JP2001511790A - アルキニル置換カンプトテシンおよびその調製方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、式（Ｉ） のアルキニル置換カンプトテシン（式中、Ｒ₁は、水素；任意に置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル；Ｃ₃〜Ｃ₇シクロアルキル；Ｃ₃〜Ｃ₇シクロアルキルＣ₁〜Ｃ₆アルキル；フェニルＣ₁〜Ｃ₆アルキル；任意に置換されたフェニル；任意に置換されたナフチル；−Ｒ_x−ＮＲ₃Ｒ₄（式中、Ｒ_xはＣ₁〜Ｃ₄アルキレンであり、Ｒ₃とＲ₄は、それぞれ独立に、水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、フェニル、またはベンジルである）；−（Ｒ_y）_m−ＣＯＯＲ₅（式中、ｍは０または１であり、Ｒ_yはＣ₁〜Ｃ₄アルキレンであり、Ｒ₅は水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₇シクロアルキル、またはフェニルＣ₁〜Ｃ₆アルキルである）；−（Ｒ_z）_n−ＣＯＲ₆（式中、ｎは０または１であり、Ｒ_zはＣ₁〜Ｃ₄アルキレンであり、Ｒ₆は、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₇シクロアルキル、フェニルＣ₁〜Ｃ₆アルキル、任意に置換されたフェニル、または−ＮＲ₇Ｒ₈（式中Ｒ₇とＲ₈は、それぞれ独立に、水素またはＣ₁〜Ｃ₆アルキルである）である）；および−ＳｉＲ₉Ｒ₁₀Ｒ₁₁（式中、Ｒ₉、Ｒ₁₀、およびＲ₁₁は、それぞれ独立に、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルである）；より選択され、Ｒ₂は、水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₇シクロアルキル、およびフェニルＣ₁〜Ｃ₆アルキルより選択され、Ｘは、水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₇シクロアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₃〜Ｃ₇シクロアルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルカノイルオキシ、ベンゾイルオキシ、アミノ、水酸基、ニトロ、塩素、および分子の１０位と１１位に結合するメチレンジオキシ基またはエチレンジオキシ基、より選択される）およびその医薬上許容しうる塩に関する。これらの化合物は、抗腫瘍剤として治療に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】 アルキニル置換カンプトテシンおよびその調製方法 本発明は、抗腫瘍作用を有する新規置換カンプトテシン誘導体、その調製方法 及びそれを含む医薬組成物に関する。 カンプトテシンとその類似体の一部は、ある種の重要な細胞機能および細胞成 長に関与する酵素であるトポイソメラーゼＩの抑制によって強力な抗腫瘍作用を 示す（例えば、Ｗａｎｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８７，３ ０，１７７４；Ｈｓｉａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．１９８９ ，４９，４３８５；Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．１９８９，４９，１４６５を参照に されたい）。カンプトテシンのｉｎ ｖｉｔｒｏおよびｉｎ ｖｉｖｏの両方に おける抗癌作用は、ラクトン型の方がカルボン酸塩型よりも顕著に大きい（例え ば、Ｗ．Ｊ．Ｓｌｉｃｈｅｎｍｙｅｒらによる、「抗癌剤としてのカンプトテシ ン類似体の現状（Ｔｈｅ Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｓｔａｔｕｓ ｏｆ Ｃａｍｐｔｏ ｔｈｅｃｉｎ Ａｎａｌｏｇｕｅｓ ａｓ Ａｎｔｉｔｕｍｏｒ Ａｇｅｎｔｓ ）」，Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ．１９９３，８５，２７１−２９ １、 およびその参考文献に開示される）が、これは閉じたα−ヒドロキシラクトン環 が、薬物の癌細胞内への受動拡散と、薬物と薬理学的標的の相互作用がうまくい くためとの両者に対して重要な構造的要件であるためである。 最近指摘されていることだが、生物学的に妥当な量のヒトアルブミン存在下に おいて、カンプトテシンの生物学的活性形態は半減期が非常に短く（約１２分） 、ヒト血漿への薬物添加から２時間後には９９％を超える比率の薬物がカンプト テシンカルボン酸塩に転化しており、これは生物学的不活性であり潜在的に毒性 を示す薬物形態である（Ｂｕｒｋｅ，Ｇ．Ｔ．；Ｍｉ，Ｚ．の「カンプトテシン とヒト血清アルブミンの相互作用の構造的原則：薬物安定性への影響（Ｔｈｅ Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｃａｍｐｔｏｔｈｅｃｉｎ Ｉｎｔ ｅｒａｃｔｉｏｎｓ ｗｉｔｈ Ｈｕｍａｎ Ｓｅｒｕｍ Ａｌｂｕｍｉｎ：Ｉ ｍｐａｃｔ ｏｎ Ｄｒｕｇ Ｓｔａｂｉｌｉｔｙ）」，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ ．１９９４，３７，４０−４６を参照されたい）。アルブミン存在下における薬 物安定性の改良のために、カンプトテシン核の９位および７位の置換が重要であ ることも同著者らによって開示されている。 それゆえ、高い内因性効力を有し、同時に血清アルブミンの存在下での安定性 を得られる新しいカンプトテシン誘導体の発見が必要とされている。 従って、本発明は、式（Ｉ） のアルキニル置換カンプトテシンおよびその医薬上許容しうる塩に関し、 式中、 Ｒ₁は、 水素； 任意に置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル； Ｃ₃〜Ｃ₇シクロアルキル； Ｃ₃〜Ｃ₇シクロアルキルＣ₁〜Ｃ₆アルキル フェニルＣ₁〜Ｃ₆アルキル； 任意に置換されたフェニル： 任意に置換されたナフチル； −Ｒ_x−ＮＲ₃Ｒ₄（式中、Ｒ_xはＣ₁〜Ｃ₄アルキレンであり、Ｒ₃とＲ₄は、それ ぞれ独立に、水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、フェニル、またはベンジルである）； −（Ｒ_y）_m−ＣＯＯＲ₅（式中、ｍは０または１であり、Ｒ_yはＣ₁〜Ｃ₄アルキ レンであり、Ｒ₅は水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₇シクロアルキル、または フェニルＣ₁〜Ｃ₆アルキルである）； −（Ｒ_z）_n−ＣＯＲ₆（式中、ｎは０または１であり、Ｒ_zはＣ₁〜Ｃ₄アルキレ ンであり、Ｒ₆は、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₇シクロアルキル、フェニルＣ₁〜 Ｃ₆アルキル、任意に置換されたフェニル、または−ＮＲ₇Ｒ₈（式中Ｒ₇とＲ₈は 、それぞれ独立に、水素またはＣ₁〜Ｃ₆アルキルである）である）；および −ＳｉＲ₉Ｒ₁₀Ｒ₁₁（式中、Ｒ₉、Ｒ₁₀、およびＲ₁₁は、それぞれ独立に、Ｃ₁ 〜Ｃ₄アルキルである）；より選択され、 Ｒ₂は、 水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₇シクロアルキル、およびフェニルＣ₁〜Ｃ₆ アルキルより選択され、 Ｘは、 水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₇シクロアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₃ 〜Ｃ₇シクロアルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルカノイルオキシ、ベンゾイルオキシ、ア ミノ、水酸基、ニトロ、塩素、および分子の１０位と１１位に結合するメチレン ジオキシ基またはエチレンジオキシ基、より選択される。 置換基を意味する。 本発明による医薬上許容しうる塩は、例えば、塩酸、硫酸、リン酸、二リン酸 、臭化水素酸、硝酸などの無機酸と、例えば、クエン酸、フマル酸、マレイン酸 、リンゴ酸、アスコルビン酸、コハク酸、酒石酸、安息香酸、酢酸、トリフルオ ロ酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トル エンスルホン酸などの有機酸の両方の医薬上許容しうる酸の塩である。 酸性基、すなわちカルボキシル基と、医薬上許容しうる塩基とを含む式（Ｉ） の化合物の医薬上許容しうる塩も、本発明の範囲に含まれる。医薬上許容しうる 塩基は、例えば、ナトリウ ムまたはカリウム等のアルカリ金属や、カルシウムやマグネシウム等のアルカリ 土類金属、水酸化物などの無機塩基と、例えば、メチルアミンやトリエチルアミ ン等のアルキルアミン、ベンジルアミン、ジベンジルアミン、あるいは例えばα −またはβ−フェニルエチルアミン等のアラルキルアミン、ピペリジン、１−メ チルピペリジン、ピペラジン、またはモルホリン等の複素環式アミンなどの有機 塩基のどちらであってもよい。 任意に置換されたフェニルは、 の基で表すことができ、式中、Ｑはフェニル環のオルト、メタ、またはパラの位 置に結合し、水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルカノ イルオキシ、ニトロ、アミノ、アルキル部分に１〜６個の炭素原子を有するモノ アルキルアミノまたはジアルキルアミノ、トリルスルホニルアミノ、または塩素 を表すか、またはＱは、窒素、酸素、または硫黄から選択される１または２個の ヘテロ原子を含み、任意にＣ₁〜Ｃ₆アルキル基によるモノ置換またはジ置換され た５または６員環 の芳香族複素環を表す。当該複素環の例は、例えば、ピロール、イミダゾール、 ピラゾール、イソチアゾール、イソオキサゾール、フラン、チオフェン、ピリジ ン、ピラジン、ピリミジン、等である。 好ましくは、Ｑは、水素、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ、アミノ、 トリルスルホニルアミノ、または塩素であるか、あるいはＱは、任意に置換され たピロールを表す。特に好ましいＱの値は、水素、メトキシ、アミノ、トシルア ミノ、２，５−ジメチルピロール−１−イル、および塩素である。 任意に置換されたナフチルは、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル基またはアルコキシ基で任意 に置換されたナフト−１−イル基またはナフト−２−イル基である。 本明細書では、アルキル基、アルキレン基、アルコキシ基、およびアルカノイ ルオキシ基の炭化水素鎖は、直鎖でも分岐鎖でもよい。 好ましくは、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルは、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、 イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、またはｔ−ブチルなどの Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルである。より好ましくは、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルは、メチル、エチ ル、または プロピルである。Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルは、例えば水酸基、アルコキシ基、フェノキ シ基、チオアルキル基、アミノ基、またはアルキルアミノ基などで置換されてい てもよい。 好ましくは、Ｃ₃〜Ｃ₇シクロアルキルは、例えば、シクロブチル、シクロペン チル、またはシクロヘキシルなどのＣ₄〜Ｃ₆シクロアルキルである。 好ましくは、Ｃ₃〜Ｃ₇シクロアルキルＣ₁〜Ｃ₆アルキルは、シクロペンチルメ チル、シクロヘキシルメチル、２−シクロペンチルエチル、２−シクロヘキシル エチル、３−シクロペンチルプロピル、または３−シクロヘキシルプロピルであ る。 好ましくは、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキレンは、例えば、メチレン、エチレン、ｎ−プロ ピレン、１−メチルエチレン、ｎ−ブチレン、１，１−ジメチルエチレン、１， ２−ジメチルエチレン、または１−メチルプロピレンである。 好ましくは、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシは、例えば、メトキシ、エトキシ、またはプ ロポキシなどのＣ₁〜Ｃ₄アルコキシである。 好ましくは、Ｃ₁〜Ｃ₆アルカノイルオキシは、例えば、メタノイルオキシ、エ タノイルオキシ、またはプロパノイルオキシなどのＣ₁〜Ｃ₄アルカノイルオキシ である。 本発明による化合物の好ましい種類は、式（Ｉ）の化合物で表されるものとそ の医薬上許容しうる塩であり、式中、 Ｒ₁は、 水素；Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル；フェニルＣ₁〜Ｃ₆アルキル；フェニル；−Ｒ_x−Ｎ Ｒ₃Ｒ₄（式中、Ｒ_xは、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキレンであり、Ｒ₃とＲ₄は、それぞれ独立 に、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルである）；−（Ｒ_y）_m−ＣＯＯＲ₅（式中、ｍは０または １であり、Ｒ_yはＣ₁〜Ｃ₄アルキレンであり、Ｒ₅は水素またはＣ₁〜Ｃ₄アルキル である）；−（Ｒ_z）_n−ＣＯＲ₆（式中、ｎは０または１であり、Ｒ_zはＣ₁〜Ｃ₄ アルキレンであり、Ｒ₆は、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、フェニル、または−ＮＲ₇Ｒ₈（ 式中Ｒ₇とＲ₈は水素である）である）；および−ＳｉＲ₉Ｒ₁₀Ｒ₁₁（式中、Ｒ₉、 Ｒ₁₀、およびＲ₁₁は、メチルまたはエチルである）；より選択され、 Ｒ₂は、水素、またはＣ₁〜Ｃ₄アルキルであり、 Ｘは、 水素、アミノ、水酸基、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、または分子の１０位と１１位に 結合するメチレンジオキシ基またはエチレンジオキシ基より選択される。 本発明による具体的な化合物の例を以下に挙げる： ９−エチニル−カンプトテシン（１）、 ９−フェニルエチニル−カンプトテシン（２）、 ９−（ジメチルアミノプロピン−１−イル）−カンプトテシン（３）、 ９−ヒドロキシプロピン−１−イル−カンプトテシン（４）、 ９−トリメチルシリルエチニル−カンプトテシン（５）、 ９−シクロペンチルエチニル−カンプトテシン（６）、 ９−シクロヘキシルプロピン−１−イル−カンプトテシン（７）、 ９−ヘキシン−１−イル−カンプトテシン（８）、 ７−エチル−９−エチニル−カンプトテシン（９）、 ７−エチル−９−フェニルエチニル−カンプトテシン（１０）、 ７−エチル−９−（ジメチルアミノプロピン−１−イル）−カンプトテシン（１ １）、 ７−エチル−９−ヒドロキシプロピン−１−イル−カンプトテシン（１２）、 ７−エチル−９−トリメチルシリルエチニル−カンプトテシン（１３）、 ７−エチル−９−シクロペンチルエチニル−カンプトテシン（１４）、 ７−エチル−９−シクロヘキシルプロピン−１−イル−カンプトテシン（１５） 、 ７−エチル−９−ヘキシン−１−イル−カンプトテシン（１６）、 ９−（４−メトキシフェニル−エチニル）−カンプトテシン（１７） ９−（３−トシルアミノ−フェニルエチニル）−カンプトテシン（１８） ９−［３−（２，５−ジメチル−ピロール−１−イル）フェニルエチニル］−カ ンプトテシン（１９）、 ９−（４−クロロフェニル−エチニル）−カンプトテシン（２０）、 ９−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ−プロピン−１−イル）−カンプトテシ ン（２１）、 ９−（５−フェニル−ペンチン−１−イル）−カンプトテシン（２２）、 ９−（３−フェノキシ−プロピン−１−イル）−カンプトテシン（２３）、 ９−［（６−メトキシ−ナフト−２−イル）エチニル］−カンプトテシン（２４ ）、 ９−（３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチン−１−イル）−カンプトテシン（２ ５）、 ９−（３−メトキシ−プロピン−１−イル）−カンプトテシン（２６）、 ９−（ジエチルアミノ−プロピン−１−イル）−カンプトテシン（２７）、 ９−（メチルアミノ−プロピン−１−イル）−カンプトテシン（２８）、 ９−（３，３−ジメチル−ブチン−１−イル）−カンプトテシン（２９）、 ９−（３−アミノフェニル−エチニル）−カンプトテシン（３０）、 １０−エチニル−カンプトテシン（３１）、 １０−フェニルエチニル−カンプトテシン（３２）、 １０−（ジメチルアミノ−プロピン−１−イル）−カンプトテシン（３３）、 １０−ヒドロキシプロピン−１−イル−カンプトテシン（３４）、 １０−トリメチルシリルエチニル−カンプトテシン（３５）、 １０−シクロペンチルエチニル−カンプトテシン（３６）、 １０−シクロヘキシルプロピン−１−イル−カンプトテシン（３７）、 １０−ヘキシン−１−イル−カンプトテシン（３８）、 ７−エチル−１０−エチニル−カンプトテシン（３９）、 ７−エチル−１０−フェニルエチニル−カンプトテシン（４０）、 ７−エチル−１０-ジメチルアミノ−プロピン−１−イル−カンプトテシン（４ １）、 ７−エチル−１０−ヒドロキシプロピン−１−イル−カンプトテシン（４２）、 ７−エチル−１０−トリメチルシリルエチニル−カンプトテシン（４３）、 ７−エチル−１０−シクロペンチルエチニル−カンプトテシン（４４）、 ７−エチル−１０−シクロヘキシルプロピン−１−イル−カンプトテシン（４５ ）、 ７−エチル−１０−ヘキシン−１−イル−カンプトテシン（４６）、 および、塩化可能な置換基が分子骨格上に存在する場合の、それらの医薬上許容 しうる塩である。 前述の式（Ｉ）に関して、上述した化合物の構造式を、以下の表１および２に 記載する。表１：式（Ｉ）の９−置換化合物 表１：続き 表２：式（Ｉ）の１０−置換化合物 表１および２において、記号Ｅｔ、Ｐｈ、Ｂｚ、およびＴｓは、それぞれ、エ チル、フェニル、ベンジル、およびトシルを表し、記号ｍおよびｐは、それぞれ フェニル環のメタおよびパラ置換基を表す。 本発明は、前述のように定義した式（Ｉ）の化合物の調製方法にも関し、前記 調製方法は、 （ａ）式（ＩＩ）の化合物（式中、 Ｒ₁₂は、ハロゲン原子、−ＯＳＯ₂Ｒ₁₃の基（式中、Ｒ₁₃はＣ₁〜Ｃ₅アルキルで あり、任意に末端炭素原子が、１、２、または３個のハロゲン原子で置換された ものである）、および任意に置換されたフェニル環から選択され、 Ｒ₂は、水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₇シクロアルキル、およびフェニルＣ₁ 〜Ｃ₆アルキル、から選択され、 Ｘは、水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₇シクロアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ 、Ｃ₃〜Ｃ₇シクロアルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルカノイルオキシ、ベンゾイルオキシ 、アミノ、水酸基、ニトロ、塩素、および分子の１０位と１１位に結合するメチ レンジオキシ基またはエチレンジオキシ基、から選択される）と、 式（ＩＩＩ）の化合物 （式中、Ｒ’₁は、任意に置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル；Ｃ₃〜Ｃ₇シクロアルキ ル；Ｃ₃〜Ｃ₇シクロアルキルＣ₁〜Ｃ₆アルキル；フェニルＣ₁〜Ｃ₆アルキル；任 意に置換されたフェニル；任意に置換されたナフチル；−Ｒ_x−ＮＲ₃Ｒ₄（式中 、Ｒ_xはＣ₁〜Ｃ₄アルキレンであり、Ｒ₃とＲ₄は、それぞれ独立に、水素、Ｃ₁〜 Ｃ₆アルキル、フェニル、またはベンジルである）；−（Ｒ_y）_m−ＣＯＯＲ₅（式 中、ｍは０または１であり、Ｒ_yはＣ₁〜Ｃ₄アルキレンであり、Ｒ₅は水素、Ｃ₁ 〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₇シクロアルキル、またはフェニルＣ₁〜Ｃ₆アルキルで ある）；−（Ｒ_z）_n−ＣＯＲ₆（式中、ｎは０または１であり、Ｒ_zはＣ₁〜Ｃ₄ア ルキレンであり、Ｒ₆は、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₇シクロアルキル、フェニ ルＣ₁〜Ｃ₆アルキル、 任意に置換されたフェニル、または−ＮＲ₇Ｒ₈（式中Ｒ₇とＲ₈は、それぞれ独立 に、水素またはＣ₁〜Ｃ₆アルキルである）である）；および −ＳｉＲ₉Ｒ₁₀Ｒ₁₁（式中、Ｒ₉、Ｒ₁₀、およびＲ₁₁は、それぞれ独立に、Ｃ₁〜 Ｃ₄アルキルである）、から選択される）とを反応させて、対応する式（Ｉ）の 化合物を得て、 （ｂ）Ｒ’₁が−ＳｉＲ₉Ｒ₁₀Ｒ₁₁である場合は、酸で処理することで任意に− ＳｉＲ₉Ｒ₁₀Ｒ₁₁基を除去して、Ｒ₁が水素である対応する式（Ｉ）の化合物を得 て、 （ｃ）必要であれば、得られた式（Ｉ）の化合物を、その医薬上許容しうる塩 に転化する、ことを含む。 式（ＩＩ）の出発化合物は、２０（Ｓ）−配置であり、この配置は化合物（Ｉ ）合成を通して保持される。通常、式（ＩＩ）の化合物には、対応する２０（Ｒ ）−異性体が含まれない。しかし、前述の方法は、式（ＩＩ）の化合物と対応す る２０（Ｒ）−異性体とのラセミ混合物にも使用できる。その場合、式（Ｉ）の 化合物と対応する２０（Ｒ）−異性体とのラセミ混合物が得られる。 １つ以上の新しい不斉中心がＲ₁’内に存在する場合、そのす べての可能な異性体、ジアステレオ異性体、エピマー、および幾何異性体が、本 発明の開示内容に含まれる。 段階（ａ）の反応は、適当な溶媒中において、触媒量、すなわち０．０００１ 〜０．２モル当量、の式 ＭＬ_qＬ’_r の化合物の存在下で行うことができ、式中、 Ｍは、遷移金属、好ましくは、パラジウム、ニッケル、または白金であり、 ＬおよびＬ’は、互いが同種でも異種でもよく、例えば塩化物イオンまたは酢酸 イオンなどの陰イオン、または例えば溶媒分子、ホスフィン類、亜リン酸塩また はジアミン類などの中性分子であり、 ｑおよびｒは、ｑ＋ｒが少なくとも１となる、０〜４の数である。 段階（ａ）の反応は、任意に、共触媒として、例えば塩化Ｃｕ（Ｉ）、Ｃｕ₂ Ｏ、ＣｕＣＮ、またはＣｕＣＮ−ＬｉＣｌ複合体など、好ましくは、ＣｕＩ、Ｃ ｕＣｌ、またはＣｕ₂ＯであるＣｕ（Ｉ）化合物の存在下で行うことができる。 反応温度は、通常約−２０℃〜から約２００℃、好ましくは 約２０℃〜約１００℃であり、一方反応時間は、数分間〜数日間まで変化させる ことができ、例えば５分間〜３日間など、好ましくは約１時間〜約１日間である 。反応は、任意に、適当な有機塩基または無機塩基と、例えばＬｉＣｌまたはＬ ｉＢｒなどのリチウム塩化物と、の存在下で行うこともできる。 段階（ａ）に適した溶媒は、例えば、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、アセ トニトリル、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ＣＨＣｌ₃、ジオキサン、テ トラヒドロフラン（ＴＨＦ）、またはそれらの混合物てあってもよい。適当な無 機塩基には、例えばＮａＨＣＯ₃、Ｎａ₂ＣＯ₃、またはＮａＯＡｃなどのアルカ リまたはアルカリ土類金属塩などが含まれる。適当な有機塩基は、例えばトリエ チルアミン、またはジイソプロピルエチルアミンなどのトリアルキルアミン、ま たは例えばピリジンや、例えば２，６−ルチジンなどの２，６−ジ−Ｃ₁〜Ｃ₆ア ルキル置換ピリジンなどの複素環式芳香族であってもよい。 ＬおよびＬ’は、例えば、ハロゲン化物、酢酸塩、トリフェニルホスフィンな どのホスフィン、あるいはビス（ジフェニルホスフィノ）メタン、１，２−およ び１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン、１，４−ビス（ジフェニル ホスフィ ノ）ブタン、または１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（ＤＰ ＰＦ）などのキレート化ジホスフィン、であってもよい。 遷移金属と、配位子ＬおよびＬ’との間のモル比は、通常１：１〜１：４であ る・ 任意の段階（ｂ）の反応では、−ＳｉＲ₉Ｒ₁₀Ｒ₁₁基を酸で処理して取り除き Ｒ₁が水素である式（Ｉ）の対応化合物が得られるが、この反応は、例えばトリ フルオロ酢酸などの適当な強酸を使用して行うことができる。 式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の出発物質は、公知の化合物であるか、または以 下の公知の方法により得ることができる。例えば、９−ハロゲン−、１０−ハロ ゲン−、１１−ハロゲノ−、および１２−ハロゲノ−カンプトテシンを、Ｓａｗ ａｄａ，Ｓ．ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．３９，３１８３ −３１８８（１９９１）に従って調製することができる。 例えば、１０−ヒドロキシ−、１０−メトキシ−、および１０，１１−メチレン ジオキシ−９−ハロゲン−カンプトテシンは、対応する１０−または１０，１１ −置換−９−アミノ誘導体から出発して、公知の手順（例えば、Ｗａｌｌ ｅｔ ａｌ．， Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３６，２６８９−２７００，（１９９３）、またはＷａ ｎｉ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２９，２３５８−２３６３，（１９ ８６）を参照されたい）の後に上述の引用文献に従うことによって調製すること ができる。 例えば、９−トリフルオロメタンスルホニルオキシカンプトテシン、１０−ト リフルオロメタンスルホニルオキシカンプトテシン、１０，１１−トリフルオロ メタンスルホニルオキシカンプトテシン、１１−トルエンスルホニルオキシカン プトテシン、１２−トリフルオロメタンスルホニルオキシカンプトテシン、１０ −ヒドロキシ−９−トリフルオロメタンスルホニルオキシカンプトテシン、１０ −メトキシ−９−トリフルオロメタンスルホニルオキシカンプトテシン、１０， １１−メチレンジオキシ−９−トリフルオロメタンスルホニルオキシカンプトテ シン、１０−ｐ−トルエンスルホニルオキシカンプトテシン、１２−ｐ−トルエ ンスルホニルオキシカンプトテシン、１０−ヒドロキシ−９−ｐ−トルエンスル ホニルオキシカンプトテシン、１０−メトキシ−９−ｐ−トルエンスルホニルオ キシカンプトテシン、および１０，１１−メチレンジオキシ−９−ｐ−トルエン スルホニルオキシカンプトテシンを、前述の引用文献 に記載されるようにして得られる対応するヒドロキシ誘導体を、次に適当なスル ホニル化剤で処理することで調製することができる。薬理学 本発明の化合物は、例えば白血病や、例えば結腸および直腸の腫瘍などの固形 腫瘍に対する抗腫瘍作用を有する。本発明の化合物の抗腫瘍作用は、例えば、Ｌ １２１０マウスリンパ性白血病モデルを使用して、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３６ ，２６８９（１９９３）に記載される方法に従って試験を行った結果、抗白血病 作用を有することが判明したという事実によって示される。 従って、必要とする人体または動物体を、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上 許容しうる塩の医薬上有効な量を投与することを含む方法で治療することができ る。 さらに本発明は、上述の定義のような式（Ｉ）のカンプトテシン誘導体、また はその医薬上許容しうる塩と、有効成分として１種類以上の医薬上許容しうる担 体および／または希釈剤とを合わせて含む医薬組成物を提供する。 これらの医薬組成物は、ｉｎ ｖｉｖｏで任意の抗腫瘍作用 を示すのに有効である、任意の量の式（Ｉ）のカンプトテシン誘導体を含むこと ができる。一般的なｉｎ ｖｉｖｏ投与量は、体重１ｋｇ当りのカンプトテシン 誘導体が０．１〜６０ｍｇである。特に好ましい範囲は、１〜４０ｍｇ／ｋｇで ある。 また本発明のカンプトテシン誘導体は、所望の作用および／または所望の作用 の追加を損なわない他の有効物質と混合することもできる。 本発明の医薬組成物は、例えば、経口、非経口、静脈内、皮内、皮下、または 局所などの任意の経路で、液体または固体の形態で投与することができる。好ま しい投与形態は、経口投与である。一般に経口組成物は、不活性希釈剤または食 用担体を含む。経口組成物は、ゼラチンカプセル中に封入したり、錠剤の形状に 圧縮したりすることができる。経口治療的投与の目的のために、本発明の組成物 は、賦形剤と混合することができ、また錠剤、カプセル、エリキシル剤、シロッ プ等の形態で使用することができる。これらの製剤は、少なくとも０．１％の有 効化合物を含むべきであるが、個々の形態に応じて変化させることができる。 錠剤、丸剤、カプセル、トローチ等は以下の成分を含むこと ができる：微結晶性セルロース、トラガカントゴム、またはゼラチンなどの結合 剤；デンプンまたは乳糖などの賦形剤；アルギン酸、プリモゲル（Ｐｒｉｍｏｇ ｅｌ）、コーンスターチなどの崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムまたはステロ テス（Ｓｔｅｒｏｔｅｓ）などの滑沢剤；コロイド状二酸化ケイ素などのグライ ダント（ｇｌｉｄａｎｔ）；ショ糖またはサッカリンなどの甘味料、またはペパ ーミント、サリチル酸メチル、またはオレンジ香味料などの香味料、を加えるこ とができる。投与単位形態がカプセルの場合、前述の種類の物質の他に、脂肪油 などの液体担体を含むことができる。他の投与単位形態は、例えばコーティング 層として、投与単位の物理的形態を変形するための種々の物質を含むことができ る。従って、錠剤または丸剤は、糖シェラック、または他の腸溶性コーティング 剤でコーティングすることができる。 シロップは、有効化合物の他に、甘味料としてのショ糖や、ある種の保存剤、 色素および着色料、および香味料を含むことができる。 これらの種々の組成物の調製に使用される物質は、その使用される量において 医薬的に純粋であり無毒であるべきである。 非経口治療的投与の目的のために、有効成分は、液剤または懸濁剤中に組み込む ことができる。 液剤または懸濁剤は以下の成分を含むことができる：注射用蒸留水、食塩水、 固定油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール、または 他の合成溶媒などの無菌希釈剤；ベンジルアルコールまたはメチルパラベンなど の抗菌剤；アスコルビン酸または亜硫酸水素ナトリウムなどの酸化防止剤；エチ レンジアミン四酢酸などのキレート化剤；酢酸塩、クエン酸塩、またはリン酸塩 などの緩衝剤、および塩化ナトリウムまたはデキストロースなどの張度調整のた めの物質。非経口製剤は、アンプル、使い捨て注射器、あるいはガラスまたはプ ラスチック製の多人数用バイアル内に入れることができる。投薬量は、緩和した い症状の個々の重症度に応じて変化させる。本明細書に記載の化合物を、効果的 に経口、非経口、または静脈内投与することで、そのような治療の必要な被験者 に投与する場合には、良好な結果が得られる。任意の被験者に対して、個々の投 与計画は、個人の要望、および前述の化合物を投薬または管理する人物の専門的 判断に合わせるべきであることが理解される。さらに、本明細書で前述した投薬 量は、単に例示的 なものであり、本発明の範囲または実施を制限するものではないことを理解する べきである。投薬量は、一度に投与することも、また少ない投与量ずつに分けて 時間間隔を変化させて投与することもできる。 以下の実施例は本発明をより詳しく説明するものであるが、本発明の範囲を限 淀するものであると解釈してはならない。以下の実施例に従って調製した化合物 の化学名の後のかっこ内に記載した数字は、表１および２における数字に対応す る。実施例１ ９−ブロモ−カンプトテシン ＮａＮＯ₂２．１５ｇをＨ₂Ｏ４０ｍｌに加えたものを、９−アミノ−カンプト テシン９ｇを１６％ＨＢｒ８５０ｍｌに溶解した溶液に５℃で滴下した。室温で １時間後、この溶液を、ＣｕＢｒ１９ｇと１６％ＨＢｒ２００ｍｌを含むフラス コに７０℃で滴下した。この反応混合物を７０℃で２時間維持し、つぎに冷水に 注ぎ込んだ。沈殿物をろ過して、母液をＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出し、その有機抽出液を 、乾燥して、蒸発させて沈殿物と合わせて、フラッシュクロマトグラフィー（溶 出液：ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ＝９５／５）で精製して、表題化合物８．１９ｇ を 得た（ＨＰＬＣ分析：９７．３％）。¹ Ｈ−ＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）８．８７（ｓ， １Ｈ）、８．２０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．０６（ｄ，Ｊ＝７．３２ Ｈｚ，１Ｈ）、７．８１〜７．７５（ｍ，１Ｈ）、７．３５（ｓ，１Ｈ）、６． ５３（ｓ，１Ｈ）、５．４２（ｓ，２Ｈ）、５．３２（ｓ，２Ｈ）、１．８９〜 １．８２（ｍ，２Ｈ）、０．８７（ｔ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ，３Ｈ）。 ＭＳ（ＦＤ）：Ｍ⁺＝４２７。 対応するアミノ誘導体から出発した類似の手順によって、以下のブロモ誘導体 を調製した： １０−ブロモ−カンプトテシン； １１−ブロモ−カンプトテシン； １２−ブロモ−カンプトテシン；、 １０−ヒドロキシ−９−ブロモ−カンプトテシン； １０−メトキシ−９−ブロモ−カンプトテシン；及び １０，１１−メチレンジオキシ−９−ブロモ−カンプトテシン。 ９−フェニルエチニル−カンプトテシン（２） 前述のように調製した９−ブロモ−カンプトテシン０．１ｇをＤＭＦ２ｍｌに 溶解した。アルゴン雰囲気下で、トリエチル アミン０．０３６ｍｌ、フェニルプロピン０．１３２ｍｌ、１，１’−ビス（ジ フェニルホスフィノ）フェロセン（ＤＰＰＦ）１４．２ｍｇ、Ｐｄ（ＯＡｃ）₂ ５．２ｍｇ、およびＣｕＩ２．２ｍｇを順次加えた。その反応混合物を、ＨＰＬ Ｃで監視しながら、８０℃で２０時間加熱した。ＣＨ₂Ｃｌ₂および水を加えて、 その有機相をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥して蒸発させた。その粗生成物をフラッシュクロ マトグラフィー（溶出液：ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ＝９９．１／０．１）で精製し て、表題化合物９６ｍｇを得た（ＨＰＬＣ分析：９５．６％）。¹ Ｈ−ＮＭＲ ２００ＭＨｚ（ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）０．８７（ｔ，Ｊ＝７ ．２Ｈｚ，３Ｈ）、１．８５（ｍ，２Ｈ）、５．３５（ｓ，２Ｈ）、５．４３（ ｓ，２Ｈ）、６．５４（ｓ，１Ｈ）、７．３６（ｓ，１Ｈ）、７．４８〜７．７ ８（ｍ，５Ｈ）、７．９２（ｍ，１Ｈ）、７．９７（ｍ，１Ｈ）、８．２３（ｍ ，１Ｈ）、９．１０（ｓ，１Ｈ）。 ＭＳ（ＦＤ）：（ＥＨＣ＝３３ｍＡ）ｍ／ｚ ４４９（８２，（ＭＨ）⁺）；４ ４８（１００，（Ｍ）⁺）。 適切な出発物質を使用する類似の手順によって、以下の化合物を得た： ９−エチニル−カンプトテシン（１）、 ９−ヒドロキシプロピン−１−イル−カンプトテシン（４）； ９−シクロペンチルエチニル−カンプトテシン（６）； ９−シクロヘキシルプロピン−１−イル−カンプトテシン（７）； ９−ヘキシン−１−イル−カンプトテシン（８）； ７−エチル−９−エチニル−カンプトテシン（９）； ７−エチル−９−フェニルエチニル−カンプトテシン（１０）； ７−エチル−９−ヒドロキシプロピン−１−イル−カンプトテシン（１２）； ７−エチル−９−シクロペンチルエチニル−カンプトテシン（１４）； ７−エチル−９−シクロヘキシルプロピン−１−イル−カンプトテシン（１５） ； ７−エチル−９−ヘキシン−１−イル−カンプトテシン（１６）； ９−（４−メトキシフェニル−エチニル）−カンプトテシン（１７）¹ Ｈ−ＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）０．８４（ｔ，Ｊ＝７ ．０Ｈｚ，３Ｈ）、１．８０（ｍ，１Ｈ）、３．７９（ｓ，３Ｈ）、５．３１（ ｓ，２Ｈ）、５．３９（ｓ， ２Ｈ）、６．５０（ｓ，１Ｈ）、７．０２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、７． ３３（ｓ，１Ｈ）、７．６８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．８４（ｄｄ， Ｊ＝８．０、８．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．９０（ｄｄ，Ｊ＝８．０、１．５Ｈｚ， １Ｈ）、８．１６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、９．５０（ｓ，１Ｈ）； ９−（３−トシルアミノ−フェニルエチニル）−カンプトテシン（１８）¹ Ｈ−ＮＭＲ ２００ＭＨｚ（ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）０．８７（ｔ，Ｊ＝７ ．５Ｈｚ，３Ｈ）、１．８４（ｍ，２Ｈ）、２．３３（ｓ，３Ｈ）、５．３４（ ｓ，２Ｈ）、５．４２（ｓ，２Ｈ）、６．５３（ｓ，１Ｈ）、７．０〜７．５（ ｍ，７Ｈ）、７．６８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．８７（ｄｄ，Ｊ＝７ ．３、８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．９８（ｄｄ，Ｊ＝１．３、７．３Ｈｚ，１Ｈ） 、８．２３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、９．００（（ｓ，１Ｈ）、１０．４ ７（ｓ，１Ｈ）； ９−［３−（２，５−ジメチル−ピロール−１−イル）フェニルエチニル］−カ ンプトテシン（１９）¹ Ｈ−ＮＭＲ ２００ＭＨｚ（ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）０．８７（ｔ，Ｊ＝７ ．５Ｈｚ，３Ｈ）、１．８６（ｍ，２Ｈ）、 ２．０１（ｓ，６Ｈ）、５．３３（ｓ，２Ｈ）、５．４２（ｓ，２Ｈ）、５．８ ３（ｓ，２Ｈ）、６．５４（ｓ，１Ｈ）、７．３６（ｓ，１Ｈ）、７．３８（ｍ ，１Ｈ）、７．６４（ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７３（ｄｄ，Ｊ＝１ ．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．８２（ｍ，１Ｈ）、７．９０（ｍ，１Ｈ）、８．０２（ ｄｄ，Ｊ＝１．５、７．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．２４（ｄｄｄ，Ｊ＝１．０、１． ５、８．０Ｈｚ，１Ｈ）、９．３２（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ）； ９−（４−クロロフェニル−エチニル）−カンプトテシン（２０）¹ Ｈ−ＮＭＲ ２００ＭＨｚ（ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）０．８７（ｔ，Ｊ＝７ ．３Ｈｚ，３Ｈ）、１．８９（ｍ，２Ｈ）、５．３５（ｓ，２Ｈ）、５．４２（ ｓ，２Ｈ）、６．５１（ｓ，１Ｈ）、７．３７（ｓ，１Ｈ）、７．５８（ｄ，Ｊ ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．８０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．９０（ｍ ，２Ｈ）、８．２４（ｍ，１Ｈ）、９．１０（ｓ，１Ｈ）； ９−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ−プロピン−１−イル）−カンプトテシ ン（２１）¹ Ｈ−ＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）０．８８（ｔ，Ｊ＝７ ．３Ｈｚ，３Ｈ）、１．８６（ｍ，２Ｈ）、 ２．３８（ｓ，３Ｈ）、３．６８（ｓ，２Ｈ）、３．７０（ｓ，２Ｈ）、５．３ ４（ｓ，２Ｈ）、５．４１（ｓ，２Ｈ）、６．５０（ｓ，１Ｈ）、７．２〜７． ４（ｍ，６Ｈ）、７．８３（ｄｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．８９（ｄｄ， Ｊ＝１．５、７．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．１８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、８ ．９０（ｓ，１Ｈ）； ９−（５−フェニル−ペンチン−１−イル）−カンプトテシン（２２）¹ Ｈ−ＮＭＲ ２００ＭＨｚ（ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）０．８６（ｔ，Ｊ＝７ ．３Ｈｚ，３Ｈ）、１．８０（ｍ，２Ｈ）、１．９８（ｍ，２Ｈ）、２．６０（ ｍ，２Ｈ）、２．８０（ｍ，２Ｈ）、５．３３（ｓ，２Ｈ）、５．４２（ｓ，２ Ｈ）、６．５２（ｓ，１Ｈ）、７．０〜７．４（ｍ，６Ｈ）、７．８０（ｍ，２ Ｈ）、８．１７（ｍ，１Ｈ）、８．９１（ｓ，１Ｈ）； ９−（３−フェノキシ−プロピン−１−イル）−カンプトテシン（２３）¹ Ｈ−ＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）０．８２（ｔ，Ｊ＝７ ．３Ｈｚ，３Ｈ）、１．８０（ｍ，２Ｈ）、５．２０（ｓ，２Ｈ）、５．２４（ ｓ，２Ｈ）、５．３８（ｓ， ２Ｈ）、６．４９（ｓ，１Ｈ）、６．９８（ｍ，１Ｈ）、７．１２（ｍ，２Ｈ） 、７．３４（ｍ，２Ｈ）、７．３０（ｓ，１Ｈ）、７．７９（ｄｄ，Ｊ＝７．０ ，８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．８２（ｄｄ，Ｊ＝２．０，７．０Ｈｚ，１Ｈ）、８ ．１６（ｄ，８．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．６９（ｓ，１Ｈ）； ９−［（６−メトキシ−ナフト−２−イル）エチニル］−カンプトテシン（２４ ）¹ Ｈ−ＮＭＲ ２００ＭＨｚ（ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）０．８７（ｔ，Ｊ＝７ ．５Ｈｚ，３Ｈ）、１．８８（ｍ，２Ｈ）、３．９０（ｓ，３Ｈ）、５．３７（ ｓ，２Ｈ）、５．４３（ｓ，２Ｈ）、６．５４（ｓ，１Ｈ）、７．２５（ｄｄ， Ｊ＝２．６、８．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．３７（ｓ，１Ｈ）、７．４０（ｄ，Ｊ＝ ２．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．７〜８．０（ｍ，５Ｈ）、８．２２（ｄ，Ｊ＝８．１ Ｈｚ，１Ｈ）、８．３０（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ）、９．１５（ｓ，１Ｈ） ； ９−（３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチン−１−イル）−カンプトテシン（２ ５）¹ Ｈ−ＮＭＲ ２００ＭＨｚ（ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）０．８７（ｔ，Ｊ＝７ ．１Ｈｚ，３Ｈ）、１．５９（ｓ，６Ｈ）、 １．８６（ｍ，２Ｈ）、５．３５（ｓ，２Ｈ）、５．４２（ｓ，２Ｈ）、５．６ ８（ｓ，１Ｈ）、６．５３（ｓ，１Ｈ）、７．３５（ｓ，１Ｈ）、７．８０（ｍ ，２Ｈ）、８．１７（ｍ，１Ｈ）、８．９０（ｓ，１Ｈ）； ９−（３−メトキシプロピン−１−イル）−カンプトテシン（２６）¹ Ｈ−ＮＭＲ ２００ＭＨｚ（ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）０．８７（ｔ，Ｊ＝７ ．２ＨＺ，３Ｈ）、１．８７（ｍ，２Ｈ）、３．４２（ｓ，３Ｈ）、５．３２（ ｓ，２Ｈ）、５．４２（ｓ，２Ｈ）、６．５０（ｓ，１Ｈ）、７．３４（ｓ，１ Ｈ）、７．９０（ｍ，２Ｈ）、８．２０（ｍ，１Ｈ）、８．８８（ｓ，１Ｈ）； ９−（ジエチルアミノ−プロピン−１−イル）−カンプトテシン（２７）¹ Ｈ−ＮＭＲ ２００ＭＨｚ（ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）０．８７（ｔ，Ｊ＝７ ．２Ｈｚ，３Ｈ）、１．３４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ）、１．８７（ｍ，２ Ｈ）、３．３０（ｍ，４Ｈ）、４．５１（ｓ，２Ｈ）、５．３０（ｓ，２Ｈ）、 ５．４２（ｓ，２Ｈ）、６．５２（ｂｓ，１Ｈ）、７．３４（ｓ，１Ｈ）、７． ８６（ｄｄ，Ｊ＝７．５、８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．９６（ｄｄ，Ｊ＝１．３、 ７．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．２５（ｄ，Ｊ ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、９．１２（ｓ，１Ｈ）、１１．２３（ｂｓ，１Ｈ）； ９−（メチルアミノ−プロピン−１−イル）−カンプトテシン（２８）¹ Ｈ−ＮＭＲ ２００ＭＨｚ（ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）０．８７（ｔ，Ｊ＝７ ．２Ｈｚ，３Ｈ）、１．８７（ｍ，２Ｈ）、２．４４（ｓ，３Ｈ）、３．６９（ ｓ，２Ｈ）、５．３２（ｓ，２Ｈ）、５．４２（ｓ，２Ｈ）、６．５１（ｓ，１ Ｈ）、７．３４（ｓ，１Ｈ）、７．８０（ｍ，２Ｈ）、８．１６（ｍ，１Ｈ）、 ８．９２（ｓ，１Ｈ）； ９−（３，３−ジメチル−ブチン−１−イル）−カンプトテシン（２９）¹ Ｈ−ＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）０．８７（ｔ，Ｊ＝７ ．３Ｈｚ，３Ｈ）、１．４２（ｓ，９Ｈ）、１．８６（ｍ，２Ｈ）、５．３４（ ｓ，２Ｈ）、５．４２（ｓ，２Ｈ）、６．５３（ｓ，１Ｈ）、７．３４（ｓ，１ Ｈ）、７．８０（ｍ，２Ｈ）、８．１０（ｍ，１Ｈ）、８．８５（ｓ，１Ｈ）； ９−（３−アミノフェニル−エチニル）−カンプトテシン（３０）¹ Ｈ−ＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ） ０．８７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、１．８６（ｍ，２Ｈ）、５．３０（ｓ ，２Ｈ）、５．３５（ｓ，２Ｈ）、５．４２（ｓ，２Ｈ）、６．５３（ｓ，１Ｈ ）、６．６６（ｄｄ，Ｊ＝２．１、８．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．９０（ｍ，２Ｈ） 、７．１０（ｄｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．３６（ｓ，１Ｈ）、７．８７ （ｄｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．９４（ｄｄ，Ｊ＝１．３、８．５Ｈｚ， １Ｈ）、８．２０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、９．０２（ｓ，１Ｈ）； １０−エチニル−カンプトテシン（３１）； １０−フェニルエチニル−カンプトテシン（３２）； １０−ヒドロキシプロピン−１−イル−カンプトテシン（３４）； １０−シクロペンチルエチニル−カンプトテシン（３６）； １０−シクロヘキシルプロピン−１−イル−カンプトテシン（３７）； １０−ヘキシン−１−イル−カンプトテシン（３８）； ７−エチル−１０−エチニル−カンプトテシン（３９）； ７−エチル−１０−フェニルエチニル−カンプトテシン（４０）； ７−エチル−１０−ヒドロキシプロピン−１−イル−カンプトテシン（４２）； ７−エチル−１０−シクロペンチルエチニル−カンプトテシン（４４）； ７−エチル−１０−シクロヘキシルプロピン−１−イル−カンプトテシン（４５ ）；及び ７−エチル−１０−ヘキシン−１−イル−カンプトテシン（４６）。実施例２ ９−トリメチルシリルエチニル−カンプトテシン（５） 実施例１に記載のように調製した９−ブロモ−カンプトテシン０．１４４ｇを ＤＭＦ２ｍｌに溶解した。アルゴン雰囲気下において、トリエチルアミン０．０ ３６ｍｌ、トリメチルシリル−アセチレン０．１９ｍｌ、ＤＰＰＦ１６．１ｍｇ 、Ｐｄ（ＯＡｃ）₂６ｍｇ、およびＣｕＩ２．６ｍｇを順次加えた。その反応混 合物を、ＨＰＬＣで監視しながら５０℃で１６時間加熱した。ＣＨ₂Ｃｌ₂および 水を加えて、その有機相をＮａＳＯ₄で乾燥した後に蒸発させた。その粗生成物 をフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ＝９９／１） で精製して、赤色ラッカー９４ｍｇ（ＨＰＬＣ分析：７５％）が得られ、これを Ｅｔ₂Ｏ中に懸濁させてベージュ色粉末を得た。Ｅｔ₂Ｏを用いてデカンテーショ ンおよび洗浄を２回行い、表題 化合物９０ｍｇを得た（ＨＰＬＣ分析：８２％）。¹ Ｈ−ＮＭＲ ２００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ₃）：δ（ｐｐｍ）０．３２（ｓ，９Ｈ） 、１．００（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）、１．８５（ｍ，２Ｈ）、３．７０（ ｓ，１Ｈ）、５．２９〜５．７０（ｍ，２Ｈ）、５．３１（ｓ，２Ｈ）、７．６ ３（ｓ，１Ｈ）、７．７０（ｍ，１Ｈ）、７．７９（ｍ，１Ｈ）、８．１５（ｍ ，１Ｈ）、８．７９（ｓ，１Ｈ）。 ＭＳ（ＦＡＢ＋）：ｍ／ｚ ４７７（８，（ＭＮａ）⁺）；４４５（３８，（Ｍ Ｈ）⁺；４００（１０，（ＭＣＯ₂）⁺）；３７３（１５，（Ｍ−ＳｉＭｅ₃＋２Ｈ ）⁺）：７３（１００，（ＳｉＭｅ₃）⁺）。 適切な出発物質を使用する類似の手順によって、以下の化合物を得た： ７−エチル−９−トリメチルシリルエチニル−カンプトテシン（１３）； １０−トリメチルシリルエチニル−カンプトテシン（３５）； ７−エチル−１０−トリメチルシリルエチニル−カンプトテシン（４３）。実施例３ ９−（ジメチルアミノプロピン−１−イル）−カンプトテシン（３） 実施例１に記載のように調製した９−ブロモ−カンプトテシン０．１２ｇをＤ ＭＦ２ｍｌに溶解した。アルゴン雰囲気下において、トリエチルアミン０．０４ ４ｍｌ、３−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピン０．１５ｍｌ、ＤＰＰＦ１７ｍｇ 、Ｐｄ（ＯＡｃ）₂６．２ｍｇ、およびＣｕＩ２．６ｍｇを順次加えた。その反 応混合物を、ＨＰＬＣで監視しながら７０℃で１８時間加熱した。ＣＨ₂Ｃｌ₂お よびブラインを加えて、次に有機相を等体積の１０％ＨＣｌで処理し、水層をＣ Ｈ₂Ｃｌ₂で１回洗浄後、ｐＨ＝５になるまでＮａＯＨで処理して等体積のＣＨ₂ Ｃｌ₂で３回抽出した。回収した有機相をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥した後に蒸発させ、 表題化合物３５ｍｇを得た（ＨＰＬＣ分析：９１％）。¹ Ｈ−ＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）０．８７（ｔ，Ｊ＝７ ．６ＨＺ，３Ｈ）、１．８６（ｍ，２Ｈ）、２．３３（ｓ，６Ｈ）、３．６５（ ｓ，２Ｈ）、５．３４（ｓ，２Ｈ）、５．４２（ｓ，２Ｈ）、６．５０（ｓ，１ Ｈ）、７．３５（ｓ，１Ｈ）、７．８３（ｍ，１Ｈ）、７．８７（ｍ，１Ｈ）、 ８．１９（ｍ，１Ｈ）、８．９０（ｓ，１Ｈ）。 ＭＳ（ＦＡＢ＋）：ｍ／ｚ ４３０（１００，（ＭＨ）⁺；３８６（１８，（Ｍ Ｈ−ＣＯ₂）⁺）；３８５（１９，（Ｍ−ＣＯ₂）⁺）；５８（７９，（ＣＨ₂ＮＭ ｅ₂）⁺）。 適切な出発物質を使用する類似の手順によって、以下の化合物を得た： ７−エチル−９−（ジメチルアミノプロピン−１−イル）−カンプトテシン（１ １）； １０−（ジメチルアミノ−プロピン−１−イル）−カンプトテシン（３３）；及 び ７−エチル−１０−（ジメチルアミノ−プロピン−１−イル）−カンプトテシン （４１）。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＵ，ＢＲ ，ＣＡ，ＣＮ，ＨＵ，ＩＬ，ＪＰ，ＫＲ，ＭＸ，ＮＯ， ＮＺ，ＰＬ，ＵＡ，ＵＳ (72)発明者 ビセンチン，ジユゼツピーナ イタリー国、イ―20117・ロー、ビア・ト レビソ、３ (72)発明者 フアノーラ，マリア・キアラ イタリー国、イ―29100・ピアセンツア、 ビア・チ・コツペロツテイ、４ (72)発明者 カポローニヨ，ラウラ イタリー国、イ―20147・ミラノ、ビア・ ピ・レンブラント、11

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式（Ｉ） のアルキニル置換カンプトテシン （式中、 Ｒ₁は、 水素； 任意に置換されていてもよいＣ₁〜Ｃ₆アルキル； Ｃ₃〜Ｃ₇シクロアルキル； Ｃ₃〜Ｃ₇シクロアルキルＣ₁〜Ｃ₆アルキル フェニルＣ₁〜Ｃ₆アルキル； 任意に置換されていてもよいフェニル： 任意に置換されていてもよいナフチル； −Ｒ_x−ＮＲ₃Ｒ₄（式中、Ｒ_xはＣ₁〜Ｃ₄アルキレンであり、 Ｒ₃とＲ₄は、それぞれ独立に、水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、フェニル、またはベン ジルである）； −（Ｒ_y）_m−ＣＯＯＲ₅（式中、ｍは０または１であり、Ｒ_yはＣ₁〜Ｃ₄アルキ レンであり、Ｒ₅は水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₇シクロアルキル、または フェニルＣ₁〜Ｃ₆アルキルである）； −（Ｒ_z）_n−ＣＯＲ₆（式中、ｎは０または１であり、Ｒ_zはＣ₁〜Ｃ₄アルキレ ンであり、Ｒ₆は、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₇シクロアルキル、フェニルＣ₁〜 Ｃ₆アルキル、任意に置換されていてもよいフェニル、または−ＮＲ₇Ｒ₈（式中 Ｒ₇とＲ₈は、それぞれ独立に、水素またはＣ₁〜Ｃ₆アルキルである）である）； および −ＳｉＲ₉Ｒ₁₀Ｒ₁₁（式中、Ｒ₉、Ｒ₁₀、およびＲ₁₁は、それぞれ独立に、Ｃ₁ 〜Ｃ₄アルキルである）；より選択され、 Ｒ₂は、 水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₇シクロアルキル、およびフェニルＣ₁〜Ｃ₆ アルキルより選択され、 Ｘは、 水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₇シクロアルキル、Ｃ₁〜 Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₃〜Ｃ₇シクロアルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルカノイルオキシ、ベ ンゾイルオキシ、アミノ、ヒドロキシ、ニトロ、塩素、および分子の１０位と１ １位に結合するメチレンジオキシ基またはエチレンジオキシ基より選択される） およびその医薬上許容しうる塩。 ２．Ｒ₁が、 水素；Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル；フェニルＣ₁〜Ｃ₆アルキル；フェニル；−Ｒ_x−Ｎ Ｒ₃Ｒ₄（式中、Ｒ_xは、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキレンであり、Ｒ₃とＲ₄は、それぞれ独立 に、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルである）；−（Ｒ_y）_m−ＣＯＯＲ₅（式中、ｍは０または １であり、Ｒ_yはＣ₁〜Ｃ₄アルキレンであり、Ｒ₅は水素、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルであ る）；−（Ｒ_z）_n−ＣＯＲ₆（式中、ｎは０または１であり、Ｒ_zはＣ₁〜Ｃ₄アル キレンであり、Ｒ₆は、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、フェニル、または−ＮＲ₇Ｒ₈（式中 Ｒ₇とＲ₈は水素である）である）；および−ＳｉＲ₉Ｒ₁₀Ｒ₁₁（式中、Ｒ₉、Ｒ₁₀ 、およびＲ₁₁は、メチルまたはエチルである）；より選択され、 Ｒ₂が、水素、またはＣ₁〜Ｃ₄アルキルであり、 Ｘが、 水素、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、または分子の１０位と１１ 位に結合するメチレンジオキシ基またはエチレンジオキシ基より選択される、請 求項１に記載の化合物およびその医薬上許容しうる塩。 ３．９−エチニル−カンプトテシン、 ９−フェニルエチニル−カンプトテシン、 ９−（ジメチルアミノプロピン−１−イル）−カンプトテシン、 ９−ヒドロキシプロピン−１−イル−カンプトテシン、 ９−トリメチルシリルエチニル−カンプトテシン、 ９−シクロペンチルエチニル−カンプトテシン、 ９−シクロヘキシルプロピン−１−イル−カンプトテシン、 ９−ヘキシン−１−イル−カンプトテシン、 ７−エチル−９−エチニル−カンプトテシン、 ７−エチル−９−フェニルエチニル−カンプトテシン、 ７−エチル−９−（ジメチルアミノプロピン−１−イル）−カンプトテシン、 ７−エチル−９−ヒドロキシプロピン−１−イル−カンプトテシン、 ７−エチル−９−トリメチルシリルエチニル−カンプトテシン、 ７−エチル−９−シクロペンチルエチニル−カンプトテシン、 ７−エチル−９−シクロヘキシルプロピン−１−イル−カンプトテシン、 ７−エチル−９−ヘキシン−１−イル−カンプトテシン、 ９−（４−メトキシフェニル−エチニル）−カンプトテシン、 ９−（３−トシルアミノ−フェニルエチニル）−カンプトテシン、 ９−［３−（２，５−ジメチル−ピロール−１−イル）フェニルエチニル］−カ ンプトテシン、 ９−（４−クロロフェニル−エチニル）−カンプトテシン、 ９−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ−プロピン−１−イル）−カンプトテシ ン、 ９−（５−フェニル−ペンチン−１−イル）−カンプトテシン、 ９−（３−フェノキシ−プロピン−１−イル）−カンプトテシン、 ９−［（６−メトキシ−ナフト−２−イル）エチニル］−カンプトテシン、 ９−（３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチン−１−イル）−カンプトテシン、 ９−（３−メトキシプロピン−１−イル）−カンプトテシン、 ９−（ジエチルアミノ−プロピン−１−イル）−カンプトテシン、 ９−（メチルアミノ−プロピン−１−イル）−カンプトテシン、 ９−（３，３−ジメチル−ブチン−１−イル）−カンプトテシン、 ９−（３−アミノフェニル−エチニル）−カンプトテシン、 １０−エチニル−カンプトテシン、 １０−フェニルエチニル−カンプトテシン、 １０−（ジメチルアミノ−プロピン−１−イル）−カンプトテシン、 １０−ヒドロキシプロピン−１−イル−カンプトテシン、 １０−トリメチルシリルエチニル−カンプトテシン、 １０−シクロペンチルエチニル−カンプトテシン、 １０−シクロヘキシルプロピン−１−イル−カンプトテシン、 １０−ヘキシン−１−イル−カンプトテシン、 ７−エチル−１０−エチニル−カンプトテシン、 ７−エチル−１０−フェニルエチニル−カンプトテシン、 ７−エチル−１０−ジメチルアミノ−プロピン−１−イル−カ ンプトテシン、 ７−エチル−１０−ヒドロキシプロピン−１−イル−カンプトテシン、 ７−エチル−１０−トリメチルシリルエチニル−カンプトテシン、 ７−エチル−１０−シクロペンチルエチニル−カンプトテシン、 ７−エチル−１０−シクロヘキシルプロピン−１−イル−カンプトテシン ７−エチル−１０−ヘキシン−１−イル−カンプトテシン、 およびそれらの医薬上許容しうる塩、より選択される請求項１に記載の化合物。 ４．（ａ）式（ＩＩ）の化合物 （式中、 Ｒ₁₂は、ハロゲン原子、−ＯＳＯ₂Ｒ₁₃の基（式中、Ｒ₁₃は Ｃ₁〜Ｃ₅アルキルであり、任意に末端炭素原子が、１、２、または３個のハロゲ ン原子で置換されていてもよい）、および任意に置換されていてもよいフェニル 環から選択され、 Ｒ₂は、水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₇シクロアルキル、およびフェニルＣ₁ 〜Ｃ₆アルキルから選択され、 Ｘは、水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₇シクロアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ 、Ｃ₃〜Ｃ₇シクロアルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルカノイルオキシ、ベンゾイルオキシ 、アミノ、ヒドロキシ、ニトロ、塩素、および分子の１０位と１１位に結合する メチレンジオキシ基またはエチレンジオキシ基から選択される）と、 式（ＩＩＩ）の化合物 （式中、Ｒ’₁は、任意に置換されていてもよいＣ₁〜Ｃ₆アルキル；Ｃ₃〜Ｃ₇シ クロアルキル；Ｃ₃〜Ｃ₇シクロアルキルＣ₁〜Ｃ₆アルキル；フェニルＣ₁〜Ｃ₆ア ルキル；任意に置換されていてもよいフェニル；任意に置換されていてもよいナ フチル；−Ｒ_x−ＮＲ₃Ｒ₄（式中、Ｒ_xはＣ₁〜Ｃ₄アルキレンであり、Ｒ₃とＲ₄は 、それぞれ独立に、水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、フェニル、またはベンジルである ）；−（Ｒ_y）_m−ＣＯＯＲ₅（式 中、ｍは０または１であり、Ｒ_yはＣ₁〜Ｃ₄アルキレンであり、Ｒ₅は水素、Ｃ₁ 〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₇シクロアルキル、またはフェニルＣ₁〜Ｃ₆アルキルで ある）；−（Ｒ_z）_n−ＣＯＲ₆（式中、ｎは０または１であり、Ｒ_zはＣ₁〜Ｃ₄ア ルキレンであり、Ｒ₆は、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₇シクロアルキル、フェニ ルＣ₁〜Ｃ₆アルキル、任意に置換されていてもよいフェニル、または−ＮＲ₇Ｒ₈ （式中Ｒ₇とＲ₈は、それぞれ独立に、水素またはＣ₁〜Ｃ₆アルキルである）であ る）；および−ＳｉＲ₉Ｒ₁₀Ｒ₁₁（式中、Ｒ₉、Ｒ₁₀、およびＲ₁₁は、それぞれ独 立に、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルである）、から選択される）とを反応させて、対応する 式（Ｉ）の化合物を得て、 （ｂ）Ｒ’₁が−ＳｉＲ₉Ｒ₁₀Ｒ₁₁である場合は、酸で処理することで任意に− ＳｉＲ₉Ｒ₁₀Ｒ₁₁基を除去して、Ｒ₁が水素である対応する式（Ｉ）の化合物を得 てもよく、 （ｃ）必要であれば、得られた式（Ｉ）の化合物を、その医薬上許容しうる塩 に変換する、ことを含む請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の調製方法。 ５．療法によって人体または動物の身体を治療する方法に使用するための請求項 １から３のいずれか１項に記載の化合物。 ６．抗腫瘍剤として使用するための請求項５に記載の化合物。 ７．腫瘍の治療のために使用する薬剤を製造するための請求項１から３のいずれ か１項に記載の化合物の使用。 ８．１種類以上の医薬土許容しうる担体および／または希釈剤とともに有効成分 としての請求項１から３のいずれか１項に記載の化合物を含む医薬組成物。