CZ346697A3 - Deriváty azacykloalkanů, způsob jejich přípravy a farmaceutické kompozice tyto deriváty obsahující - Google Patents
Deriváty azacykloalkanů, způsob jejich přípravy a farmaceutické kompozice tyto deriváty obsahující Download PDFInfo
- Publication number
- CZ346697A3 CZ346697A3 CZ973466A CZ346697A CZ346697A3 CZ 346697 A3 CZ346697 A3 CZ 346697A3 CZ 973466 A CZ973466 A CZ 973466A CZ 346697 A CZ346697 A CZ 346697A CZ 346697 A3 CZ346697 A3 CZ 346697A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- group
- phenylmethyl
- dihydro
- oxo
- gamma
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
- C07D217/06—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with the ring nitrogen atom acylated by carboxylic or carbonic acids, or with sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Description
Deriváty azacykloalkanů, způsob jejich přípravy a farmaceutické kompozice tyto deriváty obsahující
Oblast techniky
Vynález se týká derivátů azacykloalkanů, způsobu jejich přípravy a jejich terapeutického použití, zejména použití při léčení diabetů, obezity a hyperglykemie.
Podstata vynálezu
Vynález se týká derivátů azacykloalkanů obecného vzorce
I
(I) ve kterém
R.j a R2, které jsou stejné nebo odlišné, každý znamená atom vodíku, přímou, rozvětvenou nebo cyklickou alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů nebo fenylovou skupinu, případně substituovanou přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, jedním nebo dvěma halogenovými atomy nebo skupinou COORg, ve které Rg znamená atom vodíku nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, nebo
R1 a R2 dohromady tvoří oxo-skupinu, znamená atom vodíku nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, nebo také tvoří methylenovou skupinu,
R4 znamená aromatickou skupinu zvolenou z množiny zahrnující fenylovou skupinu, naftylovou skupinu nebo pyridinylo··· ·· · · ·· · • · ······ • · · · · ·· ···· • · · ··· ·· ·· ··· ·· · · · ·· ·
- 2 vou skupinu a případně substituovanou přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, jedním nebo dvěma atomy halogenů, nitro-skupinou nebo skupinou COORg, ve které R^ má výše uvedený význam, nebo, když znamená methylenovou skupinu, potom R^ znamená fenylenovou skupinu, jejíž uhlíkový atom je připojen k Y a další uhlíkový atom, který je přilehlý k předešle uvedenému uhlíkovému atomu, je připojen k uvedené methylenové skupině,
R<- znamená bučí skupinu OR^, ve které R^ znamená atom vodíku nebo benzylovou skupinu, nebo N^-methyl-piperazinylovou skupinu, nebo také skupinu NHRO, ve které Ro znaO o mená hydroxylovou skupinu, pyridinnylmethylovou skupinu nebo fenylmethylovou skupinu, n znamená 1 nebo 2,
A znamená aromatický kruh, který je případně substituován jedním nebo dvěma halogenovými atomy, jednou nebo dvěma přímými nebo rozvětvenými alkylovými skupinami obsahujícími po 1 až 4 uhlíkových atomech, nítro-skupinou, skupinou COORg, ve které R^ má výše uvedený význam, jednou nebo dvěma přímými nebo rozvětvenými alkoxy-skupínami obsahujícími po 1 až 6 uhlíkových atomech nebo methylendioxy-skupinou,
X znamená CH, 0 nebo N a
Y znamená CH2, 0 nebo S.
Sloučeniny obecného vzorce I tvoří s farmaceuticky přijatelnými kyselinami a bázemi soli, které rovněž tvoří součást vynálezu. Podle vynálezu jsou výhodnými solemi sodné nebo vápenaté soli, tj. soli obecného vzorce I, ve kterém znamená atom sodíku nebo atom vápníku.
Sloučeniny obecného vzorce I mají asymetrický uhlíkový atom a mohou takto existovat ve formě enantiomerů. Tyto enantiomery, stejně jako jejich směsi, včetně racemických směsí, tvoří rovněž součást vynálezu.
V rámci vynálezu mají následující výrazy dále uvedené ·· ···· významy:
- oxo-skupina znamená skupinu %0,
- aromatická skupina je tvořena nenasyceným kruhem obsahujícím 3 až 14 uhlíkových atomů a případně heteroatom zvolený z množiny zahrnující atomy síry, kyslíku a dusíku, přičemž tento kruh má maximální nenasycennost, kde je třeba brát v úvahu i jeho případně substituenty.
Jinak je třeba poznamenat, že když n je rovno 1 nebo 2, znamená to, že počet uhlíkových atomů obsažených v závorce je roven 1 nebo 2. V případě, že n je rovno 1, je azacykloalkanovým derivátem podle vynálezu dihydro-1H-pyrrolový derivát. V případě, že n je rovno 2, je azacykloalkanovým derivátem podle vynálezu tetrahydropyridinový derivát.
V rámci výhodné formy vynálezu je A zvolen z množiny zahrnující thiofen, benzen, furan a naftalen, přičemž tyto skupiny jsou nesubstituované nebo substituované výše uvedeným způsobem.
V rámci jiné formy vynálezu n je rovno 1 a R znamená hydroxylovou skupinu. Jinak výhodně znamená nesubstituovanou fenylovou skupinu.
Jakožto podskupinu sloučenin podle vynálezu lze zejména uvést skupinu zahrnující deriváty kyseliny gama-oxo-alfa-(feny lmethyl )-5,6-dihydro-4H-thieno/3,4-c/pyrrol-5-butanové obecného vzorce II
(II)
• · · · · ·
···· • · • ·
- 4 - ·· · ve kterém má význam uvedený pro obecný vzorce I a a R^q, které jsou stejné nebo odlišné, znamenají atom vodíku, atom halogenu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy.
Čisté enantiomery, směsi enantiomerů, včetně racemických směsí, jakož i farmaceuticky přijatelné soli sloučenin obecného vzorce II tvoří rovněž součást vynálezu.
Sloučeniny obecného vzorce I mohou být připraveny způsobem ilustrovaným následujícím reakčním schématem 1.
Reakční schéma 1
(ia)
··
Podle tohoto způsobu se uvede v reakci | sloučenina obec- | |
ného vzorce III | Ri .R- | |
Λ | ||
( A | N-H | (III) |
X__J |
ve které R1, R2> A e n mají významy uvedené pro obecný vzorec I, se sloučeninou obecného vzorce IV
(IV) ve které R^, R^ , X a Y mají významy uvedené pro obecný vzorec I, R^ znamená atom halogenu nebo hydroxy-skupinu a R^ znamená alkoxy-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy v přímém nebo rozvětveném řetězci nebo fenylalkoxy-skupinu, jejíž alkoxy-zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, jakou je například benzyloxy-skupina.
Tato reakce může být provedena v rozpouštědle, jakým je dichlormethan, v přítomnosti triethylaminu nebo/a aktivačního činidla kyselé funkce, jakým je isobutylchloroformiát nebo karbonyldiimidazol (CDI). Takto se připraví sloučeniny obec• ·· «·<♦·· • •••·· · • · · · · · • · · · · ··· · • · · · · • · · · · ♦ · · · ného vzorce Ia, ve kterém R1, R2, Rg, R4, R 2, A, n, x a Y mají výše uvedené významy. Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém znamená benzyloxy-skupinu, mohou být získány přímo tím, že se ve významu obecného substituentu R12 zvolí benzyloxyskupina.
Sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce Ib, ve kterém R^ znamená hydroxylovou skupinu, mohou být získány hydrogenolýzou nebo hydrolýzou sloučenin obecného vzorce Ia, přičemž se například použije hydroxid sodný nebo kyselina chlorovodíková .
Sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I, ve kterém
Ri_ znamená bučí N^-methylpiperazinylovou skupinu nebo skupinu NHRg, ve které Rg znamená hydroxy-skupinu, pyridinylmethylovou skupinu nebo fenylmethylovou skupinu, mohou být připraveny tak, že se uvede v reakci sloučenina obecného vzorce Ia s aminem obecného vzorce HZ, ve kterém Z znamená N4-methyl-piperazinylovou skupinu nebo skupinu NHRg, která byla definována výše, v přítomnosti karbonyldiimidazolu.
Sloučeniny obecného vzorce III mohou být připraveny o sobě známými způsoby, zejména způsoby, které jsou popsané ve francouzské patentové přihlášce 93 07538, nebo způsoby popsanými v literatuře, například v Tetrahedron Letters, 36, 58775880 (1995).
Sloučeniny obecného vzorce II, ve kterém A znamená případně substituovanou benzenovou skupinu, n znamená 1, a R2 každý znamená atom vodíku, mohou být takto zejména připraveny dvěma způsoby ilustrovanými následujícími reakčními schématy 2 a 3.
Reakční schéma 2 ····
·· ·· ··· ·· ···♦ • · • · ··· • ·
(V)
NaBH4 / (VI )
BF3OEt2
Reakční schéma 3
1. nBuLi / DMF
2. ŇaBH4 . HCI
(VIII) . NaH . KOtBu / H2O
R
(Illb)
• · · 9 • · ······ • · · ·· · φ · · ·· • φ · Φ··φ*
ΦΦ ΦΦΦ *·· φ* ···
- 8 Při způsobu podle reakčního schématu 2 se uvede v reakci sloučenina obecného vzorce V, ve kterém znamená, atom halogenu, skupinu NC^, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, s močovinou za vzniku imidové sloučeniny obecného vzorce VI, ve kterém R má výše uvedený význam. Potom se redukuje imidová funkce sloučeniny obecného vzorce VI pomocí natriumborohydridu v přítomnosti trifluoretherátu boru za vzniku sloučenin obecného vzorce lila, ve kterém R^ má výše uvedený význam.
Pří způsobu podle reakčního schématu 3 se postupně uvede v reakci sloučenina obecného vzorce VII, ve kterém R^ znamená atom vodíku, se silnou bází, jakou je n-butyllithium, v rozpouštědle, jakým je tetrahydrofuran, a potom s N,N-dimethylformamidem, dále s natriumborohydridem sodným a nakonec s kyselinou chlorovodíkovou za vzniku sloučeniny obecného vzorce VIII. Tato sloučenina se podrobí účinku hydridu sodného a potom terč.thiobutoxidu draselného v přítomnosti vody za vzniku sloučeniny obecného vzorce lib, ve kterém R^ znamená atom halogenu.
Sloučeniny obecného vzorce IV mohou být připraveny postupy popsanými v literatuře, například v J.Am.Chem.Soc.,90, 3495-3502 (1968) nebo v J-Med.Chem., 36, 2788-2797(1993).
V následující části popisu bude vynález blíže objasněn pomocí konkrétních příkladů jeho provedení, přičemž tyto příklady mají pouze ilustrační charakter a nikterak neomezují rozsah vynálezu, který je jednoznačně vymezen formulací patentových nároků. Chemické struktury získaných sloučenin byly potvrzeny příslušnými analýzami.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Kyselina gama-oxo-alfa-(R,S)-(fenylmethyl-5,6-dihydro-4H-furo/3,4-c/pyrrol-5-butanová • · • 4 4 44 444444
444 44444
444 444 44 444
- 9 1.1 Furan-3,4-dimethanol
K 95 ml (95 mmolů) 1M roztoku lithiumalumíniumhydridu v tetrahydrofuranu se při teplotě 0 °C přidá roztok 7,2 g (39 mmolů) diethyl-furan-3,4-díkarboxylátu v 95 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs se míchá po dobu 16 hodin při okolní teplotě, načež se k ní při teplotě 0 °C 3,8 ml vody a 3,8 ml 15% roztoku hydroxidu sodného. Vyloučená sraženina se odfiltruje, třikrát promyje 100 ml tetrahydrofuranu, načež se organické fáze sloučí, promyjí solankou, vysuší nad síranem sodným, zfiltrují a odpaří k suchu. Získá se 4,26 g olejovitého produktu. Výtěžek: 85 %.
1.2. 3,4-Bis(chlormethylfuran
K roztoku 5,3 g (41,36 mmolu) furan-3,4-dimethanolu ve 30 ml chloroformu se při teplotě 0 °C přidá roztok 7,5 ml (105,3 mmolu) thionylchloridu ve 30 ml chloroformu. Reakční směs se míchá po dobu dvou hodin při okolní teplotě, načež se nalije do 100 ml ledové vody. Organická fáze se dekantuje, dvakrát promyje vždy 50 ml chladné vody, vysuší nad síranem sodným a potom odpaří k suchu. Získá se 3,97 g olejovitého produktu .
Výtěžek: 58 %.
1.3. 5-Benzoyl-5,6-dihydro-4H-furo/3,4-c/pyrrol
K roztoku 0,75 g (6 mmolů) benzamidu ve 20 ml N,N-dimethylformamidu se při teplotě 0 °C přidá 0,72 g (18 mmolů) disperze hydridu sodného v oleji. Směs se míchá při okolní teplotě po dobu 90 minut, načež se k ní přidá 1 g (6 mmolů) 3,4-bis(chlormethyl)furanu ve 20 ml N,N-dimethylformamidu. Směs se míchá po dobu 2,5 hodiny, načež se ochladí na teplotu 0 °C, přidá se k ní 50 ml vody a třikrát se extrahuje 50 ml ethylacetátu. Organické fáze se sloučí, promyjí solankou, vysuší nad síranem sodným a odpaří k suchu. Zbytek se přečistí chromá10 tograficky na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí ethylacetátu a hexanu v objemovém poměru 1:4. Získá se 0,42 g bílého pevného produktu.
Výtěžek: 32 %, teplota tání: 84,5 až 85,5 °C.
1.4. 5,6-Dihydro-4H-furo/3,4-c/pyrrol
K roztoku 2,7 g (12,6 mmolu) 5-benzoyl-5,6-dihydro-4Hfuro/3,4-c/pyrrolu ve 20 ml ethanolu se přidá 30 ml (67,5 mmolu) 2,5M vodného roztoku hydroxidu sodného. Reakční směs se míchá a zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu
6,5 hodiny, oddestiluje se ethanol a směs se třikrát extrahuje vždy 30 ml dichlormethanu. Sloučené organické fáze se promyjí solankou, vysuší nad síranem sodným a odpaří k suchu. Získá se 1,25 g olejovitého produktu, který se použije jako takový v následujícím reakčním stupni.
1.5. Fenylmethyl-gama-oxo-alfa-(R,S)-(fenylmethyl)-5,6-dihydro-4H-furo/3,4-c/pyrrol-5-butanoát
K roztoku 2,5 g (8,3 mmolu) fenylmethyl-3-karboxy-2(R,S)(fenylmethyl)-1-propanoátu ve 40 ml tetrahydrofuranu se při teplotě 0 °C přidá 1,48 g (9 mmolu) karbonyldiimidazolu. Reakční směs se míchá po dobu 90 minut při okolní teplotě, načež se k ní přidá roztok 1 g (9 mmolu) 5,6-dihydro-4H-furo/3,4-c/pyrrolu ve 40 ml tetrahydrofuranu a po dvou hodinách se reakční směs nalije do ledové vody a potom se míchá po dobu 30 minut. Vyloučená sraženina se odfiltruje, dvakrát promyje vždy 20 ml vody a vysuší za vakua. Získá se 2,85 g bílého pevného produktu. Výtěžek 88 %, teplota tání: 101 až 102 °C.
1.6. Kyselina gama-oxo-alfa-(R,S)-(fenylmethyl)-5,6-dihydro-
4H-furo/3,4-c/pyrrol-5-butanová
K roztoku 1 g (2,56 mmolu) fenylmemthyl-gama-oxo-alfa• · · · • · · ·· · » ···· ··· · · · · · ·· ··· ··· ·· ·· *
-11(R,S) -(fenylmethyl)-5,6-4H-furo/3,4-c/pyrrol-5-butanoátu v 10 ml tetrahydrofuranu se přidá 10 ml ethanolu a potom při teplotě 0 °C roztok 0,308 g (7,7 mmolu) hydroxidu sodného v 10 ml vody. Reakčni směs se míchá po do bu dvou hodin při teplotě 0 °C a potom ještě po dobu dvou hodin, při okolní teplotě. Získaný roztok se zahustí, načež se zbytku přidá 30 ml vody a směs se dvakrát promyje 35 ml diethyletheru. Vodná fáze se ochladí, načež se k ní přidá 2M roztok kyseliny chlorovodíkové až k dosažení hodnoty pH 2. Vyloučená sraženina se odfiltruje, dvakrát promyje vždy 20 ml vody a vysuší za vakua. Získá se 0,47 g pevného bílého produktu.
Výtěžek 61 %, teplota tání: 135-137 °C.
Příklad 2
Kyselina 5-fluor-gama-oxo-alfa-(S)-(fenylmethyl)-2,3-dihydro1H-isoindol-2-butanová
2.1. N-/(4-Fluor-2-formylfenyl)methyl/-2,2-dimethylpropan- amid
K roztoku 5 g (23,9 mmolu) N-/(4-fluorfenyl)methyl/2,2-dimethylpropanamidu v 60 ml tetrahydrofuranu se při teplotě -78 °C přidá 22,9 ml (57,3 mmolu)2,5M roztoku n-butyllithia v hexanu. Reakčni směs se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě 0 °C, načež se směs ochladí na teplotu -78 °C a potom se k ní přidají 2 ml N,Ν-dimethylformamidu a směs se míchá po dobu 2 hodin při teplotě 0 °C. Přidá se 20 ml nasyceného roztoku chloridu amonného a směs se míchá po dobu 30 minut při okolní teplotě, načež se přidá 50 ml vody a 100 ml ethylacetátu. Organická fáze se promyje solankou, vysuší nad síranem sodným a potom odpaří k suchu. Zbytek se rekrystalizuje ze směsi ethylacetátu a hexanu. Získají se 3 g bílého pevného produktu.
Výtěžek 53 %, teplota tání: 62-64 °C.
···· ♦ · ·· ·♦ ···· • · · · · · · ·· · • · ······ • · · · · · · ·*·· ··· · · · ·· ·« ··· ··· ♦· ·· ·
2.2. N-//4-Fluor-2-(hydroxymethyl)fenyl/methyl/-2,2-dimethylpropanamid
K roztoku 0,5 g (2,1 mmolu) N-/{4-fluor-2-formylfenyl)methyl/-2,2-dimethylpropanamidu v 15 ml methanolu se přidá při teplotě 0 °C 0,08 g (2,1 mmolu) natriumborohydridu. REakčni směs se míchá po dobu 4 hodin při okolní teplotě, načež se odstraní rozpouštědlo. Přidá se 20 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a směs se extrahuje dvakrát 30 ml dichlormethanu. Sloučené organické fáze se promyjí solankou,: vysuší nad síranem sodným a potom odpaří k suchu. Produkt se ponechá vykrystalizovat ze směsi ethylacetátu a hexanu ve formě pevného bílého produktu.
Získá se 0,27 g produktu (výtěžek 54 %). Teplota tání: 102-103 °C.
2.3. N-//2-Chlormethyl)-4-fluorfenyl/methyl/-2,2-dimethyl propanamid.
Směs 2,77 g (11,57 mmolu) N-//4-fluor-2-(hydroxymethyl)fenyl/methyl/-2,2-dimethylpropanamidu a 20 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové se zahřívá na teplotu 60 °C po dobu 20 hodin. Rozpouštědlo se odstraní, přičemž se získají 3 g pevného bílého produktu.
Kvantitativní výtěžek. Teplota tání: 99-103 °C.
2.4- 2-(2,2-Dimethyl-1-oxopropyl)-5-fluor-2,3-dihydro-1Hisoindol
K roztoku 2,9 g (11,25 mmolu) N-//2-chlormethyl)-4fluorfenyl)methyl/-2,2-dimethylpropanamidu v 70 ml N,N-dimethylformamidu se při teplotě 0 °C přidá 0,49 g (12,3 mmolu) 60% disperze hydridu sodného v oleji. Reakční směs se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě 0 °C, načež se k ní přidají 2 ml 6N kyseliny chlorovodíkové. Rozpouštědlo se odstraní odpařením a zbytek se přečistí chromatograficky na sloupci si- 13 likagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí ethylacetátu a hexanu v objemovém poměru 1:9. Získá se 2,1 g pevného bílého produktu.
Výtěžek 85 %, teplota tání: 80-82 °C.
2.5. 5-Fluor-2,3-dihydro-lH-isoindol
K suspenzi 6,6 g (54 mmolů) terč.butoxidu draselného ve 140 ml tetrahydrofuranu se přidá 0,3 ml (16,7 mmolu) vody, načež se směs míchá po dobu 5 minut a potom se k ní přidá 1,8 ml(8,13 mmolu) 2-(2,2-dimethyl-1-oxopropyl)-5-fluor-2,3-dihydro-1H-isoindolu. Reakční směs se míchá při teplotě 70 °C po dobu 48 hodin, načež se zfiltruje přes celit, dvakrát promyje vždy 50 ml tetrahydrofuranu, načež se filtráty odpaří k suchu. Ke zbytku se přidá 20 ml 6N kyseliny chlorovodíkové, získaný roztok se promyje dvakrát vždy 20 ml ethylacetátu, načež se vodná fáze zalkalizuje 6N hydroxidem sodným až k dosažení hodnoty pH 14 a třikrát se extrahuje 30 ml ethylacetátu. Sloučené organické fáze se promyjí solankou, vysuší nad síranem sodným a odpaří k suchu. Získá se 0,69 g olejovitého produktu .
Výtěžek 61 %.
2.6. Fenylmethyl-5-fluor-gama-oxo-alfa-(S)-(fenylmethyl)-
2,3-dihydro-1H-isoindol-2-butenoát
Tato sloučenina byla získána ve formě oleje postupem popsaným ve stupni 1.5 příkladu 1 z fenylmethyl-3-karboxy-2(S)-(fenylmethyl)-1-propanoátu a z 5-fluor-2,3-dihydro-1H-isoindolu.
2.7. Kyselina 5-fluor-gama-oxo-alfa-(S)-(fenylmethyl)-2,3dihydro-1H-isoindol-2-butanová
K roztoku 1,18 g (2,83 mmolu) fenylmethyl-5-fluor-gamaoxo-alf a- (S)-(fenylmethyl)-2,3-dihydro-1H-isoindol-2-butenoátu
v 5 ml ethylacetátu se přidá 150 mg 10% palladia na uhlí a směs se hydrogenuje za tlaku 137,9 kPa po dobu 2,5 hodiny. Po filtraci přes celit se odpaří rozpouštědlo a produkt se rekrystalizuje z diethyletheru. Získá se 0,6 g bílého pevného produktu .
Výtěžek 65 %, teplota tání: 136-138 °C.
Příklad 3
Kyselina 5-methyl-gama-oxo-alfa-(S)-(fenylmethyl)-2,3-dihydro1H-isoindol-2-butanová
3.1. 5-Methy1-1H-isoindol-1,3-(2H)-díon
Směs 8,1 g (50 mmolů) 5-methylisobenzofuran-1,3-dionu a 6 g (100 mmolů) močoviny se zahřívá na teplotu 170 °C po dobu 45 minut. Roztavená směs se nalije do vody, vyloučená sraženina se odfiltruje, rozpustí ve 250 ml dichlormethanu a potom postupně promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou a solankou. Nakonec se vysuší nad síranem sodným a odpaří k suchu. Získá se 5,7 g světležlutého pevného produktu.
Výtěžek 71 %, teplota tání. 196-197 °C.
3.2. 5-Methyl-2,3-dihydro-1H-isoindol
K suspenzi 2 g (12,4 mmolů) 5-methyl-1H-isoindol-1,3(2H)-dionu v 50 ml tetrahydrofuranu se přidá 1,87 g (49,6 mmolu) natriumborohydridu. Směs se ochladí na teplotu 0 °C, načež se k ní přidá roztok 6,25 ml (49,6 mmolů) etherátu fluoridu boritého v 15 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs se potom zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem, načež se ochladí a přidá se k ní 25 ml methanolu. Směs se potom míchá po dobu jedné hodiny při okolní teplotě, načež se k ní přidá 25 ml 6N kyseliny chlorovodíkové a směs se zahřívá na teplotu varu pod • ·· ·
0 0 0 0 0 · 0 ·· · · 0 00 0 · 0 0 0 0
- 15 zpětným chladičem po dobu jedné hodiny. Reakčni směs se zfiltruje, filtrát se zahustí, zbytek se dvakrát promyje 40 ml diethyletheru a potom odpaří k suchu. Ke zbytku se přidá 20 ml 5N roztoku hydroxidu sodného a směs se dvakrát extrahuje vždy 100 ml dichlormethanu. Organické fáze se promyjí solankou, vysuší nad síranem sodným a potom odpaří >k isuchu. Získá se 0,65 g olejovitého produktu.
3.3. Fenylmethyl-5-methyl-gama-oxo-alfa-(S)-(fenylmethyl)-2,3- dihydro-1H-isonidol-2-butanoát
Tato sloučenina byla získána ve formě oleje postupem popsaným ve stupni 1.5 příkladu 1 z fenylmethyl-3-karboxy2(S)-(fenylmethyl)-1-propanoátu a 5-methyl-2,3-dihydro-1H-isoindolu.
3.4. Kyselina 5-methyl-gama-oxo-alfa-(S)-(fenylmethyl)-2,3dihydro-1H-isoindol-2-butanová
Tato sloučenina byla získána ve formě oleje postupem popsaným ve stupni 2.7 příkladu 2 z fenylmethyl-5-methyl-gamaoxo-alfa-(S)-(fenylmethyl)-2,3-dihydro-1H-isoindol-2-butanoátu. Sůl této sloučeniny má teplotu tání vyšší než 250 °C.
Jestliže se tento postup opakuje za použití 1H-isoindol1,3(2H)-dionu jako výchozího produktu, potom se připraví kyselina gama-oxo-alfa-(S)-(fenylmethyl)-2,3-dihydro-1H-isoindol2-butanová, kyselina gama-oxo-alfa-(R)-(fenylmethyl)-2,3-dihydro-1H-isoindol-2-butanová a kyselina gama-oxo-alfa-(R,S)(fenylmethyl)-2,3-dihydro-lH-isoindol-2-butanová.
Příklad 4
Kyselina alfa-(R,S)-//(3,3-dihydro-1H-isoindol-2-yl)karbony1/amino/benzenpropanová
4.1. Fenylmethyl-alfa-(R,S)-//(2,3-dihydro-1H-isoindol-2-yl)karbony1/amino/benzenpropanoát ···· · · ·· ·· ···· • ·· ·· · · ♦ · · • · ······ • · · · · · · ♦ · · · • · · ··· 9 9
999 999 99 99 9
- 16 K roztoku 0,71 g (4,39 mmolu) karbonyldiimidazolu v 10 ml tetrahydrofuranu se přidá roztok 1,09 g (4,26 mmolu) fenylmethyl-alfa-aminobenzenpropanoátu v 10 ml tetrahydrofuranu. PO 30 minutách se přidá roztok 0,45 g (3,76 mmolu) 2,3-dihydroisoindolu v 5 ml tetrahydrofuranu, načež se směs míchá po dobu 16 hodin při teplotě 60 °C. Rozpouštědlo se odežene, zbytek se rozpustí ve 100 ml dichlormethanu a roztok se promyje 2N kyselinou chlorovodíkovou, vysuší nad síranem sodným a odpaří k suchu. Zbytek se přečistí chromatograficky na sloupci silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí ethylacetátu a hexanu v objemovém poměru 1:4. Získá se 1,25 g olejovité sloučeniny.
Výtěžek: 83 %.
4.2. Kyselina alfa-(R,S)-//(2,3-dihydro-1H-isoindol-2-yl)karbony1/amino/benzenpropanová
Tato sloučenina byla získána ve formě pevného bílého produktu postupem popsaným ve stupni 2.7 příklad 2 z fenylmethyl-alf a- (R,S)-//(2,3-dihydro-1H-isoindol-2-yl)karbony1/amino/benzenpropanoátu.
Teplota tání: 185-187 °C.
Příklad 5
Kyselina trans-3-/(2,3-dihydro-1H-isoindol-2-yl)karbony1/1 ,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-karboxylová
5.1. Ethyl-fenylmethyl-trans-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2,3dikarboxylát
K suspenzi 1,84 g (45 mmolů) chloridu chromitého ve směsi 20 ml tetrahydrofuranu a 20 ml hexamethylfosforamidu se přidá v průběhu 1 hodiny roztok 1,32 g (5 mmolů) 1,2-bis(brommethyl)benzenu a 3,42 g (15 mmolů) ethyl-fenylmethyl-E-but-2-endioátu ve 20 ml tetrahydrofuranu. Směs se míchá po dobu 48 hodin, načež se nalije do 1N kyseliny chlorovodíkové a extrahuje
čtyřikrát vždy 50 ml ethylacetátu. Sloučené organické fáze se postupně promyjí 100 ml vody, 100 ml 5N roztoku chloridu lithného, 100 ml vody a nakonec solankou, načež se vysuší nad síranem sodným a odpaří k suchu. Zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí ethylacetátu a hexanu v objemovém poměru 5:95. Získá se 0,91 g olejovitého produktu.
Výtěžek 47 %.
5.2 2-Ethyl-trans-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2,3-dikarboxylát
Roztok 0,9 g (2,7 mmolu) ethyl-fenylmethyl-trans-1,2,3,4tetrahydronaftalen-2,3-dikarboxylátu se hydrogenuje v přítomnosti 10% palladia na uhlí za tlaku 137,9 kPa po dobu 5 hodin. Hydrogenační směs se potom zfiltruje přes celit a filtrát se odpaří k suchu. Získá se 0,65 g pevného bílého produktu. Výtěžek 97 %, teplota tání: 100-103 °C.
5.3. Ethyl-trans-3-/(2,3-dihydro-1H-isoindol-2-yl)karbony1/-
1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-karboxylát
K roztoku 0,65 g (2,6 mmolu) 2-ethyl-trans-1,2,3,4tetrahydronaftalen-2,3-dikarboxylátu v 10 ml dichlormethanu se přidá při teplotě 0 °C 0,38 ml (5,2 mmolu) thionylchloridu. Reakčni směs se míchá .při okolní teplotě po dobu 2 hodin, načež se odpaří k suchu. Zbytek se rozpustí v 10 ml dichlormethanu a získaný roztok se přidá k roztoku 0,31 g (2,6 mmolu) 2,3dihydro-1H-isoindolu v 10 ml dichlormethanu a 0,72 ml (5,2 mmolu) triethylaminu ochlazenému na teplotu 0 °C. Reakčni směs se míchá po dobu 4 hodin při okolní teplotě, načež se k ní přidá 10 ml vody, organická fáze se dekantuje, promyje solankou, vysuší nad síranem sodným a potom odpaří k suchu. Zbytek se přečistí chromatograficky na silikagelu za použití eluční směsi tvořené směsí ethylacetátu a hexanu v objemovém poměru 1:4. Získá se 0,55 g pevného bílého produktu.
- 18 Výtěžek 61 %, teplota tání: 119-121 °C.
5.4. Kyselina trans-3-/(2,3-dihydro-1H-isoindol-2-yl)karbonyl/-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-karboxylová
Tato sloučenina se získá ve formě bílého pevného produktu postupem popsaným ve stupni 1.6 příkladu 1 z ethyltrans-3-/(2,3-dihydro-1H-isoindol-2-yl)karbony1/-1,2,3,4-tetrahydronaf talen- 2 -karboxy latu .
Teplota tání: 224-226 °C (tato sloučenina je uvedena v dále zařazené tabulce pod číslem 23).
Příklad 6
Fenylmethyl-gama-oxo-alfa-(fenylmethyl)-5,6-dihydro-4H-thieno/3,4-c/pyrrol-5-butanoát
6.1. Fenylmethyl-1,1 -dimethy^^^í fenylmethyl) -1 , 4-butandioát
K roztoku 1,66 ml (12 mmolů) diisopropylaminu v 15 ml bezvodého tetrahydrofuranu se při teplotě -5 °C přidá 5 ml (12 mmolů) 2,5M roztoku butyllithia v hexanu. Po 30 minutách při této teplotě se směs ochladí na teplotu -70 °C, načež se k ní přidá roztok. 2,40 g (10 mmolů) fenylmethyl-3-fenylpropionátu v 15 ml tetrahydrofuranu. Po 30 minutách se přidá 2,26 ml (14 mmolů) 11-dimethylethylbromacetátu, načež se směs míchá při teplotě 0 °C po dobu dvou hodin a potom se nalije do 100 ml nasyceného roztoku chloridu amonného. Organická fáze se dekantuje, načež se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší nad síranem sodným a potom odpaří k suchu. Zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí ethylacetátu a hexanu v objemovém poměru 1:10. Získají se 2 g olejovitého produktu.
6.2. Fenylmethyl-3-karboxy-2-(fenylmethyl)-1-propanoát
K roztoku 2 g (5,6 mmolů) fenylmethyl-1,1-dimethyl19
Λ · ···»·· • · · · · «· · · · ♦ ··· ··· · · ·· · · · · · · · · · · · ethyl-2-(fenylmethyl) -1,4-butandioátu v 16 ml dichlormethanu se při teplotě 0 °C přidá 8 ml kyseliny trifluoroctové. Po 7 hodinách při okolní teplotě se směs odpaří k suchu a produkt se ponechá vykrystalizovat z cyklohexanu. Získá se 1,05 g bílého pevného produktu.
Teplota tání: 86-87 °C.
6.3. Fenylmethyl-gama-oxo-alfa-(fenylmethyl)-5,6-dihydro-
4H-thieno/3,4-c/pyrrol-5-butanoát
K roztoku 1,01 g (3,4 mmolu) fenylmethyl-3-karboxy-2(fenylmethyl)-1-propanoátu v 15 ml dichlormethanu se přidá při teplotě 0 °C 0,49 ml (6,8 mmolu) thionylchloridu a potom ještě dvě kapky Ν,Ν-dimethylformamidu. Po dvou hodinách při okolní teplotě se směs odpaří k suchu a zbytek se rozpustí ve 25 ml dichlormethanu. Roztok se ochladí na teplotu 0 °C, načež se k němu přidá roztok 0,81 g (3,4 mmolu) 5,6-dihydro-4H-thieno/3,4-c/pyrrol-trifluoracetátu a 1,42 ml (10,2 mmolu) triethylaminu ve 25 ml dichlormethanu. Po 16 hodinách při okolní teplotě se přidá 25 ml vody, organická fáze se dekantuje a potom promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší nad síranem sodným a odpaří k suchu. Zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí ethylacetátu a hexanu v objemovém poměru 3:7. Získá se 0,52 g bílého pevného produktu. Teplota tání: 122-124 °C.
Příklad 7
Kyselina gama-oxo-alfa-(fenylmethyl)-5,6-dihydro-4H-thieno/3,4-c/pyrrol-5-butanová
K roztoku 1,22 g (3 mmoly) fenylmethyl-gama-oxo-alfa(fenylmethyl)-5,6-dihydro-4H-thieno/3,4-c/pyrrol-5-butanoátu v 15 ml tetrahydrofuranu se přidá 15 ml ethanolu a potom při teplotě 0 °C roztok 0,36 g (9 mmolů) hydroxidu sodného. Po jedné hodině při okolní teplotě se reakční směs zahustí až na ···« objem asi 15 ml, načež se k němu přidá 15 ml vody a roztok se okyselí 2N kyselinou chlorovodíkovou k dosažení hodnoty pH 2. Roztok se potom třikrát extrahuje 25 ml ethylacetátu. Organické fáze se sloučí, promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší nad síranem sodným a odpaří k suchu. Zbytek po odpaření se rozetře s diethyletherem, přičemž se získá 0,71 g bílého pevného produktu.
Teplota tání: 161-163 °C.
Příklad 8
5-/4-(4-methylpiperazin-1-yl)-1,4-dioxo-3-(fenylmethyl)butyl/5, 6-dihydro-4H-thieno/3,4-c/pyrrol
K roztoku 1 g (3,17 mmolu) kyseliny gama-oxo-alfa(fenylmethyl)-5,6-dihydro-4H-thieno/3,4-c/pyrrol-5-butanové v 15 ml bezvodého tetrahydrofuranu se přidá 0,55 g (3,39 mmolu) karbonyldiimidazolu. Směs se míchá při okolní teplotě po dobu jedné hodiny, načež se k ní přidá 0,42 ml (3,8 mmolu) 4-methylpiperazinu a směs se míchá při okolní teplotě po dobu 20 hodin. Reakční směs se odpaří k suchu, zbytek se rozpustí v 50 ml dichlormethanu a získaný roztok se postupně promyje dvakrát vždy 50 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličítanu sodného a 20 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší nad síranem sodným a odpaří k suchu. Po krystalizaci z ethanolu se získá 1 g bílého pevného produktu.
Teplota tání: 156-158 °C.
Sloučeniny podle vynálezu jsou uvedeny v následující tabulce společně s jejich fyzikálními charakteristikami. Tyto sloučeniny jsou připravitelné výše popsanými postupy.
• · · · · ·
σ> •Ή Μ-ί C 0 W | ω X | ω χ | CA | W χ' | ω | <Λ |
Ο 0 « 4-> Εη | 181-183 | 176-177 (d) | 173-178 (d) | 182-184 (d) | 246-248 | 149-151 (d) |
> | CM χ ο | CM X ο | CM X ο | ω | CM X υ | CM X υ |
X | X ο | X ω | X υ | X ο | £ ο | ω |
C | rH | rH | CN | rH | r-i | |
ΙΓ α | X ο | *τ· δ | <Ν X ι»Η «3 Ο Ο | X ο | «J ζ ο | δ |
’Τ (X | b | \\ // \\ // | Θ | Θ | Θ | Ο |
σ<Χ | X | X | X | X | X | X |
CS tí | X | X | X | X | X | X |
X | X | X | X | X | X | X |
> | > | > | U. | ζ, 6* | ||
ΓΊ | ιη | Γ~ | ω |
σ Ή U-l c o | ω & | V) | ω o? | co | <n | X |
O cn | so U3 | in r> | ΓΊ O | |||
u | rH | in | rH | rH | m | rH |
• 4J • | 128- | CM A | 164- | 133- | CM Λ | 131- i |
04 | 04 | 04 | 04 | 04 | 04 | |
> | X | X | X | *r* | X | X |
u | o | o | o | o | u | |
X | X | *Γ· | X | X | X | |
u | o | o | u | CJ | u | |
c | CM | CN | rH | r-4 | r~4 | r4 |
U“ | X | «5 | X | <Q | X | |
a | o | *z o | o | o | Z o | o |
Q | © | o | © | © | © | |
r* cz | h«4 Ux | X | X | X | X | X |
Os (Z | X | X | X | X | X | X |
ra | X | X | X | X | X | X |
< | © | © | © | © | © | © |
i | o | o | iH | CM | m | |
;U | H | H | r-4 | r“4 | rd |
Konfig. 1 | <z> w CA Cd | ω ω cn X | w ω cn Cd >»» | ω Cd | <**» w CA CA Cd |
Ch | (N | σ> | |||
IH | ir> | (N | r> | ||
υ | t-' | rd | rH | r*4 | |
O | 1 | 1 | 1 | ||
ω | r* | o | co | ||
P | Ό | tn rH | 04 r-< | m r4 | |
řH | |||||
Osi | 04 | 04 | 04 | 04 | |
X | X | X | X | X | X |
u | u | u | o | o | |
4* | X | X | *r- | X | |
u | CJ | CJ | O | ω | |
c | (N | ΓΜ | (N | OJ | <N |
•t* | •r* | •r* | •v* | ||
o | o | o | o | o | |
Ctí | © | © | © | © | © |
r* Ctí | X | X | X | X | X |
Cs Ctí | X | X | X | X | X |
a | ΗΞη | ^-θ-ϋ | o | X | <u |
< | © | © | |||
— Q 0 — | -O 0- | O-1 | |||
>u | m | VO | r* | co | Ch |
r4 | rH | rH | rH | rH |
···· » · 4 4 4 ···· · • · 4 · 4 · 9 · ·· • 9 ······ • · · *4 444444 • 44 444 ·· • 4 444 444 44 444
-Η C ο Μ | ω α | ca * κ | ω £ | TRANS (R,S) | CIS (R,S) | ω >—* |
θ' | m | S0 | cn | |||
C0 | C0 ·—' | ΟΙ | CM —s | o | ||
υ | r-4 | ή Τ3 | rH | οι Ό | d | |
Ο | 1 | 1 | 1 *“' | 1 Ό | ||
ιη | ιη | xT | Γ*· | |||
« | C0 | 04 | Ol | o | ||
Ρ | Η | Μ | rH | r< | Ol | - |
Εη | ||||||
ΟΜ | CM | CM | CM | <M | ||
> | X | X | X | X | X | •T* |
ο | ο | ο | o | u | O | |
X | S υ | ζ | ζ | X o | X o | *r« CJ |
C | rM | *“Η | tH | rH | í—4 | rH |
U* | X | X | X | X | «J | |
X | ο | ο | ο | o | o | o |
ο | ο | ο | . | G> | ||
1 CM | 1 CM | |||||
η α | X | X | 4) | X o 1. | X o 1 | X |
CM | 1 | X | X | X | X | X |
£ | ο | X | X | X | X | X |
< | © | Θ | ο | Θ | © | |
ο | Γ-4 | CM | n | in | ||
>υ | ΟΙ | <Ν | ΟΙ | Ol | Ol | CM |
·· ··»· ««·· • «
σ· **-< <V4 e o W | í? | w | ω | ω | ω | ω |
r—4 CO | CM | co o | CO 04 | |||
o | «Η | rH | rH | m 04 Λ | tO | M T? |
O • 4-1 • Eh | 180- (d | 1 Ό rH r4 | to n r*4 | cn Ό r*4 | 1 73 to CM rH | |
rq | <N | CM | CM | cq | CM | |
> | X | X | X | X | X | |
o | o | O | u | o | o | |
X | X | X | ·*« | «u | ||
u | o | G> | o | o | u | |
c | rH | rH | H | rH | rH | f-M |
u“ | X | X | X | (0 | X | |
α | o | o | o | o | o | o |
*r Dt | o | o | Θ | o | Q | Q |
rctí | X | X | *f· | X | «Μ | X |
<v Ctí | X | X | X | X | X | X |
« | X | X | X | X | X | X |
< | 7 u. | 8 ΰ | u 0 | |||
4 | tO | co | σ< | o | rH | |
•O | 04 | (N | 04 | 04 | n | n |
w >4-1 c o W | CA x | CA x | CA | CA X | CA x' | CA x” |
\o | r4 | ΓΊ | ||||
co | CM | Ό | ||||
o o | v s | r*H I | ID CM | r-í | H i | rM I |
0Ϊ | CM | rM | ||||
co | ΓΊ | <o | CM | \0 | ||
4-> | rH | r“M | rM | rH | fH | |
řH | ||||||
CM | CM | CM | <N | CM | ||
X | «*« | X | o | X | X | |
o | o | o | o | u | ||
X | X | »T* | X | X | ||
o | u | o | u | CJ | ||
G | r4 | rH | r~H | fH | r-4 | rH |
LT ca | X o | X o | a z o | •Um O | X o | X o |
*7 a | • 8-<Sh | G | G | G | G | G |
σ | X | X | X | X | X | X |
Cs IX | X | X | X | X | X | X |
x | X | •MM | X | X | X | X |
< | G | > | > | G | G | > |
CM | ΓΊ | ’Τ | in | Ό | t | |
o | n | n | n | ΓΊ | n . | n |
— ···· · * ·· ·· ···· • · · ♦ · r · · · · • 4 ···»·»
4 4 4 « 44 4444
4 · 444 4 ·
444 ♦·· 44 44 4
Ή U-( c o W | ta | α | ω x” | ta | X | σΓ X | |
σ> | αο | ΤΓ | o | (N | o | ||
0' 0 1 | rH 1 Γ' | τ—1 1 | >250 (d) | r-4 CM | rH 1 CO | fH 1 O | rH 1 CO |
+) | γΜ | fH | fH | fH | F< | t—4 | |
Eh' | |||||||
> | CM χ υ | CM X ο | CM X υ | CM X o | CM •U O | CM X (J | CM Um (J |
X | X | •r· Mm | X | X | *r» | •T* | |
ο | ο | u | u | u | u | u | |
c | r-4 | F“f | r-i | fH | rH | fH | fH |
Oí | X ο | X ο | «5 Z O | ’<M | 0 | Mm O | |
O | O | Q O | |||||
cz | <Ξ> | <Ξ> | Q | O | o | Q | © |
r- | X | X | Um | X | X | Mm | |
íX | X | X | X | X | X | X | Mm |
r- | X | X | X | X | X | X | X |
< | > | > | > | > | > | > | |
• υ | C0 | σι | o | rH | CM | m | |
η | η | •q· | v | «Φ |
cr Ή M-4 c o w | co | co | co x' | co X | to x' | v? X |
04 | Γ4 | r* | co | |||
Q | rH | σ> | CN | rH | r-4 | rM |
o | 00 | <N | o | in | \O | |
r—l | ÍN | r-( | rH | rH | ||
E-Í | ||||||
>« | 04 X o | 04 X O | 04 X CJ | 04 X L> | 04 X CJ | Ol X U |
x | X | X | *r* | X | X | |
u | u | CJ | u | u | u | |
C | rH | rH | rM | t-H | r—í | rH |
i ! | n | |||||
*·* | γ | τ’ Mm | 0 | |||
X | o | 1 CM ω o | o | CM O O | O | 0 |
06 | © | © | © | © | © | © |
n 06 | x | X | X | X | X | X |
eJ 06 | X | X | X | X | X | X |
a | X | X | X | X | X | X |
< | ý· | • | i 7: i | c? a o ÍX | > | |
u. | ||||||
5 | ||||||
< 4 | tr> | 'O | r* | cc | φ | o |
O | V | *T | v | tn |
• · · · · · ··«·
ϋ> Ή ί-ι C ο W | ω es | V) κ |
(J 0 • 4-> 9 ΕΗ | 158-160 | 176-177 |
X | Μ X υ | (Ν X ο |
X | X υ | X ο |
c | rH | rH |
Μ | ζ X | ΝΗΟΗ |
CĚ | ο | Θ |
Γ Οί | X | X |
Ρί | X | X |
α | X | X |
< | > | > |
• υ | rd tn | CN ιη |
Ή ι—I X \ Λί Ή r-l 4=
X Λ
Ν <Ú >
Ρ X!
Ο Γ—I ο
CL '01
C
Φ ε <ϋ c
Ν
TJ rH ,χ
Ν ο <—<
Μ 0 > Ό OT
Φ
Ο ι—I
X!
-U
Ο Ρ 'φ χ) >
- 31 Sloučeniny podle vynálezu byly testované v různých biologických testech.
Zejména byly podrobeny testu, při kterém se stanovuje hypoglykemická účinnost u myší.
Tento test byl proveden na myších, které byly udržovány v režimu půstu po dobu 20 hodin. Testované sloučeniny byly podávány perorálně. 0,5, 1, 2, 3, 5a7 hodin po podání produkty byla pokusným zvířatům odebrána krev z ocasu postupem popsaným H.Ohnota-em v The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 269, č.2, 489-495(1994).
Bylo stanoveno, že sloučeniny podle vynálezu snižují o 30 až 40 % bazální glykemii při dávkách mezi 1 a 10 mg/kg.
Tyto výsledky ukazují, že sloučeniny podle vynálezu mají in vivo hypoglykemické vlastnosti. Tyto sloučeniny mohou být rovněž použity jako léčivo pro léčení hyperglykemie, diabetů a obezity.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být formulovány v kombinaci s každou vhodnou pomocnou látkou do formy farmaceutické kompozice vhodné pro perorální nebo parenterální podání, například do formy tablet, želatinových tobolek, dražé nebo pitných nebo injikovatelných roztoků.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být podávány v denních dávkách pohybujících se mezi asi 5 a 100 mg u dospělého pacienta při perorálním podání nebo mezi asi 1 a 100 mg při parenterálním podání.
Claims (20)
- NÁROKY1 . Deriváty azacykloalkanů obecného vzorce I ve kterémR^ a R2' které jsou stejné nebo odlišné, každý znamená atom vodíku, přímou, rozvětvenou nebo cyklickou alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů nebo fenylovou skupinu případně substituovanou přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, jedním nebo dvěma halogenovými atomy nebo skupinou COORg, ve které Rg znamená atom vodíku nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, neboR^ a R2 společně tvoří oxo-skupinu,R^ znamená atom vodíku nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo také R^ tvoří methylenovou skupinu,R4 znamená aromatickou skupinu zvolenou z množiny zahrnující fenylovou, naftylovou a pyridinylovou skupinu, která je případně substituovaná přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, jedním nebo dvěma halogenovými atomy, nitro-skupinou, nebo skupinou COORg, ve které Rg má výše uvedený význam, nebo v případě, že R^ tvoří methylenovou skupinu, potom R4 znamená fenylenovou skupinu, jejíž uhlíkový atom je vázán k Y a jejíž druhý uhlíkový atom, který je přilehlý ♦ ··· • e · ·· ·- 33 k předešle uvedenému uhlíkovému atomu, je vázán k uvedené methylenové skupině,Rj. znamená bučí skupinu OR?, ve které R? znamená atom vodíku nebo benzylovou skupinu, nebo N^-methyl-piperazinylovou skupinu nebo také skupinu NHRO, ve které R_ znao o mená hydroxy-skupinu, pyridinylmethylovou skupinu nebo fenylmethylovou skupinu, n je rovno 1 nebo 2,A znamená aromatický kruh zvolený z množiny zahrnující thiofen, benzen, furan a naftalen,případně substituovaný 1 nebo 2 halogenovými atomy, jednou nebo dvěma přímými nebo rozvětvenými alkylovými skupinami obsahujícími po 1 až 4 uhlíkových atomech, nitro-skupinou, skupinou COORg, ve které Rg má výše uvedený význam, jednou nebo dvěma přímými nebo rozvětvenými alkoxy-skupinami obsahujícími po 1 až 6 uhlíkových atomech nebo methylendioxyskupinou,X znamená CH, 0 nebo N aY znamená CH2, 0 nebo S, ve formě čistých enantiomerů nebo směsí enantiomeru, včetně racemických směsí, a jejich adiční soli s farmaceuticky přijatelnými kyselinami a bázemi.
- 2. Deriváty podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém A znamená aromatický kruh zvolený z množiny zahrnující thiofen, furan a benzen a případně substituovaný jedním nebo dvěma halogenovými atomy, jednou nebo dvěma přímými nebo rozvětvenými alkylovými skupinami obsahujícími 1 až 4 uhlíkové atomy nebo nitro-skupinou.
- 3. Deriváty podle některého z nároků 1 a 2 obecného vzorce I, ve kterém n je rovno 1 a R$ znamená hydroxylovou skupinu.
- 4. Deriváty podle některého z nároků 1 až 3 obecného vzorce I odpovídající obecnému vzorci II----- _ - . .---.--1-1----.SUBSTITUTE SHEET ·· ···· ve kterém R^ má význam uvedený v nároku 1 a Rg a R^q, které jsou stejné nebo odlišné, znamenají atom vodíku, atom halogenu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy.
- 5. Deriváty podle některého z nároků 1 až 4 mající formu sodné nebo vápenaté soli, takže v obecném vzorci I znamená atom sodíku nebo atom vápníku.
- 6. Derivát podle nároku 1 obecného vzorce I, kterým je kyselina gama-oxo-alfa-(S)-(fenylmethyl)-2,3-dihydro-1H-isoindol2-butanová.
- 7. Derivát podle nároku 1 obecného vzorce I, kterým je kyselina gama-oxo-alfa-(R)-(fenylmethyl)-2,3-dihydro-1H-isoindol2-butanová.
- 8. Derivát podle nároku 1 obecného vzorce I, kterým je kyselina gama-oxo-(R,S)-(fenylmethyl)-2,3-dihydro-1H-isoindol-2butanová.
- 9. Derivát podle nároku 1 obecného vzorce I, kterým je kyselina 5-fluor-gama-oxo-alfa-(S)-(fenylmethyl)-2,3-dihydro-1Hisoindol-2-butanová.
- 10. Derivát podle nároku 1 obecného vzorce I, kterým je kyselina 4-fluor-gama-oxo-alfa-(S)-(fenylmethyl)-2,3-dihydro-1Hisoindol-2-butanová.SUBSTITUTE SHEETj
- 11. Derivát podle nároku 1 obecného vzorce I, kterým je kyselina gama-oxo-alfa-(S)-(fenylmethyl)-5,6-dihydro-4H-furo- /3,4-c/pyrrol-5-butanová.
- 12. Derivát podle nároku 1 obecného vzorce I, kterým je kyselina gama-oxo-alfa-(R,S)-(fenylmethyl) -5,6-dihydro-4H-furo/3,4-c/pyrrol-5-butanová.
- 13. Derivát podle nároku 1 obecného vzorce I, kterým je kyselina gama-oxo-alfa-(S)-(fenylmethyl)-5,6-dihydro-4H-thieno/3,4-c/pyrrol-5-butanová.
- 14. Derivát podle nároku 1 obecného vzorce I, kterým je kyselina gama-oxo-(R)-(fenylmethyl)-5,6-dihydro-4H-thieno/3,4-c/pyrrol-5-butanová.
- 15. Derivát podle nároku 1 obecného vzorce I, kterým je kyselina gama-oxo-alfa-(R,S)-(fenylmethyl)-5,6-dihydro-4H-thieno/3,4-c/pyrrol-5-butanová.
- 16. Derivát podle nároku 1 obecného vzorce I, kterým je feny lmethyl-gama-oxo-alfa-(S)-(fenylmethyl)-5,6-dihydro-4H-thieno/3,4-c/pyrrol-5-butanoát.
- 17. Způsob přípravy sloučenin podle některého z nároků 1 až 16,vyznačený tím, že zahrnuje následující stupně:i) uvede se v reakci sloučenina obecného vzorce III ve kterém R1, , A a n mají významy uvedené v nároku 1, se sloučeninou obecného vzorce IV [SUBSTITUTE SHEET (IV) ve které R_, R , X a Y mají významy uvedené v nároku 1, R.. znamená atom halogenu nebo hydroxy-skupinu a R^ znamená alkoxy-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy v přímém nebo roz větveném řetězci nebo fenylalkoxy-skupinu, jejíž alkoxy-zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy a jakou je například benzyloxyskupina, za vzniku sloučeniny obecného vzorce Ia ve kterém R^ , R^, Rg, , R·^' A, η, X a Y mají výše uvedené významy, ii) načež se případně hydrogenolyzuje nebo hydrolyzuje skupina R12 sloučeniny obecného vzorce Ia za vzniku sloučenin obecného vzorce I, ve kterém znamená hydroxy-skupinu, iii) načež se případně připraví sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém znamená bučí N^-methyl-piperazinylovou skupinu nebo skupinu NHRg, ve které Rg znamená hydroxy-skupinu, pyridinylmethylovou skupinu nebo fenylmethylovou skupinu, tím, že se uvedou v reakci sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém znamená hydroxy-skupinu, s aminem obecného vzorce HZ, ve kterémZ znamená N^-methyl-piperazinylovou skupinu nebo skupinu NHRg, která byla definována výše, v přítomnosti karbonyldiimidazolu.
- 18. Léčivo, vyznačené tím, že obsahuje alespoň jeden derivát azacykloalkanu podle některého z nároků 1 až 16.SUBSTITUTE SHEET00 036a9 ··00 · · 00 0 0 ·0 0 0 00 0 0 0 · 000 00 00 0
- 19. Farmaceutická kompozice, vyznačená tím, že obsahuje alespoň jeden derivát azacykloalkanu podle některého z nároků 1 až 16 v kombinaci s libovolnou vhodnou pomocnou látkou.
- 20. Použití derivátu azacykloalkanu podle některého z nároků 1 až 16 pro přípravu léčiva určeného k léčení diabetů, hyperglykemie a obezity.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR9505260A FR2733750B1 (fr) | 1995-05-03 | 1995-05-03 | Derives de l'acide gamma-oxo-alpha-(phenylmethyl)-5,6- dihydro-4h-thieno(3,4-c)pyrrole-5-butanoique, leur preparation et leur application en therapeutique |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ346697A3 true CZ346697A3 (cs) | 1998-02-18 |
Family
ID=9478644
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ973466A CZ346697A3 (cs) | 1995-05-03 | 1996-04-12 | Deriváty azacykloalkanů, způsob jejich přípravy a farmaceutické kompozice tyto deriváty obsahující |
Country Status (22)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5869518A (cs) |
EP (1) | EP0823912A1 (cs) |
JP (1) | JPH11504913A (cs) |
KR (1) | KR19990008276A (cs) |
AR (1) | AR001838A1 (cs) |
AU (1) | AU699120B2 (cs) |
BG (1) | BG102015A (cs) |
BR (1) | BR9608309A (cs) |
CA (1) | CA2220015A1 (cs) |
CO (1) | CO4750652A1 (cs) |
CZ (1) | CZ346697A3 (cs) |
EE (1) | EE9700288A (cs) |
FR (1) | FR2733750B1 (cs) |
HU (1) | HUP9903886A3 (cs) |
IL (1) | IL118119A0 (cs) |
NO (1) | NO975020L (cs) |
NZ (1) | NZ307230A (cs) |
PL (1) | PL323177A1 (cs) |
SK (1) | SK147897A3 (cs) |
TR (1) | TR199701287T1 (cs) |
WO (1) | WO1996034870A1 (cs) |
ZA (1) | ZA963485B (cs) |
Families Citing this family (16)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2001514631A (ja) * | 1997-03-07 | 2001-09-11 | ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ | 4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[3,2−c]ピリジン誘導体類、それらの製造方法及び使用 |
US6177443B1 (en) | 1997-03-07 | 2001-01-23 | Novo Nordisk A/S | 4,5,6,7-tetrahydro-thieno[3, 2-C]pyridine derivatives, their preparation and use |
WO1999045013A1 (en) * | 1998-03-06 | 1999-09-10 | Novo Nordisk A/S | 4,5,6,7-TETRAHYDRO-THIENO[3,2-c]PYRIDINE DERIVATIVES |
FR2777566B1 (fr) * | 1998-04-15 | 2003-02-21 | Synthelabo | Derives d'azacycloalcanes, leur preparation et leur application en therapeutique |
FR2779428B1 (fr) * | 1998-06-03 | 2001-05-18 | Synthelabo | Derives d'oxo-azacycloalcanes, leurs preparations et leurs applications en therapeutique |
US6090797A (en) * | 1998-09-02 | 2000-07-18 | Novo Nordisk A/S | 4,5,6,7-tetrahydro-thieno(2,3-C)pyridine derivatives |
WO2000014090A1 (en) * | 1998-09-02 | 2000-03-16 | Novo Nordisk A/S | 4,5,6,7-tetrahydro-thieno[2,3-c]pyridine derivatives |
FR2793411B1 (fr) * | 1999-05-11 | 2001-06-29 | Synthelabo | Utilisation de derives de l'acide succinique pour obtenir un medicament destine au traitement de l'inflammation |
EP1088824B1 (en) * | 1999-09-30 | 2004-01-07 | Pfizer Products Inc. | Bicyclic pyrrolyl amides as glycogen phosphorylase inhibitors |
US6797820B2 (en) | 1999-12-17 | 2004-09-28 | Vicuron Pharmaceuticals Inc. | Succinate compounds, compositions and methods of use and preparation |
AR036053A1 (es) | 2001-06-15 | 2004-08-04 | Versicor Inc | Compuestos de n-formil-hidroxilamina, un proceso para su preparacion y composiciones farmaceuticas |
ATE360014T1 (de) * | 2001-06-15 | 2007-05-15 | Vicuron Pharm Inc | Bicyclische pyrrolidinverbindungen |
US20100113664A1 (en) * | 2008-06-11 | 2010-05-06 | Ferro Corporation | Asymmetric Cyclic Diester Compounds |
US20090312470A1 (en) * | 2008-06-11 | 2009-12-17 | Ferro Corporation | Asymmetric Cyclic Diester Compounds |
EP2350093B1 (de) * | 2008-10-24 | 2012-10-03 | Grünenthal GmbH | Substituierte 4,5,6,7-tetrahydrothienopyridine als kcnq2/3 modulatoren zur behandlung von schmerz, epilepsie und harninkontinenz |
SG190819A1 (en) | 2010-11-15 | 2013-07-31 | Abbvie Inc | Nampt and rock inhibitors |
Family Cites Families (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3190950A (en) * | 1961-03-13 | 1965-06-22 | Acf Ind Inc | Pictorial position display |
US3706810A (en) * | 1970-09-15 | 1972-12-19 | American Cyanamid Co | N-morpholinoalkyl-thieno(3,2-b)pyrrole-5-carboxamides |
ZA821020B (en) * | 1981-02-18 | 1983-10-26 | Thomae Gmbh Dr K | Azepine derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions thereof |
FR2537974A1 (fr) * | 1982-12-16 | 1984-06-22 | Adir | Nouveaux derives de thieno (2,3-b) pyrrole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant |
FR2571723B1 (fr) * | 1984-10-12 | 1988-08-26 | Lipha | Derives de thieno et furo-(2,3-c) pyrroles, procedes de preparation et medicaments les contenant |
FR2652579B1 (fr) * | 1989-10-02 | 1992-01-24 | Sanofi Sa | Derives d'hydroxy-2 thiophene et furanne condenses avec un cycle azote, sur procede de preparation et leur application en therapeutique. |
FR2676446B1 (fr) * | 1991-05-17 | 1993-08-06 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveaux derives du thiopyranopyrrole, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
EP0599697A1 (fr) * | 1992-11-24 | 1994-06-01 | Synthelabo | Dérivés de pyrrole, leur préparation et leur application en thérapeutique |
FR2719844B1 (fr) * | 1994-05-10 | 1996-06-07 | Synthelabo | Dérivés de 5,6-dihydro-4h-thiéno[3,4-c]pyrrole, leur préparation et leur application en thérapeutique. |
-
1995
- 1995-05-03 FR FR9505260A patent/FR2733750B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1996
- 1996-04-12 AU AU56520/96A patent/AU699120B2/en not_active Ceased
- 1996-04-12 EP EP96913576A patent/EP0823912A1/fr not_active Withdrawn
- 1996-04-12 CZ CZ973466A patent/CZ346697A3/cs unknown
- 1996-04-12 BR BR9608309A patent/BR9608309A/pt not_active Application Discontinuation
- 1996-04-12 WO PCT/FR1996/000555 patent/WO1996034870A1/fr not_active Application Discontinuation
- 1996-04-12 PL PL96323177A patent/PL323177A1/xx unknown
- 1996-04-12 SK SK1478-97A patent/SK147897A3/sk unknown
- 1996-04-12 US US08/945,576 patent/US5869518A/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-04-12 HU HU9903886A patent/HUP9903886A3/hu unknown
- 1996-04-12 JP JP8533065A patent/JPH11504913A/ja active Pending
- 1996-04-12 CA CA002220015A patent/CA2220015A1/fr not_active Abandoned
- 1996-04-12 TR TR97/01287T patent/TR199701287T1/xx unknown
- 1996-04-12 KR KR1019970707802A patent/KR19990008276A/ko not_active Application Discontinuation
- 1996-04-12 EE EE9700288A patent/EE9700288A/xx unknown
- 1996-04-12 NZ NZ307230A patent/NZ307230A/en unknown
- 1996-05-02 IL IL11811996A patent/IL118119A0/xx unknown
- 1996-05-02 CO CO96021765A patent/CO4750652A1/es unknown
- 1996-05-02 ZA ZA963485A patent/ZA963485B/xx unknown
- 1996-05-02 AR AR33637996A patent/AR001838A1/es unknown
-
1997
- 1997-10-31 NO NO975020A patent/NO975020L/no unknown
- 1997-11-03 BG BG102015A patent/BG102015A/xx unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
NO975020L (no) | 1998-01-05 |
AU5652096A (en) | 1996-11-21 |
EP0823912A1 (fr) | 1998-02-18 |
TR199701287T1 (xx) | 1998-03-21 |
NZ307230A (en) | 1998-11-25 |
AR001838A1 (es) | 1997-12-10 |
CA2220015A1 (fr) | 1996-11-07 |
HUP9903886A2 (hu) | 2000-03-28 |
HUP9903886A3 (en) | 2000-04-28 |
AU699120B2 (en) | 1998-11-19 |
IL118119A0 (en) | 1996-09-12 |
MX9708322A (es) | 1998-06-28 |
BG102015A (en) | 1998-08-31 |
FR2733750B1 (fr) | 1997-06-13 |
FR2733750A1 (fr) | 1996-11-08 |
KR19990008276A (ko) | 1999-01-25 |
PL323177A1 (en) | 1998-03-16 |
US5869518A (en) | 1999-02-09 |
NO975020D0 (no) | 1997-10-31 |
EE9700288A (et) | 1998-04-15 |
CO4750652A1 (es) | 1999-03-31 |
SK147897A3 (en) | 1998-05-06 |
ZA963485B (en) | 1996-11-25 |
BR9608309A (pt) | 1999-01-26 |
WO1996034870A1 (fr) | 1996-11-07 |
JPH11504913A (ja) | 1999-05-11 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP0170213B1 (en) | Glutarimide antianxiety and antihypertensive agents | |
CZ346697A3 (cs) | Deriváty azacykloalkanů, způsob jejich přípravy a farmaceutické kompozice tyto deriváty obsahující | |
JPS58174363A (ja) | 4−フエニルピペリジン化合物の製法 | |
TW200908961A (en) | New pharmaceutical compounds | |
US4254122A (en) | Triazine derivatives | |
SU1333239A3 (ru) | Способ получени гидрохлоридов замещенных 2- @ 4-окси-4-(п-фторфенил)бутил @ -4а,9в-транс-2,3,4,4а,5,9в-гексагидро-1Н-пиридо/4,3в/индолов | |
US3974158A (en) | 2-(Substituted anilino)methylmorpholines | |
NZ199967A (en) | Benzofuran derivatives and pharmaceutical compositions | |
AU640649B2 (en) | 9-substituted-8-unsubstituted-9-deazaguanines | |
JP3044055B2 (ja) | 1,2―エタンジオール誘導体およびその塩 | |
CA1079277A (en) | 10(.omega.-(BENZOYLPIPERIDINYL)ALKYL) PHENOTHIAZINES | |
US4308207A (en) | Morphanthridine derivatives | |
CN101175723A (zh) | 1,2-二(环式基团)取代苯衍生物 | |
EP1572672B1 (en) | Benzoxazocines and their use as monoamine-reuptake inhibitors | |
US4612312A (en) | Glutarimide antianxiety and antihypertensive agents | |
IE42210B1 (en) | 2-methoxy-benzamide derivatives | |
US3972994A (en) | Disubstituted azabicycloalkanes | |
AU730345B2 (en) | Naphthyridine derivatives | |
US4406900A (en) | Neuroleptic use of morphanthridines | |
MXPA04001810A (es) | Compuestos de aminopirrol como agentes antiinflamatorios. | |
HU196797B (en) | Process for producing 5-substituted oktahydro-indoline derivatives | |
JP2887492B2 (ja) | 1,2―エタンジオール誘導体およびその塩 | |
MXPA05004793A (es) | Nuevos derivados de 2,3-dihidro-4(1h)-piridinonas, su metodo de preparacion y las composiciones farmaceuticas que lo contienen. | |
US5109006A (en) | Certain pharmaceutically active 6H-imidazo[1,2-a]pyridine-5-ones | |
EP0826686A2 (en) | Tricyclic compounds, their production and use |