NO744667L - - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrorer en fremgangsmåte for fremstilling av nye imidazo(2,l-a)isokinoliner med formel I

hvori Rq står for hydrogen, fluor eller klor, og enten-R, R^og R2er like eller forskjellige og i det enkelte tilfelle står for hydrogen, fluor, klor, metyl, metoxy eller trifluormetyl, eller R og R^, eller R^og R2sammen danner en metylen-dioksygruppe, idetRq og R^ eller R står for hydrogen, og R^betyr hydrogen, fluor, klor eller metyl, med den betingelse at 1) hvis R eller R betyr trifluormetyl, står R1for hydrogen, fluor eller klor, og 2) ikke mer enn to av substituentene Rq, R, R^og R^har en annen betydning enn hydrogen.

Det særegne ved fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen

er at forbindelser med formel II

hvori R_ har den ovennevnte betydning, i nærvær av et inært organisk lbsningsmiddel i en inærtgass-atmosfære omsettes med forbindelser med formel III

hvori Rq, R, R^l og R£har den ovennevnte betydning og X står for klor, brom eller en gruppe med formel OR^, hvori R^

betyr en rettkjedet alkylgruppe med 1-4 karbonatomer, f.eks. metyl, etyl og n-propyl, og reaksjonsproduktet hydrolyseres.

For omsetningen mellom forbindelsene med formel II og forbindelsene med formel III anvendes som lbsningsmiddel faretrukket hydro-karboner, som f.eks. hexan eller heptan, etere som f.eks. dietyl-eter eller tetrahydrofuran. Omsetningen gjennomfbres i en iinærtgass-atmosfære, f.eks. i en nitrogenatmosfæré, og reaksjons-temperaturen utgjor hensiktsmessig fra -30 til +50°C, foretrukket fra -20 til 0°C. Reaksjonsvarigheten utgjor 0,5 til 48 timer.

Den etterfblgende hydrolyse av reaksjonsproduktet kan gjennomfbres på i og for seg kjent måte, f.eks. under anvendelse av vann, en fortynnet mineralsyre eller en vandig ammoniumklorid-lbsning.

De erholdte forbindelser med formel I kan isoleres og renses på i og for-seg kjent måte. Om bnsket kan de fri baser av forbindelser med formel I overfores i sine syreaddisjonssalter på i og for seg kjent måte og omvendt.

Dilitiumforbindelsene med formel II kan fremstilles ved at forbindelser med formel IV

hvori R 3 har den ovennevnte betydning, i nærvær av et inært organisk lbsningsmiddel og i en inært gassatmosfære omsettes med forbindelser med formel V

R5Ei V

hvori Rj- står for en alkylgruppe med 1-4 karbonatomer.

Omsetningen mellom forbindelsene med formel IV og forbindelsene med formel V gjennomfbres hensiktsmessig under reaksj ons-betingelser som likner de reaksjonsbetingelser som anvendes ved omsetningen av forbindelsene med formel II med forbindelsene<C>' med formel III til forbindelsene med formel I. Foretrukket anvendes dog her en reaksjonstemperatur på 25 til 75°C/spesielt 30 til 40°C. Om bnsket kan de erholdte forbindelser . *med formel II isoleres og renses på i og for seg kjent måte. Foretrukket anvendes forbindelsene med formel II uten isolering for fremstilling av forbindelsene med formel I. ;Forbindelsene med formel III og IV er enten kjente eller kan fremstilles på i og for seg kjent måte fra kjente utgangs-forbindelser. ;Forbindelsene med formel I kan likeledes opptre i den ved formel Ia ; ; hvori Rq, R, R^t R£og R^ har den ovennevnte betydning, gjengitte tautomere form. Den overveiende eller spesielt opptredende form avhenger spesielt av pH-verdien av det omgivende medium. Strukturen ved formel Ia, kan f .-.eks. overveie, hvis forbindelsene befinner seg i form av sine syreaddisjonssaltér. Selv om det i det fblgende bare refereres til formen med formel I eller de tilsvarende kjemiske betegnelser, er det selvfolgelig at oppfinnelsen ikke er begrenset til fremstilling av,en bestemt tautomer form av forbindelsene med,formel I. ;Forbindelsene med formel I har gunstige farmakodynamiske virkninger. Spesielt har forbindelsene med formel I en stimulerende virkning på sentralnerve-systemet, og denne virkning påvises ved mus i en dose på 0,7 til 25,6 mg/kg ved undersbkelser under anvendelseneav metoden til Spencer, * P.S.J., "Antagonism of Hypothermia in the Mouse by Anti-depressants", in "Antidepressant Drugs", sidene 194-204, utgitt av S. Garattini og M.N.G. Dukes, i Excerpta Medica Foundation, 1967. Tilsvarende denne metode tilfores reserpin (5 mg/kg i.p.) til en gruppe på 5 mus. 2,1 og 0 timer for og 1,3 og 5 timer etter reserpin-tilfbrsélen måles rektal-temperaturen.

Forbindelsene med formel I har likeledes appetitt-dempende virkning, påvist ved forsbk med rotter, som ble tilfort 25 mg/kg av det virksomme stoff og deretter ble undersbkt under anvendelse av den av Randall et al.'(J;P.E.T., 129,

163, 1960) beskrevne metode.

Forbindelsene med formel I kan fblgelig anvendes som anti-depressive og appetittdempende midler. Den daglig tilforte dose utgjor fra 2,5 til .75 mg, idet denne mengde foretrukket tilfores i mindre doser på 0,6 til 40 mg 2 - 4 ganger daglig eller i retardform.

Forbindelsene med formel I kan anvendes i form av de fri

baser eller i form av deres farmasoytisk tålbare syreaddisjonssalter, idet virkningen av syreaddisjonssaltene ligger innenfor den samme storrelsesordning som virkningen av de fri baser. For saltdannelsen egnede syrer er uorganiske syrer, som.: f.eks. saltsyre, og organiske syrer, som f.eks. ravsyre.

For deres anvendelse kan forbindelsene med formel I blandes med farmasoytisk tålbare fortynningsmidler og bærerstoffer og eventuelt også andre tilsetninger og tilfores i form av

tabletter eller kapsler.

Foretrukne forbindelser med formel I er forbindelsene hvori

R, R^, R£ og R^står for hydrogen, fluor eller klor. Foretrukket står RQfor hydrogen. Spesielt foretrukket er grupper av forbindelsene med formel I, hvori a) to av substituentene R, R^ og R2står for hydrogen og den tredje betyr hydrogen, fluor eller klor, og

b)<R>q og R^betyr hydrogen.

Spesielt foretrukket blandt forbindelsene med formel I er

5-(p-fluorfenyl)-2,3,5,6-tetrahydroimidazo(2,l-a)isokinolin-5-ol.

EKSEMPEL 1: 5-(p-fluorfenyl)-2,3,5,6-tetrahydroimidazo (2,l-a(isokinolin-5-ol.

■ I en med nitrogen fyllt kolbe, som er utstyrt med rbr-innretning, tilbakelbpskjbler og dråpetrakt, tilfores 6,26 g 2-(6-tolyl)-2-imidazolin og 100 ml torr tetrahydrofuran. Lbsningen omrbres og tilsettes 84 ml av en 1,6-M n-butyllitium-lbsning i hexan og den erholdte blanding holdes i ca. 5 timer ved 35°C. Deretter-tilsettes blandingen 20,7 g etyl -p-f luorbenzoat ±:i50 ml torr tetfcahydrof uran og holdes deretter i 5 timer ved 50°C. Reaksjonsblandingen avkjbles deretter i et isbad og tilsettes 22,8 ml av en mettet vandig ammoniumklorid-lbsning. Tetrahydrofuran-skiktet fraskilles med\en skilletrakt, tbrres over magnesiumsulfat,, filtreres og inndampes deretter i vakuum. Resten loses i varm metylen-klord-etanol (1:1) og avkjbles deretter. Derved erholdes 5-(p-fluorfenyl)-2,3,5,6-tetrahydro-imidazo(2,l-a)isokinolin-5-ol med smeltepunkt 189-190°C.

EKSEMPEL 2;

Under anvendelse av den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåte, men ved erstatning av det der anvendte 2-(o-tolyl)-2-imidazolin med ekvivalente mengder av

a) 2-(4-klor-2-tolyl)-2-imidazolin eller

b) 2-(2-, 4-Xylen) -2-imidazolin erholdes henhv.

a) 5- (p-f luorf enyl) -8-klor-2, 3, 5, 6-tetrahydroimidazo (2,l-a} isokinolin-5-ol eller b) 5-(p-fluorfenyl)-8-metyl-2,3,5,6-tetrahydroimidazo(2, l-a) isokinolin-5-ol.

Under anvendelse av den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåte, men ved erstatning av etyl-p-fluorbenzoat med ekvivalente mengder av henhv.

c) metyl-p-klorbenzoat

d) m-fluorbenzoylklorid

e) etyl-p-trifluormetylbenzoat

f) etylbenzoat

g) etyl-p-toluat

h) etyl-p-metoxybenzoat

i) etyl-3,4-metylendioksybenzoat

j) etyl-3,4-dikbrbenzoat

k) etyl-o-klorbenzoat eller

1) etyl-2,4-diklorbenzoat

erholdes henhv.

c) 5-p-klorfenyl)-2,3,5,6-tetrahydroimidazo(2,l-a) isokinolin-5-ol med smeltepunkt 199-200°C d) 5-(m-fluorfenyl)-2,3,5,6-tetrahydroimidazo(2,l-a) isokinolin-5-ol méd smeltepunkt 210°C (under spalting) e) 5-(m-trifluormetylfenyl)-2,3,5,6-tetrahydroimidazo (2,l-a)isokinolin-5-ol med smeltepunkt L94-196°C (under

a spalting)

f) 5-fenyl-2,3,5,6-tetrahydroimidazo(2,l-a)isokinolin-5-ol med smeltepunkt 219-221°C, g) 5-(p-tolyl)-2,3,5,6-tetrahydroimidazo(2,l-a)isokinolin-5-ol med smeltepunkt 181-183°C h) 5-(p-metoxyfenyl)-2,3,5,6-tetrahydroimidazo(2,l-a) isokinolin-5-ol med smeltepunkt 185°C (under spalting)

i) 5-(3,4-metylendioksyfenyl)-2,3,5,6-tetrahydroimidazo

(2,l-a)isokinolin-5-ol med smeltepunkt 176-178°C

j) 5-(3,4-diklorfenyl)-2,3,5,6-tetrahydroimidazo(2,l-a)

isokinolin-5-ol med smeltepunkt 212-214°C

k) 5-(2-klorfenyl)-2,3,5,6-tetrahydroimidazo(2,l-a)

isokinolin-5-ol med smeltepunkt 177-179°C eller

1) 5-(2,4-diklorfenyl)-2,3,5,6-tetrahydroimidazo(2,l-a) isokinolin-5-ol med smeltepunkt 201°C (under spalting) .

EKSEMPEL 3: 5-(p-klorfenyl)-2,3,5,6-tetrahydroimidazo

( 2,l-a)isokinolin-5-ol.

I en kolbe som var utstyrt med et rbrverk, tilbakelbpskjbler, termometer og dråpetrakt, tilsettes 8 g 2-(o-tolyl)-2(1H)-imidazolin og 200 ml vannfritt tetrahydrofuran. Reaksjonsblandingen gjennomspyles med nitrogen og en losning av 10 5 ml (0,17 itiol n-butyllitium) av en 1,6 molar n-butyllitium-losning i bentzen tisettes dråpevis ved romtemperatur. Den erholdte blanding omrbres deretter og holdes i 5 timer ved 35°C. Deretter slås oppvarmingen av og beholderen neddykkes i et kullsyreis-acetonbad. Beholderen avkjbles til den

indre temperatur har nådd omtrent -20°c. Deretter tilsettes dråpevis en losning av 17,5 g metyl-p-klorbenzoat i 100 ml vannfri tetrahydrofuran med en slik hurtighet at den indre temperatur ikke stiger over -20°C. Etter avsluttet tilsetning holdes blandingen i 3 timer véd ca. -20°C.Kullsyréis-badet fjernes og reaksjonsblåndingen tilsettes etter oppnåelse av en temperatur på ca. "0°C dråpevis < 30 ml av en mettet vandig ammoniumkloridlbsning, idet temperaturen holdes under 20°C. Reaksjonsblåndingen får stå over natten ved romtemperatur og deretter fjernes losningsmidlet i vakuum. Den pasta-aktige rest tilsettes ca. 200 ml metylenklorid og deretter 100 ml vann. Det organiske skikt fraskilles, vaskes med vann, torr es over vannfritt magnesiumsulfat, frafiltreres og inndampesii vakuum til ca. 70 ml totalvoluum. Etter 1 time frafiltreres det dannede bunnfall, idet et faststoff med smeltepunkt 175-178°C (under spalting) oppnås.

Faststoffet loses i den minst mulige mengde av varm 95%

etanol og inndampes deretter til et voluum på ca. 95 ml. Ved henstand véd romtemperatur erholdes 5-(p-klorfenyl)-2,3,5, 6-tetrahydroimidazo(2,l-a)isokinolin-5-ol med smeltepunkt 198-200°C (under spalting). Rf 0,30 (CHCl3/CH3OH 90:10); beregnet analyse for C17H15C1N20: C 68, 3%, H 5,1%, N 9,4%^Funnet C 68,2%, H 5,4%, N 9,3%.

Claims (2)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av nye imidazo(2,l-a) isokinoliner med formel I

hvori Rq står for hydrogen, fluor eller klor, og enten R, R^ og R2 er like eller forskjellige og i det enkelte tilfelle står for hydrogen, fluor, klor, metyl, metoxy eller trifluormetyl,. eller R og R^ , eller R^ og R2 sammen danner en metylen-dioksygruppe, idet RQ' og R2 eller R står. for hydrogen, og R^ betyr hydrogen, fluor, klor eller metyl, méd den betingelse at

1) hvis R eller R 2 betyr trifluormetyl, .står R^ for hydrogen, fluor eller klor, og

2) ikke mer enn to av substituentene RQ , R, R1 og R^ har en annen betydning enn hydrogen, karakterisert ved at forbindelser med formel II

hvori R^ har den ovennevnte betydning, i nærvær av et inært organisk losningsmiddel i en inærtgass-atmosfære omsettes med forbindelser med formel III

hvori Rq, R, R^ og R^ har den ovennevnte betydning og X står for klor, brom eller en gruppe med formelen 0R4, hvori R4 betyr en rettkjedet alkylgruppe med 1-4 karbonatomer, f.eks. metyl, etyl og n-propyl, og reaksjonsproduktet hydrolyseres.

2. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel

hvori R^ betyr hydrogen, fluor, klor eller metyl, karakterisert ved at. forbinde! ser med formel IV

hvori R^ har den ovennevnte betydning, i nærvær av et inært organisk losningsmiddel og i en inært gassatmosfære omsettes med forbindelser med formel V

hvori R,, står for en alkylgruppe med 1-4 karbonatomer.