SK147897A3

SK147897A3 - Azacycloalcane derivatives, preparation thereof and their applications in therapy

Info

Publication number: SK147897A3
Application number: SK1478-97A
Authority: SK
Inventors: Zurita M Bedoya; Martin J A Diaz; Sol Moreno Gregorio Del; Perez U Martin-Escudero; Bargueno M D Jimenez; Ferrer M Romanach
Original assignee: Synthelabo
Priority date: 1995-05-03
Filing date: 1996-04-12
Publication date: 1998-05-06
Also published as: NO975020L; AU5652096A; EP0823912A1; TR199701287T1; NZ307230A; AR001838A1; CA2220015A1; HUP9903886A2; HUP9903886A3; AU699120B2; IL118119A0; MX9708322A; CZ346697A3; BG102015A; FR2733750B1; FR2733750A1; KR19990008276A; PL323177A1; US5869518A; NO975020D0

Description

Oblasť techniky

Vynález sa týka derivátov azacykloalkánov, spôsobu ich prípravy a ich terapeutického použitia, predovšetkým použitia pri liečení cukrovky, obezity a hyperglykémie.

Podstata vynálezu

Vynález sa týka derivátov azacykloalkánov všeobecného vzorca I

v ktorom

R¹ a R², ktoré sú rovnaké alebo odlišné, každý znamená atóm vodíka, priamu, rozvetvenú alebo cyklickú alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov alebo fenylovú skupinu, prípadne substituovanú priamou alebo rozvetvenou alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 uhlíkových atómov, jedným alebo dvoma halogénovými atómami alebo skupinou COOR*⁵, v ktorej R^e znamená atóm vodíka alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov, alebo

R¹ a R² spoločne tvoria oxoskupinu,

R³ znamená atóm vodíka alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, alebo R³ tvorí tiež metylénovú skupinu,

R⁴ znamená aromatickú skupinu zvolenú z množiny zahrňujúcej fenylovú skupinu, naftylovú skupinu alebo pyridinylovú skupinu a prípadne substituovanú priamou alebo rozvetvenou alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 uhlíkových atómov, jedným alebo dvoma atómami halogénov, nitroskupinou alebo skupinou COOR⁶, v ktorej R⁶ má vyššie uvedený význam, alebo ak R³ znamená metylénovú skupinu, potom R⁴ znamená fenylénovú skupinu, ktorej uhlíkový atóm je viazaný k Y a ďalší uhlíkový atóm, ktorý je priľahlý k predchádzajúcemu vyššie uvedenému uhlíkovému atómu, je viazaný k uvedenej metylénovej skupine,

R^s znamená buď OR⁷, v ktorej R⁷ znamená atóm vodíka alebo benzylovú skupinu, alebo N^-metylpiperazinylovú skupinu, alebo tiež skupinu NHR®, v ktorej R^s znamená hydroxylovú skupinu, pyridinylmetylovú skupinu alebo fenylmetylovú skupinu, n znamená 1 alebo 2,

A znamená aromatický kruh, ktorý je prípadne substituovaný jedným alebo dvoma halogénovými atómami, jednou alebo dvoma priamymi alebo rozvetvenými alkylovými skupinami obsahujúcimi po 1 až 4 uhlíkových atómoch, nitroskupinou, skupinou COOR⁶, v ktorej R⁶ má vyššie uvedený význam, jednou alebo dvoma priamymi alebo rozvetvenými alkoxylovými skupinami obsahujúcimi po 1 až 6 uhlíkových atómoch alebo metýléndioxylovou skupinou,

X znamená CH, 0 alebo N a

Y znamená CH , 0 alebo S.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I tvoria s farmaceutický prijateľnými kyselinami a zásadami soli, ktoré taktiež tvoria súčasť vynálezu. Podľa vynálezu sú výhodnými soľami sodné alebo vápenaté soli, t. j. soli všeobecného vzorca I, v ktorom R⁷ znamená atóm sodíka alebo atóm vápnika.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I majú asymetrický uhlíkový atóm a môžu takto existovať vo forme enantiomérov. Tieto enantioméry, rovnako ako ich zmesi, vrátane racemických zmesí, tvoria taktiež súčasť vynálezu.

V rámci vynálezu majú nasledujúce výrazy ďalej uvedené významy:

- oxo-skupina znamená skupinu %0,

- aromatická skupina je tvorená nenasýteným kruhom obsahujúcim 3 až 14 uhlíkových atómov a prípadne heteroatóm zvolený z množiny zahrňujúcej atómy síry, kyslíka a dusíka, pričom tento kruh má maximálnu nenasýtenosť, kde je potrebné brať do úvahy i jeho prípadné substituenty.

Inak je potrebné poznamenať, že ak n sa rovná 1 alebo 2, znamená to, že počet uhlíkových atómov obsiahnutých v zátvorke je rovný 1 alebo 2. V prípade, že n je rovné 1, je azacykloalkánovým derivátom podľa vynálezu dihydro-lH-pyrolový derivát. V prípade, že n je rovné 2, je azacykloalkánovým derivátom podľa vynálezu tetrahydropyridínový derivát.

V rámci výhodnej formy vynálezu je A zvolené z množiny zahrňujúcej tiofén, benzén a naftalén, pričom tieto skupiny sú nesubstituované alebo substituované vyššie uvedeným spôsobom.

V rámci inej formy vynálezu je n rovné 1 a R^s znamená hydroxylovú skupinu. Inak R^A výhodne znamená nesubstituovanú fenylovú skupinu.

Ako podskupinu zlúčenín podľa vynálezu možno predovšetkým uviesť skupinu zahrňujúcu deriváty kyseliny ^-oxo-a-(fenylmetyl )-5,6-dihydro-4H-tieno[3,4-c]-pyrol-5-butánovej všeobecného vzorca II

v ktorom R^s má význam uvedený pre všeobecný vzorec I a R⁹a R¹⁰, ktoré sú rovnaké alebo odlišné, znamenajú atóm vodíka, atóm halogénu alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy.

Čisté enantioméry, zmesi enantiomérov, vrátane racemických zmesí, ako aj farmaceutický prijateľné soli zlúčenín všeobecného vzorca II tvoria taktiež súčast vynálezu.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa môžu pripraviť spôsobom ilustrovaným nasledujúcou reakčnou schémou 1

Reakčná schéma 1

(la)

(Ib)

Podľa tohto spôsobu sa uvedie do reakcie zlúčenina všeobecného vzorca III

(III) v ktorom vzorec I,

R¹, R², A a n majú významy uvedené so zlúčeninou všeobecného vzorca IV pre všeobecný

(IV) v ktorom R³, R⁴, X a Y majú významy uvedené pre všeobecný vzorec I, R¹¹ znamená atóm halogénu alebo hydroxyskupinu a R^X2znamená alkoxylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy v priamom alebo rozvetvenom reťazci alebo fenylalkoxylovú skupinu, ktorej alkoxylový zvyšok obsahuje 1 až 4 uhlíkové atómy, ako je napríklad benzyloxylová skupina.

Táto reakcia sa môže uskutočňovať v rozpúšťadle, ako je dichlórmetán, v prítomnosti trietylamínu alebo/a aktivačného činidla kyslej funkcie, ako je izobutylchloroformiát alebo karbonyldiimidazol (CDI). Takto sa pripraví zlúčenina všeobecného vzorca la, v ktorom R¹, R², R³, R⁴, R¹², A, n, X a Y majú vyššie uvedené významy. Zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom R^s znamená benzyloxylovú skupinu, sa môžu získať priamo tak, že sa vo význame všeobecného substituenta R¹² zvolí benzyloxylová skupina.

Zlúčeniny podľa vynálezu všeobecného vzorca Ib, v ktorom R^s znamená hydroxylovú skupinu, sa môžu získať hydrogenolýzou alebo hydrolýzou zlúčenín všeobecného vzorca la, pričom sa napríklad použije hydroxid sodný alebo kyselina chlorovodíková .

Zlúčeniny podľa vynálezu všeobecného vzorca I, v ktorom R⁵ znamená buď N^-metylpiperazinylovú skupinu alebo skupinu NHR^S, v ktorej R^s znamená hydroxyskupinu, pyridinylmetylovú skupinu alebo fenylmetylovú skupinu, sa môžu pripraviť tak, že sa uvedie do reakcie zlúčenina všeobecného vzorca la s amínom všeobecného vzorca HZ, v ktorom Z znamená N^-metylpiperazinylovú skupinu alebo skupinu NHR^S, ktorá bola definovaná vyššie, v prítomnosti karbonyldiimidazolu.

Zlúčeniny všeobecného vzorca III sa môžu pripraviť všeobecne známymi spôsobmi, predovšetkým spôsobmi, ktoré sú opísané vo francúzskej patentovej prihláške 93 07538, alebo spôsobmi opísanými v literatúre, napríklad v Tetrahedron Letters, 36, 5877 - 5880 (1995).

Zlúčeniny všeobecného vzorca II, v ktorom A znamená prípadne substituovanú benzénovú skupinu, n znamená 1, R^x a R²každý znamená atóm vodíka, sa môžu takto predovšetkým pripraviť dvoma spôsobmi ilustrovanými nasledujúcimi reakčnými schémami 2 a 3.

Reakčná schéma 2

{v )

NH (VI )

Ni3H4 / BF3OEt2

1. nSuLi / DMF . ŇaBH ₄ . HC1

. NaH

2. KOtBu / H2O

R ▼

( IHb)

NH

Pri spôsobe podľa reakčnej schémy 2 sa uvedie do reakcie zlúčenina všeobecného vzorca V, v ktorom R¹³ znamená atóm halogénu, skupinu N0₂, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, s močovinou, za vzniku imidovej zlúčeniny všeobecného vzorca VI, v ktorom R¹³ má vyššie uvedený význam. Potom sa redukuje imidová funkcia zlúčeniny všeobecného vzorca VI pomocou nátriumborohydrátu v prítomnosti trifluóreterátu boru, za vzniku zlúčenín všeobecného vzorca Hla, v ktorom R¹³ má vyššie uvedený význam.

Pri spôsobe podľa reakčnej schémy 3 sa postupne uvedie do reakcie zlúčenina všeobecného vzorca VII, v ktorom R¹⁴ znamená atóm vodíka, so silnou zásadou, ako je n-butyllítium, v rozpúšťadle, ako je tetrahydrofurán, a potom s N,N-dimetylformamidom, ďalej s nátriumborohydridom sodným a napokon s kyselinou chlorovodíkovou za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca VIII. Táto zlúčenina sa podrobí účinku hydridu sodného a potom terc-tiobutoxidu draselného v prítomnosti vody za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca Ilb, v ktorom R¹⁴ znamená atóm halogénu.

Zlúčeniny všeobecného vzorca IV sa postupmi opísanými v literatúre, napríklad Soc., 90, 3495 - 3502 (1968) alebo v J. Med

- 2797 (1993) .

môžu pripraviť v J. Am. Chem. Chem. , 3.6, 2788

V nasledujúcej časti opisu bude vynález bližšie objasnený pomocou konkrétnych príkladov jeho uskutočnenia, pričom tieto príklady majú iba ilustračný charakter a žiadnym spôsobom neobmedzujú rozsah vynálezu, ktorý je jednoznačne vymedzený formuláciou patentových nárokov. Chemické štruktúry získaných zlúčenín boli potvrdené chemickými analýzami.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

Kyselina t-oxo-α-(R,S)-(fenylmetyl)-5,6-dihydro-4H-furo-[3,4-c]-pyrol-5-butánová

1.1. Furán-3,4-dimetanol

K 95 ml (95 mmol) 1 M roztoku lítiumalumíniumhydridu v tetrahydrofuráne sa pri teplote 0 ’C pridá roztok 7,2 g (39 mmol) dietyl-furán-3,4-dikarboxylátu v 95 ml tetrahydrofuránu. Reakčná zmes sa mieša počas 16 hodín pri teplote prostredia, potom sa k nej pri teplote 0 ’C pridá 3,8 ml vody a 3,8 ml 15 % roztoku hydroxidu sodného, Vylúčená zrazenina sa odfiltruje, trikrát premyje 100 ml tetrahydrofuránu, organické fázy sa spoja, premyjú soľankou, vysušia nad síranom sodným, prefiltrujú a odparia do sucha. Získa sa 4,26 g olejovitého produktu.

Výťažok: 85 %.

1.2. 3,4-Bis(chlórmetyl)furán

K roztoku 5,3 g (41,36 mmol) furán-3,4-dimetanolu v 30 ml chloroformu sa pri teplote 0 ’C pridá roztok 7,5 ml (105,3 mmol) tionylchloridu v 30 ml chloroformu. Reakčná zmes sa mieša počas dvoch hodín pri teplote prostredia, potom sa naleje do 100 ml ľadovej vody. Organická fáza sa dekantuje, dvakrát premyje vždy 50 ml chladnej vody, vysuší nad síranom sodným a potom odparí do sucha. Získa sa 3,97 g olejovitého produktu.

Výťažok 58 %.

1.3. 5-Benzoyl-5,6-dihydro-4H-furo[3,4-c]pyrol ’ I

K roztoku 0,75 g (6 molov) benzamidu v 20 ml N,N-dimetylformamidu sa pri teplote 0 ’C pridá 0,72 g (18 mmol) disperzie hydridu sodného v oleji. Zmes sa mieša pri laboratórnej teplote počas 90 minút, potom sa k nej pridá 1 g (6 mmol) 3,4-bis(chlórmetyl)furánu v 20 ml Ν,Ν-dimetylformamidu. Zmes sa mieša počas 2,5 hodín,potom sa ochladí na teplotu 0 ’C, pridá sa k nej 50 ml vody a trikrát sa extrahuje 50 ml etylacetátu. Organické fázy sa spoja, premyjú soľankou, vysušia nad síranom sodným a odparia do sucha, Zvyšok sa prečistí chromatograficky na silikagéli s použitím elučnej sústa10 vy tvorenej zmesou etylacetátu a hexánu v objemovom pomere 1:4. Získa sa 0,42 g bieleho pevného produktu.

Výťažok: 32 %, teplota topenia: 84,5 až 85,5 ’C.

1.4. 5,6-Dihydro-4H-furo[3,4-c]pyrol

K roztoku 2,7 g (12,6 mmol) 5-benzoyl-5,6-dihydro-4H-furo[3,4-c]pyrolu v 20 ml etanolu sa pridá 30 ml (67,5 mmol)

2,5 M vodného roztoku hydroxidu sodného. Reakčná zmes sa mieša a zohrieva pri teplote varu pod spätným chladičom počas 6,5 hodiny, oddestiluje sa etanol a zmes sa trikrát extrahuje vždy 30 ml dichlórmetánu. Spojené organické fázy sa premyjú soľankou, vysušia nad síranom sodným a odparia do sucha. Získa sa 1,25 g olejovitého produktu, ktorý sa použije ako taký v nasledujúcom reakčnom stupni.

1.5. Fenylmetyl- /-oxo-α-(R,S)-(fenylmetyl)-5,6-dihydro-4H-furo[3,4-c]pyrol-5-butanoát

K roztoku 2,5 g (8,3 mmol) fenylmetyl-3-karboxy-2(R,S)-(fenylmetyl)-l-propanoátu v 40 ml tetrahydrofuránu sa pri teplote 0 ’C pridá 1,48 g (9 mmol) karbonyldiimidazolu. Reakčná zmes sa mieša počas 90 minút pri teplote prostredia, potom sa k nej pridá roztok 1 g (9 mmol) 5,6-dihydro-4H-furo-[3,4-c]pyrolu v 40 ml tetrahydrofuránu a po dvoch hodinách sa reakčná zmes naleje do ľadovej vody a potom sa mieša počas 30 minút. Vylúčená zrazenina sa odfiltruje, dvakrát premyje vždy 20 ml vody a vysuší vo vákuu. Získa sa 2,85 g bieleho pevného produktu.

Výťažok: 88 %, teplota topenia: 101 až 102 ’C.

1.6. Kyselina ?^t-oxo-a-(R,S)-(fenylmetyl)-5,6-dihydro-4H-furo-[3,4-c]pyrol-5-butánová

K roztoku 1 g (2,56 mmol) fenylmetyl-7*-oxo-a-(R,S)-(fenylmetyl)-5,6-4H-furo[3,4-c]pyrol-5-butanoátu v 10 ml tetrahydrof uránu sa pridá 10 ml etanolu a potom pri teplote 0 ’C roztok 0,308 g (7,7 mmol) hydroxidu sodného v 10 ml vody. Reakčná zmes sa mieša počas dvoch hodín pri teplote 0 ’C a potom ešte počas dvoch hodín pri teplote prostredia. Získaný roztok sa zahustí, k zvyšku sa pridá 30 ml vody a zmes sa dvakrát premyje 35 ml dietyléteru. Vodná fáza sa ochladí, následne sa k nej pridá 2 M kyseliny chlorovodíkovej až po dosiahnutie pH 2. Vylúčená zrazenina sa odfiltruje, dvakrát premyje vždy 20 ml vody a vysuší vo vákuu. Získa sa 0,47 g pevného bieleho produktu.

Výťažok: 61 %, teplota topenia: 135 až 137 ’C.

Príklad 2

Kyselina 5-fluór-'Zf'-oxo-a-(S)-(fenylmetyl)-2,3-dihydro-lH-izoindol-2-butánová

2.1. N-/(4-Fluór-2-formylfenyl)metyl/-2,2-dimetylpropánamid

K roztoku 5 g (23,9 mmol) N-/(4-fluórfenyl)metyl/-2,2-dimetylpropánamidu v 60 ml tetrahydrofuránu sa pri teplote -78 ’C pridá 22,9 ml (57,3 mmol) 2,5 M roztoku n-butyllítia v hexáne. Reakčná zmes sa mieša počas jednej hodiny pri teplote 0 ’C, potom sa zmes ochladí na teplotu -78 ’C a následne sa k nej pridajú 2 ml N,N-dimetylformamidu a zmes sa mieša počas 2 hodín pri teplote 0 ’C. Pridá sa 20 ml nasýteného roztoku chloridu amónneho a zmes sa mieša počas 30 minút pri laboratórnej teplote, potom sa premyje soľankou, vysuší nad síranom sodným a odparí do sucha. Zvyšok sa rekryštalizuje zo zmesi etylacetátu a hexánu. Získajú sa 3 g bieleho pevného produktu. Výťažok: 53 %, teplota topenia: 62 až 64 ’C.

2.2. N-//4-Fluór-2-(hydroxymetyl)fenyl/metyl/-2,2-dimetylpropánamid

K roztoku 0,5 g (2,1 mmol) N-/(4-fluór-2-formylfenyl)-metyl/-2,2-dimetylpropánamidu v 15 ml metanolu sa pri teplote 0 ’C pridá 0,08 g (2,1 mmol) nátriumborohydridu. Reakčná zmes sa mieša počas 4 hodín pri teplote prostredia, potom sa odstráni rozpúšťadlo. Pridá sa 20 ml nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a zmes sa extrahuje dvakrát 30 ml dichlórmetánu. Spojené organické fázy sa premyjú soľankou, vysušia nad síranom sodným a potom odparia do sucha. Produkt sa nechá vykryštalizovať zo zmesi etylacetátu a hexánu vo forme pevného bieleho produktu.

Získa sa 0,27 g produktu (výťažok 54 %).

Teplota topenia: 102 až 103 ’C.

2.3. N-//(2-Chlórmetyl)-4-fluórfenyl/metyl/-2,2-dimetylpropánamid

Zmes 2,77 g (11,57 mmol) N-//4-fluór-2-(hydroxymetyl)-fenyl/metyl/-2,2-dimetylpropánamidu a 20 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej sa zohrieva pri teplote 60 ’C počas 20 hodín. Rozpúšťadlo sa odstráni, pričom sa získajú 3 g pevného bieleho produktu.

Kvantitatívny výťažok.

Teplota topenia: 99 až 103 ’C.

2.4. 2-(2,2-Dimetyl-l-oxopropyl)—5—fluór-2,3-dihydro-lH-izoindol

K roztoku 2,9 g (11,25 mmol) N-//(2-chlórmetyl)-4-fluórfenyl/metyl/-2,2-dimetylpropánamidu v 70 ml N,N-dimetylformamidu sa pri teplote 0 ’C pridá 0,49 g (12,3 mmol) 60 % disperzie hydridu sodného v oleji. Reakčná zmes sa mieša počas jednej hodiny pri teplote 0 ’C, potom sa k nej pridajú 2 mľ 6 N kyseliny chlorovodíkovej. Rozpúšťadlo sa odstráni odparením a zvyšok sa prečistí chromatograficky na stĺpci silikagélu pri použití elučnej sústavy tvorenej zmesou etylacetátu a hexánu v objemovom pomere 1:9. Získa sa 2,1 g pevného bieleho produktu.

Výťažok: 85 %, teplota topenia: 80 až 82 'C.

2.5. 5-Fluór-2,3-dihydro-lH-izoindol

K suspenzii 6,6 g (54 nunol) terc-butoxidu draselného v 140 ml tetrahydrofuránu sa pridá 0,3 ml (16,7 mmol) vody, ďalej sa zmes mieša počas 5 minút a potom sa k nej pridá 1,8 ml (8,13 mmol) 2-(2,2-dimetyl-l-oxopropyl)-5-fluór-2,3-dihydro-lH-izoindolu. Reakčná zmes sa mieša pri teplote 70 “C počas 48 hodín, následne sa prefiltruje cez celit, dvakrát premyje vždy 50 ml tetrahydrofuránu, potom sa filtráty odparia do sucha. Ku zvyšku sa pridá 20 ml 6 N kyseliny chlorovodíkovej, získaný roztok sa premyje dvakrát vždy 20 ml etylacetátu, vodná fáza sa zalkalizuje 6 N hydroxidom sodným až po dosiahnutie hodnoty pH 14 a trikrát sa extrahuje 30 ml etylacetátu. Spojené organické fázy sa premyjú soľankou, vysušia nad síranom sodným a odparia do sucha. Získa sa 0,69 g olejovitého produktu.

Výťažok: 61 %.

2.6. Fénylmetyl-5-fluór- Γ-οχο-α-(S)-(fenylmetyl)-2,3-dihydro-lH-izoindol-2-butenoát

Táto zlúčenina sa získala opísaným v stupni 1.5. príkladu -(S)-(fenylmetyl)-1-propanoátu a -izoindolu.

vo forme oleja postupom 1 z fenylmetyl-3-karboxy-2z 5-fluór-2,3-dihydro-lH2.7. Kyselina 5-fluór- F-oxo-α-(S)-(fenylmetyl-2,3-dihydro-lH-izoindol-2-butánová

K roztoku 1,18 g (2,83 mmol) fenylmetyl-5-fluór-/ -oxo-a-(S)-(fenylmetyl-2,3-dihydro-lH-izoindol-2-butenoátu ¹ v 5 ml etylacetátu sa pridá 150 mg 10 % paládia na uhlí a zmes sa hydrogenuje pri tlaku 137,9 kPa počas 2,5 hodiny. Po filtrácii cez celit sa odparí rozpúšťadlo a produkt sa rekryštalizuje z dietyléteru. Získa sa 0,6 g bieleho pevného produktu. Výťažok: 65 %, teplota topenia: 136 až 138 ’C.

Príklad 3

Kyselina 5-metyl-Γ-οχο-α-(S)-(fenylmetyl)-2,3-dihydro-lH-izoindol-2-butánová

3.1. 5-Metyl-lH-izoindol-l,3-(2H)-dión

Zmes 8,1 g (50 mmol) 5-metylizobenzofurán-l,3-diónu a 6 g (100 mmol) močoviny sa zohrieva pri teplote 170 ’C počas 45 minút. Roztavená zmes sa naleje do vody, vylúčená zrazenina sa odfiltruje, rozpustí v 250 ml dichlórmetánu a potom postupne premyje nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného, vodou a soľankou. Napokon sa vysuší nad síranom sodným a odparí do sucha. Získa sa 5,7 g svetložltého pevného produktu.

Výťažok: 71 %, teplota topenia: 196 až 197 'C.

3.2. 5-Metyl-2,3-dihydro-lH-izoindol

K suspenzii 2 g (12,4 mmol) 5-metyl-lH-izoindol-l,3-(2H)-diónu v 50 ml tetrahydrofuránu sa pridá 1,87 g (49,6 mmol) nátriumborohydridu. Zmes sa ochladí na teplotu 0 ’C, následne sa k nej pridá roztok 6,25 ml (49,6 mmol) eterátu fluoridu boritého v 15 ml tetrahydrofuránu. Reakčná zmes sa potom zohrieva pri teplote varu pod spätným chladičom, potom sa ochladí a pridá sa k nej 25 ml metanolu. Zmes sa ďalej mieša počas jednej hodiny pri teplote prostredia, potom sa k nej pridá 25 ml 6 N kyseliny chlorovodíkovej a zmes sa zohrieva pri teplote varu pod spätným chladičom počas jednej hodiny. Reakčná zmes sa prefiltruje, filtrát sa zahustí, zvyšok sa dvakrát premyje 40 ml dietyléteru a potom odparí do sucha. Ku zvyšku sa pridá 20 ml 5 N roztoku hydroxidu sodného a zmes sa dvakrát extrahuje vždy 100 ml dichlórmetánu. Organické fázy sa premyjú soľankou, vysušia nad síranom sodným a potom odparia do sucha. Získa sa 0,65 g olejovitého produktu.

3.3. Fenylmetyl-5-metyl-ť-oxo-α-(S)-(fenylmetyl)-2,3-dihydro-lH-izoindol-2-butanoát

Táto zlúčenina sa získala vo forme oleja postupom opísaným v stupni 1.5. príkladu 1 z fenylmetyl-3-karboxy-2(S)-(fenylmetyl)-l-propanoátu a 5-metyl-2,3-dihydro-lH-izoindolu.

3.4. Kyselina 5-metyl-ý-oxo-a-(S)-(fenylmetyl)“2,3-dihydro-lH-izoindol-2-butánová

Táto zlúčenina sa získala vo forme oleja postupom opísaným v stupni 2.7. príkladu 2 z fenylmetyl-5-metyl- / -oxo-a-(S)-(fenylmetyl)-2,3-dihydro-lH-izoindol-2-butanoátu. Soľ tejto zlúčeniny má teplotu topenia vyššiu ako 250 ’C.

Ak sa tento postup opakuje s použitím lH-izoindol-1,3-(2H)-diónu ako východiskového produktu, potom sa pripraví kyselina -oxo-ce-(S)-(fenylmetyl)-2,3-dihydro-lH-izoindol-2-butánová, kyselina 7^v-oxo-a-(R)-(fenylmetyl)-2,3-dihydro-lH-izoindol-2-butánová, a kyselina ?^v-oxo-a-(R,S)-(fenylmetyl)-2,3-dihydro-lH-izoindol-2-butánová.

Príklad 4

Kyselina a-(R,S)-//(2,3-dihydro-lH-izoindol-2-yl)karbonyl/-amino/benzénpropánová

4.1. Fenylmetyl-α-(R,S)-//(2,3-dihydro-lH-izoindol-2-yl)karbonyl/amino/benzénpropanoát

K roztoku 0,71 g (4,39 mmol) karbonyldiimidazolu v 10 ml tetrahydrofuránu sa pridá roztok 1,09 g (4,26 mmol) fenylmetyl-a-aminobenzénpropanoátu v 10 ml tetrahydrofuránu. Po 30 minútach sa pridá roztok 0,45 g (3,76 mmol) 2,3-dihydroizoindolu v 5 ml tetrahydrofuránu, potom sa zmes mieša počas 16 hodín pri teplote 60 ’C. Rozpúšťadlo sa odstráni, zvyšok sa rozpustí v 100 ml dichlórmetánu a kyselinou chlorovodíkovou, vysuší nad do sucha. Zvyšok sa prečistí chromatograficky na stĺpci silikagélu pri použití elučnej sústavy tvorenej zmesou etylacetátu a hexánu v objemovom pomere 1:4. Získa sa 1,25 g olejovítej zlúčeniny.

roztok sa premyje 2 N síranom sodným a odparí

Výťažok: 83 %.

4.2. Kyselina a-(R,S)-//(2,3-dihydro-lH-izoindol-2-yl)karbonyl/amino/benzénpropánová

Táto zlúčenina sa získala vo forme pevného bieleho produktu postupom opísaným v stupni 2.7 príkladu 2 z fenylmetyl-a-(R,S)-//(2,3-dihydro-lH-izoindol-2-yl)karbonyl/amino-benzénpropanoátu.

Teplota topenia: 185 až 187 ‘C.

Príklad 5

Kyselina trans-3-/(2,3-dihydro-lH-izoindol-2-yl)karbonyl/-1,2,3,4-tetrahydronaftalén-2-karboxylovová

5.1. Etyl-fenylmetyl-trans-1,2,3,4-tetrahydronaftalén-2,3-dikarboxylát

K suspenzii 1,84 g (45 mmol) chloridu chromitého v zmesi 20 ml tetrahydrofuránu a 20 ml hexametylfosforamidu sa pridá v priebehu 1 hodiny roztok 1,32 g (5 mmol) l,2-bis(brómmetyl)-benzénu a 3,42 g (15 mmol) etyl-fenylmetyl-E-but-2-endioátu v 20 ml tetrahydrofuránu. Zmes sa mieša počas 48 hodín, potom sa naleje do IN kyseliny chlorovodíkovej a extrahuje štyrikrát vždy 50 ml etylacetátu. Spojené organické fázy sa postupne premyjú 100 ml vody, 100 ml 5 N roztoku chloridu lítneho, 100 ml vody a napokon solankou, potom sa vysušia nad siranom sodným a odparia do sucha. Zvyšok sa chromatografuje na stĺpci silikagélu pri použití elučnej sústavy tvorenej zmesou etylacetátu a hexánu v objemovom pomere 5 : 95. Získa sa 0,91 g olejovítého produktu.

Výťažok: 47 %.

5.2. 2-Etyl-trans-l,2,3,4-tetrahydronaftalén-2,3-dikarboxylát

Roztok 0,9 g (2,7 mmol) etyl-fenylmetyl-trans-1,2,3,4-tetrahydronaftalén-2,3-dikarboxylátu sa hydrogenuje v prítomnosti 10 % paládia na uhlí pri tlaku 137,9 kPa počas 5 hodín.

Hydrogenačná zmes sa potom prefiltruje cez celit a filtrát sa odparí do sucha. Získa sa 0,65 g pevného bieleho produktu. Výťažok: 97 %, teplota topenia: 100 až 103 ’C.

5.3. Etyl-trans-3-/(2,3-dihydro-lH-izoindol-2-yl)karbonyl/-1,2,3,4-tetrahydronaftalén-2-karboxylát

K roztoku 0,65 g (2,6 mmol) 2-etyl-trans-l,2,3,4-tetrahydronaftalén-2,3-dikarboxylátu v 10 ml dichlórmetánu sa pridá pri teplote 0 ‘C 0,38 ml (5,2 mmol) tionylchloridu. Reakčná zmes sa mieša pri teplote prostredia počas 2 hodín, potom sa odparí do sucha. Zvyšok sa rozpustí v 10 ml dichlórmetánu a získaný roztok sa pridá k roztoku 0,31 g (2,6 mmol) 2,3-dihydro-lH-izoindolu v 10 ml dichlórmetánu a 0,72 ml (5,2 mmol) trietylamínu ochladenému na teplotu 0 ’C. Reakčná zmes sa mieša počas 4 hodín pri teplote prostredia, potom sa k nej pridá 10 ml vody, organická fáza sa dekantuje, premyje soľankou, vysuší nad síranom sodným a potom odparí do sucha. Zvyšok sa prečistí chromatograficky na silikagéli pri použití elučnej zmesi tvorenej zmesou etylacetátu a hexánu v objemovom pomere 1:4. Získa sa 0,55 g pevného bieleho produktu.

Výťažok: 61 %, teplota topenia: 119 až 121 ’C.

5.4. Kyselina trans-3-/(2,3-dihydro-lH-izoindol-2-yl)karbonyl/-l,2,3,4-tetrahydronaftalén-2-karboxylová

Táto zlúčenina sa získa vo forme bieleho pevného produktu postupom opísaným v stupni 1.6. príkladu 1 z etyl-trans-3-/ (2,3-dihydro-lH-izoindol-l-yl)karbonyl/-l,2,3,4-tetrahydronaftalén-2-karboxylátu.

Teplota topenia: 224 až 226 ’C (táto zlúčenina je uvedená v ďalej zaradenej tabuľke pod číslom 23).

Príklad 6

Fenylmetyl- ^-οχο-α-(fenylmetyl)-5,6-dihydro-4H-tieno[3,4-c ]-pyrol-5-butanoát

6.1. Fenylmetyl-1,l-dimetyletyl-2-(fenylmetyl)-1,4-butándioát

K roztoku 1,66 ml (12 mmol) diizopropylamínu v 15 ml bezvodého tetrahydrofuránu sa pri teplote -5 ’C pridá 5 ml (12 mmol) 2,5 M roztoku butyllítia v hexáne. Po minútach pri tejto teplote sa zmes ochladí na teplotu -70 'C, potom sa k nej pridá roztok 2,40 g (10 mmol) fenylmetyl-3-fenylpropionátu v 15 ml tetrahydrofuránu. Po 30 minútach sa pridá 2,26 ml (14 mmol) 1,1-dimetyetylbrómacetátu, ďalej sa zmes mieša pri teplote 0 ’C počas dvoch hodin a potom sa naleje do 100 ml nasýteného roztoku chloridu amónneho. Organická fáza sa dekantuje, následne sa premyje nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší nad síranom sodným a potom odparí do sucha. Zvyšok sa chromatografuje na stĺpci silikagélu s použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou etylacetátu a hexánu v pomere 1 : 10. Získajú sa 2 g olejovitého produktu.

6.2. Fenylmetyl-3-karboxy-2-(fenylmetyl)-1-propanoát

K roztoku 2 g (5,6 mmol) fenylmetyl-1,l-dimetyletyl-2-(fenylmetyl)-l,4-butándioátu v 16 ml dichlórmetánu sa pri teplote 0 ’C pridá 8 ml kyseliny trifluóroctovej. Po 7 hodinách pri teplote prostredia sa zmes odparí do sucha a produkt sa nechá vykryštalizovať z cyklohexánu. Získa sa 1,05 g bieleho pevného produktu.

Teplota topenia: 87 až 88 ’C.

6.3. Fenylmetyl-^¹ -oxo-a-(fenylmetyl)-5,6-dihydro-4H-tieno-[3,4-c]pyrol-5-butanoát

K roztoku 1,01 g (3,4 mmol) fenylmetyl-3-karboxy1-2-(fenylmetyl)-l-propanoátu v 15 ml dichlórmetánu sa pridá pri teplote 0 ’C 0,49 ml (6,8 mmol) tionylchloridu a potom ešte dve kvapky Ν,Ν-dimetylformamidu. Po dvoch hodinách pri teplote prostredia sa zmes odparí do sucha a zvyšok sa rozpustí v 25 ml dichlórmetánu. Roztok sa ochladí na teplotu 0 ’C, potom sa k nemu pridá roztok 0,81 g (3,4 mmol) 5,6-dihydro-4H-tieno[3,4-c]pyrol-trifluóracetátu a 1,42 ml (10,2 mmol) trietylamínu v 25 ml dichlórmetánu. Po 16 hodinách pri teplote prostredia sa pridá 25 ml vody, organická fáza sa dekantuje a potom premyje nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší nad síranom sodným a odparí do sucha. Zvyšok sa chromatografuje na stĺpci silikagélu pri použití elučnej sústavy tvorenej zmesou etylacetátu a hexánu v pomere 3:7. Získa sa 0,52 g bieleho pevného produktu.

Teplota topenia: 122 až 124 ’C.

Príklad 7

Kyselina / -oxo-a-(fenylmetyl)-5,6-dihydro-4H-tieno-[3,4-c]-pyrol-5-butánová

K roztoku 1,22 g (3 mmol) fenylmetyl--/ -oxo-α-(fenylmetyl ) -5, 6-dihydro-4H-tieno[ 3, 4-c] pyrol-5-butanoátu v 15 ml tetrahydrofuránu sa pridá 15 ml etanolu a potom pri teplote 0 ’C roztok 0,36 g (9 mmol) hydroxidu sodného. Po jednej hodine pri teplote prostredia sa reakčná zmes zahustí až na objem asi 15 ml, následne sa k nemu pridá 15 ml vody a roztok sa okyslí 2 N kyselinou chlorovodíkovou po dosiahnutie pH 2. Roztok sa potom trikrát extrahuje 25 ml etylacetátu. Organické fázy sa spoja, premyjú nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušia nad síranom sodným a odparia do sucha. Zvyšok po odparení sa rozotrie s dietyléterom, pričom sa získa 0,71 g bieleho pevného produktu.

Teplota topenia: 161 až 163 ’C.

Príklad 8

5-/4-(4-metylpiperazin-l-yl)-1,4-dioxo-3-(fenylmetyl)butyl/-5,6-dihydro-4H-tieno[3,4-c]pyrol

K roztoku 1 g (3,17 mol) kyseliny / -oxo-a-(fenylmetyl)-5,6-dihydro-4H-tieno-[3,4-c]pyrol-5-butánovej v 15 ml bezvo20 dého tetrahydrofuránu sa pridá 0,55 g (3,39 mol) karbonyldiimidazolu. Zmes sa mieša pri teplote prostredia počas jednej hodiny, potom sa k nej pridá 0,42 ml (3,8 mmol) 4-metylpiperazín a zmes sa mieša pri teplote prostredia počas 20 hodín. Reakčná zmes sa odparí do sucha, zvyšok sa rozpustí v 50 ml dichlórmetánu a získaný roztok sa postupne premyje dvakrát vždy 50 ml nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a 20 ml nasýteného roztoku chloridu sodného, vysuší nad síranom sodným a odparí do sucha. Po kryštalizácii z etanolu sa získa 1 g bieleho pevného produktu.

Teplota topenia: 156 až 158 ’C.

Zlúčeniny podľa vynálezu sú uvedené v nasledujúcej tabuľke spoločne s ich fyzikálnymi charakteristikami. Tieto zlúčeniny sa dajú pripraviť vyššie opísanými postupmi.

θ' U_ C 0 X	M	cn cs
	o	o
θ'	CN	CN
	o	a
J	CN	CN
W*⁴
>	OJ £ o	04 £ U
X	£ U	£ CJ
c		r4
»1	£	£
K	O	O
f a,	G	G
A CC	£	£
(t Cí	£	£
κ	£	£
<	X	>:· u
• u	r4	ÔJ

σ> • —4 Μ-ι C 0	(R,S)	w «	ω	c? c	<Λ	(Λ
	n	r*	o	TJ·	C
	CO		r* —*	CO	ΤΓ	m —.
CJ	r-í	«-4 Ό	Ό	»-l ’C	CN	»-4 *c
ο	1	j —*	I	t —	1	i
	rH		n	CN	v2	o
I	CO	Γ	P*		t?	T?
U	r4	τΗ	r4	r4	CN	^4
J-ι
	CM	CM	CM		CM	CM
>	x	X	x	w	x	x
	u	CJ	u		CJ	CJ
	x	x	x	x	x	x
	CJ	o	CJ	CJ	CJ	CJ
C	i—4	r4	CN	r4	r-l	«—i
			fM
			s
			-H
O	x	x	*—	x	íO	x
«	o	o	U	o	o	o
			>»·»
			o
* c	b	\\ // \\ //	©	o	©	©
rt e	x	x	x	x	x	x
rl a	x	x	x	x	x	x
Sí	x	x	x	x	1 x	x
<	>	>		>	č-	3* ŕ
>c	1		in	VO	Ρ»	CO

u-ι C O	00 K	00	óľ c:'	oo	00	—
	O		Ό	in		m
c? o	n rd \|	o uo	vo rd	cn rd	o LO	m r-4
• L-j	CO (N	(N Λ	vo	n n	(N Λ	^d Γ*)
	rd		rd	rd		rd
É-l
	CM	CM	CM	CM
	δ	Ô	δ	δ	δ	δ
x	δ	C	G	δ	δ	δ
c	(N	CN	rd	rd	rd	rd
	δ	«3 2 O	ô	δ	(C 2 O	δ
*» 2	©	©	©	©	©	©
Λ «ν'	=	—	=	=	-	=
d
cí

&
<	©	©	©	©	©	©
• u	σν	o	rd	«Μ	n
		rd	rd	rd	rd	rd

cŕ M-4 c o ÍZ	ca w w	CT CT CT tí	CT M ta tí	M	CT CT CT
			C\	Γ4	o
C o	o í-H	in	in H	Γ4 cH	Γ-)
•	1 p-	Ό	Ρ»	o
4-> • E->	σ\	CO	in i-H	(N r4	m
	<N	ΓΜ	<N	<N
>-	x	z	z	z	z
	u	a	u	CJ	u
X	x	x	x	z	x
	o	o	u	o	Cl
C	CN	ÍN	CM	(N	rsí
w.	x	x	z	z	x
c£	o	o	o	o	o
-r tí	©	©	©	©	©
Ss	x	x	x	z	x
<4 ex	x	x	x	z	z
Ss			o	x	Q) X
<	— 0 o —	©	-0 0-	U? a	©
>u	m	Ό	r>	CO	σ\
	rd	rH	rH	r4

cr —H M-l C o x.	to x	M X	to x'	to —2 CO < X x Cm	to to >-1 U X	to
	f	r-	ifl	\0	O
	CO	O —»	CM	cm —.	o
u		rH -O		cm TJ	CM	O
o	1	1 '	1	1 ***	1 03
'—ζ'	tn	m			r*	CM
jj	C3	a	CM	CM	o	Λ
	rM	M	rH	CM	CM
Eh
	CM	CM	CM	CM	CM	CM
>«	x	x	x	X	x	x
	u	u	u	u	u	O
X	x u	2	2	x CJ	x u	x
C	r—(	rd	rH	f—i	r-H	rH
b	X	x	x	x	x	(3
K	o	o	o	o	o	2 o
tí	G	Q	g	Áfo		G
				1 (N	1 CM
cs	x	x	Σ	Ô 1.	ä 1	x
n íX	1	x	X	x	x	x
Es	o	x	X	x	x	x
<	G	G	Q	g	Q
•	o		N	n	rr	m
	<N	<N	CM	CM	(N	CM

ó

cr «-j C o hS	10	(S)	CO	co	CO
	ω	CM ΊΤ	CO n			CO ΓΜ
O o	r-4 -—x 1 *O	M —» 1 Ό	1	O in	O 7!	rH l Čí,
• P • C“<	O CO rM	rH ” rH	\0 n rH	Λ	rH “	u: ΓΜ r*4
	CM	(M	CM	CM	CM	CM
x	c	x	x	x	x	x
	o	CJ	CJ	CJ	CJ	CJ
X	x	x	x	x	x	x
	o	u	cj	u	CJ
c		r-4	rH	iH		c4
t)	x	x	x	ra_	x	X
Cm	o	o	o	δ	o	O
«* a	o	o	o	G	o	G
Kí os	x	x	x	x	=	x
es	x	x	x	x	x	x
es	x	x	x	x	x	x
<			s u.	B G	G G
•	VO		o	o	o	rH
	ΓΊ	N	n	C4	n	n

Z ϊ

cr M-l C o x	cn e	(R,S)	cn	M X	5? x	cn x
	VO	»H			vo	n
cľ O	CO r 5	^3· pH 1	o in	vo pH 1	Γ4 I Ό	vo H J
'“—ζ	·<·	σ\		(N	«5*
1 )	CO	n		Ό	CSÍ	Ό
	rH
Sh
	04	04	04		04	04
><	I	x	x	o	x	x
	u	u	u		u	o
x	x	x	x	x		x
	o	u	u	o	o	(J
c	pH	rd	rH		pH	pH
	X	x	ň_	x	x	X
t-M	O	o	O	o	o	O
J- K	• ^s-©4	G	G	G	G	G
Λ X	x	x	x	x	x	x
fi	x	x	x	x	x	x
r a	x	x	x	x	x	x
<	©	>	>	G	G	>
	(N	rr		cn	o	f*
ó	n	n	ΓΊ	m	n	n

σ> Ή <4-1 C ο	M	x	M	ó?	M		co
θ' ο • 4-1 • Εη	117-119	116-110	O s S Λ	122-124 1	130-140	140-142	c in 1
	(M X CJ	X o	(N X CJ	(M X u	C4 X o	CM X o	C4 x CJ
X	x u	X u	x u	X u	x CJ	x o	x c
c		rH	rd		rH	r-4
b X	x o	x o	0 2 O	0 c	9 í\í u o	n. Ξ c	x o
-c CX	G	G	G	G	G	G	G
CC	x	x	x	x	x	x	x
CC	x	x	x	x	x	X	x
&	x	x	x	x	x	X	x
<	>			>	>		>>
• u	CO o	cn n	o	'T	es ’T	n

U-l C O	<z>	cn	(R,s)	(R, S)	M x	M C
u e • 4J t	100-102	O σ\ I CO CO	r-4 <N 1 <N f-H ÍN	(S rH 1 o r4	n «Ή 1 m n	CO m F·^ 1 SO m
>1	M X o	(M X o	M X u	(N X u	(N X u	ÍS O
x	x u	x o	x u	x u	x υ	x o
c	í—{	rH		»-4	M
cz	x o	oCg-^f)	x o	0 1 Cw c O	x o	rt S Ž y
•r CC	G	g	G	G	G	G
*9 cz	•A·	x	x	x	x	x
H d	₌	x	x	x	x	x
os	x	x	x	x	x	x
<	ý	ŕ	u CO % CO	CO K CO	·> Ϊ gX .vi r^\ r
u	in	KO	r*	CO	o T?	o m

σ r- 5 us	(R,S)	w x
θ' 0 4J ŕ-	150-160	1 176-177
	(N X u	M X o
X	x u	x u
C		rH
h X	0 J	1 1 NHOH
ŕ a	o	o
•n c:	x	x
#4 K	x	x
* x	x	x
<	>	>
• u	cH in	IN m

Zlúčeniny podľa vynálezu boli testované gických testoch.

Predovšetkým boli podrobené testu, pri vuje hypoglykemická účinnosť u myší.

v rôznych bioloktorom sa stanoTento test sa uskutočňoval na myšiach, ktoré sa udržiavali v režime hladovky počas 20 hodín. Testované zlúčeniny sa podávali perorálne. 0,5, 1, 2, 3, 5a 7 hodín po podaní produktu sa pokusným zvieratám odobrala krv z chvosta postupom, ktorý opísal H. Ohnota v The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 269. č. 2, 489 - 495 (1994).

Bolo stanovené, že zlúčeniny podľa vynálezu znižujú o 30 až 40 % bazálnu glykémiu pri dávkach medzi 0 a 10 g/kg.

Tieto výsledky ukazujú, že zlúčeniny podľa vynálezu majú in vivo hypoglykemické vlastnosti. Tieto zlúčeniny sa taktiež môžu použiť ako liečivo na liečenie hyperglykémie, cukrovky a obezity.

Zlúčeniny podľa vynálezu môžu byt formulované v kombinácii s každou vhodnou pomocnou látkou do formy farmaceutickej kompozície vhodnej na perorálne alebo parenterálne podanie, napríklad do formy tabliet, želatínových toboliek, dražé alebo pitných alebo injikovateľných roztokov.

Zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu podávať v denných dávkach pohybujúcich sa medzi asi 5 až 100 mg pre dospelého pacienta pri perorálnom podaní alebo medzi 1 a 100 mg pri parenterálnom podaní.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Deriváty azacykloalkánov všeobecného vzorca I (D v ktorom

R¹ a R², ktoré sú rovnaké alebo odlišné, každý znamená atóm vodíka, priamu, rozvetvenú alebo cyklickú alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov alebo fenylovú skupinu, prípadne substituovanú priamou alebo rozvetvenou alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 uhlíkových atómov, jedným alebo dvoma halogénovými atómami alebo skupinou COOR⁶, v ktorej R⁶ znamená atóm vodíka alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov, alebo

R¹ a R² spoločne tvoria oxoskupinu,

R³ znamená atóm vodíka alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, alebo R³ tvorí tiež metylénovú skupinu,

R* znamená aromatickú skupinu zvolenú z množiny zahrňujúcej fenylovú skupinu, naftylovú skupinu alebo pyridinylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná priamou alebo rozvetvenou alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 uhlíkových atómov, jedným alebo dvoma atómami halogénov, nitroskupinou alebo skupinou COOR⁶, v ktorej R⁶ má vyššie uvedený význam, alebo ak R³ tvorí metylénovú skupinu, potom R⁴ znamená fenylénovú skupinu, ktorej uhlíkový atóm je viazaný k Y a ďalší uhlíkový atóm, ktorý je priľahlý k predchádzajúcemu vyššie uvedenému uhlíkovému atómu, je viazaný k uvedenej metylénovej skupine,

R^s znamená buď OR⁷, v ktorej R⁷ znamená atóm vodíka alebo benzylovú skupinu, alebo N^-metylpiperazinylovú skupinu, alebo tiež skupinu NHR®, v ktorej R® znamená hydroxylovú skupinu, pyridinylmetylovú skupinu alebo fenylmetylovú skupinu, n znamená 1 alebo 2,

A znamená aromatický kruh, zvolený z množiny zahrňujúcej tiofén, benzén, furán a naftalén, prípadne substituovaný jedným alebo dvoma halogénovými atómami, jednou alebo dvoma priamymi alebo rozvetvenými alkylovými skupinami obsahujúcimi po 1 až 4 uhlíkových atómoch, nitroskupinou, skupinou COOR^S, v ktorej R^e má vyššie uvedený význam, jednou alebo dvoma priamymi alebo rozvetvenými alkoxylovými skupinami obsahujúcimi po 1 až 6 uhlíkových atómoch alebo metyléndioxylovou skupinou,

X znamená CH, 0 alebo N a

Y znamená CH , 0 alebo S.

z ^r vo forme čistých enantiomérov alebo zmesí enantiomérov, vrátane racemických zmesí, a ich adičné soli s farmaceutický prijateľnými kyselinami a zásadami.
2. Deriváty podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, v ktorom A znamená aromatický kruh zvolený z množiny zahrňujúcej tiofén, furán a benzén a prípadne substituovaný jedným alebo dvoma halogénovými atómami, jednou alebo dvoma priamymi alebo rozvetvenými alkylovými skupinami obsahujúcimi 1 až 4 uhlíkové atómy alebo nitroskupinou.
3. Deriváty podía niektorého z nárokov la 2 všeobecného vzorca I, v ktorom n sa rovná 1 a R⁵ znamená hydroxylovú skupinu.
4. Deriváty podía niektorého z nárokov 1 až 3 všeobecného vzorca I zodpovedajúce všeobecnému vzorcu II v ktorom R^s má význam uvedený v nároku 1 a R⁹ a R¹⁰, ktoré sú rovnaké alebo odlišné, znamenajú atóm vodíka, atóm halogénu alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy.
5. Deriváty podľa niektorého z nárokov 1 až 4, ktoré majú formu sodnej alebo vápenatej soli, takže vo všeobecnom vzorci I R⁷ znamená atóm sodíka alebo atóm vápnika.
6. Derivát podía nároku 1 všeobecného vzorca I, ktorým je kyselina ^-oxo-c- (S) - {fenylmetyl) -2,3-dihydro-lH-izoindol-2-butánová.
7. Derivát podía nároku 1 všeobecného vzorca I, ktorým je kyselina ^-oxo-a-(R) - (fenylmetyl)-2,3-dihydro-lH-izoindol-2-butánová.
8. Derivát podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, ktorým je kyselina 0^-oxo-α-(R, S)-(fenylmetyl)-2,3-dihydro-lH-izoindol-2-butánová.
9. Derivát podía nároku 1 všeobecného vzorca I, ktorým je kyselina 5-fluór-ť-oxo-a-(S) -(fenylmetyl) - 2,3-dihydro-lH-i z oindo1-2-butánová.
10. Derivát podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, ktorým je kyselina 4-fluór- -oxo-α- (S) - (fenylmetyl) -2,3-dihydro-lH-izoindol-2-butánová.
11. Derivát podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, ktorým je kyselina -oxo-a-(S)-(fenylmetyl)-5,6-dihydro-4H-furo-[3,4-c]pyrol-5-butánová.
12. Derivát podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, ktorým je kyselina -oxo-α- (R, S) - (fenylmetyl) -5,6-dihydro-4H-f uro-[3,4-c]pyrol-5-butánová.
13. Derivát podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, ktorým je kyselina S -oxo-α- (S)-(fenylmetyl)-5,6-dihydro-4H-tieno-[3,4-c]pyrol-5-butánová.
14. Derivát podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, ktorým je kyselina -oxo-α-(R)-(fenylmetyl)-5,6-dihydro-4H-tieno-[3,4-c]pyrol-5-butánová.
15. Derivát podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, ktorým je kyselina d* -oxo-α-(R,S)-(fenylmetyl) -5,6-dihydro-4H-tieno-[3,4-c]pyrol-5-butánová.
16. Derivát podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, ktorým je fenylmetyl ý*-oxo-a- (S) - (fenylmetyl) -5,6-dihydro-4H-tieno-[3,4-c]pyrol-5-butanoát.
17. Spôsob prípravy zlúčenín podľa niektorého z nárokov 1 až 16,vyznačujúci sa tým, že zahrňuje nasledujúce stupne

i) uvedie sa do v ktorom R¹, R², A a n majú významy uvedené v nároku 1, so zlúčeninou všeobecného vzorca IV v ktorom R³, R⁴, X a Y majú významy uvedené v nároku 1, R¹¹ znamená atóm halogénu alebo hydroxyskupinu a R¹²znamená alkoxylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy v priamom alebo rozvetvenom reťazci alebo fenylalkoxylovú skupinu, ktorej alkoxylový zvyšok obsahuje 1 až 4 uhlíkové atómy a akou je napríklad benzyloxylová skupina, za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca la v ktorom R¹, R², R³, R⁴, R¹², A, n, X a Y majú vyššie uvedené významy,

I i

ii) následne sa prípadne hydrogenolyzuje alebo hydrolyzuje skupina R¹² zlúčeniny všeobecného vzorca la za vzniku zlúčenín všeobecného vzorca I, v ktorom R^s znamená hydroxyskupinu, iii) následne sa pripadne pripravia zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom R^s znamená buď N₄-metylpiperazinylovú skupinu alebo skupinu NHR®, v ktorej R^s znamená hydroxyskupinu, pyridinylmetylovú skupinu alebo fenylmetylovú skupinu, tým, že sa uvedú do reakcie zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom R^s znamená hydroxyskupinu, s amínom všeobecného vzorca HZ, v ktorom Z znamená N^-metylpiperazinylovú skupinu alebo skupinu NHR^S, ktorá bola definovaná vyššie, v prítomnosti karbonyldiimidazolu.
18. Liečivo, vyznačujúce sa tým, že obsahuje aspoň jeden derivát azacykloalkánu podľa niektorého z nárokov 1 až 16.
19. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje aspoň jeden derivát azacykloalkánu podľa niektorého z nárokov 1 až 16 v kombinácii s ľubovoľnou vhodnou pomocnou látkou.
20. Použitie derivátu azacykloalkánu podľa niektorého z nárokov 1 až 16 na prípravu liečiva určeného na liečenie cukrovky, hyperglykémie a obezity.