DE2549088A1 - Neue organische verbindungen und verfahren zu deren herstellung - Google Patents

Neue organische verbindungen und verfahren zu deren herstellung

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DE2549088A1
DE2549088A1 DE19752549088 DE2549088A DE2549088A1 DE 2549088 A1 DE2549088 A1 DE 2549088A1 DE 19752549088 DE19752549088 DE 19752549088 DE 2549088 A DE2549088 A DE 2549088A DE 2549088 A1 DE2549088 A1 DE 2549088A1
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chlorine
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DE19752549088
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William Joseph Houlihan
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Sandoz AG
Original Assignee
Sandoz AG
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

SANDOZ-PATENT-GMBH
Lörrach Case 600_6676
Neue organische Verbindungen und Verfahren zu deren
Herstellung
Die Erfindung betrifft neue Imidazo[2,1-a]isochinolin-Derivate der Formel I,
worin R für Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Methyl und R- für Gruppen der Formeln
stehen.
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2 5-A90
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Erfindungsgemäss gelangt man zu Verbindungen der Formel I, indem man Verbindungen der Formel II,
II
worin R obige Bedeutung besitzt, mit Verbindungen der Formel III,
X-C=O III
worin R obige Bedeutung besitzt und X für Chlor, Brom oder eine Gruppe -OR steht, worin R eine geradekettige Alky!gruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet, mit der Massgabe, dass X für eine Gruppe -OR steht, falls R die Gruppe der Formel
-4- Π bedeutet,
umsetzt und das Reaktionsprodukt anschliessend hydrolysiert.
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Das erfindungsgemässe Verfahren kann wie nachfolgend beschrieben durchgeführt werden;
Die Umsetzung von Verbindungen der Formel II mit Verbindungen der Formel III erfolgt zweckmässigerweise in einem inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise einem Kohlenwasserstoff, wie Hexan oder Heptan, oder einem Aether, wie Diäthyläther oder Tetrahydrofuran, und in Gegenwart einer inerten Atmosphäre, beispielsweise einer Stickstoffatmosphäre. Die Umsetzung erfolgt zweckmässigerweise bei Temperaturen von -30 bis +50° C, vorzugsweise von -20 bis 0° C. Vorzugsweise verwendete Verbindungen der Formel III sind diejenigen, worin X für -OR„ und R für Methyl oder AethyI stehen.
Die nachfolgende Hydrolyse des Reaktionsproduktes erfolgt in an sich bekannter Weise, beispielsweise in Wasser, einer verdünnten Mineralsäure oder in einer wässerigen Ammoniumchlorid-Lösung.
Die erhaltenen Verbindungen der Formel I können auf an sich bekannte Weise isoliert und gereinigt werden. Falls erwünscht, können die freien Basen auf an sich bekannte Weise in ihre Säureadditionssalze übergeführt werden und umgekehrt.
Zu den im obigen Verfahren als Ausgangsverbindungen verwendeten Verbindungen der Formel II kann man gelangen, indem man Verbindungen der Formel IV,
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IV
worin R obige Bedeutung besitzt, mit Verbindungen der Formel V,
R3Li V
worin R für eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen steht, in einem inerten organischen Lösungsmittel und in Inertgasatmosphäre umsetzt.
Die Herstellung von Verbindungen der Formel II erfolgt zweckmassxgerweise unter den gleichen Bedingungen wie die Herstellung von Verbindungen der Formel I durch Umsetzung von Verbindungen der Formel II mit Verbindungen der Formel III. Eine Ausnahme bildet die angewandte Temperatur, die bei der Umsetzung von Verbindungen der Formel IV mit Verbindungen der Formel V von 25 bis 75° C, insbesondere von 30 bis 40° C, betragen soll.
Die so erhaltenen Verbindungen der Formel II können auf an sich bekannte Weise isoliert und gereinigt werden. Vorzugsweise werden die Verbindungen der Formel II jedoch nicht isoliert, sondern direkt ohne Isolierung zur Herstellung von Verbindungen der Formel I weiterverwendet.
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Die Verbindungen der Formeln III und IV sind entweder bekannt oder können auf an sich bekannte Weise aus bekannten Ausgangsverbindungen hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel I können ebenfalls in ihrer tautomeren Form, die durch die Formel Ia,
Ia
worin R und R.. obige Bedeutung besitzen, wiedergegeben wird, auftreten. Die Form, in der sich die Verbindungen der Formel I zur Gänze oder zum überwiegenden Teil befinden, hängt von den jeweiligen Bedingungen, insbesondere vom pH-Wert, ab. Die Verbindungen der Formel I können zum überwiegenden Teil in der durch die Formel Ia wiedergegebenen Form auftreten, falls sich die Verbindungen in Form ihrer Säureadditionssalze befinden. Obzwar die erfindungsgemässen Verbindungen mit der Formel I und der übereinstimmenden Nomenklatur bezeichnet werden, ist es selbstverständlich, dass die Erfindung nicht auf eine bestimmte tautomere Form dieser Verbindungen beschränkt ist.
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Die Verbindungen der Formel I besitzen eine günstige pharmakodynamische Wirkung. Sie zeichnen sich insbesondere durch eine stimulierende Wirkung auf das Zentralnervensystem aus. Dies zeigt sich in einem von P.S.J. Spencer (Antagonism of Hypothermia in the Mouse by Anti-Depressants, in Anti-depressant drugs, Seiten 19 4-204, Eds. S. Garattini und M.N.G. Dukes, Excerpta Medica Foundation, 1967) beschriebenen Test.
Die Verbindungen der Formel I besitzen überdies eine appetitzügelnde Wirkung, wie dies einem Test entnommen v/erden kann, der unter Verwendung der von Randall et al. [J.P.E.T., 129, 163 (I960)] beschriebenen Methode durchgeführt wird.
Die Verbindungen der Formel I können deshalb als Antidepressiva und Appetitzügler verwendet werden. Die für die Verwendung als Antidepressiva angezeigte tägliche Dosis soll von 5 bis 300 mg betragen, die vorzugsweise in kleineren Dosen von 1,5 bis 150 mg, 2-4 mal täglich oder in Retardform verabreicht werden. Für die Verwendung als Appetitzügler betragen die täglich zu verab-
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chenden Dosen von 5 bis 50 mg, die vorzugsweise in kleineren Mengen von 1,5 bis 25 mg 2-4 mal täglich oder in Retardform verabreicht werden.
Die Verbindungen der Formeln I können in Form der freien Basen oder in Form ihrer pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze verwendet werden, wobei die Salze den gleichen Grad an Aktivität besitzen wie die freien Basen, Säuren die zur Salzbildung geeignet sind, sind insbesondere anorganische Säuren, wie beispielsweise die Chlorwasserstoffsäure, oder organische Säuren, wie beispielsweise Bernsteinsäure.
Für die obige Anwendung sollen die Verbindungen der Formel I zweckmässigerweise mit pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmitteln oder Trägerstoffen und gegebenenfalls anderen Zusätzen vermischt und in Form von Tabletten oder Kapseln verabreicht werdeno
Die vorliegende Erfindung betrifft ebenfalls eine pharmazeutische Zusammensetzung, die Verbindungen der Formel I in Form der freien Basen oder in Form von pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen zusammen mit pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmitteln oder Trägerstoffen enthält.
Bevorzugte Verbindungen der Formel I sind diejenigen, worin R für Wasserstoff steht. Eine zusätzlich bevorzugte Gruppe von Verbindungen ist diejenige, worin R,
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Pyridyl bedeutet. Eine weiters bevorzugte Gruppe ist diejenige, worin R für Thienyl steht. Insbesondere bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, worin R für Wasserstoff und R. für Pyridyl stehen. Die ganz besonders bevorzugte Verbindung der Formel I ist das 5-(4-Pyridyl)-2,3,5,6-tetrahydroimidazo[2,1-a]isochinolin-5-ol.
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Beispiel 1; 5-(4~Pyridyl)-2,3,5,6-tetrahydroimidazo [2 f 1-a]isochinolin-5-ol
In einen Kolben, der mit einem Rührer, Rückflusskühler, Thermometer und Tropftrichter ausgestattet ist, werden 8,0g 2-(o-Tolyl)-2(lH)-imidazolin und 200 ml wasserfreies Tetrahydrofuran gegeben. Das Gemisch wird mit Stickstoffgas durchspült und anschliessend tropfenweise bei Raumtemperatur mit einer Lösung von 105 ml (0,15 Mol n-Butyllithium) einer 1,6 molaren n-Butyllithium-Lösung in Hexan versetzt. Das Gemisch wird anschliessend gerührt und während ca. 5 Stunden auf 35° C erhitzt. Danach wird das Erhitzen unterbrochen und der Kolben in ein Trockeneis-Acetonbad getaucht. Der Kolben wird abgekühlt, bis die innere Temperatur auf ca. -20° C gefallen ist. Danach wird tropfenweise eine Lösung bestehend aus 15 g 4-Pyridin-carbonsäure-methylester in 100 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran in solch einer Geschwindigkeit zutropfen gelassen, dass die innere Temperatur -20° C nicht überschreitet. Nach Beendigung der Zugabe wird das Gemisch während weiteren 3 Stunden auf ca. -20° C gehalten. Danach wird das Trockeneisbad entfernt, das Gemisch auf ca. 0° C erwärmen gelassen und
• tropfenweise· mit 3-0 ml einer gesättigten wässerigen-Ammoniumlösung versetzt, wobei die Temperatur unter 20° C gehalten wird. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch während 12 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen und danach im Vakuum eingedampft. Der Rück-
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stand wird mit ca. 200 ml Methylenchlorid und danach mit 100 ml Wasser versetzt. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum auf ca. 70 ml Gesamtvolumen eingedampft. Nach ca. 1 Stunde wird abfiltriert, wobei ein Feststoff erhalten wird. Dieser wird danach in einem Minimum von heissem 95 %-igen Aethanol gelöst. Die Lösung wird eingedampft, wobei man das 5- (4-Pyridyl)-2 ,3,5,6-tetrahydroimidazo[2,1-a]isochinolin-5-ol vom Smp. 162-164° C erhält.
Beispiel 2;
Unter Verwendung des im Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens, jedoch unter Verwendung geeigneter Ausgangsverbindungen in ungefähr äquivalenten Anteilen gelangt man zu folgenden Verbindungen der Formel I:
a) 8-Chlor-5-(4-pyridyl)-2,3,5,6-tetrahydroimidazo-[2,1-a]isochinolin-5-ol,
b) 8-Methyl-5-(4-pyridyl)-2,3,5,6-tetrahydroimidazo-[2,1-a]isochinolin-5-ol,
c) 5-(2-Ttiienyl)-2,3,5,6-tetrahydroimidazo[2,l-a]'-isochinolin-5-ol, vom Smp. 194-196° C,
d) 5-(3-Pyridyl)-2,3,5,6-tetrahydroimidazo[2,1-a] isochinolin-5-ol vom Smp. 162-163° C und
e) 5-(2-Pyridyl)-2,3,5,6-tetrahydroimidazo[2,1-a] isochinolin-5-ol.
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Claims (3)

  1. Patentansprüche
    \\J Verfahren zur Herstellung neuer Imidazo[2,1-a] isochinolin-Derivate der Formel I,
    worin R für Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Methyl und R. für Gruppen der formein
    —[J- j]
    oder —J- stehen,
    dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel II,
    II
    worin R obige Bedeutung besitzt, mit Verbindungen der Formel III,
    X-C=O III
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    worin R1 obige Bedeutung besitzt und X für Chlor, Brom oder eine Gruppe -OR steht, worin R eine geradekettige Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet, mit der Massgabe, dass X für eine Gruppe -OR steht, falls R die Gruppen der Formel
    - —J- I bedeutet,
    umsetzt und das Reaktionsprodukt anschliessend hydrolysiert.
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  2. 2. Neue Imidazo[2,l-a]isochinolin-Derivate der Formel
    worin R für Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Methyl und R, für Gruppen der Formeln
    -u
    oder
    stehen.
  3. 3. Therapeutische Mischungen, gekennzeichnet durch den Gehalt an Verbindungen der Formel I.
    3700/ST/SE
    SANDOZ-PATENT-GMBH
    609820/1131
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FI370674A (de) * 1974-01-02 1975-07-03 Sandoz Ag

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