CN1198164A - 20(s)－喜树碱的新的水溶性C－环类似物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及具有通式(1)的20(S)－喜树碱的新的水溶性C－环类似物。所有的式(1)化合物均是由具有20(S)－手性碳的通式(2)化合物制得,其中R1至R5具有说明书中给出的含义。式(1)化合物具有潜在的抗癌和抗病毒性能。本发明还提供了另外一种制备已知的C－5取代式(1)化合物的方法。

Description

20(S)-喜树碱的新的水溶性C-环类似物
本发明涉及具有通式1的20(S)-喜树碱的新的水溶性C-环类似物。
Figure A9719097800091
在上式中，R1、R2、R3、R4独立地为相同或不同，表示氢、羟基、芳氧基、低级烷氧基、低级烷酰基、硝基、氰基、卤素、羧基、羰基氧基、氨基、取代氨基、低级烷基、取代低级烷基，或R2、R3一起表示-O-(CH2)n-O-，其中n＝1或2；R5表示氢、低级烷基、取代低级烷基、低级芳烷基、羟甲基、羧甲基、氨基甲基、取代氨基甲基，所述氨基基团可为一或二取代，其中两个取代基独立或结合在一起形成含有碳和任意的选自氧、氮或硫的杂原子的共为5-6员的环系；以及R6表示氢、苯基或苄基，其中苯基可以是未取代或带有一、二或三个取代基的基团，所述取代基可选自卤素、羟基、低级烷氧基、氰基、羧基、硝基、氨基或取代氨基、低级烷基、取代低级烷基；环烷基或环烷基低级烷基，所述环可为含全部碳原子的3员至7员环系；杂环取代的低级烷基基团，其中杂环含总共3-7个原子并含带有至少一个如氧、氮或硫的杂原子的碳；低级烷酰基；苯甲酰基，其中苯基可未取代或被取代；低级链烯基；低级烷基；取代低级烷基；取代低级链烯基或取代低级烷酰基，其中取代基可为卤素、羟基、低级烷氧基、芳氧基、硫基、硫代烷基、硫代芳基、芳基、杂芳基、羧基、氰基、硝基、酰胺基或氨基，其中氨基可未取代或一或二取代，所述两个取代基可独立或结合在一起形成含有碳和一或两个任意的选自氧、氮或硫的杂原子的5或6员的环系，环系中总碳原子数为5或6；条件是(i)当R1为甲氧基基团时，R6不为氢或低级烷基基团；(ii)当R2为羟基、低级烷氧基、硫代烷基、硝基、氨基、烷氨基、酰氨基或卤素时，R6不为氢或低级烷基；(iii)当R5为低级烷基、低级芳烷基、CH2OH、COOH、COOMe或CH2OR″，其中R″表示低级烷基或酰基时，R6不为氢或低级烷基基团；(iv)当R1为甲氧基，R2为羟基、低级烷氧基、烷硫基、硝基、烷氨基、酰基氨基或卤素，R5为低级烷基、低级芳烷基、CH2OH、COOH、COOMe或CH2OR″，其中R″表示低级烷基或酰基时，R6不为氢或低级烷基基团；(v)当R1至R5表示氢时，R6不为氢或低级烷基基团。
所有这些式1化合物均是由具有20(S)-手性中心的通式2化合物制得的，
Figure A9719097800101
其中R1-至R5具有如上描述的含义。
式3喜树碱是具有很强的抗肿瘤活性的生物碱。已由Wall及其同事们于1966年从Camptotheca acuminata中分离出来了。但是其对人的不可接受的副作用以及其低的水溶性和高毒性问题，人们已经放弃了其作为治疗癌症的潜在药物的研究。由于Liu及其同事们于1985年(L.F.Liu等人，J.Biol.Chem.，260，14873(1985))发现了作为局部异构体I的抑制剂的作用机理，因此才重新开始对喜树碱的研究。
在过去的30年中，为了解决喜树碱的低水溶性和高毒性的问题，世界上已有几个研究小组在制备并研究大量的喜树碱类似物，包括改性A-E环或在式3喜树碱的全部五个环上引入各种取代基(M.E.Wall等人，J.Med.Chem.，36，2689(1993)；R.P.Hertzberg等人，J.Med.Chem.，715，2689(1989)；S.W.Sawada等人，Chem.Pharm.Bull.，41(2)，310(1993))。在至今制得的各种喜树碱类似物中，仅有其中两种在当今的市场上作为抗肿瘤药物引入，即式4 CPT-11(Chem.Pharm.Bull.，39，1446(1991))，
Figure A9719097800111
式5 topotecan(J.Med.Chem.，34，98(1991))，另一种式6 9-氨基喜树碱(J.Med.Chem.，29，2358(1986))如今正进行着广泛的临床试验。对式3喜树碱进行广泛研究的结构活性关系(SAR)(M.E.Wall等人，J.Med.Chem.，36，2689(1993))表明喜树碱中20(S)-α-羟基-δ-内酯(E-环)部分是其活性的关键。但根据最近Ejima等人的报道，在C-20位置上利用氨基代替羟基得到的如式77-乙基-10-甲氧基喜树碱衍生物(A.Ejima等人，Chem.Pharm.Bull.，40(3)，683(1992))的化合物显示出比式8 20(RS)-喜树碱增加的体内抗肿瘤活性。
Figure A9719097800121
还在另一份报道(Lawrence Snyder等人，J.Org.Chem，59，7033(1994))中，式9 18-去脱水喜树碱类似物
Figure A9719097800122
显示出了潜在的喜树碱抑制局部异构体I的活性。这两份报道均与喜树碱中的20(S)-α-羟基官能团是其生理活性的关键特征的设想相反。
基于由文献方法制得的喜树碱类似物所获得的结构-活性结果，可得到：通过赋予E-环内酯稳定性而对式3喜树碱的C-9和C-7位置上的取代基进行修饰在提高抗癌活性方面起着重要的作用(T.G.Burke等人，J.Med.Chem.37，40(1994))。人们还认识到，开环形式的内酯部分，即“羧酸盐形式”，具有比闭环“内酯形式”更低的治疗活性(Hertzberg等人，J.Med.Chem.32，715(1989)；J.M.Covey，C.Jaxel等人，Cancer Research.，49，5016(1989)；Giovanella等人，CancerResearch.，51，3052(1991))。T.G.Burke等人在称为“人血清白蛋白”(HSA)的蛋白质存在下对各种喜树碱类似物的最近研究表明：在37℃下，当存在HSA时，如式4 CPT-11和式7a 7-乙基-10-羟基喜树碱(SN-38)以及式5 Topotecan一类的化合物显示出，在平衡时，内酯形式的百分数(％)高于式3 20(S)-喜树碱和式6 9-氨基喜树碱(T.G.Burke和Zihou Mi.，J.Med.Chem.37，40(1994)；同上，Biochemistry.，33，12540(1994))。基于这些研究，人们认识到：在设计喜树碱系列的新的治疗有效的待选药物中，对影响喜树碱类似物的内酯-羧酸盐平衡的因素的理解变得非常重要。
根据Sawada等人进行的研究工作，尽管喜树碱的环A和B上取代基的修饰能够迅速地产生新的CPT类似物，但喜树碱的环“C”类似物大概是有限的。Sawada等人要求保护喜树碱C-5位的取代基可降低喜树碱的抗肿瘤活性并产生非活性类似物(Sawada等人，Chem.Parm.Bull.，39(10)，2574(1991))。Sawada等人(JP 58,154,584；US 4,513,138；US4,473,692；US 4,545,880；US 4,339,282)要求保护的C-5取代喜树碱具有式10的结构，
Figure A9719097800132
其中R表示羟基、低级烷基、低级烷氧基、酰氧基基团；R1表示9位的氢、甲氧基，10位的氢、羟基、低级烷氧基、酰氧基、SH、烷硫基、芳硫基、硫代酰基、硝基、氨基、烷氨基、酰氨基和卤素基团；以及R2表示氢、低级烷基、低级芳烷基、CH2OH、COOH、COOMe、CH2OR′，其中R′表示低级烷基或酰基。
K.H.Lee等人(Bio.Org.Med.Chem.Lett.，5(1)，77(1995))最近的发现表明这些化合物的活性降低；所述发现包括通过在N，N-二甲基甲酰胺中将甲醛与20(S)-喜树碱上的4-哌啶子基哌啶反应制备5-羟甲基喜树碱。还有，Danishefsky等人通过全部合成方法制锝了一些C-5取代20(RS)-喜树碱衍生物(US 5,391,745和US 5,446,047)。
然而，合成制得的式11 5-取代喜树碱衍生物(Terasawa等人，Heterocycles，39，81(1994))具有与20(S)-喜树碱相当的抗肿瘤活性，
考虑到所有这些因素，我们重点研究了20(S)-喜树碱，目的是设计能够显示出改进水溶性和改进溶液中内酯形式稳定性的新的喜树碱类似物。为此，我们确认了醇溶剂中的氧化反应。所得结果最终发现了一种新的合成转化反应，该反应能够在20(S)-喜树碱的C-5位置上引入多种烷氧基基团。这些5-烷氧基喜树碱的官能团转化可产生许多新的式14的C-5取代20(S)-喜树碱类似物，
Figure A9719097800142
其中X表示NH或NR及CH2或CHR，R6具有如上文描述的含义，这是我们的申请号为____的待审美国专利申请(Atty Docket No.U 011025-3)和申请号为____的待审美国专利申请(Atty Docket No.U 011026-1)的主题。
由此，该发现得到了一种容易且通用的半合成方法；通过该方法，文献中已知的各种喜树碱衍生物可转变成许多C-5取代喜树碱类似物。因此本发明提供了一种新的制备不同的式1 C-5取代20(S)-喜树碱衍生物的方法，其中R6具有如上文描述的含义。另外，根据本发明，可在不干扰现有的20-羟基基团(即C-20(S)手性中心)的条件下将C-5位的第二手性中心引入到通式2喜树碱中。进一步地，式1 20(S)-喜树碱的C-5碳位置上由OR6表示的大量取代基可获得具有改进水溶性的化合物，所述水溶性可在1mg至10ml/ml之间变化。由本发明制得的所有化合物均显示出对大量人肿瘤细胞系具有显著的体外抗肿瘤活性。
本发明特别提供了式1 20(S)-喜树碱的C-5-O-取代的水溶性类似物，其中R1、R2、R3、R4、R5和R6具有如上文描述的含义。在本发明中，在这些化合物中术语R1至R6具有下列定义。
术语“低级烷基”是指含1至8个碳原子的一价支链或直链烃。有代表性的烷基基团为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、叔戊基、己基、异己基和辛基。
术语“低级链烯基”表示含1至8个碳原子、具有sp或sp2碳中心的支链或直链烃。有代表性的链烯基基团为乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、异丙烯基、异丁烯基、proparginyl、己烯基和辛烯基。
术语“卤素”或“卤代”表示氯、溴或氟。术语“卤代烷基”是指被卤素取代的烷基基团，优选被氟、溴或氯取代的烷基基团。有代表性的卤代烷基为氯乙基、溴丙基、氟乙基、三氟乙基、三氯乙基和三氟丁基。
术语“低级烷氧基”是指通过氧与分子的其余部分相连的如上定义的低级烷基。有代表性的这些基团为甲氧基、乙氧基、异丙氧基、叔丁氧基、己氧基、庚氧基和辛氧基。
术语“低级烷酰基”是指通过羰基与分子的其余部分相连的如上定义的低级烷基。有代表性的这些基团为乙酰基、丙酰基、丙烯酰基、丁烯酰基(crotanoyl)、丁酰基、戊酰基和异戊酰基。
术语“氨基烷基”是指由氨基取代的如上定义的低级烷基。有代表性的氨基烷基为2-氨基丙基、4-氨基丁基、5-氨基戊基。氨基基团也可被一或二取代，有代表性的这些取代氨基为二甲基氨基、二乙基氨基、二苄基氨基、乙基异丙基氨基、吡咯烷子基、哌啶子基、吗啉代或哌嗪子基。
术语“杂原子”是指氧、氮或硫。术语“芳基或杂芳基”表示含有选自苯基、联苯基、萘基、吡啶基、喹啉、异喹啉、吲哚、吡咯、呋喃、苯并呋喃、噻吩、嘧啶、哌嗪、thiosolidine或咪唑的5或6员环的芳族性质的基团。
用在本发明中的术语“取代苯基”基团是指取代基选自下列的这些取代基：羟基、低级烷基、卤代烷基、苯基、苄基、卤素、低级烷氧基、硫代烷氧基、苄氧基、羧基、氰基、硝基、酰胺基、氨基和烷基氨基。这类基团的实例为4-羟基苯基、3-甲氧基苯基、4-氟苯基、4-三氟甲基苯基、N，N-二甲基氨基苯基和4-羧甲氧基苯基。
用在本发明中的术语“取代烷基”基团是指取代选自下列的这些取代基：羟基、烷基、卤代烷基、苯基、苄基、卤素、烷氧基、硫代烷氧基、苄氧基、羧基、羰氧基、氰基、硝基、酰胺基、氨基和烷基氨基。这类基团的实例为氟乙基、氯丙基、羟乙基、甲氧基丙基、N，N-二甲基氨基乙基、N-苯甲酰氨基丙基、三氟乙氧基乙基、苯氧基乙基、羧甲氧基乙基、(对氟苯甲酰氧基)乙基、氨基丙基和2-硫代乙基。
用在本发明中的术语“取代氨基”基团是指取代基选自下列的这些取代基：羟基、烷基、卤代烷基、苄基、苯甲酰基、烷氧基、羧基、酰胺基、氨基和烷基氨基。这类基团的实例为N，N-二甲基氨基、N-苯甲酰基氨基、N-甲氧基氨基、N-羰乙氧基氨基和N-氯乙基氨基基团。另外，氨基基团上的两个取代基可组合在一起形成由吡咯烷子基、哌啶子基、哌嗪子基、吗啉代、咪唑啉子基或噻唑烷子基表示的5或6-员环系。
本发明提供了制备通式1化合物的方法，其中R1、R2、R3、R4独立地为相同或不同，表示氢、羟基、芳氧基、低级烷氧基、低级烷酰基、硝基、氰基、卤素、羧基、羰基氧基、氨基、取代氨基、低级烷基、取代低级烷基，或R2、R3一起表示-O-(CH2)n-O-，其中n＝1或2；R5表示氢、低级烷基、取代低级烷基、低级芳烷基、羟甲基、羧甲基、氨基甲基、取代氨基甲基，所述氨基基团可为一或二取代，其中两个取代基独立或结合在一起形成含有碳和任意的选自氧、氮或硫的杂原子的共为5-6员的环系；以及R6表示氢、苯基或苄基，其中苯基可以是未取代或带有一、二或三个取代基的基团，所述取代基可选自卤素、羟基、低级烷氧基、氰基、羧基、硝基、氨基或取代氨基、低级烷基、取代低级烷基；环烷基或环烷基低级烷基，所述环可为含全部碳原子的3员至7员环系；杂环取代的低级烷基基团，其中杂环总共有3-7个原子并含带有至少一个如氧、氮或硫的杂原子的碳；低级烷酰基；苯甲酰基，其中苯基可为未取代或取代；低级链烯基；低级烷基；取代低级烷基；取代低级链烯基或取代低级烷酰基，其中取代基可为卤素、羟基、低级烷氧基、芳氧基、硫基、硫代烷基、硫代芳基、芳基、杂芳基、羧基、氰基、硝基、酰胺基或氨基，其中氨基可未取代或一或二取代，所述两个取代基独立或结合在一起形成含有碳和一或二个任意的选自氧、氮或硫的杂原子的5或6员的环系，环系中总碳原子数为5或6；条件是(i)当R1为甲氧基基团时，R6不为氢或低级烷基基团；(ii)当R2为羟基、低级烷氧基、硫代烷基、硝基、氨基、烷氨基、酰基氨基或卤素时，R6不为氢或低级烷基；(iii)当R5为低级烷基、低级芳烷基、CH2OH、COOH、COOMe或CH2OR″，其中R″表示低级烷基或酰基时，R6不为氢或低级烷基基团；(iv)当R1为甲氧基，R2为羟基、低级烷氧基、硫代烷基、硝基、氨基、烷氨基、酰基氨基或卤素，R5为低级烷基、低级芳烷基、CH2OH、COOH、COOMe或CH2OR″，其中R″表示低级烷基或酰基时，R6不为氢或低级烷基基团；(v)当R1至R5表示氢时，R6不为氢或低级烷基基团，该方法包括，
(i)在酸或铁盐氧化剂存在下，将式2化合物
Figure A9719097800181
其中R1至R5具有如上描述的含义，与式R6-OH化合物反应，其中R6表示低级烷基、低级链烯基、(C3-C7)环烷基、卤代烷基或羟烷基，得到式12化合物和式13化合物，
Figure A9719097800182
其中R1、R2、R3、R4和R5具有上面给出的含义；
(ii)通过常规方法分离由步骤(i)得到的式12和式13化合物，
(iii)通过常规方法水解式12化合物，得到额外量的式13化合物，
(iv)在酸存在下，将式13化合物与式R6-OH化合物反应，得到式1化合物，
Figure A9719097800183
其中R1、R2、R3、R4和R5具有如上文描述的含义，且R6定义如上。
根据本发明的另一特性，提供了制备已知C-5取代的式1化合物的另一种方法，
Figure A9719097800191
其中R6表示氢或低级烷基，R1表示氢或甲氧基；R2表示氢、羟基，低级烷氧基、酰氧基、硫代烷基、SH、硫代酰基、硝基、氨基、烷氨基、酰氨基和卤素；R3和R4为氢和R5表示氢、低级烷基、低级芳烷基、CH2OH、COOH、COOMe或CH2OR′，其中R′表示低级烷基或酰基，该方法包括，
(i)在酸或氧化剂，如铁盐，存在下，将式2化合物
Figure A9719097800192
其中R1至R5具有如上描述的含义，与式R6-OH反应，其中R6表示低级烷基基团，得到式12化合物和式13化合物，其中R1、R2、R3、R4和R5具有上面给出的含义；
(ii)通过常规方法分离由步骤(i)制得的式12和13化合物；
(iii)通过常规方法水解式12化合物，得到另外量的式13化合物；
(iv)在酸存在下，将式13化合物与式R6-OH化合物反应，得到式1化合物，其中R6表示低级烷基基团，R1表示氢或甲氧基；R2表示氢或羟基、低级烷氧基、酰氧基、SH、硫代烷基、硫代酰基、硝基、氨基、烷氨基、酰氨基和卤素；R3和R4为氢和R5表示氢、低级烷基、低级芳烷基、CH2OH、COOH、COOMe或CH2OR′，其中R′表示低级烷基或酰基基团。
在不干扰20(S)-α-羟基E-环内酯部分整体性的条件下，本发明研制和描述的方法得到了式2化合物C-5位置上的新的手性中心。本发明研制的方法包括了一种新的容易且通用的半合成方法，该方法用于由式2化合物起始制备C-5取代的已知和新的式1喜树碱衍生物。由本发明方法制得的式1化合物由此代表了含有新形成的C-5手性中心的非对映体。的确，通式1化合物可作为20(S)、5(R)和20(S)、5(S)非对映体的混合物被分离出来；但是，通过应用常规的分析技术，两种非对映体可被分离成其单个光学纯本体。
一般地，其中R1、R2、R3、R4、R5和R6具有如上描述含义的全部式1化合物均可通过上文描述的方法由式2化合物制得，且在实施例部分均有说明。由步骤(i)述及的式2化合物制备其中R1、R2、R3、R4、R5和R6具有如上给出含义的式12化合物的方法是一种新的转变反应，其中可在C-5位置上直接引入各种类型烷氧基取代基。
用作本发明起始原料的其中R1、R2、R3、R4和R5具有如上描述含义的通式2化合物是公知且可根据文献中的现有技术制备。例如，可用已知文献中的方法(T.R.Govindachari等人，Ind.J.Chem.10(B)，453(1972)；S.Sawada等人，Chem.Pharm.Bull，39(10)2574(1991)；同上，39(12)，3183(1991)；美国专利4,604,463和4,545,880；JafferyL.Wood等人，J.Org.Chem.，60 5739(1995))制备7-乙基喜树碱、10-羟基喜树碱、9-硝基喜树碱、12-硝基喜树碱、10-羟基-7-乙基喜树碱(SN-38)、9-氨基喜树碱、9-甲氧基喜树碱、9-羟基喜树碱、9-甲氧基-7-乙基喜树碱、9-羟基-7-乙基喜树碱、10，11-亚甲基二氧基喜树碱、10，11-亚乙基二氧基喜树碱、10-羟基-9-(N，N-二甲基氨基乙基)喜树碱；它们可用作制备本发明描述的新的通式1 C-环取代20(S)-喜树碱类似物的起始原料。
例如，根据上述步骤(i)，在强酸和铁盐存在下，将通过式2化合物与其中R6表示氢、低级烷基、低级链烯基、卤代烷基、羟烷基、(C3-C7)环烷基的式R6-OH反应，可制得其中R1、R2、R3、R4、R5和R6为各自相同或不同且具有如上给出含义的式12化合物。用于该反应的酸可选自高氯酸、盐酸、硝酸、硫酸或路易斯酸，如三氟化硼、氯化锌、氯化锡、四氯化钛。用于上述反应的铁盐可选自硝酸铁、硫酸铵铁、氯化铁。一般地，上述反应可在40-150℃温度范围内进行，优选60至120℃。
在本发明方法的步骤(ii)中，为了分离步骤(i)中制得的化合物12和13的混合物，将混合物优选地进行结晶或使用硅胶的柱色谱纯化技术。用于上述方法的溶剂混合物可含有组合的有机溶剂，所述有机溶剂如氯仿、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、乙醚、丙酮和己烷。
根据本发明方法步骤(iii)，在40-120℃温度范围下，利用与水合并的酸处理式12化合物，也可获得式13化合物。用于此目的的酸可选自盐酸、氢溴酸、硫酸、对甲苯磺酸、乙酸和高氯酸。用于该反应的溶剂可以是甲醇、乙醇、丁醇、异丙醇或1，4-二噁烷。
在本发明方法步骤(iv)中，在20至140℃温度范围下，在酸介质存在下，将式13化合物与其中R6具有如上描述含义的式R6-OH化合物反应，得到式1化合物。用于该反应的酸可选自硫酸、盐酸、乙酸、对甲苯磺酸、对甲苯磺酸-吡啶鎓、樟脑磺酸、甲磺酸、高氯酸或路易斯酸，如四氯化钛、BF3-醚合物和氯化锌。用于该反应的溶剂可选自己烷、苯、甲苯、二甲苯、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、二氯甲烷和1，4-二噁烷。
由此，本发明的特别重要性在于研制出C-5取代20(S)-喜树碱衍生物，该衍生物是一类新的C-环改进喜树碱类似物，可用作抗肿瘤剂和/或抗病毒剂。本发明的特别重要性还在于所研制和描述的方法非常通用且适合于大规模制备通式1的这些喜树碱衍生物。
本发明研制和描述的方法能够提供获得在20(S)-喜树碱的A和B环上具有不同取代基的多种C-5取代C-环类似物的捷径。在一些优选的化合物中，R1为硝基、氨基、氨基烷基、羟基、甲氧基；R2为羟基、羰基氧基、卤素；R2、R3合并在一起表示亚甲基二氧基或亚乙基二氧基；R4为氢或硝基；R5为乙基、氨基甲基或取代氨基甲基；R6为2′-羟乙基、烷氧基乙基、氯乙基、氟乙基、三氟乙基或氨基乙基或氨基丙基，其中氨基基团可以是二甲基氨基、二乙基氨基、吡咯烷子基、哌啶子基、吗啉代、哌嗪子基、咪唑子基。有代表性的式1化合物为1)5-甲氧基CPT*2)5-乙氧基CPT*3)5-丁氧基CPT*4)5-氯乙氧基CPT*5)9-甲氧基-5-乙氧基CPT6)9-羟基-5-乙氧基CPT7)10-羟基-5-乙氧基CPT*8)7-乙基-5-乙氧基CPT*9)7-乙基-5-羟基CPT*10)9-硝基-5-乙氧基CPT11)9-硝基-5-羟基CPT12)7-乙基-5-氯乙氧基CPT13)10-羟基-7-乙基-5-乙氧基CPT*14)5-(2′-羟基乙氧基)CPT15)7-乙基-9-羟基-5-乙氧基CPT16)10-羟基-5-(2′-羟基乙氧基)CPT17)7-乙基-10-羟基-5-(2′-羟基乙氧基)CPT18)9-硝基-5-氟乙氧基CPT19)9-硝基-5-三氟乙氧基CPT20)10-羟基-5-三氟乙氧基CPT21)7-乙基-10-羟基-5-三氟乙氧基CPT22)7-乙基-5-吡咯烷子基乙氧基CPT23)7-乙基-5-二甲基氨基丙氧基CPT24)7-乙基-10-羟基-5-氟乙氧基CPT25)5-(2′-羟基乙氧基)7-乙基CPT26)5-(2′-甲氧基乙氧基)CPT其中CPT是指20(S)-喜树碱。以及*表示文献中已知的化合物。
本发明制得的大多数化合物在37℃下的水溶性范围为1mg-10mg/ml。表1A给出了实施例11、26和27的化合物的瑞士白化体小鼠(SwissAlbino mice)中的MTD、全血内酯稳定性(3小时后)、溶解性、药物动力学MTD及暴露1小时后的体外活性。
用于进行实验的原始记录为：
1.瑞士白化体小鼠中的MTD：
在指定的第1天，将单剂量的受试化合物注射给每只瑞士白化体小鼠；试验剂量为400、200、100、50、25、12.5、8.3、6.25和3.13mg/kg体重。每天观察动物的死亡和发病情况，在第1、5、10和14天记录存活动物的体重。将最大耐受剂量定义为试验化合物不显示任何发病且与第1天比较体重降低不大于30％的剂量。(下列每个原始记录是从美国国家癌症研究所(the U.S.National Cancer Institute)得到的)
2.全血内酯稳定性：
将2ml取自健康自愿者的血收集在含预防凝集的40μl肝素(572IU)的试管中，在DMSO中制备4mM和40μM的药物工作溶液，加入到全血等分试样中，得到最终浓度分别为100μM和1μM。药物于37℃下在全血中培育；在不同时间间隔(0、1、2 & 3小时)时，将20μl试样收集到180μl冷冻甲醇(-30℃)中。于室温下，涡动，然后在微量离心机中以11000rpm速度离心3分钟。根据化合物的信号响应(对100μM浓度使用UV，对1μM浓度使用荧光)，用水将100μl上清液稀释至300-500μl。将200μl稀释样品注入到事先利用流动相平衡过的HPLC柱中。测量与内酯形式对应的峰下面的面积。时间为0时的峰面积设定为100％，计算不同时间点的内酯峰面积的比例，从而确定由两个连续时间点上的相同内酯比例获得的平衡内酯稳定性(Biochemistry，1994；33：10325-10336和J.Pharm.Sci.，1995；84：518-519)。
3.MTD药物动力学：
所有的研究都是在体重为35-40g的瑞士白化体小鼠中进行的。动物在给药之前禁食过夜，在给药后喂食3小时。以DMSO∶水(50∶50；v/v)的溶液形式对动物进行腹膜内给药。给药1、2、4、6和8小时后，从轨道窦(orbital sinus)中取出血样，放入肝素化试管中，在13000RPM下离心10分钟。分离血浆试样并通过HPLC分析。向50μl试样中加入冷冻酸化甲醇并混合，得到沉淀蛋白质。试样在13,000RPM下离心10分钟。利用甲醇∶水(50/50；v/v)将100μl上清液配制成200μl并在HPLC上注入100μl，将药物的峰面积用于定量。通过使含已知量药物的50μl空白血浆形成峰值，制备校正、控制和回收试样并以与试样相同的方式处理(J.Natl.Cancer Inst.，1996；88：817-824)。
4.HPLC方法的溶解性：
在室温下，将过量的化合物浸渍在0.5ml pH为5.0的0.1M乙酸钠缓冲液中24小时。经0.45微米PVDF喷射滤器(Gelman Sciences)过滤溶液。滤液注入到不同体积(10μl & 20μl)的HPLC中，记录色谱。从校正曲线外推记录的响应，计算化合物的溶解性(J.Med.Chem.，1995，38：400)。
5.常规方法的溶解性：
将化合物悬浮于5ml去离子水中，加热至37℃10分钟。然后，利用甲醇过滤溶液，滤液蒸发至干，称量固体残留物。
6.暴露1小时后的体外活性：
在15ml“完全介质(Complete Medium)”(含有10％胎牛血清和0.2％NaHCO3的RPM1-1640)中生长细胞3-5天，得到细胞数为106细胞/烧瓶。除去介质，利用磷酸缓冲盐水(PBS)洗涤附着的细胞。加入1ml 0.1％胰蛋白酶-EDTA，在37℃下孵育5分钟。轻轻地敲击烧瓶，加入5ml完全介质。除去细胞悬浮液并在200rpm下离心5分钟。除去上清液，将小颗粒悬浮在5ml完全介质中，在血细胞计数器上计数细胞数量。将细胞悬浮液稀释至10,000细胞/100μl完全介质。在每个96孔微量滴定板上装入100μl细胞悬浮液，在37℃和5％CO2下孵育24小时。用25μl 50％冷三氯乙酸(TCA)终止参考空白组(分别装填)。在4℃下孵育1小时。利用去离子水洗涤孔板(五次)。为了确定T0值，风干孔板并将其保存在4℃环境下。在完全介质中制备适宜的试验化合物的稀溶液，向每个孔中加入100μl，保持最后的浓度为10-4M至10-8M。在37℃、5％CO2下孵育1小时。在100rpm下离心微量滴定板5分钟。除去上清液；用100μl PBS洗涤孔两次，从而除去痕量的试验化合物。向每个孔中加入200μl完全介质，在37℃、5％CO2下孵育48小时。通过加入50μl 50％冷TCA终止细胞的生长。将板在4℃下保温1小时，利用去离子水洗涤孔板(五次)并风干。向每个孔中加入100μl硫氰胺B溶液(0.4％的1％乙酸溶液)，在室温下保持15分钟。利用1％乙酸洗涤(五次)并风干。加入100μl 10mM氨基丁三醇碱(Sigma)，在板式振动器上轻轻地振荡15分钟，在分光光度板读数器上认读490nm处的光学密度(每个原始记录是从美国国家癌症研究所(theU.S.National Cancer Institute)得到的)。瑞士白化体小鼠中的MTD
  给药路线   实施例11   实施例26   实施例27
  腹膜内   400mg   200mg   400mg
  静脉内   100mg   25-50mg   200mg
全血内酯稳定性(3小时后)：
  浓度                     实施例11 实施例26                   实施例27
  非对映异构体A   非对映异构体B   非对映异构体A   非对映异构体B
 100μM   3.73±1.50   6.15±2.53      -   4.58±1.72   11.9±2.91
 1μM   -   -     5.3   -   -
溶解度：
    方法   实施例11   实施例26     实施例27
    方法   0.17mg/ml   0.8mg/ml     0.5mg/ml
    常规方法   ＜1mg/ml   6mg/ml     2-3mg/ml
MTD药学动力学
  参数     实施例11   实施例26     实施例27
  AUCD-1(μM-h)     18.47±2.1   561.69±41.8     23.10±2.7
  Cmax(μM)     6.95±1.2   264.15±21.9     7.4±0.8
  Tmax(小时)     1.00±0.0   1.0±0.0     1.33±0.6
  Kelim     0.37±0.07   0.38±0.06     0.29±0.02
  半衰期(小时)     1.92±0.4   1.84±0.3     2.38±0.2
暴露1小时后的体外活性(GI50值)：
    细胞系     实施例11     实施例26     实施例27
    SF-268     6×10-6M     ＞10-4M     ＞10-4M
    OVCAR-B     4.5×10-6M     ＞10-4M     7.5×10-5M
    MCF-7/ADR     1.5×10-6M     ＞10-4M     6×10-5M
    DU-145     3.5×10-7M     5×10-5M     3.5×10-7M
    ACHN     5.5×10-7M     ＞10-4M     8×10-6M
    HOP-62     6×10-6M     ＞10-4M     2×10-6M
    UACC-62     4×10-5M     7.5×10-8M     9×10-6M
进一步地，根据国家癌症研究所(NCI，Bethesda，Maryland，U.S.A.)对60人肿瘤细胞系进行测定所获得的结果，本发明制得的几种化合物显示出对各种人肿瘤细胞系具有良好的体外抗肿瘤活性。
表1给出了本发明制得的各种20(S)-喜树碱C-环类似物以IC50表示的体外细胞系活性。表格(chart)1至3给出了对实施例27、28和43制得的化合物，基于不同类型的人肿瘤细胞系的总体生长抑制(TGT)的NCI平均值所搜集的数据。为了对比，表格中也包括了基于NCI平均值的topotecan的类似数据。表2和3给出的数据表明，本发明制得的20(S)-喜树碱的C-环类似物显示出与topotecan对不同癌症细胞组的某些细胞系具有相同或更高的抗肿瘤活性。表4给出了实施例32制得的化合物抗与艾滋相关的淋巴瘤(ARL)细胞系所获得的数据。NCI体外抗肿瘤筛选方案中所使用的所有化合物均是基本上含有不同比例的20(S)、5(S)和20(S)、5(R)非对映体的混合物。
表格1至3和表1至4所给出的结果是根据美国国家癌症研究所(theU.S.National Cancer Institute(NCI))如下进行的实验获得的：
每种试验化合物根据一组由八种器官获得的60人细胞系进行筛选的。在一典型的方法中，将根据特定细胞类型稀释并具有所需靶细胞密度(基于细胞成长特征，密度可为5000-40,000细胞/孔)的细胞悬浮液加入到96-孔微量滴定板上。为了稳定，培养允许在37℃下预孵育24小时。稀释两倍，在0时刻将所需试验浓度以100-μl等分试样加入到微量滴定板孔中。一般在五个10-倍稀释液中评估试验化合物。用在试验中的最大孔浓度为10-4M。然后在5％CO2气氛和100％湿度下，在存在药物(试验化合物)条件下进一步孵育细胞48小时。最后通过三氯乙酸将粘着的细胞固定在板上，在洗涤很多次之后，利用蛋白质染色剂硫氰胺B处理细胞层。然后在515nm波长处，通过自动分光光度板读数器认读正比于蛋白质量的光学密度。将读数输入微机，利用特别研制的软件得到最后的报告。
上文描述的本发明式1化合物及其可药用盐以及含有它们的组合物可用作抗癌剂和抗病毒剂。以纯化合物或以适当药物组合物形式存在的新的式1活性化合物的给药方式可以是任何类似用途的可接受的给药形式。例如，经口、鼻、非肠道或局部，以固体、半固体、冻干粉或溶液剂型，如片剂、栓剂、丸剂、胶囊、粉剂、溶液、悬浮剂、乳剂、膏剂、洗液、气溶胶、油膏、注射剂等等；为了精确剂量的简单给药，优选以适当的单剂量形式给药。组合物将包括常规的药物载体、稀释剂或赋形剂；另外式1也可包含药物、治疗剂、载体、助剂等。
本发明将通过下列给出的特别实施例进一步说明，这些实施例仅仅是用来说明本发明，而不是用来对本发明的范围进行限制。表1：序号    化合物                             IC50(μm)a1       5-甲氧基喜树碱*                    8.52   5-乙氧基喜树碱*                                  9.543   5-正丁氧基喜树碱*                                6.164   5-(2′-羟基乙氧基)喜树碱                         1.515   5-(2′-氯乙氧基)喜树碱                           4.576   7-乙基-5-乙氧基喜树碱                            1.417   9-甲氧基-7-乙基-5-乙氧基喜树碱                   2.138   7-乙基-5-氯乙氧基喜树碱                          2.759   7-乙基-5-氨基乙氧基喜树碱                        18.610  7-乙基-5-吡咯烷子基乙氧基喜树碱                  18.611  7-乙基-5-哌啶子基乙氧基喜树碱                    ＞3012  7-乙基-5-N，N-二甲基氨基乙氧基喜树碱             13.813  7-乙基-5-N，N-二甲基氨基丙氧基喜树碱             ＞3014  9-甲氧基-5-乙氧基喜树碱                          2.4515  5-三氟乙氧基喜树碱                               1.8216  5-氨基乙氧基喜树碱                               30.017  7-乙基-5-三氟乙氧基喜树碱                        7.4118  7-乙基-5-(2′-羟基乙氧基)喜树碱                  4.7819  5-氟乙氧基喜树碱                                 1.5820  10-羟基-5-三氟乙氧基喜树碱                       0.3821  9-硝基-5-三氟乙氧基喜树碱                        0.4622  10-羟基-5-(2′-羟基乙氧基)喜树碱                 8.1223  9-硝基-5-(2′-羟基乙氧基)喜树碱                  7.9424  7-乙基-5-氟乙氧基喜树碱                          4.3625  5-甲氧基乙氧基喜树碱                             2.2326  9-硝基-5-甲氧基乙氧基喜树碱                      2.0427  12-硝基-5-乙氧基喜树碱                           ＞3028  12-硝基-5-羟基喜树碱                             ＞3029  9-氨基-5-甲氧基喜树碱                            6.7630  9-羟基-5-乙氧基喜树碱                            6.68aIC50＝对NCI 60人肿瘤细胞系测定产生50％细胞生长抑制(GI50)所需的最小药物浓度(μm)的平均值。*表示文献中已知的C-5取代喜树碱衍生物。
                     表2
  细胞名   白血病                    CNS   乳腺   结肠
  细胞系   MOLT4    SF295     U251   MCF7   HT29
  topOTECAN   1.2    2.18     2.81   100   ＞100
  实施例25   3.0    2.15     3.57   9.2   7.90
                         表3
  细胞名              MSLC                  肠癌          卵巢   肾     CNS
  细胞系   EKVX    H460   H322M     HCC2998    HT29   HCT15    SKOV3     OVCAR8   UO31   SF268    U251
  topOTECAN   100    1.2   16.9     15.8    ＞100   44.6    5.12     18.19   2.51   56   2.81
  实施例26   63    1.0   31.6     10.47    46   36.3    3.80     13.4   3.89   30.9   7.58
所有上述数据是指μm(毫摩尔)浓度的全部生长抑制*(TGI)。*TGI是指在NCI体外60人肿瘤细胞系测定中产生全部细胞生长抑制所需的试剂(试验化合物)的最小浓度。表4#：实施例32对与艾兹病相关淋巴瘤(ARL)细胞系的体外活性：
    细胞名     GI50*     TGI**
    CCRF-CEM     0.318     1.83
    RL     0.463     3.94
    KD 488     0.246     2.28
    AS 283     0.268     0.678
    PA 682     0.456     7.23
    SU-DHL-7     0.609     3.51
*GI50是指用于产生50％细胞生长抑制所需的试验化合物的最小浓度(μm)。**TGI是指用于产生全部细胞生长抑制所需的试验化合物的最小浓度(μm)。
                          表格1
             实施例27的体外抗癌活性数据
     (这里的数据是指全部生长抑制(TGI)的μm浓度值)NSLC：
  细胞系   HOP62     HOP92     H226   H23   H460     H522
  实施例27   4.95     4.88     4.75   0.91   5.09     7.66
  topOTECAN   0.04     7.90     10.96   0.87   1.20     4.16
肠癌：
  细胞系  COLO205  HCC2998  HCT116   HCT15     HT29     KM12
  实施例27   19.5   7.67   4.06    20.0     2.41     10.6
  topOTECAN   7.94   15.8   2.51    44.6     100     6.45
乳腺癌：
  细胞系 MCF 7/ADR  MDA-MB-435   MDA-N   BT 549    T 47D
  实施例27     1.25     9.62     11.0     11.4     0.81
  topOTECAN     1.50     2.5     N.D.     ＞100     1.8
                       表格2
            实施例28的体外抗癌活性数据
      (这里的数据是指全部生长抑制(TGI)的μm浓度值)NSLC：
  细胞系     HOP92     H226     H23     H322M     H460     H522
  实施例28     8.44     4.3     0.76     30.2     1.22     13.0
  topOTECAN     7.90     10.96     0.87     16.9     1.20     4.16
肠癌：
 细胞系  COLO205   HCC2998   HCT116    HCT15     HT29     KM12
 实施例28     9.48     7.65     8.01     ＞30     7.94     27.4
 topOTECAN     7.94     15.80     2.51     44.6     100     6.45
乳腺癌：
  细胞系  MCF 7/ADR  MDA-MB-435   BT-549     MDA-N    T47D
  实施例28     1.21     11.4     32     13.4     1.09
  topOTECAN     1.5     2.5     ＞100     N.D.     1.8
肾癌：
  细胞系   786-0   A498   ACHN   CAKI  RXF 393  SN12C   UO31
  实施例28   0.85   1.76   0.37   0.75  15.9  2.31   1.23
  topOTECAN   0.12   1.69   0.28   0.51  1.41  1.58   2.51
表格3实施例28的体外抗癌活性数据(这里的数据是指全部生长抑制(TGI)的μm浓度值)NSLC：
  细胞系   HOP62     H226     H23   H460
  实施例43    3.92     6.89     2.52   14.2
  topOTECAN    0.04     10.96     0.87   1.20
肠癌：
  细胞系  COLO205    HCC2998   HCT166     HT29     KM12
  实施例43   37.3     23.2     23.6     18.9     41.9
  topOTECAN   7.94     15.8     2.51     100     6.45
乳腺癌：
    细胞系     MCF 7/ADR/RES     MCF7
    实施例43     9.30     17.8
    topOTECAN     1.5     100
实施例
                      实施例1
                制备5-甲氧基喜树碱
                    (已知化合物)
步骤1：向溶解在80ml甲醇中的式3 20(S)-喜树碱(2g)、氯化铁(2g)的混合物中滴入10ml硫酸，在70℃下继续加热24小时。真空除去过量的酸和甲醇，利用乙酸乙酯萃取残留物，有机层用水、盐水洗涤并在无水硫酸钠上干燥。浓缩溶剂得到1.8g含比例为5∶1的5-甲氧基喜树碱和5-羟基喜树碱黄色粉末。
步骤2：利用甲醇氯仿溶剂混合物洗脱，通过硅胶柱色谱纯化分离混合物，得到1.5g 5-甲氧基喜树碱和300mg 5-羟基喜树碱。5-甲氧基喜树碱的分析数据：mp：156℃.；[∝]D at 28℃.＝+41.74(c 0.103，CHCl3)；IR：3426，1747，1664，1616，1228，1155，1046，762 cm-1；1H NMR(CDCl3，200MHz)：δ8.42(s，1H)，8.26(d，J＝8Hz，1H)，7.96(d，J＝8Hz，1H)，7.88(t，J＝6.8Hz，1H)，7.68(t，J＝6.8Hz，1H)，7.58(s，0.5H)，7.54(s，0.5H)，6.95(s，0.5H)，6.80(s，0.5H)，5.74(d，J＝16.5Hz，0.5H)，5.72(d，J＝16.5Hz，0.5H)，5.25(d，J＝16.5Hz，1H)，3.75(s，1H)，3.70(s，1.5H)，3.50(s，1.5H)，2.01-1.82(m，2H)，1.06(t，J＝7Hz，3H)；质谱(m/z)：379(M+H)，348，319.
                       实施例2
                  制备5-羟基喜树碱
                     (已知化合物)
步骤1：制备5-甲氧基喜树碱：根据实施例1中描述的方法，可由20(S)-喜树碱制得其中R1＝R2＝R3＝R4＝R5＝H、R6＝Me的式1 5-甲氧基喜树碱。
步骤2：将1.5g其中R1＝R2＝R3＝R4＝R5＝H、R6＝Me的式1 5-甲氧基喜树碱溶解在50ml甲醇中，利用50ml 50％HCl处理。溶液加热回流30小时。最后作为共沸混合物除去过量的水和甲醇，利用乙酸乙酯萃取残留物。利用乙酸乙酯和氯仿混合物洗脱，在硅胶柱色谱上纯化后浓缩溶剂得到1.2g 5-羟基喜树碱：mp：220℃.；[∝]D at 26℃.＝+28.00(c 0.1 in CHCl3)；IR：3367，1749，1658，1591，1159，1046cm-1；1H NMR(CDCl3+DMSO-d6，200MHz)：δ8.50(s，1H)，8.20(d，J＝8Hz，1H)，7.94(d，J＝8Hz，1H)，7.85(t，J＝6.8Hz，1H)，7.64(t，J＝6.8Hz，1H)，7.58(s，0.5H)，7.56(s，0.5H)，7.06(s，0.5H)，7.01(s，0.5H)，6.95(br d，1H，D2O
可互换)，5.67(d，J＝16.5Hz，1H)，5.25(d，J＝16.5Hz，1H)，5.05(br d，1H，D2O)可互换)，2.05-1.86(m，2H)，1.06(t，J＝7Hz，3H)；质谱(m/z)：364(M+1)，348，320，277，236，91，57.
                        实施例3
              制备5-乙氧基-7-乙基喜树碱
                      (已知化合物)
步骤1：向溶解在150ml乙醇中的其中R1＝R2＝R3＝R4＝H、R5＝Et的式2 7-乙基喜树碱(1.5g)、氯化铁(1.35g)的混合物中滴入9ml硫酸，在85℃下继续加热30小时。真空除去过量的酸和乙醇，利用乙酸乙酯萃取残留物，有机层用水、盐水洗涤并在无水硫酸钠上干燥。浓缩溶剂得到1.6g含比例为10∶1的5-乙氧基-7-乙基喜树碱和5-羟基-7-乙基喜树碱棕色粉末。
步骤2：通过硅胶柱色谱纯化分离混合物，得到1g 5-乙氧基-7-乙基喜树碱和100mg 5-羟基-7-乙基喜树碱；mp：150℃；[∝]D 27℃.＝+10.526(c 0.085，CHCl3)；IR：3419，1751，1662，1613，1157，1075，1050，764cm-1；1H NMR(CDCl3，200MHz)：δ8.20(d，J＝8Hz，1H)，8.15(d，J＝8Hz，1H)，7.81(t，3＝6.8Hz，1H)，7.66(t，7.3Hz，1H)，7.54(s，0.5H)，7.51(s，0.5H)，7.01(s，0.5H)，6.89(s，0.5H)，5.72(d，J＝16.5Hz，0.5H)，5.71(d，J＝16.5Hz，0.5H)，5.28(d，J＝16.5Hz，0.5H)，5.26(d，J＝16.5Hz，0.5H)，4.3-3.6(m，3H)，3.5-3.1(m，2H)，2.05-1.71(m，2H)，1.45(t，J＝7.5Hz，3H)，1.06(t，J＝7Hz，3H).
                      实施例4
             制备5-羟基-7-乙基喜树碱
                   (已知化合物)
步骤1：制备5-乙氧基-7-乙基喜树碱：根据实施例3中描述的方法，可由式2 20(S)-喜树碱制得其中R1＝R2＝R3＝R4＝H、R5＝R6＝Et的式1 5-乙氧基-7-乙基喜树碱。
步骤2：将1.0g溶解在30ml乙醇的其中R1＝R2＝R3＝R4＝H、R5＝R6＝Et的式1 5-乙氧基-7-乙基喜树碱加入到50ml 25％H2SO4中，加热回流30小时。最后作为共沸混合物除去过量的水和乙醇，利用乙酸乙酯萃取残留物。利用盐水洗涤有机层，在无水硫酸钠上干燥。在硅胶柱色谱上纯化后浓缩溶剂得到700mg 5-羟基-7-乙基喜树碱：mp：252℃.；IR：3349，1752，1656，1605，1159，1054，766cm-1；(CDCl3+DMSO-d6)中部分1HNMR数据δ7.19(br s，1H，D2O可互换)，7.15(s，0.5H)，7.05(s，0.5H)，5.75(br s，1H，D2O可互换)，5.65(d，J＝16.5Hz，1H)，5.25(d，J＝16.6Hz，1H)，3.52-3.19(m，2H)，1.45(t，J＝7.5Hz，3H)，1.02(m，3H).
                           实施例5制备其中R1＝OMe、R2＝R3＝R4＝R5＝H、R6＝Et的式1 5-乙氧基-9-甲氧基喜树碱
步骤1：向溶解在50ml乙醇中的其中R1＝OMe、R2＝R3＝R4＝R5＝H的式2 9-甲氧基喜树碱(1g)、氯化铁(500mg)的混合物中滴入10ml硫酸，在85℃下继续加热22小时。真空除去过量的酸和乙醇，利用乙酸乙酯萃取残留物，有机层用水、盐水洗涤并在无水硫酸钠上干燥。浓缩溶剂得到深棕色粉末。
步骤2：通过硅胶柱色谱纯化分离上述残留物，得到500mg式1 5-乙氧基-9-甲氧基喜树碱和300mg 5-羟基-9-甲氧基喜树碱；mp：235℃.；[∝]D30℃.＝+34.18(c 0.093，MeOH)；IR：3436，748，1665，1619，1461，1366，1093，814cm-1；1H NMR(CDCl3，200MHz)：δ8.81(s，1H)，7.78(m，2H)，7.53(d，J＝5.5Hz，1H)，6.96(d，J＝7Hz，1H)，6.88(s，1H)，6.77(s，1H)，5.72(d，J＝16Hz，0.5H)，5.75(d，J＝16Hz，0.5H)，5.27(d，J＝16Hz，1H)，4.24-3.90(m，2H)，4.06(s，3H)，3.80(s，1H，D2O
可互换)，1.90(m，2H)，1.31(m，3H)，1.01(m，3H)；质谱(m/z)：422(M+1)，394，378，350，305，98，57.
                       实施例6
              制备5-羟基-9-甲氧基喜树碱
                     (已知化合物)
步骤1：首先根据实施例5中描述的方法，制得其中R1＝OMe、R2＝R3＝R4＝R5＝H、R6＝Et的式1 5-乙氧基-9-甲氧基喜树碱。
步骤2：将25ml 80％HCl加入到560mg溶解在25ml乙醇的其中R1＝OMe、R2＝R3＝R4＝R5＝H、R6＝Et的式1 5-乙氧基-9-甲氧基喜树碱中，加热回流16小时。最后作为共沸混合物除去过量的水和乙醇，利用乙酸乙酯萃取残留物。利用盐水洗涤有机层，在无水硫酸钠上干燥。在硅胶柱色谱上纯化后浓缩溶剂得到520mg 5-羟基-9-甲氧基喜树碱：mp：162℃.；[∝]D(30℃.)＝+39.68(c0.012，MeOH)；IR：3398，1749，1656，1616，1577，1465，1383，1154，cm-1；1H NMR(CDCl3+DMSO-d6)：δ8.81(s，1H)，7.81-7.61(m，2H)，7.50(d，J＝5.5Hz，1H)，7.12-6.71(m，2H)，5.70(d，J＝16Hz，1H)，5.30(d，J＝16Hz，1H)，4.06(s，3H)，1.98-1.75(m，2H)，1.10-0.98(m，3H)；质谱(m/z)：394(M+1)，377，348，266，149，88，57.
                     实施例7制备其中R1＝OMe、R2＝R3＝R4＝H、R5＝R6＝Et的式1 5-乙氧基-9-甲氧基-7-乙
                     基喜树碱
步骤1：向溶解在32ml乙醇中的其中R1＝OMe、R2＝R3＝R4＝H、R5＝Et的式2 9-甲氧基-7-乙基喜树碱(100mg)、氯化铁(100mg)的混合物中滴入2ml硫酸，在85℃下继续加热4小时。真空除去过量的酸和乙醇，利用乙酸乙酯萃取残留物，有机层用水、盐水洗涤并在无水硫酸钠上干燥。浓缩溶剂得到120mg含比例为1∶4的5-乙氧基-9-甲氧基-7-乙基喜树碱和5-羟基-9-甲氧基-7-乙基喜树碱残留物。
步骤2：利用乙酸乙酯-氯仿溶剂混合物洗脱，通过硅胶柱色谱纯化分离混合物，得到15mg式1 5-乙氧基-9-甲氧基-7-乙基喜树碱和55mg 5-羟基-9-甲氧基-7-乙基喜树碱；mp：240℃.；IR：3443，1747，1663，1609，1458，1254，1160，1074cm-1；1HNMR(CDCl3，200MHz)：δ7.80-7.68(m，2H)，7.50(s，0.5H)，7.47(s，0.5H)，7.01(s，0.5H)，6.98(d，J＝8Hz，1H)，6.89(s，0.5H)，5.76(d，J＝16Hz，1H)，5.28(d，J＝16Hz，0.5H)，5.26(d，J＝16Hz，0.5H)，4.25-3.81(m，2H)，4.02(s，3H)，3.72-3.28(m，2H)，3.15(br s，1H，D2O
可互换)，2.02-1.82(m，2H)，1.37-1.33(m，3H)，1.05-0.95(m，3H)；质谱(m/z)：451(M+1)，406，377，362，347，331，261，181，149，97.
                      实施例8制备其中R1＝OMe、R2＝R3＝R4＝H、R5＝R6＝Et的式13 5-羟基-9-甲氧基-7-乙基
                      喜树碱
步骤1：首先根据实施例7中描述的方法，制得其中R1＝OMe、R2＝R3＝R4＝H、R5＝R6＝Et的式1 5-乙氧基-9-甲氧基-7-乙基喜树碱。
步骤2：将5ml 50％HCl加入到100mg溶解在5ml乙醇的其中R1＝OMe、R2＝R3＝R4＝H、R5＝R6＝Et的式1 5-乙氧基-9-甲氧基-7-甲氧基喜树碱中，加热回流26小时。最后作为共沸混合物除去过量的水和乙醇，利用乙酸乙酯萃取残留物。利用盐水洗涤有机层，在无水硫酸钠上干燥。硅胶柱色谱纯化后浓缩溶剂得到80mg式13 5-羟基-9-甲氧基-7-乙基喜树碱：mp：242℃.；IR：3440，1742，1660，1610，1456，1250，1160cm-1.
                      实施例9
               制备5-乙氧基喜树碱
                    (已知化合物)
步骤1：向溶解在50ml乙醇中的式3 20(S)-喜树碱(1g)、氯化铁(1g)的混合物中滴入12ml BF3-醚合物，在85℃下继续加热40小时。真空除去过量的酸和乙醇，利用乙酸乙酯萃取残留物，有机层用水、盐水洗涤并在无水硫酸钠上干燥。浓缩溶剂得到1g含比例为6∶1的5-乙氧基喜树碱和5-羟基喜树碱黄色粉末。
步骤2：利用乙酸乙酯己烷溶剂混合物洗脱，通过硅胶柱色谱纯化分离该混合物，得到700mg 5-乙氧基喜树碱和120mg先前制得的5-羟基喜树碱；mp：140℃.；[∝]D，(28℃.)＝+29.703(c 0.101，CHCl3)；IR：3423，1746，1663，1616，1155，1070，1040cm-1；于CDCl3中部分1HNMR数据：δ6.9(s，0.5H)，6.78(s，0.5H)，4.25-3.85(m，2H)，3.70(s，1H)，2.00-1.80(m，2H)，1.40-1.22(m，3H)，1.12-0.98(m，3H)；质谱(m/z)：393(M+1)，378，362，348，319，247，219，57.
                      实施例10
                制备5-丁氧基喜树碱
                    (已知化合物)
步骤1：向溶解在15ml正丁醇中的式3 20(S)-喜树碱(500mg)、氯化铁(500mg)的混合物中滴入硫酸，在100℃下继续加热20小时。真空除去过量的酸和甲醇，利用乙酸乙酯萃取残留物，有机层用水、盐水洗涤并在无水硫酸钠上干燥。浓缩溶剂得到粉末状材料。
步骤2：利用乙酸乙酯-己烷溶剂混合物洗脱，通过硅胶柱色谱纯化分离上述材料，得到300mg 5-丁氧基喜树碱和50mg先前制得的5-羟基喜树碱；mp：82℃.；[∝]D(28℃.)＝+28.00(c 0.1，CHCl3)；于CDCl3中部分1HNMR数据：δ6.92(s，0.5H)，6.79(s，0.5H)，4.12-3.75(m，2H)，3.80(br s，1H，D2O可互换)，2.00-1.82(m，2H)，1.75-1.52(m，2H)，1.50-1.29(m，2H)，1.15-0.82(m，6H)；质谱(m/z)：422(M+1)，363，348，319，84，51.
                      实施例11制备其中R1＝OH、R2＝R3＝R4＝R5＝H、R6＝Et的式1 5-乙氧基-9-羟基喜树碱
步骤1：向溶解在40ml乙醇中的其中R1＝OH、R2＝R3＝R4＝R5＝H的式2 9-羟基喜树碱(200mg)、氯化铁(250mg)的混合物中滴入1.5ml硫酸，在85℃下继续加热26小时。真空除去过量的酸和乙醇，利用5％甲醇-氯仿萃取残留物，有机层用水、盐水洗涤并在无水硫酸钠上干燥。浓缩溶剂得到含比例为3∶1的5-乙氧基-9-羟基喜树碱和5，9-二羟基喜树碱的残留物。
步骤2：利用乙酸乙酯-氯仿溶剂混合物洗脱，通过硅胶柱色谱纯化分离该混合物，得到75mg式1 5-乙氧基-9-羟基喜树碱和25mg 9，5-二羟基喜树碱；mp：230℃.；IR：3400，2920，1745，1663，1597，1360，1280，1228，1157，1083，902，816 cm-1；1H NMR(CDCl3)：δ8.83(s，1R)，7.78(d，J＝6.8Hz，1H)，7.67-7.56(m，2H)，7.01(s，0.5H)，6.98(s，0.5H)，6.91(s，0.5H)，6.81(s，0.5H)，5.70(d，J＝16Hz，1H)，5.33(d，J＝16Hz，1H)，4.15-3.91(m，2H)，1.90(m，2H)，1.05(t，J＝7Hz，3H)；质谱(m/z)：409(M+1)，364，335，320，291，267，263，221，206，171，159，129，111，98，85.
                      实施例12
制备其中R1＝OH、R2＝R3＝R4＝R5＝H的式13 9，5-二羟基喜树碱
步骤1：首先根据实施例11中描述的方法，制得其中R1＝OH、R2＝R3＝R4＝R5＝H、R6＝Et的式1 5-乙氧基-9-羟基喜树碱。
步骤2：将25ml 80％HCl加入到560mg溶解在25ml乙醇的其中R1＝OH、R2＝R3＝R4＝R5＝H、R6＝Et的式1 5-乙氧基-9-羟基喜树碱中，加热回流16小时。最后作为共沸混合物除去过量的水和乙醇，利用乙酸乙酯萃取残留物。利用盐水洗涤有机层，在无水硫酸钠上干燥。硅胶柱色谱纯化后浓缩溶剂得到320mg式13 9，5-二羟基喜树碱：mp：102℃.；IR：3400，1744，1659，1594，1462，1361，1280，1229，1049，820cm-1：1HNMR(DMSO-d6)：δ10.82(s，1H，D2O可互换)，7.63-7.69(m，2H)，7.22(s，0.5H)，7.19(s，0.5H)，7.11(d，J＝7Hz，1H)，6.98(s，0.5H)，6.95(s，0.5H)，6.50(s，1H，D2O可互换)，5.42(s，2H)，1.89(m，2H)，0.90(t，J＝7Hz，3H)；质谱(m/z)：380(M+1)，320，305，293，264，
                      实施例13制备其中R1＝OH、R2＝R3＝R4＝H、R5＝R6＝Et的式1 5-乙氧基-9-羟基-7-乙基喜树碱
步骤1：向溶解在30ml乙醇中的其中R1＝OH、R2＝R3＝R4＝H、R5＝Et的式2 9-羟基-7-乙基喜树碱(150mg)、氯化铁(150mg)的混合物中滴入2ml硫酸，在85℃下继续加热40小时。真空除去过量的酸和乙醇，利用乙酸乙酯萃取残留物，有机层用水、盐水洗涤并在无水硫酸钠上干燥。浓缩溶剂得到120mg含比例为5∶1的5-乙氧基-9-羟基-7-乙基喜树碱和9，5-二羟基-7-乙基喜树碱残留物。
步骤2：利用丙酮-氯仿溶剂混合物洗脱，通过硅胶柱色谱纯化分离混合物，得到85mg式1 5-乙氧基-9-羟基-7-乙基喜树碱和15mg 5，9-二羟基-7-乙基喜树碱；mp：240℃.；IR；3500，2976，1749，1662，1588，1555，1461，1390，1147，1079，921cm-1；1H NMR(DMSO-d6)：δ10.77(s，1H D2O
可互换)，7.62-7.67(m，2H)，7.57(d，J＝8Hz，1H)，7.08-7.18(m，2H)，6.50(s，1H，D2O可互换)，5.39(s，2H)，4.08(m，2H)，3.42(m，2H)，1.87(m，2H)，1.35(t，J＝7Hz，3H)；0.87(t，J＝7Hz，3H)；质谱(m/z)：437(M+1)，392，363，348，333，291，261，246，219，191，149，119，89.
                      实施例14制备其中R1＝OH、R2＝R3＝R4＝H、R5＝Et的式13 9，5-二羟基-7-乙基喜树碱
步骤1：首先根据实施例13中描述的方法，制得其中R1＝OH、R2＝R3＝R4＝H、R5＝R6＝Et的式1 5-乙氧基-9-羟基-7-乙基喜树碱。
步骤2：将35ml 80％HCl加入到560mg溶解在25ml乙醇的其中R1＝OH、R2＝R3＝R4＝H、R5＝R6＝Et的式1 5-乙氧基-9-羟基-7-乙基喜树碱中，加热回流16小时。最后作为共沸混合物除去过量的水和乙醇，利用乙酸乙酯萃取残留物。利用盐水洗涤有机层，在无水硫酸钠上干燥。硅胶柱色谱纯化后浓缩溶剂得到380mg式13 5，9-二羟基-7-乙基喜树碱：mp：165℃.：IR3351，2929，1744，1657，1606，1460，1218，1162，1035，872cm-1：1H NMR(DMSO-d6)：δ10.62(s，1H，D2O
可互换)，7.60-7.57(m，2H)7.16-7.00(m，3H)，5.40(s，2H，3.42(q，J＝7.6Hz，2H)，2.08(m，2H)，1.33(t，J＝7Hz，3H)，0.89(t，J＝7Hz，3H)；质谱(m/z)：408(M+1)，380，336，319，291，267，235，219，185，127，99，83.
                      实施例15
制备其中R1＝NO2，R2＝R3＝R4＝R5＝H，R6＝Et的9-硝基-5-乙氧基喜树碱
步骤1：向溶解在100ml乙醇中的其中R1＝NO2、R2＝R3＝R4＝R5＝H的式2 9-硝基喜树碱(1g)、氯化铁(1g)的混合物中滴入10ml硫酸，在85℃下继续加热24小时。真空除去过量的酸和乙醇，利用乙酸乙酯萃取残留物，有机层用水、盐水洗涤并在无水硫酸钠上干燥。浓缩溶剂得到900mg黄色粉末。
步骤2：利用丙酮-氯仿溶剂混合物洗脱，通过硅胶柱色谱纯化分离上述固体材料，得到700mg式1 9-硝基-5-乙氧基喜树碱和80mg式13 9-硝基-5-羟基喜树碱；mp：202℃.；IR(KBr)：3474，1743，1668，1622，1526，1344，1154，1073，831cm-1；1HNMR(CDCl3，200MHz)：δ9.23(s，1H)，8.52(d，J＝9Hz，1H)，8.47(d，J＝9Hz，1H)，7.92(t，J＝8.2Hz，1H)，7.55(s，1H)，6.91(s，1H)，5.71(d，J＝16Hz，1H)，5.28(d，J＝16Hz，1H)，4.39-3.98(m，2H)，3.75(br s，1H，D2O
可互换)，1.99-1.79(m，2H)，1.32(t，J＝7Hz，3H)，1.04(t，J＝7Hz，3H)；质谱(m/z)：438(M+1)，407，393，364，349，319，262，118.
                      实施例16
制备其中R1＝R2＝R3＝R5＝H，R4＝NO2，R6＝Et的12-硝基-5-乙氧基喜树碱
步骤1：向溶解在150ml乙醇中的其中R4＝NO2、R1＝R2＝R3＝R5＝H的式2 12-硝基喜树碱(2g)、氯化铁(2g)的混合物中滴入15ml硫酸，在85℃下继续加热24小时。真空除去过量的酸和乙醇，利用乙酸乙酯萃取残留物，有机层用水、盐水洗涤并在无水硫酸钠上干燥。浓缩溶剂得到粘性固体材料。
步骤2：利用丙酮-氯仿溶剂混合物洗脱，通过硅胶柱色谱纯化分离上述残留物，得到1.4g含式1 12-硝基-5-乙氧基喜树碱和100mg其中R4＝NO2、R1＝R2＝R3＝R5＝H的式13 12-硝基-5-羟基喜树碱的黄色粉末；mp：250℃.；IR(KBr)：3450，1750，1666，1618，1525，1357，1154，1042，766cm-1；1H NMR(CDCl3，200MHz)；δ8.49(s，1H)，8.17(d，J＝9Hz，1H)，8.14(d，J＝9Hz，1H)，7.75(t，J＝8.2Hz，1H)，7.54(s，1H)，6.95(s，0.5H)，6.82(s，0.5H)，5.71(d，J＝16Hz，1H)，5.26(d，J＝16Hz，1H)，4.31-3.91(m，2H)，3.75(m，br s，1H，D2O可互换)，2.05-1.81(m，2H)，1.35(1，J＝7Hz，3H)，1.05(1，J＝7Hz，3H)；质谱(m/z)：438(M+1)，420，393，376，364，349，319，84.
                      实施例17
            制备10-羟基-5-乙氧基喜树碱
                   (已知化合物)
步骤1：向溶解在10ml乙醇中的其中R2＝OH、R1＝R3＝R4＝R5＝H的式2 10-羟基喜树碱(200mg)、氯化铁(200mg)的混合物中滴入1.5ml硫酸，在85℃下继续加热24小时。真空除去过量的酸和乙醇，利用乙酸乙酯萃取残留物，有机层用水、盐水洗涤并在无水硫酸钠上干燥。浓缩溶剂得到黄色固体材料。
步骤2：利用丙酮-氯仿溶剂混合物洗脱，通过硅胶柱色谱纯化分离上述固体，得到100mg式1 10-羟基-5-乙氧基喜树碱和20mg其中R2＝OH、R1＝R3＝R4＝R5＝H的式13 10，5-二羟基喜树碱。mp；165℃.；IR(KBr)；3384，1747，1662，1608，1229，1044，831cm-1；1H NMR(CDCl3+DMSO，200MHz)：δ9.8(1H，br s，D2O可互换)，8.25(s，1H)，8.05(d，J＝6Hz，1H)，7.56-7.39(m，2H)，7.25(s，1H)，6.85(s，0.5H)，6.70(s，0.5H)，5.58(d，J＝16Hz，1H)，5.35(d，J＝16Hz，0.5H)，5.21(d，J＝16Hz，0.5H)，4.35-3.75(m，4H)，3.50(br s，1H，D2O可互换)，2.10-3.78(m，2H)，1.22(t，J＝7Hz，3H)，1.05(t，J＝7Hz，3H)；质谱(m/z)：409(M+1)，392，364，349，335，320，291，235，117，84.
                   实施例18
       制备10-羟基-7-乙基-5-乙氧基喜树碱
                 (已知化合物)
步骤1：向溶解在10ml乙醇中的其中R2＝OH、R1＝R3＝R4＝H、R5＝Et的式2 10-羟基-7-乙基喜树碱(200mg)、氯化铁(200mg)的混合物中滴入1.7ml硫酸，在80℃下继续加热20小时。真空除去过量的酸和乙醇，利用乙酸乙酯萃取残留物，有机层用水、盐水洗涤并在无水硫酸钠上干燥。蒸发溶剂得到固体材料。
步骤2：利用丙酮-氯仿溶剂混合物洗脱，通过硅胶柱色谱纯化分离上述固体残留物，得到85mg黄色粉状10-羟基-7-乙基-5-乙氧基喜树碱和20mg其中R2＝OH、R1＝R3＝R4＝H、R5＝Et的式13 10，5-二羟基-7-乙基喜树碱；mp：190℃.；IR(KBr)：3277，1746，1660，1599，1231，1078，800cm-1；1H NMR(CDCl3+DMSO)：δ9.6(br s，1H，D2O
可互换)，8.01(d，J＝8.7Hz，1H)，7.51-7.35(m，3H)，6.92(s，0.5H)，6.80(s，0.5H)，5.66(d，J＝16Hz，1H)，5.22(d，J＝16Hz，1H)，3.85-3.65(m，2H)，3.35-2.95(m，2H)，1.95-1.75(m，2H)，1.37(t，J＝7.4Hz，3H)，1.17(t，J＝7.2Hz，3H)，0.99(t，J＝7.4Hz，3H)；质谱(m/z)：437(M＝1)，392，363，348，333，291，147，84.
                      实施例19制备其中R1＝NH2、R2＝R3＝R4＝R5＝H、R6＝Et的式1 9-氨基-5-乙氧基喜树碱
步骤1：向溶解在10ml乙醇中的其中R1＝NH2、R2＝R3＝R4＝R5＝H的式2 9-氨基喜树碱(120mg)、氯化铁(112mg)的混合物中滴入1.5ml醚合三氟化硼(BF3-Et2O)，在80℃下继续加热16小时。真空除去乙醇，利用乙酸乙酯萃取残留物，有机层用水、盐水洗涤并在无水硫酸钠上干燥。蒸发溶剂得到粘稠固体。
步骤2：利用丙酮-氯仿溶剂混合物洗脱，通过硅胶柱色谱纯化分离上述残留物，得到65mg式1 9-氨基-5-乙氧基喜树碱。mp：170℃.；IR3221，1744，1661，1231，1157，1074，815cm-1：1H NMR(CDCl3+DMSO-d6)：δ8.69(s，1H)，7.64(s，1H)，7.63-7.51(m，2H)，7.06(d，J＝5.41Hz，1H)，6.90(s，0.5H)，6.80(s，0.5H)，5.65(d，J＝16Hz，1H)，5.26(d，J＝16Hz，1H)，4.19-3.98(m，1H)，3.97-3.78(m，1H)，2.98(br s，3H，D2O可互换)，1.95-1.80(m，2H)，1.39-1.19(m，3H)，1.11-0.95(m，3H)；质谱(m/z)：407(M+2)，389，363，334，319，290，262，233，101.
                      实施例20制备其中R1＝NH2、R2＝R3＝R4＝R5＝H、R6＝Me的式1 9-氨基-5-甲氧基喜树碱
步骤1：向溶解在15ml甲醇中的其中R1＝R2＝R3＝R4＝R5＝H的式2 9-氨基喜树碱(180mg)、氯化铁(162mg)的混合物中滴入2ml醚合三氟化硼(BF3-Et2O)，在80℃下继续加热16小时。真空除去甲醇，利用乙酸乙酯萃取残留物，有机层用水、盐水洗涤并在无水硫酸钠上干燥。蒸发溶剂得到粘稠固体。
步骤2：利用丙酮-氯仿溶剂混合物洗脱，通过硅胶柱色谱纯化分离上述残留物，得到125mg式1 9-氨基-5-甲氧基喜树碱。mp：200℃.；IR：3364，2925，1744，1660，1610，1156，1081，811 cm-1；1HNMR(CDCl3+DMSO-d6)：δ8.82(s，1H)，7.60(s，1H)，7.63-7.46(m，2H)，6.97(d，J＝7Hz，1H)，6.89(s，0.5H，6.80(s，0.5H)，5.6(d，J＝16Hz，1H)，5.25(d，J＝16Hz，1H)，3.57(s，1.5H)，3.46(s，1.5H)，3.41(br s，1H，D2O
可互换)，3.15(br s，2H，D2O可互换)，2.05-1.89(m，2H)，1.01(t，J＝7Hz，3H)；质谱(m/z)：393，(M+1)，376，363，349，334，319，290，262，233，205，116.
                      实施例21
制备其中R1＝NO2、R2＝R3＝R4＝R5＝H的式13 9-硝基-5-羟基喜树碱
步骤1：首先根据实施例15中描述的方法，制得其中R1＝NO2、R2＝R3＝R4＝R5＝H、R6＝Et的式1 9-硝基-5-乙氧基喜树碱。
步骤2：将80ml 50％HCl加入到1.0g溶解在20ml乙醇的其中R1＝NO2、R2＝R3＝R4＝R5＝H、R6＝Et的式1 9-硝基-5-乙氧基喜树碱中，加热回流30小时。最后作为共沸混合物除去过量的水和乙醇，利用乙酸乙酯萃取残留物。利用盐水洗涤有机层，在无水硫酸钠上干燥。硅胶柱色谱纯化后浓缩溶剂得到700mg式13 9-硝基-5-羟基喜树碱：mp：278℃.；IR(KBr)：3402，1744，1657，1602，1533，1155，1051，833cm-1；1H NMR(CDCl3+DMSO，200MHz)：δ9.28(s，1H)，8.50(d，J＝8.6Hz，1H)，8.45(d，J＝8.6Hz，1H)，7.96(t，J＝8.2Hz，1H)，7.59(s，0.5H)，7.58(s，0.5H)，7.12(s，0.5H)，7.08(s，0.5H)，5.67(d，J＝16Hz，1H)，5.27(d，J＝16Hz，1H)，1.92(q，J＝7.2Hz，2H)，1.07(t，J＝7Hz，3H).
                      实施例22
               制备10.5-二羟基喜树碱
                    (已知化合物)
步骤1：首先根据实施例17中描述的方法，制得其中R2＝OH、R1＝R3＝R4＝R5＝H、R6＝Et的式1 10-羟基-5-乙氧基喜树碱。
步骤2：将10ml 50％HCl加入到250mg溶解在10ml乙醇的其中R2＝OH、R1＝R3＝R4＝R5＝H、R6＝Et的式1 10-羟基-5-乙氧基喜树碱中，加热回流20小时。最后作为共沸混合物除去过量的水和乙醇，利用乙酸乙酯萃取残留物。利用盐水洗涤有机层，在无水硫酸钠上干燥。硅胶柱色谱纯化后浓缩溶剂得到210mg式13 10，5-二羟基喜树碱：mp：240℃.；IR(KBr)：3226，1743，1659，1596，1382，1231，1048，832cm-1；1H NMR(CDCl3+DMSO)：δ10.0(br s，1H，D2O可互换)，8.31(s，0.5H)，8.29(s，0.5H)，8.05(d，J＝6Hz，0.5H)，7.95(d，J＝6Hz，0.5H)，7.95(d，J＝6Hz，0.5H)，7.50-7.31(m，2H)，7.21(s，1H)，6.95(s，0.5H)，6.85(s，0.5H)，5.55(d，J＝16Hz，1H)，5.25(d，J＝16Hz，1H)，3.99(br s，1H，D2O可互换)，2.05-1.81(m，2H)，1.0(t，J＝7Hz，3H)；质谱(m/z)：381(M+1)，352，336，320，264，149，83.
                      实施例23
制备其中R1＝R2＝R3＝R5＝H、R4＝NO2的式13 12-硝基-5-羟基喜树碱
                    (已知化合物)
步骤1：首先根据实施例16中描述的方法，制得其中R4＝NO2、R1＝R3＝R3＝R5＝H、R6＝Et的式1 12-硝基-5-乙氧基喜树碱。
步骤2：将125ml 50％HCl加入到2g溶解在30ml乙醇的其中R4＝NO2、R1＝R2＝R3＝R5＝H、R6＝Et的式1 12-硝基-5-乙氧基喜树碱中，加热回流24小时。最后作为共沸混合物除去过量的水和乙醇，利用乙酸乙酯萃取残留物。利用盐水洗涤有机层，在无水硫酸钠上干燥。硅胶柱色谱纯化后浓缩溶剂得到1.5g式13 12-硝基-5-羟基喜树碱：mp：247℃.：IR(KBr)：3371，1746，1664，1602，1532，1380，1048，829cm-1：1H NMR(CDCl3，200MHz)：δ8.58(s，1H)，8.17(d，J＝9Hz，1H)，8.12(d，J＝9Hz，1H)，7.74(t，J＝8.2Hz，1H)，7.58(s，1H)，7.12(s，0.5H)，7.08(s，0.5H)，5.71(d，J＝16Hz，1H)，5.26(d，J＝16Hz，1H)，3.90(br s，1H，D2O可互换)，1.99-1.85(m，2H)，1.05(t，J＝7Hz，3H)；质谱(m/z)：409(M+1)，393，380，363，348，333，318，149，85.
                      实施例24制备其中R1＝R2＝R3＝R4＝R5＝H、R6＝CH2CH2Cl的式1 5-(2′-氯乙氧基)喜树碱
步骤1：向溶解在25ml 2-氯乙醇中的式3 20(S)-喜树碱(1g)、氯化铁(1g)的混合物中滴入5ml硫酸，在90℃下继续加热24小时。真空除去过量的酸和2-氯乙醇，利用乙酸乙酯萃取残留物，有机层用水、盐水洗涤并在无水硫酸钠上干燥。浓缩溶剂得到1.2g褐色固体。
步骤2：通过柱色谱纯化上述固体，得到650mg式1 5-(2′-氯乙氧基)喜树碱和150mg先前制得的其中R1＝R2＝R3＝R4＝R5＝H的式13 5-羟基喜树碱；mp：202℃.；[α]D at28℃.＝+5.37(c 0.093，CHCl3)；IR：3354，1744，1662，1622，1223，1160，1090，1044，752，663cm-1；于CDCl3中部分1HNMR数据：δ6.92(s，0.5H)，6.82(s，0.5H)，4.51(t，J＝5Hz，1.5H)，4.38(t，J＝5Hz，1.5H)，3.75(s，1H，D2O excha可互换)，3.85-3.58(m，2H)，2.00-1.78(m，2H)，1.06(t，J＝7.5Hz，3H)；质谱(m/z)：426(M+1)，391，377，363，348，319，105，84，51.
                      实施例25
制备其中R1＝R2＝R3＝R4＝R5＝H、R6＝CH2CF3的式1 5-三氟乙氧基喜树碱
步骤1：向溶解在18ml 2，2，2-三氟乙醇中的式3 20(S)-喜树碱(0.5g)、氯化铁(0.5g)的混合物中滴入硫酸，在80℃下继续加热24小时。真空除去过量的酸和2，2，2-三氟乙醇，利用乙酸乙酯萃取残留物，有机层用水、盐水洗涤并在无水硫酸钠上干燥。浓缩溶剂得到600mg固体材料。
步骤2：通过柱色谱纯化上述固体材料，得到250mg式1 5-三氟乙氧基喜树碱和150mg先前制得的式13 5-羟基喜树碱；mp 188℃.；IR：3438，1748，1667，1620，1160，1106，1003cm-1； 于CDCl3中部分1HNMR数据：δ6.84(s，0.5H)，6.75(s，0.5H)，5.21-4.90(m，1H)，4.60-4.38(m，2H)，3.70(s，1H，D2O可互换)，2.0-1.79(m，2H)，1.15-0.99(m，3H)；质谱(m/z)：447(M+1)，378，348，304，111，69.
                      实施例26制备其中R1＝R2＝R3＝R4＝R5＝H、R6＝CH2CH2OH的式1 5-(2′-羟基乙氧基)喜树碱
步骤1：向溶解在10ml乙二醇中的式3 20(S)-喜树碱(1g)、氯化铁(1g)的混合物中滴入5ml硫酸，在70℃下继续加热36小时。真空除去过量的酸和乙二醇，利用乙酸乙酯萃取残留物，有机层用水、盐水洗涤并在无水硫酸钠上干燥。浓缩溶剂得到1.1g黄色粉末。
步骤2：利用乙酸乙酯-己烷溶剂混合物洗脱，通过柱色谱纯化上述获得的固体，得到700mg式1 5-(2′-羟基乙氧基)喜树碱和200mg先前制得的其中R1＝R2＝R3＝R4＝R5＝H的式13 5-羟基喜树碱；mp：190℃；[α]D at 26℃.＝+28.30(c0.106，CHCl3)；IR：3300，3285，1745，1665，1620，1605，1227，1160，1112，1047cm-1；于CDCl3中部分1HNMR数据：δ7.01(s，0.5H)，6.92(s，0.5H)，4.30-3.71(m，4H)，3.75(br s，2H，D2O可互换)，2.0-1.79(m 2H)，1.15-0.95(m，3H)；质谱(m/z)：408(M+1)，390，378，364，348，319，101，76.
                      实施例27制备其中R1＝R3＝R4＝R5＝H、R2＝OH、R6＝CH2CF3的式1 10-羟基-5-三氟乙氧基喜树碱
步骤1：首先根据实施例22中描述的方法，制得其中R1＝R3＝R4＝R5＝H、R2＝OH的式13 10，5-二羟基喜树碱。
步骤2：将其中R1＝R3＝R4＝R5＝H、R2＝OH的式13 10，5-二羟基喜树碱(200mg)和三氟乙醇(1ml)悬浮于50ml二氯乙烷中，在存在硫酸(0.5ml)条件下加热回流18小时。浓缩反应混合物至干，残留物用乙酸乙酯萃取。利用水和盐水洗涤有机层，在无水硫酸钠上干燥。蒸发溶剂得到油状残留物，利用丙酮-氯仿洗脱，硅胶柱色谱纯化后得到140mg式110-羟基-5-三氟乙氧基喜树碱。为固体；mp：237℃.；IR：3420，1748，1664，1605，1159cm-1；1H NMR(DMSO-d6)：δ10.48(s，1H，D2O
可互换)，8.45(s，1H)，8.04(d，J＝9Hz，1H)，7.47(d，J＝9Hz，1H)，7.40(s，1H)，7.18(s，1H)，7.11(s，0.5H)，7.06(s，0.5H)，6.58(s，1H，D2O可互换)，5.41(s，2H)，5.05-4.55(m，2H)，2.05-1.75(m，2H)，1.00-0.8(m，3H)；13C NMR(DMSO-d6)：δ172.4，161.0，157.7，157.1，151.2，147.5，144.3，143.7，131.0，130.8，129.8，129.1，124.0，121.4，120.7，109.6，96.6，89.7，72.3，65.1，30.4，7.8：质谱(m/z)：462(M+1)，418，364，320，291，263.
                      实施例28制备其中R2＝R3＝R4＝R5＝H、R1＝NO2、R6＝CH2CF3的式1 9-硝基-5-三氟乙氧基喜树碱
步骤1：首先根据实施例21中描述的方法，制得其中R2＝R3＝R4＝R5＝H、R1＝NO2的式13 9-硝基-5-羟基喜树碱。
步骤2：将其中R1＝NO2、R2＝R3＝R4＝R5＝H的式13 9-硝基-5-羟基喜树碱(100mg)和三氟乙醇(0.5ml)悬浮于25ml二氯乙烷中，在存在硫酸(0.3ml)条件下加热回流18小时。浓缩反应混合物至干，残留物用乙酸乙酯萃取。利用水和盐水洗涤有机层，在无水硫酸钠上干燥。蒸发溶剂得到油状残留物，利用丙酮-氯仿洗脱，硅胶柱色谱纯化后得到60mg式1 9-硝基-5-三氟乙氧基喜树碱，为固体；
mp210℃.；IR：3457，1745，1665，1623，1527，1154，1000cm-1；1H NMR，(CDCl3)：δ9.30(s，1H)，8.53(d，J＝8.6Hz，1H)，8.49(d，J＝8.6Hz，1H)，7.94(t，J＝8Hz，1H)，7.62(s，0.5H)，7.60(s，0.5H)，6.87(s，0.5H)，6.81(s，0.5H)，5.69(d，J＝16Hz，1H)，5.29(d，J＝16Hz，1H)，4.97(m，1H)，4.52(m，1H)，3.90(br s，1H，D2O
可互换)，1.90(m，2H)，1.05(t，J＝7Hz，3H)；质谱(m/z)：491(M+1)，461，446，418，393，364，349，319，290，216
                      实施例29
制备其中R1＝R2＝R3＝R4＝R5＝H、R6＝CH2CH2F的式1 5-(2′-氟乙氧基)喜树碱
步骤1：首先根据实施例2描述的方法，制得其中R1＝R2＝R3＝R4＝R5＝H的式13 5-羟基喜树碱。
步骤2：将其中R1＝R2＝R3＝R4＝R5＝H的式13 5-羟基喜树碱(200mg)和2-氟乙醇(2ml)悬浮于30ml二氯乙烷中，在存在硫酸(0.3ml)条件下加热回流18小时。浓缩反应混合物至干，残留物用乙酸乙酯萃取。利用水和盐水洗涤有机层，在无水硫酸钠上干燥。蒸发溶剂得到油状残留物，利用丙酮-氯仿洗脱，硅胶柱色谱纯化后得到130mg式1 5-(2′-氟乙氧基)喜树碱，为固体；mp：174℃.；IR：1745，1664，1615，1160，1040，752cm-1；1N NMR(CDCl3+DMSO-d6)：δ8.46(s，1H)，8.20(d，J＝8Hz，1H)，7.95(d，J＝8Hz，1H)，7.83(t，3＝6.8Hz，1H)，7.65-7.55(m，2H)，6.86(s，0.5H)，6.78(s，0.5H)，5.68(d，J＝16.5Hz，1H)，5.26(d，J＝16.5Hz，1H)，4.90-4.20(m，4H)，4.44(s，1H，D2O可互换)，2.05-1.85(m，2H)，1.12-0.95(m，3H)；质谱(m/z)：410(M+1)，365，348，319，304.
                      实施例30制备其中R1＝R3＝R4＝R5＝H、R2＝OH、R6＝CH2CH2F的式1 10-羟基-5-(2′氟乙氧基)喜树碱
步骤1：首先根据实施例22中描述的方法，制得其中R1＝R3＝R4＝R5＝H、R2＝OH的式13 10，5-二羟基喜树碱。
步骤2：将其中R1＝R3＝R4＝R5＝H、R2＝OH的式13 10，5-二羟基喜树碱(100mg)和2-氟乙醇(2ml)悬浮于25ml二氯乙烷中，在存在硫酸(0.2ml)条件下加热回流16小时。浓缩反应混合物至干，残留物用乙酸乙酯萃取。利用水和盐水洗涤有机层，在无水硫酸钠上干燥。蒸发溶剂得到油状残留物，利用丙酮-氯仿洗脱，硅胶柱色谱纯化后得到60mg式110-羟基-5-(2′-氟乙氧基)喜树碱，为固体；
mp：258-260℃.；IR：3225，1748，1660，1593，1159 cm-1；1H NMR(CDCl3+DMSO-d6)：δ10.0(br s，1H，D2O可互换)，8.31(s，1H)，8.00(d，J＝6Hz，1H)，7.80(s，1H)，7.45(d，J＝6Hz，1H)，7.40(s，1H)，6.85(s，0.5H)，6.80(s，0.5H)，6.15(s，1H，D2O 可互换)，5.55(d，J＝16Hz，1H)，5.23(d，J＝16Hz，1H)，4.85-4.20(m，4H)，2.05-1.81(m，2H)，1.0(t，J＝7Hz，3H)；质谱(m/z)：426(M+1)，382，364，320.
                      实施例31
        制备5-(2′-氟乙氧基)-7-乙基喜树碱
步骤1：首先根据实施例4中描述的方法，制得其中R1＝R2＝R3＝R4＝H、R5＝Et的式13 5-羟基-7-乙基喜树碱。
步骤2：向悬浮于12ml苯的80mg 5-羟基-7-乙基喜树碱和0.1ml对甲苯磺酸的混合物中加入20mg 2-氟乙醇，将混合物加热至回流温度14小时。通过滴加吡啶使反应停止并利用乙酸乙酯萃取。利用水、NaHCO3、盐水洗涤有机层并浓缩至干。利用乙酸乙酯-氯仿洗脱，硅胶柱色谱纯化残留物后得到60mg 5-(2′-氟乙氧基)-7-乙基喜树碱；
mp：112℃.；IR：3070，1748，1665，1605，1456，1155，1038，767cm-1；1H NMR(CDCl3)：δ8.21(d，J＝9.2Hz，1H)，8.17(d，J＝9.2Hz，1H)，7.82(t，J＝7.4Hz，1h)，7.67(t，J＝7.4Hz，1H)，7.57(s，0.5H)，7.54(s，0.5H)，7.00(s，0.5H)，6.89(s，0.5H)，5.69(d，J＝16Hz，1H)，5.27(d，J＝16Hz，1H)，4.81-4.12(m，4H)，3.51-3.15(m，2H)，1.93(m，2H)，1.45(t，J＝7Hz，3H)，1.05(m，3H)；质谱(m/z)：438(M+1)，420，406，376，347，332，317，245，91.
                      实施例32
        制备5-(2′-羟基乙氧基)-7-乙基喜树碱
步骤1：首先根据实施例4中描述的方法，制得其中R1＝R2＝R3＝R4＝H、R5＝Et的式13 5-羟基-7-乙基喜树碱。
步骤2：向悬浮于25ml二氯乙烷的250mg 5-羟基-7-乙基喜树碱和10μl浓硫酸的混合物中加入0.5ml乙二醇，将混合物加热至回流温度14小时。通过滴加吡啶使反应停止并利用乙酸乙酯萃取。利用水和盐水洗涤有机层并浓缩至干。利用乙酸乙酯-氯仿洗脱，硅胶柱色谱纯化残留物后得到180mg5-(2′-羟基乙氧基)-7-乙基喜树碱和25mg起始原料；1H NMR(CDCl3，200MHz)：δ8.20(d，J＝8Hz，1H)，8.15(d，J＝8Hz，1H)，7.85(t，J＝6.8Hz，1H)，7.69(t，7.3Hz，1H)，7.56(s，0.5H)，7.54(s，0.5H)，7.11(s，0.5H)，6.99(s，0.5H)，5.72(d，J＝16.5Hz，1H)，5.28(d，J＝16.5Hz，0.5H)，5.26(d，J＝16.5Hz，0.5H)，3.95-3.65(m，4H)，3.78(br s，2H，D2O
可互换)，3.5-3.18(m，2H)，1.95-1.81(m，2H)，1.45(t，J＝7.5Hz，3H)，1.06(m，3H).
                      实施例33
       制备5-(2′-羟基乙氧基)-10-羟基喜树碱
步骤1：首先根据实施例22中描述的方法，制得其中R1＝R3＝R4＝R5＝H、R2＝OH的式13 10，5-二羟基喜树碱。
步骤2：向悬浮于10ml二氯乙烷的60mg 10，5-二羟基喜树碱和5mg对甲苯磺酸的混合物中加入25mg乙二醇，将混合物加热至回流温度16小时。通过滴加吡啶使反应停止并利用乙酸乙酯萃取。利用水和盐水洗涤有机层并浓缩至干。利用甲醇-氯仿洗脱，硅胶柱色谱纯化残留物后得到40mg 5-(2′-羟基乙氧基)-10-羟基喜树碱和10mg起始原料；IR；3070，1760，1660，1600，1558，1509，1384，1160，1047，832cm-1；1H NMRCDCl3+DMSO)：δ10.05(br，1H D2O可互换)，8.35(s，1H)，8.05(d，J＝9Hz，1H)，7.75(s，1H)，7.45(d，J＝9Hz，1H)，7.28(s，1H)，6.95(s，0.5H)，6.85(s，0.5H)，5.65(d，J＝16Hz，1H)，5.25(d，J＝16Hz，1H)，4.11(m，2H)，3.78(m，2H)，4.05(br s，1H，D2O可互换1e)，1.98(m，2H)，1.05(t，J＝7Hz，3H)；质谱(m/z)：425，408，380，364，336，320，305，264，235，147，105.
                      实施例34
          制备5，10-二羟基-7-乙基喜树碱
步骤1：首先根据实施例18中描述的方法，制得其中R1＝R3＝R4＝H、R5＝R6＝Et、R2＝OH的式1 5-乙氧基-10-羟基-7-乙基喜树碱。
步骤2：将12ml 25％HCl加入到200mg溶解在10ml乙醇的5-乙氧基-10-羟基-7-乙基喜树碱中，加热回流24小时。蒸馏除去过量的酸和乙醇，利用乙酸乙酯萃取剩余的残留物。利用5％NaHCO3溶液和盐水洗涤有机层。浓缩溶剂，利用丙酮-氯仿溶剂混合物洗脱，硅胶柱色谱纯化后得到105mg5，10-二羟基-7-乙基喜树碱；mp：197℃.；IR：3268，2975，1748，1656，1597，1514，1230，1161，1052，841 cm-1；1H NMR(CDCl3+DMSO)：δ10.0(br s，1H，D2O
可互换)，8.05(d，J＝9Hz，1H)，7.76(s，2H)，7.42(m，1H)，7.04(s，0.5H)，6.98(s，0.5H)，5.65(d，J16Hz，1H)，5.23(d，J＝16Hz，1H)，3.51(br s，1H，D2O可互换)，3.45-3.12(m，2H)，1.94(m，2H)，1.42(t，J＝7Hz，3H)，1.01(t，J＝7Hz，3H)；质谱(m/z)：408(M+1)，379，364，347，335，285，169，119，101，83.
                      实施例35
  制备5-(2′-羟基乙氧基)-10-羟基-7-乙基喜树碱
步骤1：首先根据实施例34中描述的方法，制得其中R1＝R3＝R4＝H、R2＝OH、R5＝Et、的式13 7-乙基-5，10-二羟基喜树碱。
步骤2：向悬浮于10ml二氯乙烷的100mg 10，5-二羟基-7-乙基喜树碱和5mg对甲苯磺酸的混合物中加入50mg乙二醇，将混合物加热至回流温度16小时。通过滴加吡啶使反应停止并利用乙酸乙酯萃取。利用水和盐水洗涤有机层并浓缩至干。利用甲醇-氯仿洗脱，硅胶柱色谱纯化残留物后得到60mg 5-(2′-羟基乙氧基)-10-羟基-7-乙基喜树碱和12mg起始原料；mp：124℃.；1H NMR(CDCl3+DMSO)：δ10.0(brs，1H，D2O可互换)，8.02(d，J＝9Hz，1H)，7.55-7.39(m，3H)，7.02(s，0.5H)，6.93(s，0.5H)，6.05(brs，1H，D2O可互换)，5.63(d，J＝16Hz，1H)，5.23(d，J＝16Hz，1H)，3.94-3.54(m，2H)，3.41-3.05(m 2H)，1.93(m，2H)，1.40(t，J＝7Hz，3H)，1.02(m，3H)；质谱(m/z)：408(M+1)，379，364，347，335，285，169，119，101，83.
                      实施例36
           制备5-(2′-氨基乙氧基)喜树碱
步骤1：首先根据实施例2中描述的方法，制得其中R1＝R2＝R3＝R4＝R5＝H的式13 5-羟基喜树碱。
步骤2：向悬浮于10ml苯的60mg 5-羟基喜树碱和5mg对甲苯磺酸的混合物中加入15mg 2-氨基乙醇，将混合物加热至回流温度14小时。通过滴加吡啶使反应停止并利用乙酸乙酯萃取。利用水、NaHCO3和盐水洗涤有机层并浓缩至干。利用甲醇-氯仿洗脱，硅胶柱色谱纯化残留物后得到36mg5-(2′-氨基乙氧基)喜树碱和10mg起始原料；mp：170℃.；IR：3451，1740，1664，1604，1383，1189，1042 cm-1；部分1H NMR数据(CDCl3+DMSO-d6)：δ7.5(d，D2O可互换，1H)，7.15(d，D2O可互换，1H)，7.02(s，0.5H)，6.92(s，0.5H)，5.65(d，J＝16Hz，1H)，5.28(d，J＝16Hz，1H)，4.24-3.85(m，2H)，2.35(s，D2O
可互换，1H)，2.34(m，1H)，2.15-1.85(m，3H)，1.12-0.95(m，3H)；质谱(m/z)：408(M+1)，364，347，319，305，291，249，103，62.
                      实施例37
       制备5-(2′-氨基乙氧基)-7-乙基喜树碱
步骤1：首先根据实施例4中描述的方法，制得其中R1＝R2＝R3＝R4＝H、R5＝Et的式13 5-羟基-7-乙基喜树碱。
步骤2：向悬浮于20ml苯的85mg 7-乙基-5-羟基喜树碱和5mg对甲苯磺酸的混合物中加入11mg 2-氨基乙醇，将混合物加热至回流温度10小时。通过滴加吡啶使反应停止并利用乙酸乙酯萃取。利用水和盐水洗涤有机层并浓缩至干。利用甲醇-氯仿洗脱，硅胶柱色谱纯化残留物后得到65mg 5-(2′-氨基乙氧基)-7-乙基喜树碱；mp：230℃.；部分1H NMR in(CDCl3+DMSO-d6)：δ7.5(d，D2O可互换，1H)，7.15(d，D2O可互换，1H)，7.02(s，0.5H)，6.92(s，0.5H)，5.65(d，J＝16Hz，1H)，5.28(d，J＝16Hz，1H)，4.24-3.85(m，2H)，2.35(s，D2O
可互换，1H)，2.34(m，1H)，2.15-1.85(m，3H)，1.12-0.95(m，1H)；质谱(m/z)：408(M+1)，364，347，319，305，103，74，62.
                      实施例38
     制备5-(3′-二甲基氨基丙氧基)-7-乙基喜树碱
步骤1：首先根据实施例4中描述的方法，制得其中R1＝R2＝R3＝R4＝H、R5＝Et的式13 5-羟基-7-乙基喜树碱。
步骤2：向悬浮于20ml苯的50mg 7-乙基-5-羟基喜树碱和0.05ml硫酸的混合物中加入30mg 3-二甲基氨基-1-丙醇，将混合物加热至回流温度12小时。通过滴加吡啶使反应停止并利用乙酸乙酯萃取。利用水、NaHCO3和盐水洗涤有机层并浓缩至干。利用甲醇-氯仿洗脱，硅胶柱色谱纯化残留物后得到42mg 5-(3′二甲基氨基丙氧基)-7-乙基喜树碱；mp：113℃.；
部分1H NMR数据(CDCl3+DMSO-d6)：δ6.95(s，0.5H)，6.85(s，0.5H)，5.65(d，J＝16Hz，1H)，5.35(d，J＝16Hz，0.5H)，5.25(d，J＝16Hz，0.5H)，3.95-3.57(m，2H)，3.30-3.05(m，2H)，2.85(s，3H)，2.83(s，3H)，2.15-1.72(m，6H)，1.45(t，J＝7.5Hz，3H)，1.12-0.95(m，3H)；质谱(m/z)：478(M+1)，434，375，347，331，169，102，84；质谱(m/z)：478(M+1)，434，375，347，331，169，102，84.
                      实施例39
     制备5-(2′-N-吡咯烷子基乙氧基)-7-乙基喜树碱
步骤1：首先根据实施例4中描述的方法，制得其中R1＝R2＝R3＝R4＝H、R5＝Et的式13 5-羟基-7-乙基喜树碱。
步骤2：向悬浮于25ml苯的100mg 7-乙基-5-羟基喜树碱和10mg樟脑磺酸的混合物中加入30mg 1-(2-羟乙基)吡咯烷，将混合物加热至回流温度16小时。通过滴加吡啶使反应停止并利用乙酸乙酯萃取。利用水、NaHCO3和盐水洗涤有机层并浓缩至干。利用甲醇-氯仿洗脱，硅胶柱色谱纯化残留物后得到85mg 5-(2′-N-吡咯烷子基乙氧基)-7-乙基喜树碱；mp：225℃.；IR：3424，1749，1666，1616，1384，1156，1078，1049cm- 1；部分1H NMR数据(CDCl3)：d 7.02(s，0.5H)，6.95(s，0.5H)，5.70(d，J＝16Hz，1H)，5.33(d，J＝16Hz，0.5H)，5.26(d，J＝16Hz，0.5H)，4.18-3.88(m，2H)，3.45-3.15(m，25)，3.06-2.58(m，6H)，2.05-1.72(m，6H)，1.43(t，J＝8Hz，3H)，1.15-0.95(m，3H)；质谱(m/z)：446(M+1)，375，347，331，245，169，116，97，84.
                      实施例40
       制备5-(2′-氯乙氧基)-7-乙基喜树碱
步骤1：首先根据实施例4中描述的方法，制得其中R1＝R2＝R3＝R4＝H、R5＝Et的式13 5-羟基-7-乙基喜树碱。
步骤2：向悬浮于30ml苯的500mg 7-乙基-5-羟基喜树碱和0.1ml浓硫酸的混合物中加入700mg 2-氯乙醇，将混合物加热至回流温度8小时。通过滴加吡啶使反应停止并利用乙酸乙酯萃取。利用水、NaHCO3和盐水洗涤有机层并浓缩至干。利用乙酸乙酯-氯仿洗脱，硅胶柱色谱纯化残留物后得到400mg 5-(2′-氯乙氧基)-7-乙基喜树碱；mp：168℃.；1HNMR(CDCl3，200MHz)：δ8.20(d，J＝9.5Hz，1H)，8.15(d，J＝9.5Hz，1H)，7.82(t，J＝8Hz，1H)，7.67(t，J＝8Hz，1H)，7.54(d，6.2Hz，1H)，7.02(s，0.5H)，6.90(s，0.5H)，5.70(d，J＝16Hz，0.5H)，5.69(d，J＝16Hz，0.5H)，5.26(d，J＝16Hz，0.5H)，5.25(d，J＝16Hz，0.5H)，4.61-3.95(m，2H)，3.78-3.58(m，2H)，3.50-3.15(m，2H)，1.98-1.78(m，2H)，1.45-(t，3＝7.5Hz，3H)，1.12-0.95(m，3H)；质谱(m/z)：455(M+1)，437，409，392，376，347，331，245，115，81.
                      实施例41
      制备5-(2′-二甲基氨基乙氧基)-7-乙基喜树碱
步骤1：首先根据实施例4中描述的方法，制得其中R1＝R2＝R3＝R4＝H、R5＝Et的式13 5-羟基-7-乙基喜树碱。
步骤2：向悬浮于10ml苯的100mg 7-乙基-5-羟基喜树碱和0.01ml浓硫酸的混合物中加入50mg 2-N，N-二甲基氨基乙醇；利用Dean-Stark设备将混合物加热至回流温度10小时。通过滴加吡啶使反应停止并利用乙酸乙酯萃取。利用水、NaHCO3和盐水洗涤有机层并浓缩至干。利用甲醇-氯仿洗脱，硅胶柱色谱纯化残留物后得到65mg 5-(2′-二甲基氨基乙氧基)-7-乙基喜树碱；部分1H NMR数据CDCl3：δ7.05(s，0.5H)，6.93(s，0.5H)，5.74(d，J＝16Hz，0.5H)，5.73(d，J＝16Hz，0.5H)，5.29(d，J＝16Hz，1H)，4.41-3.75(m，2H)，3.53-3.18(m，2H)，2.57(q，J＝6Hz，2H)，2.26(s，3H)，2.23(s，3H)，2.05-1.86(m，2H)，1.47(t，J＝8Hz，3H)，1.18-1.01(m，3H).
                      实施例42
           制备5-(4′-氨基丁氧基)喜树碱
步骤1：首先根据实施例2中描述的方法，制得其中R1＝R2＝R3＝R4＝R5＝H的式13 5-羟基喜树碱。
步骤2：向悬浮于16ml苯的53mg 5-羟基喜树碱和8mg对甲苯磺酸的混合物中加入14mg 4-氨基丁醇，将混合物加热至回流温度10小时。通过滴加吡啶使反应停止并利用乙酸乙酯萃取。利用水、NaHCO3和盐水洗涤有机层并浓缩至干。利用乙酸乙酯-氯仿洗脱，硅胶柱色谱纯化残留物后得到45mg 5-(4′-氨基丁氧基)喜树碱；mp：150℃.：IR：3397，1745，1664，1617，1384，1224，1162，1038，684，570cm-1；部分1H NMR数据(CDCl3+DMSO-d6)：δ7.50(d，D2O可互换，1H)，6.95(s，0.5H)，6.85(s，0.5H)，6.25(d，D2O可互换，1H)，5.65(d，J＝16Hz，1H)，5.35(d，J＝16Hz，0.5H)，5.25(d，J＝16Hz，0.5H)，4.15-3.80(m，2H)，2.15-1.65(m，8H)，1.15-0.98(m，3H)；质谱(m/z)：436(M+1)，392，347，333，305，153，123，105，90，62；
                      实施例43
          制备5-(2′-甲氧基乙氧基)喜树碱
步骤1：首先根据实施例2中描述的方法，制得其中R1＝R2＝R3＝R4＝R5＝H的式13 5-羟基喜树碱。
步骤2：向悬浮于18ml氯仿的120mg 5-羟基喜树碱和0.13ml硫酸的混合物中加入20mg乙二醇单甲基醚，将混合物加热至回流温度10小时。通过滴加吡啶使反应停止并利用乙酸乙酯萃取。利用水、NaHCO3和盐水洗涤有机层并浓缩至干。利用乙酸乙酯-氯仿洗脱，硅胶柱色谱纯化残留物后得到80mg 5-(2′-甲氧基乙氧基)喜树碱。mp：123℃.；IR，3294，2933，1748，1665，1617，1384，1155，1077，1045，761cm-1；1H NMR(CDCl3)：δ8.51(s，1H)，8.24(d，J＝8Hz，1H)，7.93(d，J＝8Hz，1H)，7.79(t，J＝6.8Hz，1H)，7.65(t，J＝6.8Hz，1H)，7.58(s，0.5H)，7.56(s，0.5H)，6.91(s，0.5H)，6.82(s，0.5H)，5.71(d，J＝16Hz，1H)，5.28(d，J＝16Hz，1H)，4.55-4.05(m，2H)，3.95(br s，1H，D2O可互换)，3.81-3.56(m，2H)，3.48(s，1.5H)，3.44(s，1.5H)，1.94(m，2H)，1.05(t，J＝7Hz，3H)；质谱(m/z)：423(M+1)，364，347，319，304，275，218，128，101，82.
                      实施例44
    制备5-(2′-N-甲基吡咯烷子基乙氧基)-7-乙基喜树碱
步骤1：首先根据实施例4中描述的方法，制得其中R1＝R2＝R3＝R4＝H、R5＝Et的式13 5-羟基-7-乙基喜树碱。
步骤2：向悬浮于15ml苯的50mg 5-羟基-5-乙基喜树碱和10mg对甲苯磺酸的混合物中加入18mg 1-甲基-2-吡咯烷子基乙醇；将混合物加热至回流温度8小时。通过滴加吡啶使反应停止并利用乙酸乙酯萃取。利用水、NaHCO3和盐水洗涤有机层并浓缩至干。利用甲醇-氯仿洗脱，硅胶柱色谱纯化残留物后得到35mg 5-(2′-N-甲基吡咯烷子基乙氧基)-7-乙基喜树碱；mp：102℃.：质谱(m/z)：504(M+1)，460，375，347，331，275，245，128，110，84.

Claims (17)

1.新的式1化合物，
Figure A9719097800021
其中R1、R2、R3、R4独立地为相同或不同，表示氢、羟基、芳氧基、低级烷氧基、低级烷酰基、硝基、氰基、卤素、羧基、羰基氧基、氨基、取代氨基、低级烷基、取代低级烷基，或R2、R3一起表示-O-(CH2)n-O-，其中n＝1或2；R5表示氢、低级烷基、取代低级烷基、低级芳烷基、羟甲基、羧甲基、氨基甲基、取代氨基甲基，所述氨基基团可为一或二取代，其中两个取代基独立或结合在一起形成含有碳和任意的选自氧、氮或硫的杂原子的共为5-6员的环系；以及R6表示氢、苯基或苄基，其中苯基可以是未取代或带有一、二或三个取代基的基团，所述取代基可选自卤素、羟基、低级烷氧基、氰基、羧基、硝基、氨基或取代氨基、低级烷基、取代低级烷基；环烷基或环烷基低级烷基，所述环可为含全部碳原子的3元至7员环系；杂环取代的低级烷基基团，其中杂环含总共3-7个原子并含带有至少一个如氧、氮或硫的杂原子的碳；低级烷酰基；苯甲酰基，其中苯基可为未取代或取代；低级链烯基；低级烷基；取代低级烷基；取代低级链烯基或取代低级烷酰基，其中取代基可为卤素、羟基、低级烷氧基、芳氧基、硫基、硫代烷基、硫代芳基、芳基、杂芳基、羧基、氰基、硝基、酰胺基或氨基，其中氨基可未取代或一或二取代，所述两个取代基可独立或结合在一起形成含有碳和一或二个任意的选自氧、氮或硫的杂原子的5或6员的环系；
条件是(i)当R1为甲氧基基团时，R6不为氢或低级烷基基团；(ii)当R2为羟基、低级烷氧基、硫代烷基、硝基、氨基、烷氨基、酰基氨基或卤素时，R6不为氢或低级烷基；(iii)当R5为低级烷基、低级芳烷基、CH2OH、COOH、COOMe或CH2OR″，其中R″表示低级烷基或酰基时，R6不为氢或低级烷基基团；(iv)当R1为甲氧基，R2为羟基、低级烷氧基、烷硫基、硝基、烷氨基、酰基氨基或卤素，R5为低级烷基、低级芳烷基、CH2OH、COOH、COOMe或CH2OR″，其中R″表示低级烷基或酰基时，R6不为氢或低级烷基基团；(v)当R1至R5表示氢时，R6不为氢或低级烷基基团。
2.式1化合物，
Figure A9719097800031
其中R2表示羟基，R1、R3、R4和R5表示氢，以及R6表示三氟乙基基团。
3.式1化合物，
Figure A9719097800032
其中R1、R2、R3、R4和R5表示氢，以及R6表示氟乙基基团。
4.式1化合物，其中R1表示N，N-二甲基氨基甲基，R2表示羟基基团，R3、R4和R5表示氢，以及R6表示2′-甲氧基乙基基团。
5.式1化合物，
Figure A9719097800041
其中R1表示硝基，R2、R3、R4和R5表示氢，以及R6表示2′-甲氧基乙基基团。
6.式1化合物，
Figure A9719097800042
其中R1、R2、R3、R4和R5表示氢，以及R6表示2′-羟乙基基团。
7.以两种非对映体混合物存在的式1化合物，其中R1至R6具有权利要求1至6任意之一所描述的含义，所述非对映体具有20(S)、5(R)和20(S)、5(S)构型。
8.式1化合物，其中每种非对映体具有作为单个异构体的20(S)、5(R)和20(S)、5(S)构型，基本上不含另一种异构体，其中R1至R6具有权利要求1至6描述的含义。
9.药物组合物，该组合物含有权利要求1至6任意之一定义的式1化合物或其衍生物以及可药用非毒性赋形剂、稀释剂或溶剂。
10.权利要求1至9任意之一定义的式1新化合物用于治疗癌症、白血病或与HIV有关的疾病的用途。
11.治疗癌症、白血病或与HIV有关的疾病的药物，该药物含有权利要求1至9任意之一的化合物或其衍生物以及可药用载体、稀释剂或溶剂。
12.权利要求1至9任意之一的化合物用于制备治疗癌症、白血病或与HIV有关的疾病的药物的用途。
13.制备式1新化合物的方法，该方法包括，
(i)在酸或铁盐氧化剂存在下，将式2化合物
Figure A9719097800051
其中R1至R5具有权利要求1所描述的含义，与式R6-OH化合物反应，其中R6表示低级烷基、低级链烯基、(C3-C7)环烷基、卤代烷基或羟烷基，得到式12化合物和式13化合物，其中R1、R2、R3、R4和R5具有权利要求1给出的含义；
(ii)分离由步骤(i)制得的式12和式13化合物；
(iii)水解式12化合物，得到另外量的式13化合物；
(iV)在酸存在下，将式13化合物与式R6-OH化合物反应，得到式1化合物，其中R1、R2、R3、R4和R5具有权利要求1描述的含义，且R6如权利要求1定义。
14.制备式1化合物的方法，其中R1、R3、R4和R5为氢，R2表示羟基，以及R6表示三氟乙基基团，该方法包括，
(i)在浓硫酸和氯化铁三水合物存在下，将式2化合物
Figure A9719097800062
其中R1、R3、R4和R5为氢，R2表示羟基基团，与乙醇反应，加热混合物至回流条件，得到式12化合物和式13化合物，
Figure A9719097800063
其中R1、R3、R4和R5为氢，R2表示羟基，以及R6表示乙基基团；
(ii)分离由步骤(i)制得的式12和式13化合物；
(iii)通过溶解在水合乙醇中并与盐酸回流，水解式12化合物，得到另外量的式13化合物；
(iv)在浓硫酸存在下，将式13化合物与溶解在二氯乙烷中的三氟乙醇反应，得到式1化合物，
Figure A9719097800071
其中R1、R3、R4和R5表示氢，R2表示羟基，以及R6表示三氟乙基基团。
15.制备式1化合物的方法，
Figure A9719097800072
其中R6表示氢或低级烷基，R1表示氢或甲氧基；R2表示氢、羟基、低级烷氧基、酰氧基、硫代烷基、SH、硫代酰基、硝基、氨基、烷氨基、酰氨基和卤素；R3和R4为氢和R5表示氢、低级烷基、低级芳烷基、CH2OH、COOH、COOMe或CH2OR′，其中R′表示低级烷基或酰基，该方法包括，
(i)在酸或铁盐存在下，将式2化合物
Figure A9719097800073
其中R1至R5具有如上描述的含义，与式R6-OH反应，其中R6表示低级烷基基团，得到式12化合物和式13化合物，
Figure A9719097800081
其中R1、R2、R3、R4和R5具有上面给出的含义；
(ii)分离由步骤(i)制得的式12和13化合物；
(iii)水解式12化合物，得到另外量的式13化合物；
(iv)在酸存在下，将式13化合物与式R6-OH化合物反应，得到式1化合物，
Figure A9719097800082
其中R1、R2、R3、R4、R5和R6具有描述的含义。
16.根据权利要求13的方法，其中所述铁盐为氯化铁。
17.根据权利要求15的方法，其中所述铁盐为氯化铁。
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