960000303 topotecan Drugs 0.000 description 5
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 4
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 4
- SKCNIGRBPJIUBQ-UHFFFAOYSA-N chloroform;ethyl acetate Chemical compound ClC(Cl)Cl.CCOC(C)=O SKCNIGRBPJIUBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 4
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 4
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 4
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 4
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- SZIFAVKTNFCBPC-UHFFFAOYSA-N 2-chloroethanol Chemical compound OCCCl SZIFAVKTNFCBPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GGDYAKVUZMZKRV-UHFFFAOYSA-N 2-fluoroethanol Chemical compound OCCF GGDYAKVUZMZKRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PYOJODNTFHIGRT-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxy-9-methoxycamptothecin Natural products C1=CC(OC)=C2C=C(C(O)N3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 PYOJODNTFHIGRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FJHBVJOVLFPMQE-QFIPXVFZSA-N 7-Ethyl-10-Hydroxy-Camptothecin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CC)=C(CN3C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=C33)=O)C3=NC2=C1 FJHBVJOVLFPMQE-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 3
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 3
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003784 fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])* 0.000 description 3
- 150000002505 iron Chemical class 0.000 description 3
- 231100000682 maximum tolerated dose Toxicity 0.000 description 3
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 3
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IOOMXAQUNPWDLL-UHFFFAOYSA-N 2-[6-(diethylamino)-3-(diethyliminiumyl)-3h-xanthen-9-yl]-5-sulfobenzene-1-sulfonate Chemical compound C=12C=CC(=[N+](CC)CC)C=C2OC2=CC(N(CC)CC)=CC=C2C=1C1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1S([O-])(=O)=O IOOMXAQUNPWDLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MYQKIWCVEPUPIL-QFIPXVFZSA-N 7-ethylcamptothecin Chemical compound C1=CC=C2C(CC)=C(CN3C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=C33)=O)C3=NC2=C1 MYQKIWCVEPUPIL-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 2
- XVMZDZFTCKLZTF-NRFANRHFSA-N 9-methoxycamptothecin Chemical compound C1=CC(OC)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 XVMZDZFTCKLZTF-NRFANRHFSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 2
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 2
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 2
- XQHHKVBMHNTWSH-FQEVSTJZSA-N chembl306181 Chemical compound C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1[N+]([O-])=O XQHHKVBMHNTWSH-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 2
- LCZZWLIDINBPRC-FQEVSTJZSA-N chembl87791 Chemical compound C1=CC(O)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 LCZZWLIDINBPRC-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 2
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 2
- 231100000086 high toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 2
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 2
- 125000000686 lactone group Chemical group 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 2
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- VHXNKPBCCMUMSW-FQEVSTJZSA-N rubitecan Chemical compound C1=CC([N+]([O-])=O)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VHXNKPBCCMUMSW-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 2
- 229950009213 rubitecan Drugs 0.000 description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 2
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 2
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 2
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 2
- TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N (1,10,13-trimethyl-3-oxo-4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl) heptanoate Chemical compound C1CC2CC(=O)C=C(C)C2(C)C2C1C1CCC(OC(=O)CCCCCC)C1(C)CC2 TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGYGFUAIIOPWQD-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine Chemical compound C1CSCN1 OGYGFUAIIOPWQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDVBKXJMLILLLB-UHFFFAOYSA-N 1,4'-bipiperidine Chemical compound C1CCCCN1C1CCNCC1 QDVBKXJMLILLLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPYANEJZLUMJNA-UHFFFAOYSA-N 1-pyrrolidin-1-ylpropan-2-ol Chemical compound CC(O)CN1CCCC1 BPYANEJZLUMJNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HAWSQZCWOQZXHI-FQEVSTJZSA-N 10-Hydroxycamptothecin Chemical compound C1=C(O)C=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 HAWSQZCWOQZXHI-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- PYSGFFTXMUWEOT-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propan-1-ol Chemical compound CN(C)CCCO PYSGFFTXMUWEOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004207 3-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 description 1
- BLFRQYKZFKYQLO-UHFFFAOYSA-N 4-aminobutan-1-ol Chemical compound NCCCCO BLFRQYKZFKYQLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004042 4-aminobutyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004199 4-trifluoromethylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- XVMZDZFTCKLZTF-UHFFFAOYSA-N 9-methoxycamtothecin Natural products C1=CC(OC)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 XVMZDZFTCKLZTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002008 AIDS-Related Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 240000006248 Broussonetia kazinoki Species 0.000 description 1
- 235000006716 Broussonetia kazinoki Nutrition 0.000 description 1
- HAWSQZCWOQZXHI-UHFFFAOYSA-N CPT-OH Natural products C1=C(O)C=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 HAWSQZCWOQZXHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100167365 Caenorhabditis elegans cha-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 241001137901 Centropomus undecimalis Species 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000939500 Homo sapiens UBX domain-containing protein 11 Proteins 0.000 description 1
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 229910021578 Iron(III) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 244000131360 Morinda citrifolia Species 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002033 PVDF binder Substances 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 101710183280 Topoisomerase Proteins 0.000 description 1
- 102100029645 UBX domain-containing protein 11 Human genes 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 239000005456 alcohol based solvent Substances 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 150000003797 alkaloid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000004848 alkoxyethyl group Chemical group 0.000 description 1
- BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N ammonium sulfate Chemical compound N.N.OS(O)(=O)=O BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052921 ammonium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011130 ammonium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000011088 calibration curve Methods 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 125000005708 carbonyloxy group Chemical group [*:2]OC([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical group 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 125000002603 chloroethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])Cl 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 1
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 1
- 239000012059 conventional drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 229960002887 deanol Drugs 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 125000006003 dichloroethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012470 diluted sample Substances 0.000 description 1
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003534 dna topoisomerase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- XBRDBODLCHKXHI-UHFFFAOYSA-N epolamine Chemical compound OCCN1CCCC1 XBRDBODLCHKXHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;methanol Chemical compound OC.CCOC(C)=O UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006038 hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000012907 honey Nutrition 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 1
- UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N irinotecan Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N 0.000 description 1
- 229910000358 iron sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- BAUYGSIQEAFULO-UHFFFAOYSA-L iron(2+) sulfate (anhydrous) Chemical compound [Fe+2].[O-]S([O-])(=O)=O BAUYGSIQEAFULO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- MVFCKEFYUDZOCX-UHFFFAOYSA-N iron(2+);dinitrate Chemical compound [Fe+2].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O MVFCKEFYUDZOCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000555 isopropenyl group Chemical group [H]\C([H])=C(\*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 1
- RPFYDENHBPRCTN-NRFANRHFSA-N mdo-cpt Chemical compound C1=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=CC2=C1OCO2 RPFYDENHBPRCTN-NRFANRHFSA-N 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- PGXWDLGWMQIXDT-UHFFFAOYSA-N methylsulfinylmethane;hydrate Chemical compound O.CS(C)=O PGXWDLGWMQIXDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000017095 negative regulation of cell growth Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017524 noni Nutrition 0.000 description 1
- 125000004365 octenyl group Chemical group C(=CCCCCCC)* 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 210000004279 orbit Anatomy 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002255 pentenyl group Chemical group C(=CCCC)* 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920002981 polyvinylidene fluoride Polymers 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N pyridinium p-toluenesulfonate Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1.CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007974 sodium acetate buffer Substances 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 239000001119 stannous chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001973 tert-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940044693 topoisomerase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 125000006000 trichloroethyl group Chemical group 0.000 description 1
- KNXVOGGZOFOROK-UHFFFAOYSA-N trimagnesium;dioxido(oxo)silane;hydroxy-oxido-oxosilane Chemical compound [Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].O[Si]([O-])=O.O[Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O KNXVOGGZOFOROK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000012224 working solution Substances 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains four or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- Virology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Hematology (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Описуються нові водорозчинні С-циклічні аналоги 20(S)-камптотецину загальної формули (1): Всі сполуки формули (1) одержують із сполук загальної формули (2) : , що містять хіральний атом вуглецю 20(S), де замісники R1 - R5 мають вказані вище значення. Сполуки формули (1) мають сильні протиракові і противірусні властивості. Винахід також стосується альтернативного способу одержання відомих С-5-заміщених сполук формули (1).
Description
Опис винаходу
Цей винахід стосується нових водорозчинних (С-циклічних) аналогів 20(5)-камптотецину, що містять циклічну 2 систему з атомів вуглецю, які мають загальну формулу 1: ді д5 1
В 7 ово з 5
ОО в 17 ча 1 ке у о но.- З ї ш- о
В наведеній вище формулі 1 2, в2, ВЗ, і 27 є, незалежно, однаковими або різними й представляють водень, гідрокси, арилокси, нижчий алкокси, нижчий алканоїл, нітро, ціано, галоген, карбокси, карбонілокси, аміно, заміщений аміно, нижчий алкіл, заміщений нижчий алкіл, або 2 і З разом представляють -О-(СН 2)п-О-, де п 1 або 2; во представляє водень, нижчий алкіл, заміщений нижчий алкіл, нижчий аралкіл, гідроксиметил, карбоксиметил, амінометил, заміщений амінометил, де аміногрупа може бути моно- або дизаміщеною, і в якій обидва замісники є незалежними або об'єднані з утворенням циклічної ядерної системи в цілому з 5-6 атомів, що 20 . . ; . містить атоми вуглецю і, необов'язково, один або два гетероатоми, обраних з кисню, азоту або сірки; і В 5 представляє водень, феніл або бензил, де фенільна група може бути незаміщеною або з моно-, ди- або тризамісниками, які можуть бути обрані з галогену, гідрокси, нижчого алкокси, ціано, карбоксилу, нітро, аміно або заміщеного аміно, нижчого алкілу, заміщеного нижчого алкілу; циклоалкіл або циклоалкіл нижчого алкілу, де циклічне кільце представляє 3-7--ленну кільцеву систему, що містить тільки атоми вуглецю, нижчі алкільні с групи, які заміщені гетероциклічними ядрами, де гетероциклічна ядерна система містить, в цілому, 3-7 атомів, Ге) причому гетероциклічні ядра містять атоми вуглецю і, принаймні, один гетероатом, такий як атом кисню, азоту або сірки; нижчий алканоїл, бензоїл, де фенільна група може бути незаміщеною або заміщеною, нижчий алкеніл, нижчий алкіл, заміщений нижчий алкіл, заміщений нижчий алкеніл або заміщений нижчий алканоїл, де замісники можуть представляти собою галоген, гідрокси, нижчий алкокси, арилокси, тіо, тіоалкіл, тіоарил, арил, о гетероарил, карбокси, ціано. нітро, амідо або аміно, при цьому аміногрупа може бути незаміщеною або моно-або «о дизамещеною, де обидва замісника є незалежними або об'єднаними з утворенням 5- або б-членної циклічної кільцевої системи, що містить атоми вуглецю, і, необов'язково, один або два гетероатоми, обраних з кисню, ее, азоту або сірки, а загальна кількість атомів в циклічній ядерній системі дорівнює 5 або 6; при умові, що (І) коли В! -- представляє метоксигрупу. В У не є воднем або нижчою алкільною групою; (І) коли В2 являє собою гідрокси, ою нижчий алкокси, тіоалкіл, нітро, аміно, алкіламіно, ациламіно або галоген, 25 не є воднем або нижчою алкільною групою; (ІІ) коли о представляє нижчий алкіл, нижчий аралкіл, СН»ОН, СООН, СООМе або СНЬОК", де КК" представляє нижчу алкільну або ацильну групу, В 9 не є воднем або нижчою алкільною групою; (ІМ) коли в! « являє собою метоксигрупу, К 2 представляє гідрокси, нижчий алкокси, тіоалкіл, нітро, аміно, алкіламіно, ациламіно або галоген, о представляє нижчий алкіл, нижчий аралкіл, СНЬОН, СООН, СООМе або СНООК", де - с К" представляє нижчу алкільну або ацильну группу, В не є воднем або нижчою алкільно групою; (М) коли !-в85 "» представляють собою атоми водню, Р? не є воднем або нижчою алкільною групою. " . . . а .
Всі вказані сполуки формули 1 одержують із сполук загальної формули 2 з хіральним центром 20(5): ві ді 2 1 - З 5 - (у со
Кк ї 47
Ге») ОЗ щу ве 3 Є о
НО
(о) і шн-я 0 4) де замісники В !-Е? мають значення, вказані вище.
Камптотецин, що має формулу З: о ж " -- (в!
Се ее ко о 17 2 1 и бо и 60 77 - о являє собою алкалоїд з сильною протипухлинною активністю, який виділений з Сатріоїнеса аситіпайа умаї! з співроб. в 196бр. Проте, працювати з ним, як з потенціальним лікарським засобом для лікування раку, в відмовились через неприйнятну побічну дію на людей і через його низьку розчинність у воді, а також через проблеми, що пов'язані з високою токсичністю. Після розкриття механізму його дії як інгібітору топоізомерази
Ї Ши з співроб. у 1985 (І.Г. іш, еї аї., 9. Віої. Спет., 260, 14873 (1985)), зацікавленість дослідників до камптотецину зразу ж знову набрала силу.
Щоб подолати вказану проблему низької водорозчинності і високої токсичності камптотецину, в останні 30 років декілька груп дослідників по всьому світу одержали і дослідили ряд аналогів камптотецину, що включають модифікацію кілець А-Е або введення різних замісників в усі п'ять кілец камптотецину формули З |М.Е. Умаї! еї аі., 9У. Мей. Спет., 36, 2689 (1993); К.Р. Негі2бегуд еї аїЇ., 9. Мей. Спет., 715, (1989); 5.МУ. бамжада еї аї.,
Спет. Рпагт. Виїй., 41(2), 310 (1993))Ї. Серед різних аналогів камптотецину, які одержані на сьогодні, тільки два з них, а саме, СРТ-11, що має формулу 4 |Спет. Ріагт. Виї., 39, 1446 (1991): є А
Об одоу -неїзнга іч, в нон,
ЕН» топотекан формули 5 І. Мед. Спет., 34, 98 (1991):
МНМег. нс 5 но - о
Щі г з щ-й
Мк й то
Ноні р» о представлені в останній час на ринку в якості протиракових лікарських засобів. Ще одна сполука, а саме, со 9-амінокамптотецин формули 6 І. Мед. Спет., 29, 2358 (1986)): (Се)
МН; 6 со шт о
ОО М «- / хх ю ще і « - проходить в цей час масштабні клінічні випробування. Різнобічні дослідження співвідношеня структури і активності (ЗАК) камптотецину формули З |М.Е. Маї! еї а/ї., У. Мед. Спет., 36, 2689 (1993)) показали, що група о) с 29(5)-о-гідрокси-5-лактону (Е-кільце) в камптотецині дуже важлива для його активності. Проте, відповідно до "з останніх повідомлень Е|їта і ін., заміщення гідроксильної групи аміногрупою в положенні С-20 веде до такої " сполуки, як похідне 7-етил-10-метоксикамптотецин формули 7 (ІА. Едіта еї аІЇ., Спет. Ріагт. Виї., 40(3), 683 (1992); 1 . Ме т а Ме 7 и 10 як (в)
Ф 50 1 з й (о) Нг .2а Я
Ф - о о 8
Ф) юю в в) бо яке виявляє підвищену, в порівнянні з 20(К5)-камптотецином формули 8, протипухлинну активність іп мімо.
Також ще повідомляється (Іамгепсе Зпудег еї аїЇ., 9У.Огд.Спет., 59, 7033 (19943), що аналог 18-норангідрокамптотецину формули 9: б5
Ме 9 но 7 в
ОО з з у ке (2.
У о виявляє сильне, подібне камптотецину, інгібування активності топоізомерази 1. Обидва ці повідомлення то суперечать припущенню, що функціональна 20(5)-(0-гідроксильна група в камптотецині є важливою ознакою його біологічної активності.
На основі наведених в літературі результатів досліджень будови і активності, отриманих для аналогів камптотецину, визнається, що модифікація замісників в положеннні С-9 і С-7 камптотецину формули З відіграє /5 Важливу роль в підсиленні протиракової активності, що надає стійкість лактону Е-циклу (Т.О. ВигКе еї аї., ..
Меа. Спет., 37, 40 (1994)3). Також з'ясувалося, що розкрита форма групи лактону, а саме, "карбоксилатна форма", є терапевтично менш ефективною, ніж замкнута "лактонова форма" ІНегіг2бегао еї а!., У. Мед. Спет., 32, 715 (1989); 9У.М. Сомеу, С. Чахе! еї аЇ,, Сапсег Кезеагсі., 49, 5016 (1989); Сіомапейа еї аї., Сапсег
Кезеагсп., 51 3052 (1991)). Останні дослідження Т.б. ВигКе і ін., що стосується стійкості "замкнуто лактонової форми" різних аналогів камптотецину в присутності білку, який називається "людський сироватковий альбумін" (НЗА), показали, що такі сполуки, як СРТ-11 формули 4 і 7-етил-10-гідроксикамптотецин (5М-38) формули 7а: но З, й З Щ с сю о я з о -я47 но 2 о шо (Се) «со і топотекан формули 5, в присутності НБА при 377"С виявляють в рівноважному стані більш високий процентний вміст (95) лактонової форми, ніж 20(5)-камптотецин формули З і 9-амінокамптотецин формули 6 Т.О. ісе)
Вигке апа роми Мі., У. Мей. Спет., 37, 40 (1994); те ж. Віоспетівігу, 33, 12540 (1994)). На основі ЦИХ ("де досліджень з'ясувалося, що уявлення про фактори, які впливають на рівновагу лактон-карбоксилат, стає 32 важливим вирішальним моментом при створенні нових і терапевтично ефективних передбачуваних лікарських о засобів групи камптотецину.
Хоча для швидкості одержання нових аналогів СРТ здійснувалась модифікація кілець А і В камптотецину, одержання аналогів камптотецину з модифікацією кільця "С" обмежувалося, можливо, через дослідження, що « виконані Замжада і ін., які заявили, що введення замісників в положення С-5 камптотецину приводить, в результаті, до зниження протипухлинної активності камптотецинів і до утворення неактивних аналогів |(Замада 5. З с еї а, Спет. Рірагт. ВиПО., З9(10), 2574 (1991)). Заявлені Замжада і ін. С-5-заміщені камптотецини (патент » Японії 58154584; патенти США 4513138; 4473692; 4545880; 4339282) мають структурну формулу 10:
К; 1о а в. А 1 о - оз З 14 Ге) (22) кою ву мо щи де ЕК представляє гідроксильну, нижчу алкільну, нижчу алкоксильну, ацилоксильну групи, БК! представляє водень, метокси в положенні 9; водень, гідрокси, нижчий алкокси, ацилокси, 5Н, тіоалкіл, тісацил, нітрогрупу, аміногрупу, алкіламіногрупу, ациламіногрупу і галоген в положенні 10, і Б? представляє водень, нижчий алкіл, 22 нижчий аралкіл, СНОН, СООН, СООМе, СНоОК, де К" представляє нижчу алкільну або ацильну групу.
ГФ) Недавні дослідження К.Н. І ее і ін. |Віо. Огд. Мед. Спет. Гей, 5(1), 77 (19953), що включають одержання юю 5-гідроксиметилкамптотецину за допомогою взаємодії формальдегіду в М,М-диметилформаміді (|і 4-піперидинопіперидині з 20(5)-камптотецином, показали знижену протипухлинну активність цих сполук. Також,
БапізпеївзкКку і ін. одержали деякі С-5-заміщені похідні 20(К5)-камптотецину при повністю синтетичному підході 60 |патенти США 5391745 и 5446047).
Проте, заявлено |Тегазама еї аї., Не(егосусіев. 38, 81 (1994)), що одержане синтетичним шляхом 5-заміщене похідне камптотецину формули 11 має протипухлинну активність, що може бути порівняна з активністю 29(5)-камптотецину. б5
Є) 7 5/ 11
ОО ня 15 3 о у -ї7 1 (ее но-йо р:
Маючи на увазі всі ці фактори, автори зосередили свої дослідження на 20(5)-камптотецині з метою створення 70 нових аналогів камптотецину, які можуть виявляти підвищену розчинність у воді і підвищену стійкість лактонової форми в розчині. Автори ідентифікували реакцію окислення в спиртових розчинниках для цієї мети.
Одержані в результаті дані завершилися відкриттям нової синтетичної зміни, яку можна здійснити в різних алкоксильних групах в С-5-положенні 20(5)-камптотецинів. Зміна функціональної групи таких 5-алкоксикамптотецинів дає широкий ряд нових аналогів С-5-заміщених 20(5) камптотецинів формули 14: а 1 5 ще 14 5 сне
Е і й з о 17
Кк не о о - а в якій Х представляє МН або МЕ і СН2 або СНЕ, а ВЕ має значення, вказані вище. са
Таким чином, вказане відкриття привело до легкої і універсальної напівсинтетичної методології, за (5) допомогою якої фактично кожне похідне камптотецину, відоме з літератури, можна перетворити в різні 5-заміщені аналоги камптотецину. Отже, даний винахід стосується нового способу одержання різних
С-5-заміщених похідних 20(5)-камптотецину, в формулі яких ВЕУ має вказані вище значення. Крім того, згідно з цим винаходом, в камптотецин загальної формули 2 вводиться другий хіральний центр в положенні С-5, без ісе) порушення існуючої 20-гідроксильної групи - хірального центру С-20(5). Крім того, широке різноманіття «о замісників ОБУ при С-5-вуглеці 20(5)-камптотецинів формули 1 приводить до сполук з поліпшеною розчинністю в воді в інтервалі від мг до 1Омг на мл. Всі сполуки, які одержані згідно з цим винаходом, проявляють істотну ісе) протипухлинну активність іп міго проти широкого ряду клітинних ліній пухлин людини. «-
Докладний опис винаходу
Цей винахід стосується, особливо, водорозчинних С-5-0-замдщених аналогів 20(5)-камптотецину, що мають юю формулу 1: й ду їх в Об ! « (0) с -- З с т и о сх :» й но-5 ? шт а с де В", 82, КЗ, вл, Ко і КЗ мають вказані раніше значення. В цьому винаході терміни, що представляють -з замісники "-в5, мають такі визначення.
Термін "нижчий алкіл" позначає одновалентний, розгалуджений або лінійний, вуглеводневий ланцюг, що (є) містить 1-8 атомів вуглецю. Представниками таких алкільних груп є метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил,
Ф 50 втор-бутил, трет-бутил, пентил, ізопентил, трет-пентил, гексил, ізогексил і октил.
Термін "нижчий алкеніл" позначає розгалужений або лінійний вуглеводневий ланцюг з зр або вр2 4) вуглецевими центрами, що містить 1-3 атомів вуглецю. Представниками таких алкенільних групп є вініл, пропеніл, бутеніл, пентеніл, ізопропеніл. ізобутеніл, пропаргініл, гексеніл і октеніл.
Термін "галоген" або "гало" представляє хлор, бром або фтор. Термін "галогеналкіл" позначає алкільні групи, що заміщені гелогенами, переважно, фтором, бромом або хлором. Представниками галогеналкільних груп є хлоретил, бромпропіл, фторетил, трифторетил, трихлоретил і трифторбутил.
ІФ) Термін "нижчий алкокси" позначає нижчі алкільні групи, визначення яких дано вище, які приєднані до решти іме) молекули через кисневий зв'язок. Представниками таких груп є метокси, етокси, ізопропокси, трет-бутокси, гексокси, гептокси і октокси. 60 Термін "нижчий алканоїл" позначає нижчі алкільні або алкенільні групи, визначення яких дано вище, які приєднані до решти молекули через карбонільну групу. Представниками цих груп є ацетил, пропіоніл, пропеноїл, кротаноїл, бутаноїл, пентаноїл і ізопентаноїл.
Термін "аміноалкіл" представляє нижчі алкільні групи, визначення яких дано вище, що заміщені аміногрупами. Представниками таких аміноалкільніх груп є 2-амінопропіл, 4-амінобутил, 5-амінопентил. 65 Аміногрупи також можуть бути моно- або дизаміщеними, і представниками таких заміщених аміногруп є диметиламіно, диетиламіно, дибензиламіно, етилізопропіламіно, піролідино, піперидино, морфоліно або піперазіно.
Термін "гетероатом" відноситься до атому кисню, азоту або сірки. Термін "арил або гетероарил" представляє групи ароматичного характеру з 5- або б--ленними кільцями, які можна обирати серед фенілу, біфенілу, нафтилу, піридилу, хіноліну, ізохіноліну, індолу, піролу, фурану, бензофурану, тіофену, піримідину, піперазину, тіазолідину або імідазолу.
Термін "заміщена фенільна" група, який використовується в цьому винаході, відноситься до групи з замісниками, які можуть бути обрані з таких замісників, як гідроксил, нижчий алкіл, галогеналкіл, феніл, бензил, галоген, нижчий алкокси, тіосалкокси, бензилокси, карбоксил, ціано, нітро, амідо, аміно і алкіламіно. 7/0 Прикладами таких груп є 4-гідроксифеніл, З-метоксифеніл, 4-фторфеніл, 4-трифторметилфеніл,
М,М-диметиламінофеніл і 4-карбометоксифеніл.
Термін "заміщена алкільна" група, який використовується в цьому винаході, відноситься до групи з замісниками, які можуть бути обрані з таких замісників, як гідроксил, алкіл, галогеналкіл, феніл, бензил, галоген, алкокси, тісалкокси, бензилокси, карбоксил, карбонілокси, ціано, нітро, амідо, аміно і алкіламіно.
Прикладами таких груп є фторетил, хлорпропіл, гідроксиетил, метоксипропіл, М, М-диетиламіноетил,
М-бензоіламінопропіл, трифторетоксиетил, феноксиетил, карбометоксиетил, (п-фторбензоїлокси) етил, амінопропіл і 2-тіоетил.
Термін "заміщена аміногрупа", який використовується в цьому винаході, відноситься до груп з замісниками, які можуть бути обрані з таких замісників, як гідроксил, алкіл, галогеналкіл, бензил, бензоїл, алкокси, карбоксил, амідо, аміно і алкіламіно. Прикладами таких груп є М,М-діетиламіно-, М-бензоїламіно-,
М-метоксиаміно-, М-карбоетоксиаміно- і М-хлоретиламіногрупи. Крім того, обидва замісники в аміногрупі можуть об'єднуватися з утворенням 5- або б--ленної циклічної системи, яку представляють піролідино, піперидино, піперазино, морфоліно, імідазоліно або тіазолідино.
У відповідності до цього винаходу пропонується спосіб одержання сполук загальної формули 1: сч дБ й о 32 9 ву в (ФО) в 7 17 со щу 1 й о ш (се) но га (Се) - (Се) де В", 2, ВЗ, В", незалежно, є однаковими або різними і представляють водень, гідрокси, арилокси, нижчий алкокси, нижчий алканоїл, нітро, ціано, галоген, карбокси, карбонілокси, аміно, заміщений аміно, нижчий - алкіл, заміщений нижчий алкіл, або вів разом представляють -О-(СН »)п-О-, де п - 1 або 2; о представляє ів) водень, нижчий алкіл, заміщений нижчий алкіл, нижчий аралкіл, гідроксиметил, карбоксиметил, амінометил, заміщений амінометил, де аміногрупа може бути моно- або дизаміщеною, при цьому обидва замісники є незалежними або об'єднаними з утворенням циклічної системи в цілому з 5-6 атомів, яка містить атоми вуглецю « і, необов'язково, один або два гетероатоми, що обрані з кисню, азоту або сірки; і 25 представляє водень; феніл або бензил, де фенільна група може бути незаміщеною або заміщеною моно-, ди- або три-замісниками, які З с можуть бути обрані з галогену, гідрокси, нижчого алкокси, ціано, карбоксилу, нітро, аміно або заміщеного з» аміно, нижчого алкілу, заміщеного нижчого алкілу; циклоалкіл або циклоалкіл нижчого алкілу, де циклічне кільце є 3-7--ленною кільцевою системою, що містить тільки атоми вуглецю; нижчі алкільні групи, заміщені гетероциклічними ядрами, в яких гетероциклічна система має, в цілому, 3-7 атомів, циклічна система містить атоми вуглецю і, принаймні, один гетероатом, такий як атом кисню, азоту або сірки; нижчий алканоїл; бензоїл, о в якому фенільна група може бути незаміщеною або заміщеною; нижчий алкеніл; нижчий алкіл; заміщений - нижчий алкіл, заміщений нижчий алкеніл або заміщений нижчий алканоїл, де замісниками можуть бути галоген, гідрокси, нижчий алкокси, арілокси, тіо, тіоалкіл, тідсзарил, арил або гетероарил, карбокси, ціано, нітро,
Ме. амідо або аміно, при цьому аміногрупа може бути незаміщеною або моно- або дизаміщеною, і обидва замісники
Ф 20 є незалежними або об'єднані з утворенням 5- або б-членної циклічної кільцевої системи, що містить атоми вуглецю, і містить, необов'язково, один або два гетероатоми, які обрані з кисню, азоту або сірки, причому с загальна кількість атомів в циклічній системі складає 5 або б; при умові, що (І) коли БК! представляє метоксигрупу, ЕЗ не є воднем або нижчою алкільною групою; (ІЇ) коли В? являє собою гідрокси, нижчий алкокси, тіоалкіл, нітро, аміно, алкіламіно, ациламіно і галоген, Р не є воднем або нижчою алкільною групою, (ІЇЇ) коли во представляє нижчий алкіл, нижчий аралкіл, СН»ОН, СООН, СООМе або СНООК", де К" представляє нижчу (Ф, алкільну або ацильну групу, КУ не є воднем або нижчою алкільною групою; (ІМ) коли БК! являє собою ко метоксигрупу, в2 представляє гідрокси, нижчий алкокси, тіоалкіл, нітро, аміно, алкіламіно, ациламіно або галоген, В5 представляє нижчий алкіл, нижчий аралкіл, СНООН, СООН, СООМе або СНЬОК", де К" представляє 60 нижчу алкільну або ацильну групу, 29 не є воднем або нижчою алкільною групою; (М) коли В!-К? представляють атом водню, КЗ не є воднем або нижчою алкільною групою, який включає (І) взаємодію сполук формули 2: б5 рі до 2 і З З (ОО с он-
ЩЕ оз У к жо
Наш до ра 70 де замісники В!-Е5 мають вказані вище значення, в присутності кислоти і окислювача, який являє собою сіль заліза (3), з сполукою, що має формулу: Б9-ОН, де БО представляє нижчий алкіл, нижчий алкеніл, (С.і-С,)-циклоалкіл, галогеналкіл або гідроксиалкіл, з одержанням сполук формули 12 і сполук формули 13: п! во 12 око
З 5 ке Є "зо, цу
Іо Е о но до, о - ді в 13 ва 8 щі сч в ее - о 5 М 39
І СЕ нош-іео о - 09 (Се; (Се) де В", 82, ВУ, 7, 25 мають вказані вище значення, (Ії) поділ сполук формул 12 і 13, отриманих на стадії со (І), звичайними способами. (ПІ) гідроліз сполук формули 12 звичайними способами з одержанням додаткової кількості сполук формули - 13, , , , в Іс) (ІМ) взаємодія сполуки формули 13 в присутності кислоти із сполукою, що має формулу: К ?-ОН, з одержанням сполук формули 1: і 5 де 1 « пз. 5 З ш-в с (Он
І С 3 о 17 и 1 їх г. » ві зо " нон щ-ї о 1 а де В", В, ВУ, В" і 2? мають вказані вище значення, і КУ має вказані вище значення.
Відповідно до іншої своєї особливості, цей винахід стосується альтернативного способу одержання відомих (о) С-5-заміщених сполук формули 1: (о) : 1 ні до в ов 4» що 8 5 ге
Е
5 5 о 3-7 їн,
Ф нон ш--о іме) во де ВЗ представляє водень або нижчий алкіл, ЕК! представляє водень або метокси; КЕ? представляє водень, гідрокси, нижчий алкокси, ацилокси, тіоалкіл, ЗН, тіоацил, нітро, аміно, алкіламіно, ациламіно і галоген; вЗів представляють водень, і ее представляє водень, нижчий алкіл, нижчий аралкіл, СНЬОН, СООН, СООМе або
СН.ООК;, де К, представляє нижчу алкільную або ацильну групу, що включає (І) взаємодію сполук формули 2: б5 пі р 2 ях З 5 й се сн-е о 17 т, 1 з же но- шле де замісники В!-89 мають вказані вище значення, в присутності кислоти і окислювача, такого як сіль заліза (3), із сполукою, що має формулу: Е9-ОН, де КЗ представляє нижчі алкільні групи, з одержанням сполук формули 12 і сполук формули 13: 1 по 12 ва 8 5 ок
Се во мо 17
А нощіб й -89 ві дб 13 що З он сч я (ЗО) сощ- (о)
ОМ оо 1 ве но о , о -о те) со де В", В, ВУ, В і 2? мають вказані вище значення, (І) поділ сполук формул 12 і 13, отриманих на стадії (І), звичайними способами, ре) (ПІ) гідроліз сполук формули 12 звичайними способами з одержанням додаткової кількості сполук формули «- 13, (М) взаємодія сполуки формули 13 в присутності кислоти зі сполукою, що має формулу: В 9-ОН, з о одержанням сполук формули 1, де В представляє нижчі алкільні групи, в' представляє водень або метокси, в2 представляє водень або гідрокси, нижчий алкокси, ацилокси, ЗН, тіоалкіл, тіосацил, нітро, аміно, алкіламіно, ациламіно і галоген; ВЗ і В? « 70 представляють водень, ів5 представляє водень, нижчий алкіл, нижчий аралкіл, СНЬОН, СООН, СООМе або 2 с СНООК, де К" представляє нижчу алкільную або ацильну групу. й Методологія, розроблена і описана в цьому винаході, створює новий хіральний центр біля позиції С-5 у «» сполуках формули 2 без порушення цілісності лактонової групи 20(5)-о-гідрокси Е-кільця. Розроблений спосіб становить легкий і універсальний напівсинтетичний спосіб одержання С-5-заміщених, відомих і нових, похідних камптотецину формули 1, виходячи зі сполук формули 2. Сполуки формули 1, отримані згідно із способом цього 1 винаходу, представляють, таким чином, діастереомери, що містять знову утворений хіральний центр С-5. -3з Справді, сполуки загальної формули 1 виділяються у виді суміші 20(5), 5(К) і 209(5), 5(5)-діастереомерів.
Проте, завдяки застосуванню звичайних аналітичних методів, два показаних діастереомери розділяють на їх
Ге») окремі оптично чисті даності.
Фу 0 Взагалі, всі сполуки формули 1, де 2", Б2, КЗ, В ї 2? мають вказані вище значення, можна синтезувати, виходячи зі сполук формули 2, згідно з описаним вище способом, і можна проілюструвати прикладами, що, 4; описані в розділі "Приклади". Одержання сполук формули 12, де В", 2, 3, 7 ві 9 мають вказані вище значення, із сполук формули 2, як згадується на стадії (І), є новим перетворенням, при якому досягається безпосереднє введення різних алкоксизамісників в положення С-5.
Заміщені в кільці А або кільці А/В похідні 20(5)-камптотецину загальної формули 2, де В!, 22, 3, вл і 5
ГФ) мають вказані вище значення, які використовуються в якості вихідних речовин в цьому винаході, є широко відомими, і їх одержують відповідно до відомого рівня технікию, що відображений в літературі. Наприклад, ді 7-етилкамптотецин, 10-гідроксикаптотецин, 9-нітрокамптотецин, 12-нітрокамптотецин, 10-гідрокси-7-етилкаптотецин (5М-38), 9-амінокамптотецин, 9-метоксикаптотецин, 9-гідроксикамптотецин, 60 9-метокси-7-етилкамптотецин, 9-гідрокси-7-етилкамптотецин, 10,11-метилендіоксикамптотецин, 10,11-етилендіоксикамптотецин, 10-гідрокси-9-(М,М-диметиламінометил)камптотецин одержують згідно із способами, що відомі з літератури |Т.К. Соміпдаснагі еї аїЇ. , Іпа. У. Спет., 19(В), 453 (1972); 5. бЗажшада еї аі., Спет. Ріагт. Виїї., 39(10), 2574 (1991), там же, 39(12), 3183 (1991), патент США Мо4604463 і патент США
Мо4545880; даПегу І. МУосай еї аї., У. Огд. Спет., 60, 5739 (1995)), і використовують у якості вихідних речовин бо для одержання нових С-циклічних заміщених аналогів 20(5)-камптотецину загальної формули 1, що описані в цьому винаході.
Наприклад, сполуки формули 12, де В", 22, 23, В7, В і Е5, незалежно, є однаковими або різними і мають вказані вище значення, можна одержати так, як описано на стадії (І), за допомогою взаємодії сполук формули 2 із сполуками, що мають формулу: 29-ОН, де в представляє водень, нижчий алкіл, нижчий алкеніл, галогеналкіл, гідроксиалкіл, (С3-С7)-циклоалкіл, в присутності сильної кислоти і солі заліза (3). Кислоти, що використовують при цій взаємодії, можуть бути обрані з перхлорної кислоти, хлористоводневої кислоти, азотної кислоти, сірчаної кислоти або кислот Л'юіса, таких як трифторид бору, хлорид цинку, хлорид олову, тетрахлорид титану. Сіль заліза (3), що використовується у вказаній вище реакції, може бути обрана з нітрату заліза (3), 70 подвійної солі сульфату заліза (3) і сульфату амонію, хлориду заліза (3). Як правило, згадану вище взаємодію здійснюють при температурі в інтервалі 40 - 1507С, краще - 60 - 12076.
На стадії (ІІ) способу цього винаходу для поділу суміші сполук формул 12 і 13, що одержана на стадії (І), суміш піддають, переважно, або кристалізації, або колонковій хроматографії з використанням силікагелю. Суміші розчинників, що застосовуються при вищезгаданих методах, можуть містити сполучення органічних розчинників, 75 таких як хлороформ, етилацетат, метанол, етанол, диетиловьій ефір, ацетон і гексан.
Сполуки формули 13 також можна одержати на стадії (І) способу цього винаходу за допомогою обробки сполук формули 12 кислотами в сполученні з водою при температурі в інтервалі 40 - 1207С. Кислоти, що використані для цієї мети, можуть бути обрані з хлористоводневої кислоти, бромистоводневої кислоти, сірчаної кислоти, п-толуолсульфонової кислоти, оцтової кислоти і перхлорної кислоти. Розчинниками, що використовуються при цій реакції, можуть бути метанол, етанол, бутанол, ізопропанол або 1,4-діоксан.
На стадії (ІМ) способу цього винаходу сполуки формули 13 вводять у взаємодію зі сполуками формули:
В85-ОН, де 25 має вказані вище значення, при наявності кислого середовища при температурі в інтервалі від 20 до 140"7С, що дає сполуки формули 1. Кислоти, що використовуються при вказаній реакції, можуть бути обрані з сірчаної кислоти, хлористоводневої кислоти, оцтової кислоти, п-толуолсульфонової кислоти, СМ піридиній-п-толуол-сульфонової кислоти, камфорсульфонової кислоти, метансульфонової кислоти, перхлорної о кислоти або кислот Л'юіса, таких як тетрахлорид титану, ефірат ВЕ 3 і хлорид цинку. Розчинники, що використовані при вказаній реакції, можуть бути обрані з гексану, бензолу, толуолу, ксилолу, хлороформу, тетрахлориду вуглецю, дихлоретану, дихлорметану і 1,4-діоксану.
Таким чином, цей винахід має особливе значення для розробки С-5-заміщених похідних 20(5)-камптотецину |се) як нового класу С-циклічних модифікованих аналогів каптотецину, що корисні в якості протипухлинних і/або «со противірусних засобів. Цей винахід також має особливе значення, тому що розроблений і описаний тут спосіб є універсальним і прийнятним для одержання в значному масштабі такий похідних каптотецину загальної формули «( 1. «-
Методологія, розроблена й описана в цьому винаході, дозволить підійти до різноманітних С-5-заміщених
С-циклічних аналогів з різними замісниками на кільцях А і В 20(5)-камптотецину. Окремими кращими сполукамиє сполуки, в яких в' представляє нітро, аміно, аміноалкіл, гідрокси, метокси; 22 подано гідрокси, карбонілокси, галоген, В2 і ВЗ, з'єднані разом, представляють метилендіокси або етилендіокси; в' представляє водень або нітро; во подано етил, амінометил або заміщений амінометил; во представляє 2-гідроксиетил, алкоксиетил, « дю хлоретил, фторетил, трифторетил або аміноетил або амінопропіл, в яких аміногрупа може бути диметиламіно, з диетиламіно, піролідино, піперидино, морфоліно, піперазино, імідазоліно. Характерними представниками сполук с формули 1 є :з» 1) 5-метокси-СРТ"; 2) 5-етокси-СРТ";
З) 5-бутокси-СР ТУ; сл 15 4) 5-хлоретокси-СРТ"; 5) 9-метокси-5-етокси-СРТ"; - 6) 9-гідрокси-5-етокси-СР Т; б 7) 10-гідрокси-5-етокси-СР ТУ; 8) 7-етил-5-етокси-СРТ";
Ге) 50 9) 7-етил-5-гідрокси-СР ТУ;
Ф 10) 9-нітро-5-етокси-СРТ; 11) 9-нітро-5-гідрокси-СРТ; 12) 7-етил-5-хлоретокси-СРТ; 13)10-гідрокси-7-етил-5-етокси-СР ІТ"; 14) 5-(2'-гідроксиетокси)-СРТ;
ГФ) 15) 7-етил-9-гідрокси-5-етокси-СРТ; 7 16) 10-гідрокси-5-(2'-гідроксиетокси)-СРТ; 17) 7-етил-10-гідрокси-5-(2-гідроксиетокси)-СР Т; 18) 9-нітро-5-фторетокси-СРТ; 60 19) 9-нітро-5-трифторетокси-СРТ; 20) 10-гідрокси-5-трифторетокси-СРТ; 21) 7-етил-10-гідрокси-5-трифторетокси-СРТ; 22) 7-етил-5-піролілиноетокси-СР Т; 23) 7-етил-5-диметиламінопропокси-СРТ; бо 24) 7-етил-10-гідрокси-5-фторетокси-СРТ;
25) 5-(2і-гідроксиетокси)-7-етил-СР Т; 26) 5-(2'і-метоксиетокси)-СРТ; де СРТ позначає 20(5)-камптотецин, а " відмічає сполуки, відомі з літератури.
Більшість сполук, отриманих згідно з цим винаходом, мають розчинність у воді в інтервалі від їмг до 1Омг на мл при 37"С. В таблиці 1А наводяться дані по максимально переносимій дозі (МТО), що визначалася на мишах Зм/івзз АїбБіпо, стійкості лактону в суцільній крові (через З години), розчинності, фармакокінетиці МТО і активності іп міго після впливу протягом 1 години для сполук прикладів 11, 26 і 27.
Експерименти здійснюють відповідно до приведених нижче протоколів. 70 1. Визначення МТО на мишах Змуізз АЇріпо.
Кожній миші Зм/ізз АЇБріпо ін'єкціюють одноразову дозу сполуки, що випробовується, в день, що позначається як день 1. Дози, що випробовують, становлять 400, 200, 100, 50, 25, 12,5, 8,3, 6,25 і 3,1Змг/кг маси тіла. За тваринами спостерігають щодня на предмет смертності і захворюваності і реєструють масу тіла тварин, які виживають, в 1, 5, 10 ії 14 день. Максимальну переносиму дозу визначають як дозу, при якій сполука, що досліджується, не викликає будь-якої хворобливості і зниження маси тіла більш ніж на 3095 в порівнянні з днем 1. (Відповідно до протоколу, якого дотримуються в Національному інституті раку США.) 2. Стійкість лактону в суцільній крові.
У здорового добровольця беруть 2мл крові в пробірку, що містить 4О0мкл гепарину (572МЕ) для запобігання коагуляції, готують 4мММ і 40мкМ робочі розчини лікарського засобу в ДМСО і додають до аліквот суцільної крові 2о для одержання кінцевої концентрації Т00мкМ і ТмкМ, відповідно. Лікарський засіб інкубують в суцільній крові при 37"С і відбирають 20-мкл зразки в 180мкл охолодженого метанолу (-30"С) через різні проміжки часу (0, 1, 2 і З години). Струшують і перемішують, а потім центрифугують при 11000об/хв протягом З хвилин на мікроцентрифузі при кімнатній температурі Розводять 100мкл супернатанту водою до 300 - 5О0Омкл, в залежності від сигнального відгуку (УФ у випадку концентрації сполуки 100мкМ і флуоресценція у випадку сч ов Концентрації сполуки ТмкМ). Розведений зразок (200мкл) вводять в колонку для ВЕРХ, попередньо врівноважену рухливою фазою. Вимірюють площу під піком, що відповідає певним формам лактону. Площу піка в нульовий і) момент часу приймають за 10095 і обчисляють частку площі піка лактону в різні моменти часу, щоб визначити рівноважну стійкість лактону як придбану при сталій частці лактону в два послідовних моменти часу (Віоспетівігу, 1994; 33:10325-10336, і 9. Рпагт. зсі., 1995, 84:518-519). «о зо З. Фармакокінетика при МТО.
Всі дослідження здійснюють на мишах Зм/ізз аїріпо з масою в інтервалі 35 - 40г. Тварин не годують протягом со ночі перед введенням дози лікарського засобу і дають корм через З години після введення дози. Тваринам «о вводять дозу інтраперитонеально у вигляді розчину в суміші ДМСО-вода (50:50 о/о). Зразки крові відбирають у пробірки з гепарином з очної западини через 1, 2, 4, 6 і 8 годин після введення дози і центрифугують при -- 13000об/хв протягом 10хв. Відокремлюють зразки плазми і аналізують за допомогою ВЕРХ. До 50мкл зразку ю додають 1О0О0мкл охолодженого підкисленого метанолу і перемішують для осадження білків. Зразок центрифугують при 13000об/хв протягом 1Охв. Доводять 100мкл супернатанту до об'єму 200мкл сумішшю метанол - вода (50:50, о/о) і 100мкл вводять в пристрій ВЕРХ. Для кількісної оцінки використовують площу піка лікарського засобу. Зразки для калібрування, контролю і витягу готують за допомогою внесення 5Омкл « Контрольної плазми з відомою кількістю лікарського засобу і обробляють їх так само, як зразки (у. Маї). з с Сапсег Іпві., 1996, 88:817-824). 4. Розчинність згідно з методом ВЕРХ. ;» Надлишок сполуки замочують у О0,5мл 0,1М натрій-ацетатного буферу при рН 5,0 протягом 24 годин при кімнатній температурі. Розчин фільтрують через насадку для шприца з 0,45-мк полівиніліденфторидним (РМОБЕ) фільтром (Сеїтап Зсіепсев). Фільтрат вводять в пристрої для ВЕРХ в різних об'ємах (10 і 20мкл). Реєструють с хроматограми. Зареєстровані відгуки екстраполюють від калібровочної кривої і обчисляють розчинність сполуки (9. Мед. Спет., 1995; 38: 400). - 5. Розчинність згідно з традиційним методом.
Ге» Сполуку суспендують в 5мл деїіонізованої води і гріють при 277С протягом 1Охв. Потім розчин фільтрують і Фільтрат упарюють до сухого стану з використанням метанолу, і зважують твердий залишок.
Ме, 6. Активність іп міго після впливу протягом 1 години.
Ф Вирощують клітини в 15мл повного середовища (КРМІ-1640 з 1095 фетальної коров'ячої сироватки і 0,290
Мансоз) протягом З - 5 діб і одержують клітини в кількості 10Уклітин/матрац. Середовище видаляють, а зв'язані клітини промивають забуференим фосфатом фізіологічним розчином (ЗФР). Додають мл 0,195 трипсин-ЕДТК і інкубують протягом 5 хвилин при 37"С. Обережно витягають матраци і додають 5мл повного середовища.
Витягають клітинну суспензію і центрифугують при 2000об/хв протягом 5хв. Супернатант відкидають і клітинний
Ф, осад суспендують в 5мл повного середовища. Підраховують число клітин у гемоцитометрі. Розводять клітинну ко суспензію до 10000 клітин на 100мкл у повному середовищі. Висівають 1ООмкл клітинної суспензії в кожну з 96 лунок титраційного мікропланшету і інкубують протягом 24 годин при 37"С і 596 СО 5. Припиняють процес у бо "порожнинці" для порівняння (засіяної окремо) 25мкл 5095 холодної трихлороцтової кислоти (ТСА). Інкубують протягом 1 години при 4"С. Промивають планшет (п'ять разів) деіонізованої водою. Планшет сушать на повітрі і зберігають при 4"С для визначення розміру То. Здійснюють підхоже разведення сполуки, що випробовується, в повному середовищі і додають 100мкл у кожну лунку, щоб підтримати кінцеву концентрацію в інтервалі від 107М до 109М. Інкубують протягом 1 години при 372 і 596 СО». Центрифугують титраційний мікропланшет при 65 1000боб/хв протягом 5хв. Видаляють супернатант. Промивають клітини двічі Т0О0мкл ЗФР для видалення слідів сполуки, що випробовується. Додають 200мкл повного середовища в кожну лунку і Інкубують протягом 48 годин при 37"С і 596 СО». Переривають ріст клітин за допомогою додавання 5Омкл холодної 5095 ТСА. Інкубують планшет протягом 1 години при 4"С. Промивають планшети деіїонізованою водою (п'ять разів) і сушать на повітрі. Додають у кожну лунку 100мкл розчину сульфородаміну В (0,495 у 195 оцтовій кислоті). Витримують при кімнатній температурі протягом 15 хвилин. Промивають (п'ять разів) 195 оцтовою кислотою і сушать на повітрі.
Додають 1О0О0мкл 10мММ основи Тгі2та (Зідта), обережно струшують на планшетному шейкері протягом 15 хвилин, і зчитують оптичну густину при 49О0нм на спектрофотометрі для зчитування планшетів (відповідно до протоколу, якого дотримуються в Національному інституті раку США).
Й
7 Дестюросмердідастересмерв Дастереомер А Дастересмер В зоомм злзжлвю блвхава 00002 яввили? о меков 7 мм 1111в1 сч о те; зо
Ф
Ф
- щі ви « т з і- г»
Ф а
Ге»! Крім того, деякі сполуки, отримані згідно з цим винаходом, виявляють гарну протиракову активність іп
Мо стосовно клітинних ліній різноманітних пухлин людини, відповідно до результатів, отриманими при аналізі б 60 клітинних ліній пухлин людини, що виконані в Національному інституті раку (МС), Веїйезаа, Мзриленд, США. 4») В табл. 1 наводиться активність стосовно клітинних ліній іп міго, яка виражена у величинах ІС5БО, для різних С-циклічних аналогів 20(5)-камптотецину, що одержані згідно з цим винаходом. В картах 1 - З наводяться дані, які одержані на основі усереднених графіків МСІ для повного інгібування росту (ТОЇ) різних типів людських ракових клітинних ліній для сполук, що отримані у прикладах 27, 28 і 43. З метою порівняння, включені також подібні дані для топотекану, які отримані на основі усередненого графіку МСІ. Дані, подані в іФ) таблицях 2 і 3, показують, що С-циклічні аналоги 20(5)-камптотецину, які одержані згідно з цим винаходом, ко виявляють протипухлинну активність, рівну або переважаючу активність топотекану у відношенні деяких клітинних ліній різних панелей ракових клітин. В табл. 4 наводяться дані, що одержані для сполуки, яка бо отримана в прикладі 32, стосовно клітинних ліній лімфоми, яка зв'язана зі СНІДом (АК). Всі сполуки, які використані в програмі протиракового скринінгу іп мйго МС, є сумішами, що містять як діастереомери з 20(5), 5(5), так і конфігурації 20(5), 5(К) у різних співвідношеннях.
Результати, подані в картах 1 - З і таблицях 1 - 4, одержують при проведенні експериментів відповідно до протоколів Національного інституту раку (МС), що наведені нижче. 65 Кожна випробовувана сполука скринінгує по відношенню до групи з 60 людських клітинних ліній, що отримані з восьми органів. При типовій процедурі, клітинні суспензії, що розводять відповідно до конкретного типу клітин і очікуваної густини клітин-мішеней (5000 - 40000 клітин на ямку, базуючись на особливостях клітинного росту), вносять у 96-ямкові титраційні мікропланшети. Інокуляти лишають перед інкубацією на 24 годин при 377С для стабілізації. У ямки титраційного мікропланшету в момент часу "нуль" додають 100-мкл аліквоти розведених в два рази призначених для дослідів концентрацій. Звичайно сполуки, що досліджують, оцінюють при п'яти - 10-кратному разведенні. Найвища концентрація в ямці, що використана при дослідах, становить 10 "М. Потім клітини інкубують в присутності лікарського засобу (сполука, яка досліджується) ще протягом 48 годин в атмосфері з 5906 СО» і 10095 вологості. По закінченні цього періоду клітини, що прилипли, фіксують на планшеті за допомогою трихлороцтової кислоти, і після декількох промивань клітинний прошарок обробляють барвником 70 для білків сульфородаміном В. Потім, за допомогою автоматичного спектрофотометру для читання планшетів, при довжині хвилі 515нм, зчитують оптичну густину, що пропорційна масі білка. Дані вносять у мікрокомпьютер і з використанням спеціально розробленої програми одержують остаточні результати.
Сполуки формули 1 цього винаходу і їх фармацевтично прийнятні солі, що описані вище, і композиції, що їх містять, є корисними як протиракові і противірусні засоби. Введення нових активних сполук формули 1, у чистій 75 формі або у формі підхожої фармацевтичної композиції, можна здійснити за допомогою будь-якого способу введення, прийнятого для доставки подібних засобів. Так, наприклад, активні засоби можна вводити перорально, назально, парентерально або місцево, у твердій, напівтвердій, формі ліофілізованого порошку або рідкій лікарській формі, наприклад, у формі таблеток, супозиториїв, пілюль, капсул, порошків, розчинів, суспензій, емульсій, кремів, лосьйонів, аерозолів, мазів, ін'єкцій або подібній формі, переважно - у виді 20 підхожих стандартних лікарських форм, для спрощення введення точних доз. Композиції будуть включати звичайний фармацевтичний носій, розріджувач або ексципієнт і активну нову сполуку формули 1, і, крім того, можуть включати будь-які лікарські засоби, фармацевтичні засоби, носії, ад'юванти і т.п.
Цей винахід описується докладно за допомогою конкретних прикладів, наведених нижче, які наводяться тільки для ілюстрації і не повинні розглядатися як такі, що обмежують об'єм винаходу. Га з Таблиця 1 о)
Моп/п Сполука ІСБО(мкм)? 1 5-Метоксикамптотецин" 8,5 2 5-Етоксикамптотецин" 9,54 І«о) 30 З Б-н-Бутоксикамптотецин" 6,16
А 5-(2-Гідроксиетокси) камптотецин 1,51 і-й
Б 5-(2-Хлоретокси) камптотецин 4,57 І«о) 6 7-Етил-Б-етоксикамптотецин" 1/41 7 9-Метокси-7-етил-5-етоксикамптотецин 213 - 35 8 7-етил-Б-хлоретоксикамптотецин 2,15 ІС в) 9 7-Етил-5-аміноетоксикамптотецин 18,6 7-Етил-5-піролідиноетоксикамптотецин 18,6 11 7-Етил-Б5-піперидиноетоксикамптотецин » 30 « 12 7-Етил-5-М,М-диметиламіноетоксикамптотецин 13,8 13 7-Етил-5-М,М-диметиламінопропоксикамптотецин 2» 30 - с 14 9-Метокси-5-етоксикамптотецин 2,45 п » 15 5-Трифторетоксикамптотецин 1,82 " 16 5-Аміноетоксикамптотецин 0,0 17 7-Етил-Б-трифторетоксикамптотецин 7А1 18 7-Етіл-5-(2-гідроксиетокси) камптотецин 4,18 о 19 Б-Фторетоксикамптотецин 1,58
З, 20 10-Гідрокси-3-Трифторетоксикамптотецин 0,38 21 9-Нітро-5-трифторетоксикамптотецин 0,46 б 22 10-Гідрокси-3-(2-гідроксиетокси) камптотецин 8,12 (є) 20 23 9-Нітро-5-(2-гідроксиетокси) камптотецин 7,94 24 7-Етил-Б-фторетоксикамптотецин 4,36 с 25 5-Метоксиетоксикамптотецин 2,23 26 9-Нітро-5-метоксиетоксикамптотецин 2,04 27 12-Нітро-5-етоксикамптотецин » 30 28 12-Нітро-5-гідроксикамптотецин » 30
ГФ) 29 9-Аміно-5-метоксикамптотецин 6,76 ко зо 9-Гідрокси-5-етоксикамптотецин 6,68
ІС50 - середнє значення мінімальної концентрації лікарського засобу (мкМ), необхідної для одержання 5095 інигібування росту клітин (0150) при аналізі МСІ 60 клітинних ліній пухлин людини 60 " Відзначає С-5-заміщені похідні камптотецину, які відомі з літератури б5
Топотекан 1,2 2,18) 2,81 100 2100
' при аналізі МСІ 60 клітинних ліній пухлин людини іп міго ів см о
Ф зо
Ф
Ф
- іс) ч - с :» 1
Щщ
Ф
Фу о т о ю 60 б5 й ді сч о
ПРИКЛАДИ
Приклад 1 Ге)
Одержання 5-метоксикамптотецину (відома сполука) о
Стадія 1. До суміші 20(5)-камптотецину формули З (2г) і хлориду заліза (3) (2г), що розчинена у ЗОмл Ге) метанолу, додають по краплях 1Омл сірчаної кислоти і нагрівають при 707С протягом 24год. Надлишок кислоти і метанолу видаляють у вакуумі, а залишок екстрагують етилацетатом. Органічний прошарок промивають водою, (77
Зз5 ропою і сушать над безв. сульфатом натрію. Випарювання розчинника дає 1,8г жовтуватого порошку, що містить КУ 5-метоксикамптотецин і 5-гідроксикамптотецин у співвідношенні 5:1.
Стадія 2. Поділ суміші за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з використанням у якості елюенту суміші розчинників метанол - хлороформ, дає 1,5г 5-метоксикамптотецину і ЗООмг 5-гідроксикамптотецину. Результати аналізу 5-метоксикамптотецину: т. пл. 1567С; (9)|р при 287С - жк 41,74 (с « 0,103, СНСІ5); ІК: 3426, 1747, 1664, 1616, 1228, 1155, 1046, 762 см"; "Н ЯМР (СОСІз, 200МГц): 5 8,42 (с, 1Н), - с 8,26 (д, у - 8ГЦ, 1Н), 7,96 (д, У - 8ГЦц, 1), 7,88 (т, У - 6,8ГЦ, 71Н), 7,68 (т, 9 - баГЦц, МН), 7,58 (с, м 0О,5Н), 7,54 (с, 0,5Н), 6,95(с, 0,5Н), 6,80 (с, 0,5Н), 5,74 (д, 9 - 16,5Гц, 0,5Н), 5,72(д, У - 16,5Гц, 0,5Н), » 5,25 (д, У - 16,5ГЦ, 1Н), 3,75 (с, 1Н), 3,70 (с, 1,5Н), 3,50 (с, 1,5Н), 2,01 - 1,82 (м, 2Н), 1,06 (т, у) - 7ГЦц, ЗН); М. -с. (т/2): 379 (МАН), 348, 319.
Приклад 2 о Одержання 5-гідроксикамптотецину - (відома сполука)
Стадія 1. Одержання 5-метоксикамптотецину
Ме 5-Метоксикамптотецин формули 1, де Б! - 22 - 3 - 7 - 5 - Н, 59 - Ме, одержують із 20(5)-камптотецину
Фу 20 формули З так, як описано в прикладі 1.
Стадія 2. Розчиняють 1,5г 5-метоксикамптотецину формули 1, де В! - 22 - 3-7 -5- Ні ВЗ - Ме, у с 5Омл метанолу і обробляють 50мл 5095 НС. Розчин кип'ятять з оберненим холодильником протягом ЗОгод. По закінченні нагрівання надлишок води і метанолу видаляють у виді азеотропної суміші, а залишок екстрагують етилацетатом. Органічний прошарок промивають ропою і сушать над безв. сульфатом натрію. Після 29 випарювання розчинника і очищення за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з використанням
ГФ) суміші розчинників етилацетат - хлороформ одержують 1,2г 5-гідроксикамптотецину; т. пл. 2207; (др при 2670
ГФ - 28,00 (с 01 в СНСІз); ІК: 3367, 1749, 1658, 1591, 1159, 1046 см"; "Н ЯМР (СОСІз - ДМСО-аб, 200МГц): 5 8,50 (с, 1Н), 8,20 (д, У - 8ГЦ, 1Н), 7,94 (д, У - 8ГцЦ, 1Н), 7,85 (т, У - 6,8ГцЦ, 1Н), 7,64 (т, 9 - б6.8ГцЦ, МН), во 7,58 (с, 0,5Н), 7,56 (с, 0,5Н), 7,06 (с, 0,5Н), 7,01 (с, 0,5Н), 6,95 (ушир, д, 1Н, 050 обмінюваний), 5,67 (д, /) - 16,5ГЦ, 1Н), 5,25 (д, У - 16,5Гц, 1Н), 5,05 (ушир, д, 1Н, 020 обмінюваний), 2,05 - 1,86 (м, 2Н), 1,06 (т, У - 7Гц,
ЗН); М.-с. (т/2): 364 (М.-1), 348, 320, 277, 236, 91, 57.
Приклад З
Одержання 5-етокси-7-етилкаптотецину 65 (відома сполука)
Стадія 1. До суміші 7-етилкамптотецину формули 2, де В! - 2 - 3 - вл - Н, і в - ЕІ (1,5г), і хлориду заліза (3) (1,35г), розчиненої в 150мл етанолу, додають по краплях Умл сірчаної кислоти і гріють при 8572 протягом ЗОгод. Надлишок кислоти і етанолу видаляють у вакуумі, а залишок екстрагують етилацетатом.
Органічний прошарок промивають водою, ропою і сушать над безв. сульфатом натрію. Випарювання розчинника дає 1,6г коричнюватого порошку, що містить 5-етокси-7-етилкамптотецин і 5-гідрокси-7-етилкамптотецин у співвідношенні 10:1.
Стадія 2. Поділ суміші за допомогою колонкової хроматографії дає 1г 5-етокси-7-етилкамптотецину і 100мг 5-гідрокси-7-етилкамптотецину; т. пл. 1507; (б)о при 277С -: - 10,526 (с 0,085, СНСІ5); ІК: 3419, 1751, 1662, 1613, 1157, 1075, 1050, 764см'"!; "Н ЯМР (СОСІз, 200МГц): 5 8,20(д, У - 8Гц, 1), 8,15 (д, У - 8ГЦц, 1Н), 70. 7,81 (т, 9 - беГЦц, 71Н), 7,66 (т, 7,3ГЦ, 1Н), 7,54 (с, 0,5Н), 7,51 (с, 0,5Н), 7,01 (с, 0,5Н), 6,89 (с, 0,5Н), 5,72 (д, У - 16,5ГЦ, 0,5Н), 5,71 (д, У - 16,5ГЦ, 0,5Н), 528 (д, 7 - 16,5ГцЦ, 0,5Н), 5,26 (д, 9У - 16,5Гц,
О,5Н), 4,3 - 3,6 (м, ЗН), 3,5 - 3,1 (м, 2Н), 2,05 - 1,71 (м, 2Н), 1,45 (т, У - 7,5Гц, ЗН), 1,06 (т, У - 7Гц, ЗН).
Приклад 4
Одержання 5-гідрокси-7-етилкамптотецину (відома сполука)
Стадія 1. Одержання 5-етокси-7-етилкамптотецину 5-Етокси-7-етилкамптотецин формули 1, де Б! - ВК2 - ВЗ - в - Н, і 5 - ВУ - Еї, одержують із 29(5)-камптотецину формули 2 так, як описано в прикладі 3.
Стадія 2. Додають 5Омл 2595 Н»ЗО» до 1,0г 5-етокси-7-етилкамптотецину формули 1, де В'- 82 - 3 - ви
Н,ї во-в5- ЕК розчиненого в ЗОмл етанолі, і кип'ятять з оберненим холодильником протягом ЗОгод. По закінченні нагрівання надлишок води і етанолу видаляють у виді азеотропної суміші, а залишок екстрагують етилацетатом. Органічний прошарок промивають ропою і сушать над безв. сульфатом натрію. Після випарювання розчинника і очищення за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі одержують 700мг в 5-гідрокси-7-етилкамптотецину; т. пл. 252"С; ІК: 3349, 1752, 1656, 1605, 1159, 1054, 766бсм7; часткові с результати "Н ЯМР (СОСІЗ ї- АМСО - аб): 5 7,19(ушир. з, 1Н, 020 обмінюваний), 7,15 (с, 0,5Н), 7,05 (с, 0,5Н), о 5,75 (ушир, с, 1Н, 020 обмінюваний), 5,65 (д, 9 - 16,5ГЦ, 1Н), 5,25 (д, У - 16,6ГЦ, 1Н), 3,52 - 3,19 (м, 2Н), 1,45 (т, У - 7,5гиМ, ЗН), 1,02 (м, ЗН).
Приклад 5 «я зо Одержання 5-етокси-9-метоксикамптотецину формули 1, дев!" -ОМме, к2- 3-2 - 5 Нв ЕІ ї-оі
Стадія 1. До суміші 9-метоксикамптотецину формули 2, де В! - ОМе, 2 - КЗ - 7 - 9 - Н (1г),і хлориду «О заліза (3) (500мг), розчиненої в 5бОмл етанолу, додають по краплях 1Омл сірчаної кислоти і гріють при 857 - протягом 22год. Надлишок кислоти і етанолу видаляють у вакуумі, а залишок екстрагують етилацетатом.
Органічний прошарок промивають водою, ропою і сушать над безв. сульфатом натрію. Випарювання розчинника М) дає темний коричнюватий порошок.
Стадія 2. Очищення вказаного вище залишку за допомогою колонкової хроматографії з використанням силікагелю дає 500мг 5-етокси-9-метоксикамптотецину формули 1 і ЗО0Омг 5-гідрокси-9-метоксикамптотецину, т. « пл. 2352С; (оо при З02С - ж 34,18 (с 0,093, МеОН); ІК: 3436, 1748, 1665, 1619, 1461, 1366, 1093, 814сму; "НН ЯМР (СОСІз, 200МГцЦ): 85 8, 81 (с, 1Н), 7,78 (м, 2Н), 7,53 (д, СГ - 55ГЦ, 1Н), 6,96 (д, У - 7Гц, 1Н), 6,88 (с, о, с 1Н), 6,77 (с, 1), 5,72 (д, У - 16Гц, 0,5Н), 5,75 (д, У - 16Гц, 05Н), 5,27 (д, У - 16ГцЦ, 1Н), 4,24 - 3,90 "» (м, 2Н), 4,06 (с, ЗН), 3,80 (с, ІН, 050 обмінюваний), 1,90 (м, 2Н), 1,31 (м, ЗН), 1,01 (м, ЗН), М.-с. (т/з2): 422 " (Мат), 394, 378, 350, 305, 98, 57.
Приклад 6
Одержання 5-гідрокси-9-метоксикамптотецину о (відома сполука) - Стадія 1. Спочатку одержують 5-етокси-9-метоксикамптотецин формули 1. де К" - ОМе, ВК? - КЗ - Вл - Ко б» ЕН, во ЕХ, так, як описано в прикладі 5.
Стадія 2. Додають 25мл 8095 НСІ до 56бО0мг 5-етокси-9-метоксикамптотецину формули 1, де г ОМе, іа К2-в3- в -в5- Н, ік - Еї, розчиненого в 25мл етанолу, і кип'ятять з оберненим холодильником протягом
Ф 16бгод. По закінченні нагрівання надлишок води і етанолу видаляють у виді азеотропної суміші, а залишок екстрагують етилацетатом. Органічний прошарок промивають ропою і сушать над безв. сульфатом натрію. Після випарювання і очищення за допомогою околонкової хроматографії на силікагелі одержують 520мг 5-гідрокси-9-метоксикамптотецину; т. пл. 1627"С; |(9)р при З0"С - ж- 39,68 (с 0,012, МеОН); ІК: 3398, 1749, 1656, о 1616, 1577, 1465, 1383, 1154см""; "Н ЯМР (СОСІз - ДМСО - аб): 5 8,81 (с, 1Н), 7,81 - 7,61 (м, 2Н), 7,50 (д,
У ж 5,5ГЦ, 1Н), 7,12 - 6,71 (м, 2Н), 5,70 (д, У - 16ГЦ, 71Н), 5,30 (д, У - 16Гц, 1Н), 4,06 (с, ЗН), 1,98 - ко 1,75 (м, 2Н), 1,10 - 0,98 (м, ЗН); М.-с. (т/2): 394 (М--1), 377, 348, 266,149, 88, 57.
Приклад 7 60 Одержання 5-етокси-9-метокси-7-етилкамптотецину формули 1, дев'-ОМе, 2 -в3-ви- Нв -5- ЕЇ
Стадія 1. До суміші 9-метокси-7-етилкамптотецину формули 2, де В" - ОМе, 2 - 3-1 - Н, ів. - ЕЇ (10Омг), і хлориду заліза (3) (100мг), розчиненої в З2мл етанолу, додають по краплях 2мл сірчані кислоти і гріють при 857 протягом 4год. Надлишок кислоти і етанолу видаляють у вакуумі, а залишок екстрагують б2 етилацетатом. Органічний прошарок промивають водою, ропою і сушать над безв. сульфатом натрію.
Випарювання розчинника дає 120мг залишку, що містить 5-етокси-9-метокси-7/-етилкамптотецин |і 5-гідрокси-9-метокси-7-етилкамптотецин у співвідношенні 1:4.
Стадія 2. Поділ суміші за допомогою колонкової хроматографії з використанням суміші розчинників етилацетат-хлороформ дає 15мг 5-етокси-9-метокси-7-етилкамптотецину формули 1 і 55Мг 5-гідрокси-9-метокси-7-етилкамптотецину; т. пл. 240"; ІК: 3443, 1747, 1663, 1609, 1458, 1254, 1160, 1074см"!; "НН ЯМР (СОСІз, 200МГц): 5 7,80 - 7,68 (м, 2Н), 7,50 (с, 0,5Н), 7,47 (с, 0,5Н), 7,01 (с, 0,5Н), 6,98 (д, У - 8Гц, 1Н), 6,89 (с, 0,5Н), 5,76 (д, У - 16ГцЦ, 1Н), 5,28 (д, 9У - 16Гц, 0,5Н), 5,26 (д, У - 16Гц, 0,5Н), 4,25 - 3,81(м, 2Н), 4,02 (с, ЗН), 3,72 - 3,28 (м, 2Н), 3,15 (ушир, с, 1Н, 050 обмінюваний), 2,02 - 1,82 (м, 70. 2Н), 1,37 - 1,33 (м, ЗН), 1,05 - 0,95 (м, ЗН); М. -с. (т/2): 451 (М--1), 406, 377, 362, 347, 331, 261, 181, 149, 97.
Приклад 8
Одержання 5-гідрокси-9-метокси-7-етилкамптотецину формули 13, дев'-ОМе, Кк? - 3-8 - Ні - Вб ЕІ
Стадія 1. Спочатку одержують 5-етокси-9-метокси-7-етил-камптотецин формули 1, де В! - ОМе, 2 - КЗ - В
ЕН,іВ5- 5 - Б, так, як описано в прикладі 7.
Стадія 2. Додають 5мл 5095 НСІ до 100мг 5-етокси-9-метокси-7-етилкамптотецину формули 1, де в'- оМе, В 2вВЗ-вВ1-НнН,івВ5- 5 - КЕ, розчиненого в 5мл етанолу, і кип'ятять з оберненим холодильником протягом 2бгод. По закінченні нагрівання надлишок води і етанолу видаляють у виді азеотропної суміші, а залишок го екстрагують етилацетатом. Органічний прошарок промивають ропою і сушать над безв. сульфатом натрію. Після випарювання розчинника і очищення за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі одержують 8Омг 5-гідрокси-9-метокси-7-етилкамптотецину; т. пл. 242"; ІК: 3440, 1742,1660, 1610, 1456, 1250,1160см"1;
Приклад 9
Одержання 5-етоксикамптотецину с (відома сполука)
Стадія 1. До суміші 20(5)-камптотецину формули З (1г) і хлориду заліза (3) (1г), розчиненої в 5Омл о етанолу, додають по краплях 12мл ефірату ВЕ »з і нагрівають при 857"С протягом 40год. Надлишок кислоти і етанолу видаляють у вакуумі, а залишок екстрагують етилацетатом. Органічний прошарок промивають водою, ропою і сушать над безв. сульфатом натрію. Випарювання розчинника дає 1г жовтуватого порошку, що містить «о 17-етоксикамптотецин і 5-гідроксикамптотецин у співвідношенні 6:1.
Стадія 2. Поділ вказаної суміші за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з використанням у о якості елюенту суміші розчинників етилацетат - гексан дає 700мг 5-етоксикамптотецину і 120мг отриманого Ге) раніше 5-гідроксикамптотецину; т. пл. 1407С; (94|р при 287С - ж- 29,703 (с 0,101, СНСЇІ3); ІК: 3423, 1746, 1663, 1616, 1155, 1070, 1040см", часткові дані "Н ЯМР у СОСІ»: 5 6,9 (с, 0,5Н), 6,78 (с, 0,5Н), 4,25 - 3,85(м, 2Н), -- 3,70 (с, 1), 2,00 - 1,80 (м, 2Н), 1,40 - 1,22 (м, ЗН), 1, 12 - 0,98 (м, ЗН); М.-с. (т/2): 393 (Ма), 378,5. 362, 348, 319, 247, 219, 57.
Приклад 10
Одержання 5-бутоксикамптотецину « (відома сполука)
Стадія 1. До суміші 20(5)-камптотецину формули З (500мг) і хлориду заліза (3) (500мг), розчиненої в 15мл ші с н-бутанолу, додають по краплях сірчану кислоту і нагрівають при 1007 протягом 20год. Надлишок кислоти і м н-бутанолу видаляють у вакуумі, а залишок екстрагують етилацетатом. Органічний прошарок промивають » водою, ропою і сушать над безв. сульфатом натрію. Випарювання розчинника дає порошкоподібну речовину.
Стадія 2. Очищення вказаної вище речовини за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з використанням у якості елюенту суміші розчинників етилацетат - гексан дає ЗО0О0мг 5-бутоксикамптотецину і 5Омг о отриманого раніше 5-гідроксикамптотецину; т. пл. 822; (оо при 282 - ж 28,00 (с 01, СНСІ»); часткові дані /Н - ЯМР у СОСІ»: 5 6,92 (с, 0,5Н). 6,79 (с, 0,5Н), 4,12 - 3,75 (м, 2Н), 3,80 (ушир, с, 1Н, 050 обмінюваний), 2,00 - 1,82 (м, 2Н), 1,75 - 1,52 (м, 2Н), 1,50 - 1,29 (м, 2Н), 1,15 - 0,82 (м, 6Н); М.-с. (т/2): 422 (М.-1), 363, 348, 319, 84, 51.
Ме. Приклад 11
Ге») 20 Одержання 5-етокси-9-гідроксикамптотецину формули 1,
Ф дек'"-Оон,к2-к3-81-к5- Н.Е
Стадія 1. До суміші 9-гідроксикамптотецину формули 2, де В! - ОН, К2 - 3 - В - 5 - Н (200мгГ),, і хлориду заліза (3) (25Омг), розчиненої в 40мл етанолу, додають по краплях 1,5мл сірчаної кислоти і гріють при 857С протягом 2бгод. Надлишок кислоти і етанолу видаляють у вакуумі, а залишок екстрагують сумішшю 590 метанол - хлороформ. Органічний прошарок промивають водою, ропою і сушать над безв. сульфатом натрію.
ГФ) Випарювання розчинника дає 17Омг залишку, що містить 5-етокси-З-гідроксикамптотецин і з 5,9-дигідроксикамптотецин у співвідношенні З3:1.
Стадія 2. Поділ суміші за допомогою колонкової хроматографії з використанням суміші розчинників во етилацетат - хлороформ дає 75мМг 5-етокси-9-гідроксикамптотецину формули 1 і 25Мг 9,5-дигідроксикамптотецину; т. пл. 230"; ІК: 3400, 2920, 1745, 1663, 1597, 1360, 1280, 1228, 1157, 1083, 902, 81бсм' "Н ЯМР (СОСІз): 5 8,83 (с, 1Н), 7,78 (д, 9 - б,8Гц, 1), 7,67 - 7,56 (м, 2Н), 7,01 (с, 0,5Н), 6,98 (с, 0,5Н), 6,91 (с, 0,5Н), 6,81 (с, 0,5Н), 5,70 (д, У - 16ГЦ, 71Н), 5,33 (д, У - 16ГЦц, 1Н), 4,15 - 3,91 (м, 2Н), 1,90 (м, 2Н), 1,05 (т, 9 - 7Гц, ЗН); М.-с. (т/2): 409 (М--1), 364, 335, 320, 291,267, 263, 221, 206, 650171, 159, 129, 111, 98, 85.
Приклад 12
Одержання 9,5-дигідроксикамптотецину формули 13, дев -Оон,в2- 3-1 - К5- Н
Стадія 1. Спочатку одержують 5-етокси-9-гідроксикамптотецин формули 1,де В'- ОН, 2 -83-81- во -
Н,іВ9-БЕї, так, як описано в прикладі 11.
Стадія 2. Додають 25мл 8095 НСІ до 560мг 5-етокси-9-гідроксикамптотецину формули 1, де в'-он,в2- 3 -87-85-Н,ів - кї, розчиненого в 25мл етанолу, і кип'ятять з оберненим холодильником протягом 16бгод. По закінченні нагрівання надлишок води і етанолу видаляють у виді азеотропної суміші, а залишок екстрагують етилацетатом. Органічний прошарок промивають ропою і сушать над безв. сульфатом натрію. Після випарювання розчинника і очищення за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі одержують З320мг 9,5-дигідроксикамптотецину (13); т. пл. 1027; ІК: 3400, 1744, 1659, 1594, 1462, 1361, 1280, 1229, 1049, 820см7; "Н ЯМР (ДМСО - аб): 5 10,82 (с, 1Н, 020 обмінюваний), 7,63 - 7,69 (м, 2Н), 7,22 (с, 0,5Н), 7,19 (с, 0,5Н), 7,11 (д, У - 7ГЦ, 1Н), 6,98 (с, 0,5Н), 6,95(с, 0,5Н), 6,50 (с, 1Н, 050 обмінюваний), 5,42 (с, 2Н), 1,89 (м, 2Н), 0,90 (т, У - 7Гц, ЗН); М.-с. (т/2): 380 (М.-1), 320, 305, 293, 264.
Приклад 13
Одержання 5-етокси-9-гідрокси-7-етилкамптотецину формули 1, дек'"-Оон,к2-к3-в81-нН, 5-9
Стадія 1. До суміші 9-гідрокси-7-етилкамптотецину формули 2, де В!" - ОН, 2 - 3-1 - Ні в - ЕЇ (15Омг), і хлориду заліза (3) (150мг), розчиненої в ЗОмл етанолу, додають по краплях 2мл сірчані кислоти і гріють при 857С протягом 40год. Надлишок кислоти і етанолу видаляють у вакуумі, а залишок екстрагують етилацетатом. Органічний прошарок промивають водою, ропою і сушать над безв. сульфатом натрію.
Випарювання розчинника дає 120мг залишку, що містить 5-етокси-9-гідрокси-7-етилкамптотецин |і 5,9-дигідрокси-7-етилкамптотецин у співвідношенні 5:1. Ге
Стадія 2. Поділ суміші за допомогою колонкової хроматографії з використанням суміші розчинників ацетону і хлороформу дає 85мг 5-етокси-9-гідрокси-7-етилкамптотецину формули 1 і 15мг о 5,9-дигідрокси-7-етилкамптотецину; т. пл. 240"; ІК 3500, 2976. 1749, 1662, 1588, 1555, 1461, 1390, 1147, 1079, 921см"!; "Н ЯМР (ДМСО - аб): 5 10,77 (с, ІН, 020 обмінюваний), 7,62 - 7,67 (м, 2Н), 7,57 (л, У - 8Гу, 1Н), 7,08 - 7,18 (м,2Н), 6,50 (с, 1Н, 020 обмінюваний), 5,39 (с, 2Н), 4,08 (м, 2Н), 3,42 (м, 2Н), 1,87 (м, 28), ЦО 1,35 (т, 9) - 7ГЦ, ЗН), 0,87 (т, У - 7ГцЦ, ЗН); М.-с. (т/2): 437 (М1), 392, 363, 348, 333, 291, 261, 246, 219, «со 191, 149, 119, 89.
Приклад 14 (се)
Одержання 9,5-дигідрокси-7-етилкамптотецину формули 13, «- дев'-Оон,в2-к3-в- Нв - ЕЇ
Стадія 1. Спочатку одержують 5-етокси-9-гідрокси-7-етил-камптотецин формули 1, де В! - ОН, 82 - КЗ - ви юю -Н,ів5- 5 - Еї, так, як описано в прикладі 13.
Стадія 2. Додають Збмл 8095 НСІ до 56бОмг 5-етокси-9-гідрокси-7-етилкамптотецину формули 1, де В
ОН, Кк2 - 3 - в - Ні в5 - 5 - Еї, розчиненого в 25мл етанолу, і кип'ятять з оберненим холодильником « 20 протягом 16бгод. По закінченні нагрівання надлишок води і етанолу видаляють у виді азеотропної суміші, а шщ с залишок екстрагують етилацетатом. Органічний прошарок промивають ропою і сушать над безв. сульфатом й натрію. Після випарювання розчинника і очищення за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі и? одержують З8О0мг 5,9-дигідрокси-7-етилкамптотецину формули 13; т. пл. 1657; ІК: 3351, 2929, 1744, 1657, 1606, 1460, 1218, 1162, 1035, 872см"!; "Н ЯМР (ДМСО - аб): 5 10,62 (с, ІН, 050 обмінюваний), 7,60 - 7,57 (м, 2Н) 7,16 - 7,00 (м, ЗН), 540 (с, 2Н), 3,42 (кв, У - 7,6ГЦ, 2Н), 2,08 (м, 2Н), 1,33 (т, У - 7Гц, ЗН), 0,89 (т, У 1 - 7Гц, ЗН); М.-с. (т/2): 408 (М'-1), 380, 336, 319,291, 267, 235, 219, 185, 127, 99, 83. - Приклад 15
Одержання 9-нітро-5-етоксикамптотецину формули 1, де
Ме, в'-мМо»,в2-в3-В- в - Нв ЕІ бу 70 Стадія 1. До суміші 9-нітрокамптотецину формули 2, де В" - МО», В? - ВЗ - вл - во - Н (1г), і хлориду заліза (3) (1г), розчиненої в 1ї00мл етанолу, додають по краплях 1Омл сірчаної кислоти і гріють при 8570 щи протягом 24год. Надлишок кислоти і етанолу видаляють у вакуумі, а залишок екстрагують етилацетатом.
Органічний прошарок промивають водою, ропою і сушать над безв. сульфатом натрію. Випарювання розчинника дає З0Омг жовтуватого порошку.
Стадія 2. Очищення отриманої вище твердої речовини за допомогою колонкової хроматографії з
ГФ) використанням у якості елюенту суміші розчинників ацетон - хлороформ дає 70Омг 9-нітро-5-етоксикамптотецину юю формули 1 і 8Омг 9-нітро-5-гідроксикамптотецину формули 13, де В" - МО», 2 - КЗ - ВК - Во - Н; т. пл, 2022С; ІК (КВг): 3474, 1743, 1668, 1622, 1526, 1344, 1154, 1073, 831см"!; "Н ЯМ (СОСІз, 200МГЦ): 5 9,23 (с, 1Н), во 8,52 (д, У - 9ГЦ, 1), 8,47 (д, У - 9ГЦ, 1Н), 7,92 (т, У - 8,2ГЦ, 1Н), 7,55 (с, 1Н), 6,91 (с, 1Н), 5,71 (д, У - 16ГцЦ, 1Н), 5,28 (д, У - 16Н2, 1Н), 4,39 - 3,98 (м, 2Н), 3,75 (ушир, с, 1Н, 0250 обмінюваний), 1,99 - 1,79 (м, 2Н), 1,32 (т. 9 - 7ГцЦ, ЗН), 1,04 (т, У - 7Гц, ЗН); М.-с. (т/2): 438 (М'-1), 407, 393, 364, 349, 319, 262, 118.
Приклад 16
Одержання 12-нітро-5-етоксикамптотецину формули 1. де вв в'-в2-в83-в5- НН, - МО», 9 - ЕІ
Стадія 1. До суміші 12-нітрокамптотецину формули 2, де К7 - МО», В! - К2 - 3 - в - Н (2г), і хлориду заліза (3) (2г), розчиненої в 150мл етанолу, додають по краплях 15бмл сірчаної кислоти і гріють при 8570 протягом 24год. Надлишок кислоти і етанолу видаляють у вакуумі, а залишок екстрагують етилацетатом.
Органічний прошарок промивають водою, ропою і сушать над безв. сульфатом натрію. Випарювання розчинника дає смолисту тверду речовину.
Стадія 2. Очищення отриманого вище залишку за допомогою колонкової хроматографії з використанням у якості елюенту суміші розчинників ацетон - хлороформ, дає 1,4г жовтуватого порошку, що містить 12-нітро-5-етоксикамптотецин формули 1 і 100мг 12-нітро-5-гідроксикамптотецину формули 13, де К7 - МО», В! -82- 3 - 5 - Н; т. пл. 2502С; ІК (КВг): 3450, 1750, 1666, 1618, 1525, 1357, 1154, 1042, 76бсм"!; "Н ЯМР 70. (СОСІ., 200МГц): 5 8,49 (с, 1Н), 8,17 (д, У - 9Гу, 1Н), 8,14 (д, У - 9Н2, 1Н), 7,75 (т, у - 82Гц, 1Н), 7,54 (с, 1Н), 6,95 (с, 0,5Н), 6,82 (с, 0,5Н), 5,71 (д, У - 16ГЦ, 1Н), 5,26 (д, 9У - 16ГЦ, 1Н), 4,31 - З, 91 (м, 2Н), 3,75 (м, ушир, с, 1Н, 0250 обмінюваний), 2,05 - 1,81 (м, 2Н), 1,35 (1,9 - 7Гц, ЗН) 1,051, О0 - 7Гц, ЗН);
М.-с. (т/2): 438 (М'н1), 420, 393, 376, 364, 349, 319, 84.
Приклад 17
Одержання 10-гідрокси-5-етоксикамптотецину (відома сполука)
Стадія 1. До суміші 10-гідроксикамптотецину формули 2, де 2 - ОН, В! - 3 - в - в - Н (200мг) і хлориду заліза (3) (200мг), розчиненої в 1Омл етанолу, додають по краплях 1,5мл сірчаної кислоти і нагрівають при 857С протягом 24год. Надлишок кислоти і етанолу видаляють у вакуумі, а залишок екстрагують сумішшю 590 метанол - етилацетат. Органічний прошарок промивають водою, ропою і сушать над безв. сульфатом натрію.
Випарювання розчинника дає жовту тверду речовину.
Стадія 2. Очищення отриманої вище твердої речовини за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з використанням у якості оелюенту суміші розчинників ацетон - хлороформ дає 100мг 10-гідрокси-5-етоксикамптотецину формули 1 і 20мг 10,5-дигідроксикамптотецину формули 13, де Б? - ОН, В! с -вЗрді- 5 Н; т, пл. 1652; ІК (КВг): 3384, 1747, 1662, 1608, 1229, 1044, 831см"!; "Н ЯМР (СОСІз я ДМСО, (У 200МГц): 5 9,8 (1Н, ушир, с, 02О обмінюваний), 8,25 (с, 1Н), 8,05 (д, У - бГц, 1), 7,56 - 7,39 (м, 2Н), 7,25 (с, 1Н), 6,85 (с, 0,5Н), 6,70 (с, 0,5Н), 5,58 (д, У - 16ГЦ, 1Н), 5,35 (д, У - 16Гц, 0,5Н), 5,21 (д, У - 16Гц,
О,5Н), 4,35 - 3,75 (м, 4Н), 3,50 (ушир, с, 1Н, 050 обмінюваний), 2,10 - 3,78 (м, 2Н), 1,22 (т, У - 7Гц, ЗН), 1,05 с (т, У - 7Гц, ЗН); М.-с. (т/2): 409 (М--1), 392, 364, 349, 335, 320, 291, 235, 117, 84.
Приклад 18 (се)
Одержання 10-гідрокси-7-етил-5-етоксикамптотецину с (відома сполука)
Стадія 1. До суміші 10-гідрокси-7-етилкамптотецину формули 2. де 22 - ОН, В! - 3-1 - НІВ БО (20Омг), і хлориду заліза (3) (200мг), розчиненої в 1Омл етанолу, додають по краплях 1,7мл сірчаної кислоти і ю нагрівають при 807С протягом 20год. Надлишок кислоти і етанолу видаляють у вакуумі, а залишок екстрагують етилацетатом. Органічний прошарок промивають водою, ропою і сушать над безв. сульфатом натрію.
Випарювання розчинника дає тверду речовину.
Стадія 2. Очищення отриманого вище твердого залишку за допомогою колонкової хроматографії на « билікагелі з використанням у якості елюенту суміші розчинників ацетон - хлороформ дає 85мг 2 с 10-гідрокси-7-етил-5-етоксикамптотецину у виді жовтуватого порошку і 20мг 10,5-дигідрокси-7-етилкамптотецину . формули 13, де БК? - ОН, В! - З - Вл - Н, Во - ЕС т. пл. 1902; ІК (КВг): 3227, 1746, 1660, 1599, 1231, "» 1078, 800см"; 1Н ЯМР (СОСІЗ - ДМСО): 5 9,б(ушир. с. 1Н, 050 обмінюваний), 8,01 (д, У - 8,7ГцЦ, 1Н), 7,51 - 7,35 (м, ЗН), 6,92 (с, 0,5Н), 6,80 (с, 0,5Н), 5,66 (д, 9У - 16ГЦ, 1Н), 5,22 (д, У - 16Гц, 1Н), 3,85 - 3,65 (м, 2Н), 3,35 - 2,95 (м, 2Н), 1,95 - 1,75 (м, 2Н), 1,37 (т, 9 - 7,4ГцЦ, зн), 1,17 (т, У - 7,2Гц, ЗН), 0,99 (т, У - 1 7,АГЦц, ЗН); М.-с. (т/2): 437 (М-1), 392, 363, 348, 333, 291, 147, 84. - Приклад 19
Одержання 9-аміно-5-етоксикамптотецину формули 1, де (22) в'- мно, -в3- в -в5- Но Еї бу 70 Стадія 1. До суміші 9-амінокамптотецину формули 2, де В" - МН», 2 - ВЗ - в? - в - Н (120мгГ), і хлориду заліза (3) (112мг), розчиненої в 1Омл етанолу, додають по краплях 1,5мл ефірату трифториду бору (ВЕЗ-Е2О) і щи гріють при 807С протягом 1бгод. Етанол видаляють у вакуумі, а залишок екстрагують етилацетатом. Органічний прошарок промивають водою, ропою і сушать над безв. сульфатом натрію, і після випарювання розчинника одержують тверду речовину у виді густої смоли.
Стадія 2. Очищення отриманого вище залишку за допомогою колонкової хроматографії з використанням у
ГФ) якості елюенту суміші розчинників ацетон - хлороформ дає б5мг 9-аміно-5-етоксикамптотецину формули 1; т. пл. кю 1702; ІК: 3221, 1744, 1661, 1231, 1157, 1074, 815см7; "Н ЯМР (СОСІз ї- ДМСО - аб): 5 8,69 (с, 1Н), 7,64 (с, 1), 7,63 - 7,51 (м, 2Н), 7,06 (д, 9У - 541ГЦ, 71Н), 6,90 (с, 0,5Н), 6,80 (с, 0,5Н), 5,65 (д, У - 16ГцЦ, 1Н), 5,26 (д, / - 16Гц, 1Н), 4,19 - 3,98 (м, 1Н), 3,97 - 3,78 (м, 1Н), 2,98 (ушир. с, ЗН, 050 обмінюваний), 1,95 - 1,80 (м, бо 2Н), 1,39 - 1,19 (м, ЗН), 1,11 - 0,95 (м, ЗН); М.-с. (т/з2): 407 (М--2), 389, 363, 334, 319, 290, 262, 233, 101.
Приклад 20
Одержання 9-аміно-5-метоксикамптотецину формули 1, де в'- мн»,вВ2- 3 - в - в5- Н, 5 - Ме в5 Стадія 1. До суміші 9-амінокамптотецину формули 2, де В! - 2 - ВЗ - В - ве - Н (180мгГ), і хлориду заліза (3) (162мг), розчиненої в 15мл метанолу, додають по краплях 2мл ефірату трифториде бору (ВЕЗ-ЕСО) і гріють при 807"С протягом 1бгод. Метанол видаляють у вакуумі, а залишок екстрагують етилацетатом.
Органічний прошарок промивають водою, ропою і сушать над безв. сульфатом натрію, і після випарювання розчинника одержують тверду речовину у виді густої смоли.
Стадія 2. Очищення отриманого вище залишку за допомогою колонкової хроматографії з використанням у якості елюенту суміші розчинників ацетон - хлороформ дають 125мг 9-аміно-5-метоксикамптотецину формули 1; т. пл. 2002С; ІК: 3364, 2925, 1744, 1660, 1610, 1156, 1081, 811см'" "Н ЯМР (СОСІз - ДМСО - аб): 5 8,82 (с, 1Н), 7,60 (с, 1), 7,63 - 7,46 (м, 2Н), 6,97 (д, 9У - 7УГЦ, 7Н), 6,89 (с, 0,5Н), 6,80 (с, 0,5Н), 5,6 (д, У - 16Гц, 1Н), 5,25 (д, У - 16ГцЦ, 1Н), 3,57 (с, 1,5Н), 3,46 (с, 1,5Н), 3,41 (ушир, с, 1Н, 050 обмінюваний), 3,15 (ушир, с, 2Н, 70 050 обмінюваний), 2,05 - 1,89 (м, 2Н), 1,01 (т, У - 7Гц, ЗН); М.-с. (т/2): 393 (Ма1), 376, 363, 349, 334, 319, 290, 262, 233, 205, 116.
Приклад 21
Одержання 9-нітро-5-гідроксикамптотецину формули 13, де в'- мо»,82- 3 - в - 5- Н
Стадія 1. Спочатку одержують 9-нітро-5-етоксикамптотецин формули 1, де БК! - МО», 2 - 3 - В - 5-
Н,к5- Ей, як описано в прикладі 15.
Стадія 2. Додають 8Омл 5095 НСІ до 1,0г 9-нітро-5-етокси-камптотецину формули 1, де В! МО», 82 - ВЗ - Ви -85- Н,їі во - ЕК розчиненого в 20мл етанолу, і кип'ятять з оберненим холодильником протягом ЗОгод. По закінченні нагрівання надлишок води і етанолу видаляють у виді азеотропної суміші, а залишок екстрагують етилацетатом. Органічний прошарок промивають ропою і сушать над безв. сульфатом натрію. Після випарювання розчинника і очищення за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі одержують 700мг 9-нітро-5-гідроксикамптотецину формули 13; т. пл. 2787; ІК (КВг): 3402, 1744, 1657, 1602, 1533, 1155, 1051, 83Зсм"; "Н ЯМР (СОСІз - ДМСО, 200МГц): 5 9,28 (с, 1Н), 8,50 (д, У - 8,6Гц, 1Н), 8,45 (д, У - 8,6Гц, 1Н), с 250 7,96 (т, у 82Гц, 1Н), 7,59 (с, 0,5Н), 7,58 (с, 05Н), 7,12 (с, 0,5Н), 7,08 (с, 0,5Н), 5,67 (д, У - 16Гу, 1Н)У, 5,27 (д, У - 16ГЦ, 1Н), 1,92 (кв, У - 7,2Гц, 2Н), 1,07 (т, У - 7Гц, ЗН). о
Приклад 22
Одержання 10,5-дигідроксикамптотецину (відома сполука) Ге) зо Стадія 1. Спочатку одержують 10-гідрокси-5-етоксикамптотецин формули 1, де 22 - ОН, В! - ВЗ - в - во со - Н,і 85 - Еї, так, як описано в прикладі 17.
Стадія 2. Додають 1Омл 5095 НСІ до 250мг 10-гідрокси-5-етоксикамптотецину формули 1, де В2-он, в - в іс), -87-85-Н,ів - кї, розчиненого в 1Омл етанолу, і кип'ятять з оберненим холодильником протягом 20год. По «-- закінченні нагрівання надлишок води і етанолу видаляють у виді азеотропної суміші, а залишок екстрагують 325 етилацетатом. Органічний прошарок промивають ропою і сушать над безв. сульфатом натрію. Після о випарювання розчинника і очищення за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі одержують 210мг 10,5-дигідроксикамптотецину(13); т. пл. 240"С; ІК (КВг): 3226, 1743, 1659, 1596, 1382, 1231, 1048, 832см"; ТН
ЯМР (СОСІЗ - ДМСО): 5 10,0 (ушир, с, 1ТН, 020 обмінюваний), 8,31 (с, 0,5Н ), 8,29 (с, 0,5Н), 8,05 (д, 9 - « дю бГц, 0,5Н), 7,95 (д, У - бГц, 0,5), 7,95 (д, У - бГц, 0,5Н), 7,50 - 7,31 (м, 2Н), 7,21 (с, 1Н), 6,95 (с, з
О,5Н), 6,85 (с, 0,5Н), 5,55 (д, У - 16Гц, 1Н), 5,25 (д, У - 16Гц, 1Н), 3,99 (ушир, с, 1Н, 050 обмінюваний), 2,05 - с 1,81 (м, 2Н), 1,0 (т, У - 7Гц, ЗН); М.-с. (т/2): 381 (М'н1), 352, 336, 320, 264, 149, 83. :з» Приклад 23
Одержання 12-нітро-5-гідроксикамптотецину формули 13, де 15 в'-к2-в83-в5- НН, - МО, с Стадія 1. Спочатку одержують 12-нітро-5-етоксикамптотецин формули 1, де 27 - МО», В! - К2 - КЗ - 5 - -3з Н, 85 - Еї, як описано в прикладі 16.
Стадія 2. Додають 125мл 5095 НСЇІ до 2г 12-нітро-5-етоксикамптотецину формули 1, де ві МО», В (22) к2-в3- 5 - Н,івб- є, розчиненого в ЗОмл етанолу, і кип'ятять з оберненим холодильником протягом б 20 24год. По закінченні нагрівання надлишок води і етанолу видаляють у виді азеотропної суміші, а залишок екстрагують етилацетатом. Органічний прошарок промивають ропою і сушать над безв. сульфатом натрію. Після с» випарювання розчинника і очищення за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі одержують 1,5г 12-нітро-5-гідроксикамптотецину формули 13; т. пл. 247"С; ІК (КВг): 3371, 1746, 1664, 1602, 1532, 1380, 1048, 829см7; "Н ЯМР (СОСІз, 200МГц): 5 8,58 (с, 1Н), 8,17 (д, У - 9Гц, 1Н), 8,12 (д, У - 9Гц, 1Н), 7,74 (т, 9 - 8,2ГЦ, 1), 7,58 (с, 1Н), 7,12 (с, 0,5Н), 7,08 (с, 0,5Н), 5,71 (д, у - 16Гц, 71), 526 (д, 9 - 16Гц, 1),
ГФ) 3,90 (ушир, с, ІН, 050 обмінюваний), 1,99 - 1,85 (м, 2Н), 1,05 (т, У - 7Гц, ЗН); М.-с. (т/727): 409 (М.-1), 393, 380, 363, 348, 333, 318, 149, 85. ко
Приклад 24
Одержання 5-(2'і-хлоретокси)камптотецину формули 1, де 60 д'єв?2-в3З- дя -В5-Н,Ве - СНОСНоСІ
Стадія 1. До суміші 20(5)-камптотецину формули З (1г) і хлориду заліза (3) (1г), розчиненої в 25мМл 2-хлоретанолу, додають по краплях 5мл сірчаної кислоти і нагрівають при 907С протягом 24год. Надлишок кислоти і 2-хлоретанолу видаляють у вакуумі, а залишок екстрагують етилацетатом. Органічний прошарок в промивають водою, ропою і сушать над безв. сульфатом натрію. Випарювання розчинника дає 1,2г коричнюваті твердої речовини.
Стадія 2. Отриману вище суміш розділяють за допомогою колонкової хроматографії, і одержують 650мг 5-(2'-хлоретокси)камптотецину формули 1 і 150мг отриманого раніше 5-гідроксикамптотецину формули 13, де В! -82- 83-81 - в - Н; т. пл. 2022; (9) при 282С - ж 5,37 (с 0,093, СНСІ8); ІК: 3354, 1744, 1662, 1622, 1223, 51160, 1090, 1044, 752, 66Зсм"; часткові дані "Н ЯМР у СОСІ»: 5 6,92 (с, 0,5Н), 6,82 (с, 0,5Н), 4,51 (т, у - 5ГЦ, 1,5Н), 4,38 (т, У - 5ГЦ, 1,5Н), 3,75 (с, 1Н, 020 обмінюваний), 3,85 - 3,58 (м, 2, 2,00 - 1,78 (м, 2Н), 1,06 (т, У - 7,5Гц, ЗН); М.-с. (т/2): 426 (М'н1), 391, 377, 363, 348, 319, 105, 84, 51.
Приклад 25
Одержання 5-трифторетоксикамптотецину формули 1. де 70 в'-к2-в83- в -5- Н, Кб - СНОСЕ»з
Стадія 1. До суміші 20(5)-камптотецину формули З (0,5г) і хлориду заліза (3) (0,5г), розчиненої в 18мл 2,2,2--трифторетанолу, додають по краплях сірчану кислоту і нагрівають при 807С протягом 24год. Надлишок кислоти і трифторетанолу видаляють у вакуумі, а залишок екстрагують етилацетатом. Органічний прошарок промивають водою, ропою і сушать над безв. сульфатом натрію. Випарювання розчинника дає бООмг твердої 75 речовини.
Стадія 2. Отриману вище тверду речовину очищають за допомогою колонкової хроматографії і одержують 250мг 5-трифторетоксикамптотецину формули 1 і 150мг отриманого раніше 5-гідроксикамптотецину формули 13; т. пл. 1882; ІК: 3438, 1748, 1667, 1620, 1160, 1106, 100Зсм"'; часткові дані "Н ЯМР у СОСІ»: 5 6,84 (с, 0,5Н), 6,75 (с, 0,5Н), 5,21 - 4,90 (м, 1Н), 4,60 - 4,38 (м, 2Н), 3,70 (с, 1Н, 050 обмінюваний), 2,0 - 1,79 (м, 2Н), 1,15 - 0,99 (м, ЗН); М.-с. (т/2): 447 (М--1), 378, 348, 304, 111, 69.
Приклад 26
Одержання 5-(2-гідроксиетокси)камптотецину формули І, дев'- в? -в3- ви - в - Н, в - СН.СНоОН сч
Стадія 1. До суміші 20(5)-камптотецину формули З (1г) і хлориду заліза (3) (1г), розчиненої в 1Омл етиленглікол., додають по краплях бмл сірчаної кислоти і нагрівають при 707"С протягом Збгод. Надлишок о кислоти і етиленглікол. видаляють у вакуумі, а залишок екстрагують етилацетатом. Органічний прошарок промивають водою, ропою і сушать над безв. сульфатом натрію. Випарювання розчинника дає 1,1г жовтуватого порошку. с
Стадія 2. Отриману вище тверду речовину піддають очищенню за допомогою колонкової хроматографії з використанням суміші розчинників етилацетат - гексан і одержують 7О0Омг 5-(2-гідроксиетокси)камптотецину (Се) формули 1 і 200мг отриманого раніше 5-гідроксикамптотецину формули 13, де К'- 7 - З-ЗА нт. (о пл. 1907; (со при 267С - к- 28,30 (с 0,106, СНСІ3); ІК: 3300, 3285, 1745, 1665, 1620, 1605, 1227, 1160, 1112, 1047см; часткові дані "Н ЯМР у СОСІ»: 5 7,01 (с, О,5Н), 6,92 (с, 0,5Н), 4,30 - 3,71 (м, 4Н), 3,75 (ушир, с, 2Н, 050 -- обмінюваний), 2,0 - 1,79(м, 2Н), 1,15 - 0,95 (м, ЗН); М.-с. (т/з): 408 (М--1), 390, 378, 364, 348, 319, 101, 76. ІС)
Приклад 27
Одержання 10-гідрокси-5-трифторетоксикамптотецину формули 1, дет'-в3-ви-в8- НН, ОН, В? - СНоСЕ» «
Стадія 1. Спочатку одержують 10,5-дигідроксикамптотецин формули 13, де ВІ - 3-7 - 5 - Н, 2 - ОН, якописано в прикладі 22. о) с Стадія 2. Суміш 10,5-дигідроксикамптотецину формули 13, де 2 - ОН, В! - 3 - вл - 5 - Н (200мгГ),, і з» трифторетанолу (200мг) суспендують у 50мл дихлоретану і кип'ятять з оберненим холодильником в присутності сірчаної кислоти (0,бмл) протягом 18год. Реакційну суміш упарюють до сухого стану і залишок екстрагують етилацетатом. Органічний прошарок промивають водою, ропою і сушать над безв. сульфатом натрію.
Випарювання розчинника дає маслянистий залишок, який очищають на колонці з силікагелем з використанням у і-й якості елюенту суміші ацетон - хлороформ, і одержують 14Омг 10-гідрокси-5-трифторетоксикамптотецину - формули 1 у виді твердої речовини; т. пл. 2377; ІК: 3420, 1748, 1664, 1605, 1159см7; ІН ЯМР (ДМСО - аб): 5 бу 10,48 (с, 1Н, 050 обмінюваний), 8,45 (с, 1Н), 8,04 (д, У - 9ГЦ, 1Н), 7,47 (д, У - Гц, 1Н), 7,40 (с, 1н), 7,18 (с, 1Н), 7,11 (с, 0,5Н), 7,06 (с, 0,5Н), 6,58 (с, 1Н, 020 обмінюваний), 5,41 (с, 2Н), 5,05 - 4,55 (м, 2Н), 2,05 -
Ме 1,75 (м, 2Н), 1,00 - 0,8 (м, ЗН); С ЯМР (ДМСО - аб): 5 172,4, 161,0, 157,7, 157,1, 151,2, 147,5, 144,3, 143,7,
Ф 131,0, 130,8, 129,8, 129,1, 124,0, 121,4, 120,7, 109,6.96,6, 89,7, 72,3, 65,1, 304, 7,8; М.-с. (т/2): 462 (Мат), 418, 364, 320, 291, 263.
Приклад 28
Одержання 9-нітро-5-трифторетоксикамптотецину формули І, дев? -в3-вл-в5- НН, - МО», 89 - СНОСЕз о Стадія 1. Спочатку одержують 9-нітро-5-гідроксикамптотецин формули 13, де В? - ВЗ - 7-5 НВ - де МО», во - СНоСЕ 5, як описано в прикладі 21.
Стадія 2. Суміш 9-нітро-5-гідроксикамптотецину формули 13, де В! - МО», В? - ВЗ - в" - в5 - Н (100мг), і 60 трифторетанолу (0,5мл) суспендують у 25мл дихлоретану і кип'ятять з оберненим холодильником в присутності сірчаної кислоти (0,3мл) протягом 18год. Реакційну суміш упарюють до сухого стану і залишок екстрагують етилацетатом. Органічний прошарок промивають водою, ропою, і сушать над безв. сульфатом натрію.
Випарювання розчинника дає маслянистий залишок, який очищають на колонці з силікагелем з використанням у якості елюенту суміші ацетон: хлороформ, і одержують бомг 9-нітро-5-трифторетоксикамптотецину формули 1 у бо виді твердої речовини; т. пл. 2107, ІК: 3457, 1745, 1665, 1623, 1527, 1154, 1000см-7; "НЯМР (СОСІ5): 6 9,30 (с,
1Н), 8,53 (д, У - 8,6Н2, 1Н), 8,49 (д, У - 8,6ГЦ, 1), 7,94 (т, 9 - 8ГЦ, 1Н), 7,62 (с, 0,5Н), 7,60 (с, 0,5Н), 6,87 (с, 0,5Н), 6,81 (с, 0,5Н), 5,69 (д, У - 16ГЦ, 1Н), 5,29 (д, - 16бгу, 1Н), 4,97 (м, 1Н), 4,52 (м, 1Н), 3,90 (ушир, с, ІН, 050 обмінюваний), 1,90 (м, 2Н), 1,05 (т, 9У - 7Гц, ЗН); М.-с. (т/2): 491 (М--1), 461, 446, 418, 393, 364, 349, 319, 290, 216.
Приклад 29
Одержання 5-(2'-фторетокси)камптотецину формули 1. де в'-в'-в3-в1-в5- Н, 9 - СНОСНог
Стадія 1. Спочатку одержують 5-гідроксикамптотецин формули 13, де В! - 2 - 3-7 - 5 - Н, як 70 описано в прикладі 2.
Стадія 2. Суміш Б-гідроксикамптотецину формули 13, де Б! - 82 - 83 - в - Во - Н (200МГ),, і 2-фторетанолу (2мл) суспендують у ЗОмл дихлоретану і кип'ятять з оберненим холодильником в присутності сірчаної кислоти (0,3мл) протягом 18год. Реакційну суміш упарюють до сухого стану і залишок екстрагують етилацетатом. Органічний прошарок промивають водою, ропою і сушать над безв. сульфатом натрію.
Випарювання розчинника дає маслянистий залишок, який очищають на колонці із силікагелем із використанням у якості елюенту суміші ацетон - хлороформ і одержують 13Омг 5-(2'і-фторетокси)камптотецину формули 1 у виді твердої речовини, т. пл. 1747С/ ІК: 1745, 1664, 1615, 1160, 1040, 752см7!; "ЯН ЯМР (СОСІЗ - ДМСО - аб): 5 8,46 (с, 1), 8,20 (д, 7 - 8ГЦ, 1Н), 7,95 (д, 9У - 8ГЦ, ІН), 7,83 (т, 9 - беГЦц, 1Н), 7,65 - 7,55 (м, 2Н), 6,86 (с, 0,5Н), 6,78 (с, 0,5Н), 5,68 (д, У - 16,5ГЦ, 1Н), 5,26 (д, У - 16,5Гц, 1Н), 4,90 - 4,20 (м, 4Н), 4,44 (с, 1Н, 050 обмінюваний), 2,05 - 1,85 (м, 2Н), 1,12 - 0,95 (м, ЗН); М.-с. (т/2): 410 (М--1), 365, 348, 319, 304.
Приклад 30
Одержання 10-гідрокси-5-(2'-фторетокси)камптотецину формули 1, дев - 3 в", 5 - Н, 2 ОН, 9 - СНОСНоЕ дв Стадія 1. Спочатку одержують 10,5-дигідроксикамптотецин формули 13, де В! - КЗ - кл - 5 - Н, 2 - ОН, см як описано в прикладі 22. о
Стадія 2. Суміш 10,5-дигідроксикамптотецину формули 13, де 2 - ОН, В! - 3 - в - 5 - Н (100мгГ),, і 2-фторетанолу (2мл) суспендують у 25мл дихлоретану і кип'ятять з оберненим холодильником в присутності сірчаної кислоти (0,2мл) протягом 1бгод. Реакційну суміш упарюють до сухого стану, і залишок екстрагують со зр етилацетатом. Органічний прошарок промивають водою, ропою і сушать над безв. сульфатом натрію.
Випарювання розчинника дає маслянистий залишок, який очищають на колонці з силікагелем з використанняму якості елюенту суміші ацетон - хлороформ, і одержують бОмг 10-гідрокси-5-фторетоксикамптотецину формули 1 «со у виді твердої речовини, т. пл. 258 - 2607; ІК: 3225, 1748, 1660, 1593, 1159см7; ІН ЯМР (СОСІз - ДМСО - аб): 5 10,0 (ушир, с, 1Н, 050 обмінюваний), 8,31 (с, 1Н), 8,00 (д, У - бГц, 1Н), 7,80 (с, 1Н), 7,45 (д, У - бГцЦ, 1Н), -- 7,40 (с, 1Н), 6,85 (с, 0,5Н), 6,80 (с, 0,5Н), 6,15 (с, ІН, 0250 обмінюваний), 5,55 (д, 9 - 16Гц, 1), 523(д,9У- юю 16ГЦ, 1), 4,85 - 4,20 (м, 4Н), 2,05 - 1,81 (м, 2Н), 1,0 (т У - 7Гц, ЗН); М. -с. (т/2): 426 (М--1), 382, 364, 320.
Приклад 31
Одержання 5 -(2'і-фторетокси)-7-етилкамптотецину «
Стадія 1. Спочатку одержують 5-гідрокси-7-етилкамптотецин формули 13,дев' -82-83-в7- Нв -
Еї, якописано в прикладі 4. - с Стадія 2. До суміші 8Омг 5-г гідрокси-7-етилкамптотецину і О,їмл п-толуолсульфонової кислоти, и суспендованої в 12мл бензолу, додаюють 20мг 2-фторетанолу і суміш кип'ятять з оберненим холодильником ,» протягом 14год. Реакцію гасять краплею піридину і реакційну суміш екстрагують етилацетатом. Органічний прошарок промивають водою, розчином МанНсСОз, ропою і упарюють до сухого стану. Залишок очищають за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з використанням у якості елюенту суміші етилацетат - 1 хлороформ і одержують бомг 5-(2'-фторетокси)-7-етилкамптотецину; т. пл. 11272; ІК: 3070, 1748, 1665, 1605, - 1456, 1155, 1038, 767см"!; "Н ЯМР (СОСІ5): 5 8,21 (д, У - 92Гц, 1Н), 8,17 (д, У - 9,2Гц, 1Н), 7,82 (т, у - 7,АГЦ, 1), 7,67 (т, У - 74ГЦ, 71), 7,57 (с, 0,5Н), 7,54 (с, 0,5Н), 7,00 (с, 0,5Н), 6,89 (с, 0,5Н), 5,69 (д,
Ме, У - 16ГЦ, 1Н), 5,27 (д, У - 16ГЦ, 1Н), 4,81 - 4,12 (м, 4Н), 3,51 - 3,15 (м, 2Н), 1,93 (м, 2Н), 1,45 (т, 9 - б 20 7ГЦ, ЗН), 1,05 (м, ЗН): М.-с. (т/2): 438 (М'-1), 420, 406, 376, 347, 332, 317, 245, 91.
Приклад 32 м, Одержання 5- (2--гідроксиетокси) -7-етилкамптотецину
Стадія 1. Спочатку одержують 5-гідрокси-7-етилкамптотецин формули 13,дев' -82-в83-281- Нв -
Еї, як описано в прикладі 4. 29 Стадія 2. До суміші 25Омг 5-гідрокси-7-етилкамптотецину і 1їОмкл конц. сірчаної кислоти, суспендованої в
ГФ) 25мл дихлоретану, додають О,5мл етиленгликолю і суміш кип'ятять з оберненим холодильником протягом 14год.
Реакцію гасять краплею піридину і реакційну суміш екстрагують етилацетатом. Органічний прошарок о промивають водою і ропою й упарюють до сухого стану. Залишок очищають за допомогою колонкової хроматографії на силикагелі з використанням у якості елюенту суміші етилацетат - хлороформ і одержують бо 180мг 5-(2-гідроксиетокси)-7-етил-камптотецину і 25мг вихідної речовини. "Н ЯМР (СОСІз, 200МГц): 5 8,20 (д,
У - 8ГЦ, 71Н), 8,15 (д, У - 8ГЦ, 71Н), 7,85 (т, 7 - 6,8ГЦ, 1Н), 7,69 (т, 7,3ГЦ, 1Н), 7,56 (с, 0,5Н), 7,54 (с, 0О,5Н), 7,11 (с, 0,5Н), 6,99 (с, 0,5Н), 5,72 (д, У - 16,5ГЦ, 1Н), 528 (д, У - 16,5ГцЦ, 0,5Н), 526 (д, у - 16,5ГцЦ, 0,5Н), 3,95 - 3,65 (м, 4Н), 3,78 (ушир, с, 2Н, 0250 обмінюваний), 3,5 - 3,18 (м, 2Н), 1,95 - 1,81 (м, 2Н), 1,45 (т, 9 - 7,5Гц, ЗН), 1,06(м, ЗН). б5
Приклад 33
Одержання 5-(2-гідроксиетокси)-10-гідроксикамптотецину
Стадія 1. Спочатку одержують 10,5-дигідроксикамптотецин формули 13, де ВІ - 3-7 - 5 - Н, 2 - ОН, як описано в прикладі 22.
Стадія 2. До суміші бОмг 10,5-дигідроксикамптотецину і 5мг п-толуолсульфонової кислоти, суспендованої в 10мл дихлоретану, додають 25мг етиленгликолю і суміш кип'ятять з оберненим холодильником протягом 16год.
Реакцію гасять краплею піридину і реакційну суміш екстрагують етилацетатом. Органічний прошарок промивають водою і ропою і упарюють до сухого стану. Залишок очищають за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з використанням у якості елюенту суміші метанол - хлороформ і одержують 4Омг 70..5-(2-гідроксиетокси)-10-гідроксикамптотецину і Т7Омг вихідної речовини. ІК: 3070, 1760, 1660, 1600, 1558, 1509, 1384, 1160, 1047, 832см", "Н ЯМР (СОСІз ї- ДМСО): 5 10,05 (ушир, ІН 050 обмінюваний), 8,35 (с, 1Н), 8,05 (д, У - 9ГЦ, 1Н), 7,75 (с, 1Н), 7,45 (д, 9У - О9ГЦ, 1Н), 7,28 (с, 1Н), 6,95 (с, 0, 5Н), 6,85 (с, 0,5Н), 5,65 (д, / - 16ГцЦ, 1Н), 5,25 (д, У - 16Гц, 1Н), 4,11 (м, 2Н), 3,78 (м, 2Н), 4,05 (ушир, с, 1Н, 050 обмінюваний), 1,98 (м, 2Н), 1,05 (т, У - 7Гц, ЗН); М.-с. (т/2): 425, 408, 380, 364, 336, 320, 305, 264, 235, 147, 105.
Приклад 34
Одержання 5,10-дигідрокси-7-етилкамптотецину
Стадія 1. Спочатку одержують 5-етокси-10-гідрокси-7-етилкамптотецин формули 1, дев'-в3-в-Н,в5- 5 - Еї, В? - ОН, як описано в прикладі 18.
Стадія 2. Додають 12мл 2595 НСІ до 200мг 5-етокси-10-гідрокси-7-етилкамптотецину, розчиненого в 1Омл етанолу, і кип'ятять з оберненим холодильником протягом 24год. Надлишок кислоти і етанолу відганяють, а решту розводять етилацетатом. Органічний прошарок промивають 595 розчином Мансо» і ропою. Випарювання розчинника і очищення твердої речовини на колонці з силікагелем із використанням у якості елюенту суміші ацетон - хлороформ дає 105мг 5,10-дигідрокси-7-етилкамптотецину; т. пл. 1977; ІК: 3268, 2975, 1748, 1656, 1597, 1514, 1230, 1161, 1052, 841см7, "Н ЯМР (СОСІз - ДМСО): 5 10,0 (ушир, с, 1Н, 020 обмінюваний), 8,05 (д, с 29 у ОГЦ, 1Н), 7,76 (с, 2Н), 7,42 (м, 1Н), 7,04 (с, 0,5Н), 6,98 (с, 0,5Н), 5,65 (д, У - 16Гц, 1), 523 (д.7У (У - 16ГЦ, 1Н), 3,51 (ушир, с, ІН, 050 обмінюваний), 3,45 - 3,12 (м, 2Н), 1,94 (м, 2Н), 1,42 (т, У - 7Гц, ЗН), 1,01 (т, У - 7Гц, ЗН); М.-с. (т/2): 408 (М'.-1), 379, 364, 347, 335, 285, 169, 119, 101, 83.
Приклад 35
Одержання 5-(2-гідроксиетокси)-10-гідрокси-7-етилкамптотецину іш
Стадія 1. Спочатку одержують 7-етил-5,10-дигідроксикамптотецин формули 13, де в'!-в83-в81-Нн, в: - со
ОН, в - ЕЇ, якописано в прикладі 34. со
Стадія 2. До суміші 7ООмг 10,5-дигідрокси-7-етилкамптотецину і 5мг п-толуолсульфонової кислоти, суспендованої в 1О0мл дихлоретану, додаюють 5Омг етиленгликоля і суміш кип'ятять з оберненим холодильником -
Зв Протягом 16год. Реакцію гасять краплею піридину і реакційну суміш екстрагують етилацетатом. Органічний ю прошарок промивають водою і ропою і упарюють до сухого стану. Залишок очищають за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з використанням у якості елюенту суміші метанол - хлороформ, і одержують бОмг 5-(2'-гідроксиетокси)-10-гідрокси-7-етилкамптотецину і 12мг вихідної речовини; т. пл. 1242С; "Н ЯМР (СОСІЗ я
ДМСО): 5 10,0 (ушир, с, ІН, 020 обмінюваний), 8,02 (д, 9У - О9Гц, 1Н), 7,55 - 7,39 (м, ЗН). 7,02 (с, 0,5Н), « о 6,93 (с, 0,5Н), 6,05 (ушир, с, 1Н, 020 обмінюваний), 5,63 (д, У - 16Гц, 1Н), 5,23 (д, У - 16Гц, 1Н), 3,94 - 3,54. У с (м, 2Н), 3,41 - 3,05 (м, 2Н), 1,93 (м, 2Н), 1,40 (т, 9 - 7Гц, ЗН), 1,02 (м, ЗН), М.-с. (т/2): 408 (М1), 379, й 364, 347, 335, 285, 169, 119, 101, 83. и"? Приклад 36
Одержання 5-(2'-аміноетокси) камптотецину
Стадія 1. Спочатку одержують 5-гідроксикамптотецин формули 13, де В! - 2 - 3-7 - 5 - Н, як 1 описано в прикладі 2. - Стадія 2. До суміші бОмг 5-гідроксикамптотецину і 5мг п-толуолсульфонової кислоти, суспендованої в 1О0мл бензолу, додають 15мг 2-аміноетанолу і суміш кип'ятять з оберненим холодильником протягом 14год. Реакцію (о) гасять краплею піридину і реакційну суміш екстрагують етилацетатом. Органічний прошарок промивають водою, б» 50 розчином МанНсСОз, ропою і упарюють до сухого стану. Залишок очищають за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з використанням у якості елюенту суміші метанол -хлороформ і одержують Збмг 4) 5-(2'-аміноетокси) камптотецину і 1Омг вихідної речовини; т. пл. 1707; ІК: 3451, 1740, 1664, 1604, 1383, 1189, 1042см-!; часткові дані "Н ЯМР у (СОСІз ї- ДМСО - аб): 5 7,5 (д, 020 обмінюваний, 1Н), 7,15 (050 обмінюваний, 1Н), 7,02 (с, 0,5Н), 6,92 (с, 0,5Н), 5,65 (д, у) - 16ГцЦ, 1Н), 5,28 (д, У - 16Гц, 1Н), 4,24 - 3,85 29 (м, 2Н), 2,35 (с, 020 обмінюваний, 1Н), 2,34 (м, 1Н), 2,15 - 1,85 (м, ЗН), 1,12 - 0,95 (м, ЗН); М.-с. (т/х): о 408 (М'-1), 364, 347, 319, 305, 291, 249, 103, 62.
Приклад 37 о Одержання 5-(2'-аміноетокси)-7-етилкамптотецину
Стадія 1. Спочатку одержують 5-гідрокси-7-етилкамптотецин формули 13, де К" - 2 -К3- 7 - Нв - 60 Ей, якописано в прикладі 4.
Стадія 2. До суміші 85мг 7-етил-5-гідроксикамптотецину і 5мг п-толуолсульфонової кислоти, суспендованої в 20мл бензолу, додаюють 11мг 2-аміноетанолу і суміш кип'ятять з оберненим холодильником протягом 10Огод.
Реакцію гасять краплею піридину, і реакційну суміш екстрагують етилацетатом. Органічний, прошарок промивають водою, розчином МансСоО»з, ропою і упарюють до сухого стану. Залишок очищають за допомогою бо колонкової хроматографії на силікагелі з використанням у якості елюенту суміші метанол - хлороформ і одержують 6б5мг 5-(2'-аміноетокси)-7-етилкамптотецину; т. пл. 2302С, часткові дані "Н ЯМР у (СОСІз - ДМОО - аб): 5 7,5 (д, 020 обмінюваний, 1Н), 7,15 (д, 020 обмінюваний, 1Н), 7,02 (с, 0,5Н), 6,92 (с, 0,5Н), 5,65 (д, У - 16ГЦ, ІН), 5,28 (д, У - 16Гц, 1Н), 4,24 - 3,85 (м, 0250 2Н), 2,35 (с, 020 обмінюваний, 1Н), 2,34 (м, 1Н), 2,15 - 1,85 (м, ЗН), 1,12 - 0,95 (м, 1Н); М.-с. (т/2): 408 (М--1), 364, 347, 319, 305, 103, 74, 62.
Приклад З8
Одержання 5-(3і--диметиламінопропокси) -7-етилкамптотецину
Стадія 1. Спочатку одержують 5-гідрокси-7-етилкамптотецин формули 13, де В! - 2 - 3-7 - Нв -
Еї, як описано в прикладі 4.
Стадія 2. До суміші 5Омг 7-етил-5-гідроксикамптотецину і О0,О05бмл сірчаної кислоти, суспендованої в 20мл бензолу, добавляють ЗОмг З-диметиламіно-1-пропанолу і суміш кип'ятять з оберненим холодильником протягом 12год. Реакцію гасять краплею піридину і реакційну суміш екстрагують етилацетатом. Органічний прошарок промивають водою, розчином МансСоО»з, ропою і упарюють до сухого стану. Залишок очищають за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з використанням у якості елюенту суміші метанол - хлороформ і 75 одержують 42мг 5-(3-диметиламіно-пропокси)-7-етилкамптотецину; т. пл. 1132; часткові дані "Н ЯМР у (СОСІз - ДМС - аб): 5 6,95 (с, 0,5Н), 6,85 (с, 0,5Н), 5,65 (д, У - 16ГЦ, 1Н), 5,35 (д, У - 16Гц, 0,5Н), 5,25 (д, У - 16Гу, 0,5Н), 5,5 - 3,57 (м, 2Н), 3,30 - 3,05 (м, 2Н), 2,85 (с, ЗН), 2,83 (с, ЗН), 2,15 - 1,72 (м, 6Н), 1,45 (т, 9У - 7,5Гц, ЗН), 1,12 - 0,95 (м, ЗН); М.-с. (т/27): 478 (М-1), 434, 375, 347, 331, 169, 102, 84; М.-с. (т/2): 478 (М.-1), 434, 375, 347, 331, 169, 102, 84.
Приклад 39
Одержання 5-(2-М-піролідиноетокси) -7-етилкамптотецину
Стадія 1. Спочатку одержують 5-гідрокси-7-етилкамптотецин формули 13,дев' -22-83-в27- Н, 5 -
Еї, як описано в прикладі 4.
Стадія 2. До суміші 100мг 7-етил-5-гідроксикамптотецину і їОмг камфорсульфонової кислоти, суспендованої сч 29 в 2БМЛл бензолу, додають ЗОмг 1-(2-гідроксиетил)піролідину і суміш кип'ятять з оберненим холодильником Ге) протягом 16бгод.
Реакцію гасять краплею піридину і реакційну суміш екстрагують етилацетатом. Органічний прошарок промивають водою, розчином МанНСоО»з, ропою і упарюють до сухого стану. Залишок очищають за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з використанням у якості елюенту суміш метанол - хлороформ і іш одержують 85мг 5-(2-М-піролідиноетокси)-7-етилкамптотецину; т. пл. 225"С, ІК: 3424, 1749, 1666, 1616, 1384, Ге) 1156, 1078, 1049см"!; часткові дані "Н ЯМР у СОСІв: 5 7,02 (с, 0,5Н), 6,95 (с, 0,5Н), 5,70 (д, У - 16Гц, 1Н), с 5,33 (д, У - 16ГЦ, 0,5Н), 5,26 (д, У - 16Гц, 0,5Н), 4,18 - 3,88 (м, 2Н), 3,45 - 3,15 (м, 2Н), 3,06 - 2,58(м, 6Н), 2,05 - 1,72 (м, 6Н), 1,43 (т, У - 8Гц, ЗН), 1,15 - 0,95 (м, ЗН); М.-с. (т/727): 446 (Ма1), 375, 347, 331, «- 245, 169, 116, 97, 84.
Приклад 40 ю
Одержання 5-(2'--хлоретокси)-7-етилкамптотецину
Стадія 1. Спочатку одержують 5-гідрокси-7-етилкамптотецин формули 13, де К" - 2 -К3- 7 - Нв -
Еї, як описано в прикладі 4. «
Стадія 2. До суміші 500мг 7-етил-5-гідроксикамптотецину і О,їмл конц. сірчаної кислоти, суспендованої в -о с ЗОмл бензолу, додають 700мг 2-хлоретанолу і суміш кип'ятять з оберненим холодильником протягом 8год. із використанням приладу Діна-Старка. Реакцію гасять краплею піридину і реакційну суміш екстрагують :з» етилацетатом. Органічний прошарок промивають водою, розчином МанНсСоОз, ропою і упарюють до сухого стану.
Залишок очищають за допомогою клонкової хроматографії на силікагелі з використанням у якості елюенту
Суміш етилацетат - хлороформ і одержують 400мг 5-(2'-хлоретокси)-7-етилкамптотецину; т. пл. 16870; ІН ЯМР сл (СОСІз, 200МГц): 5 8,20 (д, У - 9,5ГЦ, 1Н), 8,15 (д, У - 9,5ГЦ, 1Н), 7,82 (т, У - 8ГуЦ, 1Н), 7,67 (т, У - 8Гц, -3з 1), 7,54 (д, 6,2ГЦ, 1Н), 7,02 (с, 0,5Н), 6,90 (с, 0,5Н), 5,70 (д, 9У - 16Гц, 0,5Н), 5,69(д, У - 16Гц, 0,5Н), 5,26 (д, у - 16ГЦц, 0,5), 5,25 (д, 0 - 16ГцЦ, 0,5Н), 4,61 - 3,95 (м, 2Н), 3,78 - 3,58 (м, 2Н), 3,50 - 3,15
Ге») (м, 2Н), 1,98 - 1,78 (м, 2Н), 1,45 (т, 9. - 7,5ГЦ, ЗН), 1,12 - 0,95 (м, ЗН), М.-с. (т/2): 455 (Мт), 437, 409, 5О 392, 376, 347, 331, 245, 115, 81. б Приклад 41 4) Одержання 5-(2і--диметиламіноетокси)-7-етилкамптотецину
Стадія 1. Спочатку одержують 5-гідрокси-7-етилкамптотецин формули 13, де В! - 2 - 3-7 - Нв -
Еї, як описано в прикладі 4.
Стадія 2. До суміші 100мг 7-етил-5-гідроксикамптотецину і О,Тмол. конц. сірчаної кислоти, суспендованої в о 10мл бензолу, додають 50мг 2-М,М-диметиламіноетанолу, і суміш кип'ятять з оберненим холодильником, з використанням приладу Діна-Старка, протягом ТОгод. Реакцію гасять краплею піридину і реакційну суміш їмо) екстрагують етилацетатом. Органічний прошарок промивають водою, розчином МансСо»з, ропою і упарюють до сухого стану. Залишок очищають за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з використанням у якості 60 елюенту суміші метанол - хлороформ - і одержують б5мг 5-(2-диметиламіноетокси)-7-етилкамптотецину.
Часткові дані "Н ЯМР у СОСІ»: 5 7,05 (с, 0,5Н), 6,93 (с, 0,5Н), 5,74 (д, У - 16Гц, 0,5Н), 5,73 (д, У - 16Гц, 0,5Н), 5,29 (д, У - 16ГЦ, 1Н), 4,41 - 3,75 (м, 2Н), 3,53 - 3,18 (м, 2Н), 2,57 (кв, У - б6Гц, 2Н), 2,26 (с, 2Ю), 2,23 (с, ЗН), 2,05 - 1,86 (м, 2Н), 1,47 (т, У - 8Гц, ЗН), 1,18 - 1,01 (м, ЗН).
Приклад 42 бо Одержання 5-(4"-амінобутокси)камптотецину
Стадія 1. Спочатку одержують Б5-гідроксикамптотецин, формули 13, де В"! - 2 - 3 - в - 5 - Н, як описано в прикладі 2.
Стадія 2. До суміші 5Змг 5-гідроксикамптотецину і 8мг п-толуолсульфонової кислоти, суспендованої в 1бмл бензолу, додають 14мг 4-амінобутанолу і суміш кип'ятять з оберненим холодильником протягом 10Огод. Реакцію гасять краплею піридину і реакційну суміш екстрагують етилацетатом. Органічний прошарок промивають водою, розчином МанНсСоОз, ропою і упарюють до сухого стану. Залишок очищають за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з використанням у якості елюенту суміші етилацетат -. хлороформ і одержують 45мМг 5-(4'-амінобутокси)камптотецину; т. пл. 1507; ІК: 3397, 1745, 1664, 1617, 1384, 1224, 1162, 1038, 684, 57Осм"; 70 часткові дані "Н ЯМР у (СОСІз - ДМСО - ав): 5 7,50 (д, 050 обмінюваний, 1Н), 6,95 (с, 0,5Н), 6,85 (с, 0,5Н), 6,25 (д, 020 обмінюваний, 1Н), 5,65 (д, У - 16ГЦц, 1Н), 5,35 (д, У - 16Гц, 0,5Н), 5,25 (д, У - 16Гц, 0,5Н), 4,15 - 3,80 (м, 2Н), 2,15 - 1,65 (м, 8Н), 1,15 - 0,98 (м, ЗН); М.-с. (т/27): 436 (М-1), 392, 347, 333, ЗО05, 153, 123, 105, 90, 62.
Приклад 43
Одержання 5-(2'-метоксиетокси)камптотецину
Стадія 1. Спочатку одержують 5-гідроксикамптотецин формули 13, де В! - 2 - 3-7 - 5 - Н, як описано в прикладі 2.
Стадія 2. До суміші 12О0мг 5-гідроксикамптотецину і 0,1Змл сірчаної кислоти, суспендованої в 18мл хлороформу, додають 20мг монометилового ефіру етиленгліколю і суміш кип'ятять з оберненим холодильником протягом 1Огод. Реакцію гасять краплею піридину і реакційну суміш екстрагують етилацетатом. Органічний прошарок промивають водою, розчином МансСоОз, ропою і упарюють до сухого стану. Залишок очищають за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з використанням у якості елюенту суміш етилацетат - хлороформ і одержують 8Омг 5-(2'-метоксиетокси)камптотецину; т. пл. 1237; ІК: 3294, 2933, 1748, 1665, 1617, 1384, 1155, 1077, 1045, 761см"; "Н ЯМР (СОСІв8): 5 8,51 (с, 1Н), 8,24 (д, у - 8ГЦ, 1Н), 7,93 (д, У - 8ГЦ, с 1), 7,79 (т, у - б8Ігц МН), 7,65 (т, у - 6,8ГЦ, ІН), 7,58 (с, О,БН), 7,56 (с, 0,5Н), 0,91 (с, 05Н), 6,82. ОО) (с, 0,5Н), 5,71 (д, У - 16ГцЦ, 1Н), 5,28 (д, У - 16Гц, 1Н), 4,55 - 4,05 (м, 2Н), 3,95 (ушир, с, ЯН, 050 обмінюваний), 3,81 - 3,56 (м, 2Н), 3,48 (с, 1,5Н), 3,44 (с, 1,5Н), 1,94 (м, 2Н), 1,05 (т, 9) - 7ГцЦ, ЗН); М.-с. (т/2): 423 (Мат), 304, 347, 319, 304, 275, 218, 128, 101, 82. (Се) зо Приклад 44 шо
Одержання 5-(2-М-метилпіролідиноетокси)-7-етилкамптотецину (Се)
Стадія 1. Спочатку одержують 5-гідрокси-7-етилкамптотецин формули 13,дев' -22-83-в27- Н, 5 - с
Еї, як описано в прикладі 4.
Стадія 2. До суміші 5Омг 5-гідрокси-7-етилкамптотецину і 1Омг п-толуолсульфонової кислоти, суспендованої ж в 15мл бензолу, додають 15мг 1-метил-2-піролідиноетанолу і суміш кип'ятять з оберненим холодильником ю протягом 8год. Реакцію гасять краплею піридину і реакційну суміш екстрагують етилацетатом. Органічний прошарок промивають водою, розчином МансСоОз, ропою і упарюють до сухого стану. Залишок очищають за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з використанням у якості елюенту суміші метанол - хлороформ і одержують З5мг 5-(2'-М-метилпіролідиноетокси)-7-етилкамптотецину; т. пл. 10270. М.-с. (т/2): 504 « 20 (Мт), 460, 375, 347, 331, 275, 245, 128, 110, 84. ш-в с
Claims (11)
- "» Формула винаходу п 15 1. Аналоги 29(5)-камптотецину формули 1: сл рі 5 овб , - я 5 МОЮ Ше У ді (о) ді ' - о но 20 4) З з -нн 1 де В", В2, 23, і Е7 незалежно означають водень або вибрані з групи, яка складається з гідрокси, нижчого о алкокси, нижчого алканоїлу, нітро, ціано, галогену, карбокси, карбонілокси, аміно, заміщеного аміно, де аміногрупа є моно або дизаміщеною, в якій замісники вибрані з алкілу, галогеналкілу, бензилу. бензоїлу, їмо) карбоксилу, амідо або алкіламіно; нижчого алкілу або заміщеного нижчого алкілу, в якому замісники вибрані з гідроксилу, галогеналкілу, бензилу, алкокси, бензилокси, ціано, нітро, аміно або алкіламіно; кожен із в, в2, ВЗ 60 ів є різними, за винятком, коли кожен із В", 2, ВЗ | В" є воднем, або В2 і ВЗ разом означають -О-(СНо)п-О-, де п-1 або 2; В? означає водень, нижчий алкіл, заміщений нижчий алкіл, де замісник вибраний з гідроксилу, галогену, бензилокси, карбоксилу, амідо або аміно, де аміногрупа є моно або дизаміщеною, в якій замісники вибрані з алкілу, галогеналкілу, бензилу, бензоїлу, коли аміногрупа є дизаміщеною, замісники є незалежними або бо об'єднаними разом з утворенням циклічного кільця, яке має 5 або 6 кільцевих атомів, і кільцевими атомами є атоми вуглецю, атом азоту і один або два гетероатоми, вибрані з азоту, кисню або сірки; або нижчий аралкіл, де арильною групою є феніл, біфеніл або нафтил; і 25 означає водень; феніл або бензил, де фенільна група може бути незаміщеною або заміщеною одним, двома, трьома замісниками, вибраними з галогену, нижчого алкокси, ціано, нітро, нижчого алкілу, аміно, заміщеного аміно, де аміногрупа є моно або дизаміщеною, в якій замісниками є нижчі алкільні групи; циклоалкіл або циклоалкіл нижчого алкілу, де циклічне ядро містить від З до 7 атомів кільця, всі з яких є атомами вуглецю; нижчі алкільні групи, заміщені гетероциклічними ядрами, які містять від З до 7 атомів кільця, які є атомами вуглецю і одним або двома гетероатомами, вибраними з кисню, азоту і сірки; нижчий алканоїл; бензоїл, 70 в 'якому фенільна група може бути незаміщеною або заміщеною, коли фенільна група заміщена, замісник вибраний з нижчого алкілу, галогеналкілу, галогену, нижчого алкокси, тіоалкокси, ціано, нітро, амідо, аміно або алкіламіно; нижчий алкеніл, нижчий алкіл, заміщений нижчий алкіл, заміщений нижчий алкеніл, заміщений нижчий алканоїл, в яких замісники вибрані з галогену, гідрокси, алкокси, арилокси, тіо, тіоалкілу, тіоарилу, арилу, де арильна група вибрана з фенілу, біфенілу або нафтилу; гетероарилу, де гетероарил вибраний з 75 Піридилу, хіноліну, ізохіноліну, індолу, піролу, фурану, бензофурану, тіофену, піримідину, тіазолу і імідазолу; карбокси, ціано, нітро, амідо або аміно, в якому аміногрупа може бути незаміщеною або моно або дизаміщеною, в якій замісники вибрані з гідроксилу, алкілу, галогеналкілу, бензилу, бензоїлу, алкокси, карбоксилу, амідо, аміно або алкіламіно, коли аміногрупа є дизаміщеною, замісники є незалежними або об'єднані з утворенням циклічного кільця, яке містить 5 або 6 кільцевих атомів, кільцевими атомами є атоми вуглецю, атом азоту і один або два гетероатоми, вибрані з азоту, кисню або сірки; за умови, що (І) коли В! є метокси, 29 не є воднем або нижчою алкільною групою; (І) коли К2 є гідрокси, нижчий алкокси, нітро, аміно, алкіламіно, ациламіно або галоген, Р не є воднем, нижчою алкільною групою або алканоїлом; (ІІ) коли КЕ? є нижчий алкіл, нижчий аралкіл, де арильна група представляє феніл, біфеніл або нафтил, СНоОН, СООН, СООМе або СНоООБ", де В" представляє нижчу алкільну або ацильну групу, К5 не є с воднем, нижчою алкільною групою або алканоїлом; (ІМ) коли В! представляє метоксигрупу, В 2 представляє о гідрокси, нижчий алкокси, нітро, аміно, алкіламіно, ациламіно або галоген, во представляє нижчий алкіл, нижчий аралкіл. СНОН, СООН, СОоМе, СНОК", де К" представляє нижчу алкільну або ацильну групу, 25 не є воднем або нижчою алкільною групою; або (М) коли В! - в5 представляють водень, РЕ 5 не є воднем, нижчою алкільною (Те) групою, алканоїлом або бензилом.
- 2. Сполука згідно з п. 1, де нижчим алкілом є (С4-Св) алкіл, нижчим алкенілом є (Со-Св) алкеніл, і нижчим о алкокси є (С4і-Св) алкокси. (Те)
- 3. Сполука згідно з п. 1, вибрана із: 5-трифторетокси-СРТ; -- 9-нітро-10-гідрокси-5-(2'-метоксіетокси)-СРТ; ю 9-нітро-5-(2'-метоксіетокси)-СР Т; 9-гідроксі-5-етокси-СР Т; 9-нітро-5-етокси-СР Т; « 9-нітро-5-гідрокси-СРТ; 7-етил-5-хлоретокси-СРТ; - с 5-(2-гідроксіетокси)-СРТ; ц 10-гідрокси-5-(2'-гідроксіетокси)-СРТ; "» 7-етил-10-гідрокси-5-(2-гідроксіетокси)-СР Т; 9-нітро-5-фторетокси-СРТ; 10-гідрокси-5-трифторетокси-СРТ; ос 7-етил-10-гідрокси-5-трифторетокси-СРТ; 7-етил-5-піролідиноетокси-СРТ;- . 7-етил-5-диметиламінопропокси-СРТ; Ге») 7-етил-10-гідрокси-5-фторетокси-СР ТТ; 5-(2-тідроксіетокси)-7-етил-СРТ; б 5-(2'і-метоксіетокси)-СРТ; ФО де СРТ означає 29(5)-камптотецин.
- 4. Сполука формули 1 згідно з будь-яким із пп. 1-3, де Б 1-29 мають значення, вказані в будь-якому з пп. 1-3, у вигляді суміші двох діастереомерів, де вказані діастереомери мають конфігурації 20 (5), 5 (К ) і 20 556 (5),5(5).
- о 5. Сполуки формули 1 згідно з будь-яким із пп. 1-3, в яких кожен із діастереомерів, що має конфігурації 20 (5), 5 (В) і 20 (5), 5 (5) у вигляді окремого ізомера, по суті вільні від другого ізомера, де В !-259 мають ко значення, вказані в пп. 1-3.
- 6. Фармацевтична композиція, що містить ефективну кількість сполуки формули 1, вказану в будь-якому з пп. 60 1-5, або її похідної і фармацевтично прийнятний нетоксичний ексципієнт, розріджувач або розчинник.
- 7. Сполука згідно з будь-яким з пп. 1-5, яка використовується при одержанні лікарського засобу для лікування раку, лейкозу або станів, пов'язаних з ВІЛ.
- 8. Спосіб одержання сполук формули 1, що включає стадії: (І) взаємодії сполук формули 2: б5 в Не) оба 9 Іза бо 17 12 ' З у ї є те 20 ном р о 70 і в | | Що шо де К' - К? мають значення, вказані в п. 1, в присутності кислоти, вибраної із неорганічної кислоти або кислот Льюіса, і солі заліза (ІІ), із сполукою, що має формулу: Б9-ОН, де БЕЗ означає нижчий алкіл, нижчий алкеніл, (С3-С7)-циклоалкіл, галогеналкіл або гідроксиалкіл, з одержанням сполук формули 12 і сполук формули 13: 1 ді 7 оде - 9 5/ о (в | с Іі 17 12 Зо в Е 20 но Я х ш-7 в) ві до , 9 он се іх о (8) с В М ак пе (оЕ нов-320 о (Се)ще:-о се; де В", В2, 23, В, Е5 мають значення, вказані в п. 1, необов'язково; о (І) розділення сполук формул 12 і 13, отриманих на стадії (І), необов'язково; «- (ПІ) гідроліз сполук формули 12 з одержанням додаткової кількості сполук формули 13 і, необов'язково; оЗо (ІМ) взаємодії сполуки формули 13 в присутності кислоти, вибраної з неорганічної кислоти, кислот Льюіса або органічних кислот, зі сполукою, що має формулу: К9-ОН, з одержанням сполук формули 1: ді до , об 9 5 « НВО з с ТУ Зо ул п 1 ч ї и» кі м Ге) но п ; Фо -- с де В", В2, ВЕУ, В" і ЕВ? мають значення, вказані в п. 1, і 29 означає водень, феніл або бензил, де фенільна - група може бути незаміщеною або заміщеною одним, двома або трьома замісниками, вибраними з галогену, нижчого алкокси, ціано, нітро, нижчого алкілу, аміно або заміщеного аміно, де аміногрупа є моно або (о) дизаміщеною, в якій замісниками є нижчі алкільні групи; циклоалкіл або циклоалкіл нижчий алкіл, де циклічне б 50 кільце містить від З до 7 атомів кільця, всі з яких є атомами вуглецю; нижчі алкільні групи, заміщені гетероциклічними кільцями, що містять від 5 до 7 атомів кільця, які є атомами вуглецю і одним або двома 4) гетероатомами, вибраними з кисню, азоту і сірки; нижчий алканоїл; бензоїл, в якому фенільна група може бути незаміщеною або заміщеною, коли фенільна група заміщена, замісник вибраний з нижчого алкілу, галогеналкілу, галогену, нижчого алкокси, тіоалкокси, ціано, нітро, амідо, аміно або алкіламіно;х нижчий алкеніл, нижчий алкіл, заміщений нижчий алкіл, заміщений нижчий алкеніл, заміщений нижчий алканоїл, в яких замісники вибрані о із галогену, гідрокси, алкокси, арилокси, тіо, тіоалкілу, тіосарилу, арилу, де арильна група вибрана з фенілу, біфенілу або нафтилу; гетероарилу, де гетероарил вибраний з піридилу, хіноліну, ізохіноліну, індолу, піролу, іме) фурану. бензофурану, тіофену, піримідину, тіазолу та імідазолу; карбокси, ціано, нітро, амідо або аміно, в якому аміногрупа може бути незаміщеною або моно або дизаміщеною, в якій замісники вибрані з гідроксилу,60 алкілу, галогеналкілу, бензилу, бензоїлу, алкокси, карбоксилу, амідо, аміно або алкіламіно, коли аміногрупа є дизаміщеною, замісники є незалежними або об'єднані з утворенням циклічного кільця, що містить 5 або 6 кільцевих атомів, кільцевими атомами є атоми вуглецю, атом азоту і один або два гетероатоми, вибрані з азоту, кисню або сірки; в! о б і ; (і В є гі за умови, що (І) коли є метокси, не є воднем або нижчою алкільною групою; (Ії) коли є гідрокси, бо нижчий алкокси, нітро, аміно, алкіламіно, ациламіно або галоген, 25 не є воднем, нижчою алкільною групою або алканоїлом; (ІІ) коли КЕ? означає нижчий алкіл, нижчий аралкіл, де арильна група представляє феніл, біфеніл або нафтил, СНООН, СООН, СООМе, СНЬОК", де К" означає нижчу алкільну або ацильну групу, 2 не є воднем, нижчою алкільною групою або алканоїлом; (ІМ) коли Б! означає метоксигрупу, Б? означає гідрокси, 9 нижчий алкокси, нітро, аміно, алкіламіно, ациламіно або галоген, Во означає нижчий алкіл, нижчий аралкіл,сн.оОонН, СООН, СООМе, СНООК", де К" означає нижчу алкільну або ацильну групу, Р не є воднем або нижчою алкільною групою; або (М) коли В!-85 означає водень, ВЗ не є воднем, нижчою алкільною групою, алканоїлом або бензилом. 70
- 9, Спосіб згідно з п. 8 одержання сполуки формули 1, де ВК", КУ, В" і Е? означає атоми водню, К2 означає гідроксильну групу, і 2? означає трифторетильну групу, що включає стадії: (І) взаємодії сполуки формули 2: ді ра , к й х ме) (ОО в бо 17 Ше 1 з / є те до но-- й (2) де В", ВУ, В" і 25 означають водень, 2 означає гідроксильну групу, в присутності концентрованої сірчаної кислоти і тригідрату хлорида заліза (І), з етанолом, і нагрівання суміші в умовах кип'ятіння зі зворотним холодильником додержанням сполуки формули 12 і сполуки формули 13: Га1 В. ро З 7 в/н о МО 1 12 59-Х се; вті 1 25 Ме) но : о 0 і-й -09 Ф «З! 5 н , «- 9 е іх ІС в) ОО) М: М вач кі б Е « нов-329 Пк ші с -9 з» де В", ВУ, В" і В? означають водень, ВК? означає гідроксильну групу, і 2? означає етильну групу, (ІЇ) розділення сполук формул 12 і 13, одержаних на стадії (І), (І) гідролізу сполук формули 12 шляхом розчинення у водному етанолі і кип'ятіння зі зворотним холодильником з хлороводневою кислотою з одержанням додаткової кількості сполуки формули 13, і-й (ІМ) взаємодії сполуки формули 13 в пристуності концентрованої сірчаної кислоти з трифторетанолом, - розчиненим у розчиннику дихлоретані, з одержанням сполуки формули 1: - до , Ге) ! об З 5 (22) (в) (ХО), 4) в8- ІЗ 3 о 17 в «о но ЇЇї . -09 Ф, де В", ВУ, В", і Е? означають водень, КЕ? означає гідроксильну групу, і 29 означає трифторетильну групу. ко
- 10. Спосіб одержання згідно з п. 8 сполук формули 1 - до , 1 овб 60 9 5 (в) (ХО), с 17 в: ІЗ ь 35 о /:; п мо б5 нон 2 -09 де КУ означає водень або нижчий алкіл, Б' означає водень або метокси, Б? означає водень, гідрокси, нижчий алкокси, ацилокси, 5Н, тіоалкіл, тіосацил, нітро, аміно, алкіламіно, ациламіно або галоген; Зі в означають водень, і В? означає водень, нижчий алкіл, нижчий аралкіл, СНОН, СООН, СООМе або СНЬОК, де К означає нижчу алкільну або ацильну групу, що включає стадії: (І) взаємодії сполук формули 2: щі КЕ , ся хо е АДОДЕЕ -е бо 17 12 ' З у / є те 20 ноя 270 -И-т де В! - Е? мають вказані вище значення, в присутності кислоти, вибраної з неорганічних кислот або кислот Льюїса, і солей заліза (ІП) із сполукою формули: 29-ОН, де КЗ означає нижчі алкільні групи, для одержання сполук формули 47 і сполук формули 13; 1 ве 6 НВО у у, цу 25 Ог- п о - о ві до , 9 он Ге) В 13 ; 3 Ге! 17 «со пе (оЕ - но ге Зо -ї о ів) де В", В, 23, В, і ВЕ? мають вказані вище значення, (ІЇ) розділення сполук формул 12 і 13, одержаних на стадії (І), (ПП) гідролізу сполук формули 12 з одержанням додаткової кількості сполук формули 13, і, необов'язково, « (ІМ) взаємодії сполуки формули 13 в присутності кислоти, вибраної з органічної кислоти, неорганічних пт) с кислот або кислот Льюіса, зі сполукою, що має формулу: К9-ОН, з одержанням сполук формули 1: ді до , з 9 в об (в) (0) с 17 с в: ІЗ ь 35 о : ді А Ге) - но у і 2 Ф -щ-о бу 70 дек!,в2, 5, в, і ВУ мають вказані вище значення і 2? означає нижчу алкільну групу.
- 11. Спосіб згідно з пп. 8 або 10, де сіллю заліза (ІІІ) є хлорид заліза (3). що 12. Спосіб лікування раку, лейкозу або станів, пов'язаних з ВІЛ, який передбачає введення сполуки згідно з будь-яким із пп. 1-5. Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних ГФ) мікросхем", 2002, М 12, 15.12.2002. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. 7 У р 60 б5
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US65525896A | 1996-06-05 | 1996-06-05 | |
US65525996A | 1996-06-05 | 1996-06-05 | |
US08/771,391 US6177439B1 (en) | 1995-06-06 | 1996-12-19 | Water soluble analogues of 20(S)-camptothecin |
PCT/US1997/006962 WO1997046563A1 (en) | 1996-06-05 | 1997-04-22 | Novel water-soluble c-ring analogues of 20 (s)-camptothecin |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
UA51666C2 true UA51666C2 (uk) | 2002-12-16 |
Family
ID=27417940
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
UA98031174A UA51666C2 (uk) | 1996-06-05 | 1997-04-22 | Аналоги 20(s)-камптотецину, спосіб їх одержання, фармацевтична композиція та спосіб лікування раку, лейкозу або станів пов'язаних з віл |
Country Status (19)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0847397B1 (uk) |
JP (1) | JP3600248B2 (uk) |
KR (1) | KR100295238B1 (uk) |
CN (1) | CN1101818C (uk) |
AR (1) | AR006926A1 (uk) |
AU (1) | AU718060C (uk) |
BR (1) | BR9702285A (uk) |
CA (1) | CA2228595C (uk) |
CZ (1) | CZ293421B6 (uk) |
DK (1) | DK0847397T3 (uk) |
HU (1) | HU225989B1 (uk) |
IL (1) | IL123201A (uk) |
MX (1) | MX9800993A (uk) |
NO (1) | NO313998B1 (uk) |
NZ (1) | NZ329896A (uk) |
PL (1) | PL188075B1 (uk) |
TW (1) | TW502037B (uk) |
UA (1) | UA51666C2 (uk) |
WO (1) | WO1997046563A1 (uk) |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6177439B1 (en) * | 1995-06-06 | 2001-01-23 | Reddy's Research Foundation | Water soluble analogues of 20(S)-camptothecin |
US5972955A (en) * | 1995-06-06 | 1999-10-26 | Dr. Reddy's Research Foundation | Water soluble C-ring analogues of 20(S)-camptothecin |
ITMI20061475A1 (it) * | 2006-07-26 | 2008-01-27 | Indena Spa | Derivati della camptotecina ad attivita antitumorale |
CN102453036B (zh) * | 2010-10-27 | 2015-12-02 | 李红玉 | 一种喜树碱类化合物及其制备方法和在农药中的用途 |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4399282A (en) * | 1979-07-10 | 1983-08-16 | Kabushiki Kaisha Yakult Honsha | Camptothecin derivatives |
US4473692A (en) * | 1981-09-04 | 1984-09-25 | Kabushiki Kaisha Yakult Honsha | Camptothecin derivatives and process for preparing same |
JPS58154583A (ja) * | 1982-03-10 | 1983-09-14 | Yakult Honsha Co Ltd | 新規なカンプトテシン誘導体 |
JPS58154584A (ja) * | 1982-03-10 | 1983-09-14 | Yakult Honsha Co Ltd | 5位ヒドロキシ置換カンプトテシン誘導体の製造法 |
-
1997
- 1997-04-22 CA CA002228595A patent/CA2228595C/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-04-22 JP JP50056898A patent/JP3600248B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1997-04-22 UA UA98031174A patent/UA51666C2/uk unknown
- 1997-04-22 KR KR1019980700862A patent/KR100295238B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1997-04-22 AU AU38781/97A patent/AU718060C/en not_active Ceased
- 1997-04-22 IL IL123201A patent/IL123201A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-04-22 EP EP97936012A patent/EP0847397B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-04-22 HU HU9902955A patent/HU225989B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1997-04-22 BR BR9702285-3A patent/BR9702285A/pt not_active IP Right Cessation
- 1997-04-22 PL PL97324887A patent/PL188075B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1997-04-22 WO PCT/US1997/006962 patent/WO1997046563A1/en active IP Right Grant
- 1997-04-22 DK DK97936012T patent/DK0847397T3/da active
- 1997-04-22 CZ CZ1998320A patent/CZ293421B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-04-22 CN CN97190978A patent/CN1101818C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-04-22 NZ NZ329896A patent/NZ329896A/xx unknown
- 1997-04-24 TW TW086105385A patent/TW502037B/zh not_active IP Right Cessation
- 1997-04-30 AR ARP970101800A patent/AR006926A1/es active IP Right Grant
-
1998
- 1998-02-04 MX MX9800993A patent/MX9800993A/es not_active IP Right Cessation
- 1998-02-04 NO NO19980485A patent/NO313998B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
TW502037B (en) | 2002-09-11 |
CN1101818C (zh) | 2003-02-19 |
EP0847397A1 (en) | 1998-06-17 |
EP0847397B1 (en) | 2002-09-04 |
IL123201A (en) | 2007-07-24 |
CA2228595A1 (en) | 1997-12-11 |
AU3878197A (en) | 1998-01-05 |
CZ32098A3 (cs) | 1998-07-15 |
IL123201A0 (en) | 1998-09-24 |
BR9702285A (pt) | 1999-12-28 |
AU718060C (en) | 2002-08-29 |
CN1198164A (zh) | 1998-11-04 |
MX9800993A (es) | 1998-09-30 |
HUP9902955A3 (en) | 2000-04-28 |
KR19990036194A (ko) | 1999-05-25 |
AU718060B2 (en) | 2000-04-06 |
HUP9902955A2 (hu) | 2000-02-28 |
PL188075B1 (pl) | 2004-12-31 |
DK0847397T3 (da) | 2002-12-23 |
KR100295238B1 (ko) | 2001-09-17 |
PL324887A1 (en) | 1998-06-22 |
CA2228595C (en) | 2002-04-09 |
JPH11501679A (ja) | 1999-02-09 |
NO980485L (no) | 1998-03-20 |
NO980485D0 (no) | 1998-02-04 |
AR006926A1 (es) | 1999-09-29 |
CZ293421B6 (cs) | 2004-04-14 |
NZ329896A (en) | 1999-09-29 |
WO1997046563A1 (en) | 1997-12-11 |
JP3600248B2 (ja) | 2004-12-15 |
HU225989B1 (en) | 2008-02-28 |
NO313998B1 (no) | 2003-01-13 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR910000854B1 (ko) | 살균성 화합물의 제조방법 | |
CN109134586B (zh) | 雷公藤红素衍生物及其应用 | |
KR20210086680A (ko) | Bcl-2-선택적 억제제로서의 트리플루오로메틸-치환된 술폰아미드 | |
UA51666C2 (uk) | Аналоги 20(s)-камптотецину, спосіб їх одержання, фармацевтична композиція та спосіб лікування раку, лейкозу або станів пов'язаних з віл | |
CA1306250C (en) | 3',4'-dinitrogen substituted epipodophyllotoxin glucoside derivatives | |
JP3426206B2 (ja) | 新規9−(3,5−ジメトキシフェニル)−5,8,8a,9−テトラヒドロフロ〔3′,4′:6,7〕ナフト〔2,3−d〕〔1,3〕ジオキソール−6(5aH)−オン化合物、これらの製造方法及びこれらを含む医薬組成物 | |
CN111303027A (zh) | 一种氟罗沙星的丙烯酮衍生物及其制备方法和应用 | |
US6177439B1 (en) | Water soluble analogues of 20(S)-camptothecin | |
CN115466251B (zh) | 一类稠杂环化合物、及其制法和药物组合物与用途 | |
EP3305790B1 (en) | Method for preparing imidazole derivative and intermediate thereof and crystal form | |
CN110903289B (zh) | 嘌呤-氨甲基-吡啶酮衍生物及其制备方法和用途 | |
WO2008052352A1 (en) | Substituted quinone indoleamine 2,3-dioxygenase (ido) inhibitors and syntheses and uses therefor | |
EP0487930B1 (en) | Benzo[C]phenanthridinium derivatives | |
US5034380A (en) | Alkoxymethylidene epipodophyllotoxin glucosides | |
US7148253B2 (en) | 4-thio coumarins | |
RU2200163C2 (ru) | Карбоциклические аналоги 20(s)-камптотецина, способы их получения, фармацевтическая композиция, способ лечения | |
JP2003055381A (ja) | 新規なベンゾ〔b〕ピラノ〔3,2−h〕アクリジン−7−オン化合物、それらの製造方法、およびそれらを含有する医薬組成物 | |
CZ288897B6 (cs) | Fenanthridiniový derivát, farmaceutický prostředek jej obsahující a jeho použití | |
EP4130008A1 (en) | Novel derivative of beta-apopicropodophyllin and preparation method therefor | |
CA2118324A1 (en) | Substituted indolizino¬1,2-b|quinolinones | |
JPS5920274A (ja) | セレン含有化合物及びそれを有効成分とする医薬 | |
JPH0285288A (ja) | ナイジエリシン誘導体およびその製法 | |
JPS6399071A (ja) | マイトマイシン誘導体 | |
CS273347B2 (en) | Method of polycyclic aromatic alkanol derivatives preparation |