DE1492055B1

DE1492055B1 - Neue Zubereitungsform des N-(5-Nitrofurfuryliden)-1-aminohydantoins

Info

Publication number: DE1492055B1
Application number: DE19651492055
Authority: DE
Inventors: August Borgmann; Paul Henry Edward; Paul Mary Frances; Hayes Kenyon Joseph
Original assignee: Norwich Pharmacal Co
Current assignee: Warner Chilcott Pharmaceuticals Inc
Priority date: 1964-08-25
Filing date: 1965-05-25
Publication date: 1971-05-13
Also published as: NO118491B; DK116132B; FI42961B; SE326186B; BE668774A; IL23668A; ES313664A1; US3401221A; JPS4924651B1; GB1040980A; NL6506369A; FR4844M; AT261117B

Description

N-(5-Nitrofurfuryliden)-l-amino-hydantoin ist ein hochwirksames Chemotherapeuticum, welches unter der Bezeichnung »Nitrofurantoin« bzw. »Furadantin« bekanntgeworden ist und sich bei allen infektiösen Erkrankungen der ableitenden Harnwege hervorragend bewährt hat, wobei relativ wenig Nebenwirkungen zu verzeichnen waren. Jedoch beobachtet man bei Verabreichung von Nitrofurantoin — ebenso wie bei anderen weit verbreiteten Arzneimitteln — mitunter die sehr lästige Erscheinung des Erbrechens bzw. der Nausea. Es sind schon verschiedentlich Versuche unternommen worden, diese Nebenwirkung dadurch zu mildern, daß man verminderte Dosierungen des Nitrofuräntoins verabreichte oder eine strenge Kontrolle der Diät durchführte sowie die Tabletten mit magenresistenten überzügen versah. Diese Versuche haben jedoch nicht zu dem gewünschten Erfolg geführt, zumal durch die genannten Maßnahmen die vorteilhaften Wirkungen des Nitrofuräntoins zum Teil erheblich beeinträchtigt wurden. Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß Kristalle des Nitrofuräntoins, welches eine Teilchen-5 oberfläche von 200 bis 500 qcm/g aufweisen, zu wesentlich höheren Harnspiegeln als herkömmliche Depot-Präparate dieses Wirkstoffs führen, während die Blutspiegel in derselben Größenordnung liegen. Außerdem wurde gefunden, daß diese Kristalle nicht die obengenannten Nebenwirkungen besitzen und gleichzeitig hochwirksam sind. Die Kristalle sind praktisch kubisch. Bei Verabreichung von Nitrofurantoin dieser Kristallgröße werden in kurzer Zeit wirksame Harnspiegel erreicht, ohne daß Erbrechen und Nausea eintreten. In der nachstehenden Tabelle I sind die Ergebnisse zusammengestellt, die bei peroraler Applikation von 100 mg Nitrofurantoin verschiedener Kristallgrößen erhalten werden.

Tabelle I
(Wirkung am Menschen, Durchschnittswerte)

	Gesamt	Maximal-	Zeitpunkt der	Maximale	Zeitpunkt der maximalen
Nitrofurantoin	ausscheidung	ausscheidung(%)	Maximal	Konzentration	Konzentration
Teilchengröße	(%)	in 2-Stunden-	ausscheidung	im Urin	im Urin
		Periode	(Stunden)	(mg/1)	(Stunden)
120 bis 144 qcm/g (50 bis 60 Mesh)	19,6	8,3	4,9	83	5,5
195 bis 290 qcm/g (80 bis 120 Mesh)	29,8	12,9	4,6	124	5,0
340 bis 485 qcm/g (140 bis 200 Mesh)	32,3	16,6	3,8	159	4,1
485 bis 970 qcm/g (200 bis 400 Mesh)	35,4	17,8	3,6	156	3,4
Handelsprodukt (etwa 4000 qcm/g) ...	36,1	20,0	3,6	151	3,0

Aus der obigen Tabelle wird ersichtlich, daß Nitrofurantoin mit einer Teilchengröße von etwa 200 bis 500 qcm/g wirksame Urinspiegel liefert.

Um die durch die Verfahrensprodukte erzielte gleichzeitige Verminderung von Emesis und Nausea aufzuzeigen, wurde an Hunde, die bekanntlich eine besonders zu Erbrechen neigende Tierart sind, jeweils 10 mg/kg Nitrofurantoin verschiedener Teilchengröße verabreicht; die erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle II zusammengestellt.

Tabelle II

Nitrofurantoin Teilchengröße	Prozentzahl der erbrechenden Hunde
300 bis 250 μ (50 bis 60 Mesh) .. 180 bis 120 μ (80 bis 120 Mesh) 100 bis 75 μ (140 bis 200 Mesh) 75 bis 40 μ (200 bis 400 Mesh)	0 6,3 15,6 37,5

Wie aus der obigen Tabel.le ersichtlich ist, bewirkt Nitrofurantoin, welches aus größeren Kristallteilchen besteht, am wenigsten Emesis. Da andererseits bei zu großen Kristallteilchen eine Wirkungsverminderung eintritt, wird ein optimales Ergebnis — maximale Urinspiegel + minimale Erregung von Nausea und Emesis — bei einer Teilchengröße von etwa 200 bis 500 qcm/g (=180 bis 75 μ bzw. 80 bis 200 Mesh) erreicht.

Weiterhin wurden folgende Vergleichsversuche unter Verwendung der nachstehend aufgeführten Präparate durchgeführt:

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I. Makrokristallines Nitrofurantoin (erfindungsgemäße Zubereitung = FURADANTIN RETARD-Kapseln).
II. Nitrofurantoin-Dragees PR 5648.

Zusammensetzung

Nitrofurantoin mikronisiert 100,0 mg

Kartoffelstärke 87,5 mg

Milchzucker 87,5 mg

Talkum 15,0 mg

Magn. stearat 0,5 mg

Agar-Agar 9,5 mg

Nitrofurantoin, Kartoffelstärke und Milchzucker wurden mit einer wäßrigen Agar-Agar-Lösung granuliert, dem fertigen Granulat Talkum und Magn. stearat beigemischt und verpreßt.

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60 III. Nitrofurantoin-Tabletten PR 01600. Zusammensetzung

Nitrofurantoin mikronisiert 100,0 mg

Kollidon 25 2,4 mg

Milchzucker 82,3 mg

Maisstärke 82,3 mg

Talkum 10,0 mg

Ultra-Amylopektin 5,0 mg

Plasdone 5,0 mg

Mag. stearat 3,0 mg

Man löst Kollidon in 3000 g Wasser und granuliert damit 75 mg Nitrofurantoin (Maschenweite 1,2 mm). Das restliche Nitrofurantoin wird zusammen mit

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den übrigen Bestandteilen, welche ebenfalls separat 5. Ansetzen der Harnverdünnungsreihe. Von der

granuliert wurden, vermischt und verpreßt. Harnprobe wird mit Pufferlösung (pH 7,2) eine Ver-

Die Nitrofurantoin-Bestimmung wurde nach fol- dünnungsreihe in der Weise hergestellt, daß nach genden Methoden durchgeführt: der späteren Zugabe von 1 ml beimpfter, doppelt

..,.,,..., 5 konzentrierter Nährbouillon zu 1 ml Harn-Puffer-

a) Mikrobiologisch Mischung Endverdünnungen des Harns im Ver-

Nitrofurantoin wird durch den quantitativen Nach- hältnis von 1:2, 1:3, 1:4 usw. entstehen. Für die weis seiner bakteriostatischen Eigenschaft gegenüber Verdünnung 1:2 wird also nur 1 ml Harn, für die einem Testbakterienstamm bestimmt. Eine Verdün- Verdünnung 1:3 0,66 ml Harn und 0,34 ml Puffernungsreihe des zu untersuchenden Harns und eine io lösung, für die Verdünnung 1:4 0,5 ml Harn und eigens, zur Durchführung des Prüfverfahrens her- 0,5 ml Pufferlösung einpipettiert. Das Volumen der gestellte Verdünnungsreihe mit bekannten Nitro- Harn-Puffer-Mischung beträgt in allen Verdünnungsfurantoin-Konzentrationen werden miteinander ver- stufen 1 ml. Ein als Wachstumskontrolle dienendes glichen. In der Harnverdünnungsreihe wird die ge- Röhrchen wird nur mit 1 ml Pufferlösung versehen, ringste Harnkonzentration und in der Nitrofurantoin- 15 Anschließend werden alle Röhrchen der Harnver-Vergleichsreihe die niedrigste Nitrofurantoin-Kon- dünnungsreihe und die Wachstumskontrolle mit 1 ml zentration festgestellt, die das Wachstum der Test- der beimpften, doppelt konzentrierten Nährbouillon bakterien vollständig hemmt. Aus dem Vergleich beschickt und während 18 Stunden im Brutschrank dieser beiden Werte ergibt sich der Nitrofurantoin- bei 37° C gehalten.

Gehalt des untersuchten Harns. Wenn beispielsweise 20 6. Sterilitätskontrolle der Harnprobe. Von jeder die Urinverdünnung im Verhältnis von 1: 50 (1 Teil Harnprobe wird nach der Sterilfiltration je 1 Tropfen

_k Harn und 49 Teile Nährbouillon) und die Vergleichs- in ein Röhrchen mit Traubenzucker-Bouillon und

ψ lösung mit einem Gehalt von 4,0 μg Nitrofurantoin mit Thioglykolat-Bouillon gebracht, die nach Be-

pro Milliliter noch absolut bakteriostatisch wirken, brütung bei 37° C während 18 Stunden nicht bemuß der unverdünnte Harn 50mal 4,0, also 200 μg 25 wachsen sein dürfen. Auf diese Kontrolle kann ver-

Nitrofurantoin pro Milliliter enthalten. ziehtet werden, wenn sich die Sterilfiltration des Harns

als zuverlässig erwiesen hat.

Durchführung ?· Ansetzen der Nitrofurantoin-Vergleichsreihe. Da

die Empfindlichkeit der Testbakterien schwanken

1. Vorbereitung des Untersuchungsmaterials. Von 30 kann, muß eine Vergleichsreihe bei jedem Prüfjedem Sammelharn wird nach Messung des Volumens verfahren mit angesetzt werden, natürlich aber nur eine Probe entnommen und mittels Jenaer Ganzglas- eine Reihe für alle an demselben Tag untersuchten Bakterienfilters G 5 steril filtriert. Diese Probe wird Harnproben. Die Konzentrationen der Verdünnungsanschließend für die mikrobiologische Bestimmung reihe müssen so liegen, daß die absolut bakterioverwendet. 35 statische Minimalkonzentration mit Sicherheit erfaßt

2. Ansetzen der Impfkultur des Testbakterien- wird. Wir verwenden zur Zeit folgende Reihe: 2,5, Stammes. Die Keimart ist beliebig. Voraussetzung 2,7, 2,9, 3,1, 3,4, 3,7, 4,0, 4,4, 4,8, 5,2 und 5,6 μg ist lediglich, daß der Stamm möglichst empfindlich Nitrofurantoin pro Milliliter Nährbouillon. Zur Hergegenüber Nitrofurantoin ist, da sich dann um so stellung dieser Konzentrationen werden zunächst niedrigere Harnspiegel noch bestimmen lassen. Wir 40 10 mg Nitrofurantoin in 3 ml Dimethylformamid verwenden Escherichia coli, Stamm 106, der durch gelöst. Anschließend werden 7 ml Pufferlösung (pH etwa 4 μg Nitrofurantoin pro Milliliter Nährbouillon 7,2) zugegeben. Nach weiterer Verdünnung im Vervollständiggehemmt wird. Der Stamm wird auf hältnis von 1:10 mit Pufferlösung .ist die Ausgangs-

₍ Blutagarplatten gehalten und 1- bis 2mal in der lösung für die Vergleichsreihe erreicht, die 100 μg

Woche überimpft. Am Tag vor dem Ansetzen der 45 Nitrofurantoin pro Milliliter enthält. Die Lösung

Harnspiegel-Bestimmung wird Nährbouillon mit Test- wird steril filtriert. Von dieser Ausgangslösung wird

bakterien beimpft, die von einer frischen Blutagar- mit Pufferlösung eine Vorverdünnungsreihe herge-

platte abgenommen werden. Die so beimpfte Nähr- stellt, deren Konzentrationen das Zehnfache der

bouillon wird 20 Stunden lang im Brutschrank bei gewünschten Endkonzentrationen betragen. Von jeder

37°C gehalten. 5° Konzentration der Vorverdünnungsreihe pipettiert

3. Herstellung der beimpften, doppelt konzentrier- man 0,2 ml zu 0,8 ml Pufferlösung. Zur Erreichung ten Nährbouillon. Die fertig bebrütete Impfkultur der oben angegebenen Endkonzentrationen wird wird im Verhältnis von 1:10⁴ mit Phosphatpuffer- dann je 1 ml der so entstandenen Lösungen mit 1 ml Lösung nach Sörensen (pH 7,2) verdünnt und doppelt konzentrierter, beimpfter Nährbouillon gedann im Verhältnis von 1:20 mit doppelt konzen- 55 mischt. Als Wachstumskontrolle wird ein Röhrchen trierter Nährbouillon (pH 7,2) gemischt. verwandt, das mit 1 ml Pufferlösung und 1 ml doppelt

4. Keimzählung der Impfkultur. Die fertig bebrütete konzentrierter, beimpfter Nährbouillon beschickt Impfkultur wird im Verhältnis von 1:10⁵, 1:10⁶ worden ist. Die Vergleichsreihe wird doppelt an- und 1:10⁷ mit Nährbouillon verdünnt. Je 0,1 ml gesetzt. Durch Kontrolluntersuchungen wurde festder drei Verdünnungsstufen wird auf Blutagarplatten 60 gestellt, daß die enthaltenen Dimethylformamidmenausgespatelt. Nach Bebrütung bei 37° C während gen weit unterhalb der bakteriostatischen Konzen-18 Stunden werden am folgenden Tag die Keim- tration dieses Lösungsmittels liegen. Die Vergleichszahlen festgestellt. Diese Keimzählungen sind nicht reihen werden gleichzeitig mit den Harnverdünnungsunbedingt nötig, jedoch als Kontrolle auf gleich- reihen 18 Stunden lang im Brutschrank bei 37° C bleibende Versuchsbedingungen zweckmäßig. Sie die- 65 gehalten.

nen außerdem der Feststellung, daß die Impfkultur 8. Auswertung. Bei der Ablesung wird die Trübungsfrei von Verunreinigungen durch andere Bakterien stärke aller Röhrchen mit bloßem Auge bewertet ist. (- ± + ++ + + + + + + +, wobei — absolute

Wachstumshemmung und + + + + die Trübungsstärke der Wachstumskontrolle angeben). Die in der Nitrofurantoin-Vergleichsreihe festgestellte absolut bakteriostatische Minimalkonzentration (z. B. 4,0 μg/ml) wird mit dem Divisor der stärksten Harn-Verdünnung multipliziert, die das Bakterienwachstum noch vollständig hemmt, (z. B. 50 bei der Harnverdünnung von 1:50). Das Produkt (im Beispiel 200) gibt den Nitrofurantoin-Spiegel in μg/ml an.

b) Kolorimetrisch

Die Methode beruht auf der Bildung und kolorimetrischen Bestimmung von 5-Nitro-2-furfuralphenylhydrazon (B u ζ a r d und Mitarbeiter). Dieses häufig zur Bestimmung von Nitrofuranen benutzte Verfahren gibt verhältnismäßig hohe Harnblindwerte (Durchschnitt etwa 20 μg/ml bzw. 2 mg%). Es wurde deshalb versucht, durch Chromatografie die im Harn enthaltenen störenden Substanzen zu entfernen (Bender und Mitarbeiter). Diese Methode ist aber für Reihenversuche zu zeitraubend. Wir fanden nun, daß die Harnblindwerte praktisch unwesentlich werden (1 bis 2 μg/ml bzw. 0,1 bis 0,2 mg%), wenn man nach einem neueren Vorschlag von Nakamura der gelbgefärbten zur kolorimetrisehen Messung benutzten Endlösung von 5-Nitro-2-furfuralphenylhydrazon in Toluol eine Lösung von Tetrabutylammoniumhydroxyd in Toluol zusetzt. Die Lösung färbt sich dabei blau.

Reagenzien

Phenylhydrazin-hydrochlorid (p.a.): 1,5 g/100 ml, jeweils frisch herstellen.

5n-Salzsäure: 43 ml konzentrierte wäßrige Salzsäure auf 100 ml verdünnen. Toluol (p.a.).

0,02 n-Tetrabutylammoniumhydroxyd: Herstellung nach C u η d i f f und Markunas, 1:10 mit Toluol weiter verdünnen.

Ammoniumchlorid (p.a.): 25 g + 75 ml Wasser.

Arbeitsweise

Der Harn wird im allgemeinen im Verhältnis von 1:5 mit Wasser verdünnt (mehr oder weniger je nach Gehalt). 3 ml der Verdünnung werden mit 1 ml 5n-Salzsäure und 1 ml Phenylhydrazinreagenz vermischt und 25 Minuten im Wasserbad bei 70⁰C (± 0,5°) gehalten. Nach Abkühlen auf Zimmertemperatur wird mit 5 ml Toluol 1 Minute lang extrahiert. 4 ml der klaren Toluol-Phase (frei von Wassertröpfchen) werden mit 1 ml 0,02 n-Tetrabutylammoniumhydroxydlösung versetzt und sofort kolorimetrisch gegen Toluol als Vergleichslösung gemessen (Filter 625 πΐμ oder ein ähnliches). Eine Eichkurve verfertigt man wie üblich mit 0,1- bis 1 mg%igen Nitrofurantoinlösungen.

Beim Arbeiten mit Serum ergeben sich die folgenden Abweichungen: 3 ml Serum werden zunächst ebenso behandelt wie 3 ml der Harnverdünnung. Nach Abkühlen der Reaktionslösung auf Zimmertemperatur werden 5 ml Ammoniumchloridlösung zugegeben und gut durchgeschüttelt. Darauf wird mit 5 ml Toluol extrahiert. Das Gemisch wird zentrifugiert und durch Umrühren mit einem Glasstab so weit getrennt, daß 2 ml der Toluolphase entnommen werden können. Zu der klaren Toluollösung wird 1 ml Tetrabutylammoniumhydroxydlösung zugesetzt und wie oben weiter verfahren.

Die Versuche wurden bei zwei weiblichen Schäferhunden im Gewicht von 19,7 bzw. 20,3 kg durchgeführt. 20 Stunden vor Versuchbeginn wurde den Hunden die feste Nahrung entzogen, lediglich Trinkwasser stand ihnen ad libitum zur Verfugung. Die Nitrofurantoin-Dosierung betrug fast genau 20 mg pro Kilogramm Körpergewicht als einmalige orale Gabe, obwohl bestimmte Dosierungseinheiten (Kapseln, Tabletten bzw. Dragees) verwendet werden mußten (es waren Hunde mit einem Gewicht von annähernd 20 kg ausgewählt worden). Die Nitrofurantoin-Präparate wurden den Hunden auf die Zungenwurzel gelegt und dann geschluckt. Für die Dauer des Versuchs wurden die Tiere in Einzelkäfigen gehalten. Nach 2 Stunden erhielten die Tiere 100 ml Wasser, nach 4 und 6 Stunden je 100 ml Wasser, das im Verhältnis von 3:1 mit Milch gemischt war. Damit sollte nach Möglichkeit ein Urinvolumen von 320 ml in 8 Stunden (entsprechend einer Normalmenge von 960 ml Urin in 24 Stunden) erreicht werden. 2, 4, 6 und 8 Stunden nach Nitrofurantoin-Gabe wurde die Harnblase katheterisiert und völlig entleert. Das Volumen jedes Sammelurins wurde gemessen. Anschließend wurde die Nitrofurantoin-Konzentration mikrobiologisch bestimmt.

Bei denselben Tieren wurde 0,25, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6 und 8 Stunden nach Nitrofurantoin-Gabe aus einer Vene des Hinterlaufs Blut entnommen. Das daraus gewonnene Serum wurde für die kolorimetrische Nitrofurantoin-Spiegelbestimmung verwendet.

In den folgenden Tabellen III und IV sind die erhaltenen Ergebnisse zusammengestellt.

Tabelle III
Mikrobiologische Bestimmung der Nitrofurantoin-Spiegel im Harn von Hunden

	Versuchstier	2	Stunden	>/mI	8	2	Ausgeschiedene	4	Menge in %	der	Dosis
Präparat		1256	6		<8,8	40,2	nach	15,6	... Stunden
	Lissy	840	88	11,2	35,0		12,2	6	8
I	Gipsy	336	96	<8,0	9,0		7,9	2,8	0
	Lissy	100	136	26	5,0		8,3	3,9	0,5
II	Gipsy	188	76	<8,8	6,7		4,8	3,7	0
	Lissy	136	51	10	5,0		. 7,3	3,8	1,3
III	Gipsy	Nitrofurantoin-Spiegel in μ$	48				1,8	0
		nach ...				1,7	0,4
		4			Summe
			58,6
			51,6
			20,6
			18,4
		13,3
		14,4
488
296
296
168
136
200

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Tabelle IV Kolorimetrische Bestimmung der Nitrofurantoin-Spiegel im Serum von Hunden

	Versuchstier	0,25	0,5	Nitrofurantoin-Spiegel in μg/π■	1	2	Stunden	il	4	6	8
Präparat		0,43	1,04	nach ...	1,08	1,26	3		0,30	0,04	0,04
	Lissy	0	0,39	1,17	2,30	0,61	0,39	0,39	0,09
I	Gipsy	0	0,05	0,22	1,85	0,95	3,04	3,26	1,30
	Lissy	0	0	1,76	1,76	3,04	0,82	0,83	0,22
II	Gipsy	1,78	4,36	4,36	0,86	4,90	0,55	0,30	0
	Lissy	0	0,16	0,71	0,87	1,72	2,38	0,87	0
III	Gipsy		1,36

Aus dem Obigen wird ersichtlich, daß durch das Präparat I wesentlich höhere Ausscheidungsquoten erreicht werden als bei den Depot-Präparaten II und III, während die maximalen Serumspiegel bei allen Zubereitungen ungefähr gleich niedrig sind (bzw. bei II und III sogar etwas höher liegen als bei I).

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist daher eine hochwirksame, gut verträgliche Zubereitungsform des N-(5-Nitrofurfuryliden-)-l-amino-hydantoins, gekennzeichnet durch eine Teilchengröße von etwa 200 bis 500 qcm/g.

Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der neuen Zubereitungsform ist dadurch gekennzeichnet, daß man den Wirkstoff durch Kristallisation sowie gegebenenfalls anschließendes Vermählen und bzw. oder Sieben auf eine Teilchengröße von etwa 200 bis 500 qcm/g bringt.

Die Kristallisation wird in an sich üblicher Weise unter Verwendung geeigneter Lösungsmittel, wie z. B. Nitromethan, durchgeführt. Vorzugsweise läßt man eine bei erhöhter Temperatur gesättigte Lösung des Nitrofurantions unter langsamem Abkühlen auskristallisieren; zur Beschleunigung des Prozesses können gewünschtenfalls Impfkristalle eingeführt werden. Der erhaltene Niederschlag wird dann filtriert und getrocknet. Falls nötig, müssen die erhaltenen Kristalle anschließend noch vermählen und gesiebt werden, um die gewünschte Kristallgröße zu erhalten.

Die Verabreichung der nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhaltenen Nitrofurantoin-Zubereitung erfolgt vorzugsweise in Form von Kapseln, wobei die üblichen Dispergiermittel und Trägerstoffe, wie z. B. Milchzucker und Dextrose, zur Anwendung gelangen. Eine andere geeignete Applikationsform, bei welcher die Unversehrtheit der Kristallgröße gewährleistet ist, sind die sogenannten thixotropen Suspensionen.

Claims

Patentansprüche:

1. Hochwirksame, gut verträgliche Zubereitungsform des N-(5-Nitrofurfuryliden-)-l-aminohydantoins, gekennzeichnetdurch eine Teilchengröße von etwa 200 bis 500 qcm/g.

2. Verfahren zur Herstellung einer hochwirksamen, gut verträglichen Zubereitungsform des N-(5-Nitrofurfuryliden-)-1 -amino-hydantoins, dadurch gekennzeichnet, daß man den Wirkstoff durch Kristallisation sowie gegebenenfalls anschließendes Vermählen und bzw. oder Sieben auf eine Teilchengröße von etwa 200 bis 500 qcm/g bringt.

3. Verfahren gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß als Lösungsmittel für die Kristallisation Nitromethan verwendet wird.

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