DE2932802A1 - Salze von 2,3-dichlor-4-(4-hydroxybenzoyl)-phenoxyessigsaeure - Google Patents

Salze von 2,3-dichlor-4-(4-hydroxybenzoyl)-phenoxyessigsaeure

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DE2932802A1
DE2932802A1 DE19792932802 DE2932802A DE2932802A1 DE 2932802 A1 DE2932802 A1 DE 2932802A1 DE 19792932802 DE19792932802 DE 19792932802 DE 2932802 A DE2932802 A DE 2932802A DE 2932802 A1 DE2932802 A1 DE 2932802A1
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DE
Germany
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hydroxybenzoyl
salts
water
dichlor
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DE19792932802
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Alexander Hing Chinn Chun
Francis Elmer Fischer
Marilyn Dix Smith
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Abbott Laboratories
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Abbott Laboratories
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    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
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    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/76—Unsaturated compounds containing keto groups
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics

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Description

DR.-ING. WALTER ABITZ DR. DIETER F. MORF DIPL.-PHYS. M. GRITSCHNEDER Patentanwälte
Γ~ Abit». Morf. GriUdiindtr, Poatf. 860108. 80OO München 86 ~|
urn«*»». 13. August 1979
FMUnachrin / Portal Addr··· Poatfadi ΜΟΙΟβ. BOOO MUBchen ββ
«•■ae
3539
ABBOTT LABORATORIES North Chicago, Illinois 60064, V.St.A.
Salze von -^-(4-hydroxybenzoyl)-phenoxyessigsäure
030009/0819
3539 3
Die Erfindung betrifft Salze der 2,3-Dichlor-4-(4-hydroxy-
benzoyl)-phenoxyessigsäure der Formel
Cl Cl
worin R Natrium, Kalium, Calcium oder Ammonium bedeutet, die als Diuretika oder als Mittel zur Ausscheidung der Harnsäure im Urin nützlich sind.
In der US-PS 4 058 559 werden 4-Aroyl-bust.-phenoxyessig-Bäuren beschrieben, von denen gefunden wurde, daß sie diuretische und saluretische sowie uricosurische (Ausscheidung von Harnsäure im Urin) Aktivitäten aufweisen. Jedoch ist 2,3-Dichlor-4-(4-hydroxybenzoyl)-phenoxyessigsäure der Formel
Cl
Il CH2-C-OH (I)
eine der beschriebenen Verbindungen und ein wirksames antihypertonisches Mittel, in Wasser nur spärlich löslich. Es ist jedoch wünschenswert, daß solche Verbindungen gute Auflösungseigenschaften aufweisen, damit eine gute in vivo-BioVerfügbarkeit vorhanden ist.
Die Erfindung betrifft Verbindungen aus der Klasse Salze der 2,3-Dichlor-4- (4-hydroxybenzoyl) -phenoxyessigsäure der Formel
030009/0819
3539 ty
O Il 0-CH2-C-OR
worin R Natrium, Kalium, Calcium oder Ammonium "bedeutet.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind nützliche diuretische und uricosurische Mittel. Sie sind in Wasser recht löslich und lösen sich wesentlich schneller als die Verbindung I bei gleichen Bedingungen. Diese vorteilhaften Auflösungseigenschaften erhöhen die erreichbaren Zirkulationsgehalte der Verbindung I im Plasma.
Anhand der beigefügten Zeichnung wird die Erfindung näher erläutert. Fig. 1 ist eine graphische Darstellung, wo die mittleren Plasmagehalte im Verlauf der Zeit nach der Verabreichung des angegebenen Arzneimittels dargestellt sind.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden unter Verwendung der bekannten Verbindung I, 2,3-Dichlor-4-(4-hydroxybenzyol)· phenoxyessigsäure, als Ausgangsmaterial hergestellt, wobei die letztere Verbindung nach dem Verfahren der US-PS 4 058 559 hergestellt wird.
Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen.
Beispiel 1 Ammoniumsalz
0,2027 g (0,006 Mol) der Verbindung I der Säure werden in Wasser suspendiert und unter Bildung einer Lösung wird
- 3 030009/0819
3539 ίΓ
Ammoniumhydroxid bis zur basischen Reaktion zugegeben. Die Lösung wird über Nacht stehengelassen und dann mit basischer Aktivkohle (Norit) behandelt und filtriert. Das Filtrat wird konzentriert; man erhält ein Glas, das in Methanol löslich, in Aceton jedoch unlöslich ist. Das Glas wird mit Aceton verrieben. Man erhält einen Feststoff, der auf einem Filter gesammelt und mit Aceton gewaschen wird. Das Gewicht beträgt 0,2069 g. Die Verbindung ist in etwa 2 ml Wasser löslich, wobei eine ungefähr 10+Jiige Lösung erhalten wird. Der pH-Wert beträgt 6,2.
Beispiel 2 Kaliumsalz
0,2027 g (0,0006 Mol) Säure (Verbindung I) v/erden in Wasser suspendiert und mit Q,0601 g (0,0006 Mol) Kaliumbicarbonat behandelt. Das Gemisch wird dann erwärmt} man erhält eine Lösung, die über Nacht stehengelassen wird. Die Lösung wird mit basischer Aktivkohle (Norit) behandelt und filtriert. Das Filtrat wird zu einem glasartigen Rückstand konzentriert, der mit Methanol auf geschlämmt wird. Man erhält einen Feststoff. Der Feststoff wird auf einem gesinterten Glastrichter gesammelt und mit Methanol gewaschen. Das Gewicht beträgt 0,1245 g. Das feste Produkt wird in einen Kolben gegeben und Wasser wird langsam zugefügt. Es sind etwa 9 ml Wasser erforderlich, bis eine Lösung erreicht wird. Dies entspricht ungefähr einer 1,4^igen Lösung.
Beispiel 3 Natriumsalz
Die Verbindung I wird in einer Menge von 23,0957 g (0,0683 Mol) zu einer Lösung aus 5,7377 g (0,0683 Mol) Natriumbicarbonat in etwa 300 ml Wasser gegeben. Die Säure löst sich schnell zu Beginn der Zugabe der Säure zu der basischen Lösung und dann langsamer. 200 ml Wasser werden
- 4 -030009/0819
3539 *
zugegeben und schließlich wird das Gemisch aus einem Dampfbad erwärmt. Das Salz scheint sich abzuscheiden, Je länger die Lösung stehengelassen wird. Das warme Gemisch wird schnell durch ein mittleres gesintertes Glasfilter filtriert und in zwei 250 ml-Teile für das Gefriertrocknen über Nacht geteilt. Das feste Material beider Kolben wird mit ungefähr 500 ml Äthylacetat gerührt und dann auf einem Filter gesammelt, mit frischem Äthylacetat gewaschen und dann mit Petroläther gewaschen. Das feste Salz wird im Vakuumofen übi
trägt 24,6 g.
Vakuumofen über Nacht bei 700C getrocknet. Das Gewicht be-
Beispiel 4 Dlnatriumsalz
0,3635 g (0,0011 Mol) des gemäß Beispiel 3 erhaltenen Natriumsalzes werden in Wasser suspendiert und ungefähr 5,9 ml (0,0011 Mol von 0,1868 Mol) Natriumhydroxid werden zugegeben. Man erhält eine rosa Lösung. Man läßt diese über Nacht stehen. Der pH-Wert beträgt 10,5. Die Lösung wird mit basischer Aktivkohle (Norit) behandelt und filtriert. Das Filtrat wird konzentriert; man erhält ein schwach gelbes Glas, das in Methanol löslich ist,und bei der erneuten Konzentrierung wird wieder ein Glas erhalten. Das Glas scheint in Isopropylalkohol unlöslich zu sein.
Beispiel 5 Untersuchung des Metabolismus
Diese Untersuchung erfolgt, um die Wirkung der Auflösungseigenschaften der Salze der Verbindung I (der Säure) festzustellen, indem man die erreichbaren Kreislaufplasmagehalte der Verbindung I bei Affen nach einer einzigen oralen Verabreichung der Verbindung I oder des Kaliumsalzes (Verbindung II) vergleicht. Die Untersuchung wird wie folgt durchgeführt.
- 5 -030009/0819
ORIGINAL INSPECTED
3539
Es werden 6 männliche und 6 weibliche Rhesusaffen verwendet. Nach Beginn der Untersuchung wird jedes Tier randomartig einer von zwei Gruppen zugeordnet, die je 3 männliche und 3 weibliche Tiere enthalten. Bei der ersten Behandlung erhält jeder Affe in einer Gruppe eine 300 mg Kapsel der Verbindung I mit 30 ml Wasser. Jedes der Tiere in der anderen Gruppe wird auf gleiche Weise behandelt und erhält eine 334 mg Kapsel der Verbindung II mit 30 ml Wasser. Nach einem I4tägigen Herauswaschen werden die Affen das zweite Mal mit dem Arzneimittel behandelt, wobei dabei die Gruppen gekreuzt werden. Gegen Ende jeder Untersuchung hat jedes Tier jedes der zwei Arzneimittel einmal erhalten. Die Tiere waren während mindestens 15 h vor Verabreichung der Arzneimittel ohne Nahrung, sie hatten jedoch während der Durchführung der Untersuchung freien Zugang zu Wasser. Sie erhalten 10 h nach der Verabreichung Futter.
0,33, 0,67, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 24, 28, 32 und 48 h nach der Verabreichung werden 2 ml Blut aus der femoralen Vene in eine heparinisierte Spritze entnommen und in ein Reagenzglas übertragen. Die Blutproben werden sofort bei 4°C zentrifugiert und die entstehenden Plasmaproben werden in saubere Rohre Übertragen. Die Plasmaproben werden bei -10°C bis zur Analyse gelagert.
Die Plasmaproben werden auf ihre Konzentrationen an Verbindung I unter Verwendung eines Hochdruck-Flüssigkeits-Chromatographieverfahrens untersucht. Das Verfahren besitzt eine untere Empfindlichkeitsgrenze von etwa 0,01 mg/ml, wenn 1 ml-Plasmaproben verwendet werden. Die Behandlungswerte sind in Tabelle 1 zusammengefaßt.
Die Tabelle 1 gibt eine Zusammenfassung der Plasmakonzentrationen der Verbindung I, die in den Affen nach der oralen Verabreichung der Verbindung I oder der Verbindung II f est-
- 6 030009/0819
3539 %
gestellt wurde. Die Null-Werte bei O h nach der Verabreichung sind theoretische Werte und die verbleibenden Null-Werte in der Tabelle zeigen Plasmaproben mit Gehalten an Verbindung II unter der Empfindlichkeit des Analysenverfahrens (weniger als etwa 0,01 mcg/ml).
Aus den in Tabelle 1 zusammengefaßten und graphisch in Fig. 1 erläuterten Werten folgt, daß die Verbindung II, das Kaliumsalz von 2,3-Dichlor-4-(4-hydroxybenzoyl)-phenoxyessigsäure (Verbindung I), erhöhte Peakplasmagehalte und eine größere Fläche unter der Kurve zeigt. Wie es leicht erkennbar ist, sind die mittleren Plasmagehalte, die man bei Behandlung mit der Verbindung II erhält, zu Anfang wesentlich höher als die, die man bei der Behandlung mit äquimolaren Dosen der Verbindung I erhält. Ähnlich ist die mittlere Fläche unter der Kurve 1895 größer äLs die, die man bei der Verbindung I erhält.
030009/0819
Tabelle 1
Plasmagehalte der Verbindung I in Affen nach der oralen Verabreichung der Verbindung I
oder der Verbindung II
500 mg Verbindung I
Zahl d. 1
Affen 2
O •J
«*> J
O 4
O 5
O
co 6
I 7
O
co
I _*
8 9 10
M "
SD
Sem
Konzentration in Mikrogramm pro ml
D3
0.00
0.00
0.00
0.00
0.00
0.00
0.00
0.00
0.00
0.00
0.00
o.oo'
0.00
0.33 0.67
1.5
0.18 1.24 1.55
0.00 0.20 2.92
0.29 1.10 2.65
1.48 2.04 1.83
0.51 2.72 4.98
0.36 1.39 2.91
0.00 1.28 1.98
1.14 2.69 2.63
0.33 0.48 1.71
0.27 2.07 1.83
0.46 1.52 2.50
0.48 0.85 1.01
0.15 0.27 0.32
63 01
6.28 2.96 6.26
4.44 2.26 4.15 8.77 1.43
4.22 2.34 0.74
Stunden nach der Verabreichung
· 4 6 8 10 12 24 28 32
M = mittlerer Wert
SD= Standardabweichung
SM= Standardfehler der mittleren Werte
48
1.34 1.81 1.74 1.75 1.63 1.85 1.12 0.52 0.33 0.20
2.78 3.00 3.52 4.78 3.46 3.27 6.30 0.58 0.26 0.15
3.90 5.82 2.48 3.35 3.16 3.21 2.73 0.29 0.10 0.06
4.64 3.26 2.05 2.80 2.36 1.20 1.83 0.08 0.05 0.00
6.07 3.07 3.19 2.69 1.90 1.84 2.15 0.11 0.03 0.00
6.90 2.87 2.63 1.84 1.62 1.05 2.97 0.51 0.16 0.41
2.54 2.83 4.84 3.03 2.65 2.91 5.41 0.43 0.16 0.00
1.82 1.17 1.07 0.88 1.20 1.36 3.03 0.00 0.00 0.00
5.64 3.93 2.21 1.25 1.25 1.47 2.77 0.33 0.00 0.00
1.04 2.07 2.63 1.64 2.28 3.76 4.96 0.35 0.05 0.00
3.67 2.9B 2.64 2.40 2.15 2.19 3.33 0.32 0.11 0.08
2.08 1.27 1.04 1.16 0.77 1.00 1.67 0.20 0.11 0.14
0.66 0.40 0,33 0.37 0.24 0.32 0.53 0.06 0.03 0.04
Fläche unter d.
0-48 h Kurve
(h mcg/ml)
0.10 34.01
0.00 87.95
0.00 59.04
0.00 39.60
0.00 47.CO
0.09 55.35
0.00 73.5]
0.00 36.68
0.00 46.Bl
0.08 62.77
0.O3 54.33
0.04 17.11
0.01 5.41
354 mg Verbindung II
Konzentration in Mikrogramm pro ml
Zahl d. M
Affen SD
1 SEH
2
O
ca 3
ο 4
ο 5
CO , 6
7
ο ^o 8
09 ι 9
CO 10
0 0.33 0 .67 ,09 6 1
It		 ,46 1 .5 ,66 .51
t 		5 2 ,56 8 3 2 j 4
0,00 4,37 3 ,19 4 V°3 .74 10,07 ,56 ,29 ,68 ,49 9 ,73 7 > 28
0.00 4,70 3 ,36 4 ,17 ,76 8 ,70 ,19 12,84 ,08 5 ,95 3 > 81
0,00 5,19 4 ,06 V75 7 ,54 ><* 5 .25 ;69 5 ,70 2 ,1» 1 79
0,00 4,91 5 ,16 ,87 7 ,83 ,79 7 .10 4 ,30 2 ,12 2 > 87
0,00 2,44 5 ,64 3 J45 8 ,98 4 ,94 3 .66 2 J 16
0,00 3,00 3 ,68 7 ;84 5 ,27 5 ,65 6 J 87 4 67
OjOO 10,97 3 ;47 ,02 6 10.84 7 '.pi 3 ,55 4 78
0.00 13,21 12,51 12.51 5 4 3 .10
0 		3 ,49 2 > 07
0,00 10,10 7 7 7 6 ,60 4 ,48 2 12
0.00 1.75 4 6 2 4 ,82 5 .16 3 > Il
0.00 6,06 5 6 0 6 2 ,02 1 38
0,00 3;94 2 2 2 0 ,61 0 I Bs1
0;00 1,25 0 0 0 /83 58
Stunden nach der Verabreichung
8 10 12 24 28
1,82 3,05 1,17 2,12 1.86 2^22 5,88 2,47 1.70 1.73
2,40 1,32 0,42
1,54 1,87 0,94 1,68 1,98 3,54 5 j 76 l',55 1,68 1.77
2.23 1,41 0,45
χ ,31 2 0. 15 0 ? 00 0
1 ,47 2 °> 57 0 ·» 36 0
0 .79 1 °; 26 0 . 15 0
1 ^43 2 °> 00 0 00 0
1 ,86 3 °; 11 0 00 0
3 ,06 5 o, 31 0 > 09 0
5 ^72 7 °; 18 0 . 10 0
0 ,80 0 °> 05 0 02 0
1 ,50 3 o, 24 0 12 0
1 ,60 2 0_j 35 0 I 09 0
1 ,95 3 °Λ 22 0 1 09 0
1 ,47 1 17 0 11 0
0 ,46 0 °, 05 0 03 0
,15 jOO
,72 ,27
,71 ,08
,99 ,20
J55 .00
.45 ,01
.02 ,07
,'53 ,00
.43 ,00
,81 .,05
.24 ,07
,85 ,09
,59 ,03
48
0,00 0,06 0,00 O.,28 0,00 0,00 0,00 0,00 OjOO 0,00
0,03 0,09 0,03
Fläche unter d. 0-48 h Kurve h mcg/ml)
52, 31
81, 24
44I 06
54, 40
56, 01
77, 26 ^
116, 84 O
42. 82
62. 09
51, 69
63, 87
22, 51
7 12
M β mittlerer Wert SD s Standardabweichung SEM = Standardfehler der mittleren Werte
3539 M
Es wurde festgestellt, daß die Löslichkeit der Verbindung I in Wasser 0,104 mg/ml bei 37° C ist, während das Kaliumsalz (Verbindung II) eine Löslichkeit von 10,5 mg/ml bei einer ungefähr lOOfachen Erhöhung aufweist. Die erhöhte Löslichkeit wird durch die in vivo-Daten bewiesen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in verschiedene., pharmazeutisch annehmbare Dosisformen, wie Tabletten, Kapseln, Pillen u.a., für die sofortige oder verzögerte Abgabe verarbeitet werden, indem man die aktive Verbindung mit geeigneten, pharmazeutisch akzeptablen Trägern oder Verdünnungsmitteln nach an sich bekannten Verfahren kompoundiert. Solche Dosisformen können Verdünnungsmittel, Bindemittel, Füllstoffe, Geschmacks- bzw. Aromastoffe und Süßstoffe und andere therapeutisch inerte Bestandteile,die für die Rezeptur der gewünschten Zubereitung erforderlich sind, enthalten. Die Zubereitungen für die parenterale Verabreichung enthalten im allgemeinen sterile, wäßrige oder richtwäßrige Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen.
Ende der Beschreibung.
- 10 -
030009/0819
--far,
eerseite

Claims (5)

  1. Patentansprüche
    worin R Natrium, Kalium, Calcium oder Ammonium bedeutet.
  2. 2. Verbindung nach Anspruch 1, worin R Natrium bedeutet .
  3. 3. Verbindung nach Anspruch 1, worin R Kalium bedeutet.
  4. 4. Verbindung nach Anspruch 1, worin R Calcium bedeutet.
  5. 5. Verbindung nach Anspruch 1. worin R Ammonium bedeutet.
    030009/0819 original inspected
DE19792932802 1978-08-14 1979-08-13 Salze von 2,3-dichlor-4-(4-hydroxybenzoyl)-phenoxyessigsaeure Withdrawn DE2932802A1 (de)

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FR2433339A1 (fr) 1980-03-14
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