DE2138049A1 - Neue Cephalexinsalze - Google Patents

Neue Cephalexinsalze

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DE2138049A1 DE19712138049 DE2138049A DE2138049A1 DE 2138049 A1 DE2138049 A1 DE 2138049A1 DE 19712138049 DE19712138049 DE 19712138049 DE 2138049 A DE2138049 A DE 2138049A DE 2138049 A1 DE2138049 A1 DE 2138049A1
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cephalexin
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Description

PATENTANWÄLTE DR I. MAAS
DR. W. PFEIFFER DR. F. VOITHENLEITNER
8 MÜNCHEN 23
UNGERERSTR. 2S - TEL 39 02 36
OL 85228 (X-3344)
Eli Lilly and Company, Indianapolis, Indiana, V.St.Ä, Ueue Cephalexinsalze
Die Erfindung betrifft neue Salze von 7-/D-2'-Phenyl-2'-aminoacetamido^-desacetoxycephalosporansäure mit Sulfonsäuren, nämlich Antrachinon-1,5-disulfonsäure, Antrachinon.-2-sulfonsäure und l-Haphthol-5-sulfonsäure, sowie pharmazeutische Mittel, die solche Salze enthalten.
Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der Cephalexinsalze, bei dem Cephalexin in einer verdünnten Lösung einer Mineralsäure gelöst und die Lösung mit einem Alkalimetallsalz von Antrachinon-1,5-disulfonsäure, Antrachinon-2-sulfonsäure oder l-Naphthol-5-sulfonsäure versetzt wird.
In der USA-Patentschrift 3 507 861 ist ein neues Cephalosporinantibioticum, nämlich Ί-/Ό-2'-Phenyl-2'-aminoacetamido_/-desacetoxycephalosporansäure beschrieben, das im folgenden mit seinem Trivialnamen "Cephalexin" bezeichnet wird. Dieses Antibioticum kann zweckmäßig in seiner Zwitterionenform durch folgende Formel wiedergegeben werden:
109886/1883
Il
CH - C - NH - CH - CH
COO
Wie aus der genannten Patentschrift zu ersehen ist, hat sich gezeigt, daß Cephalexin ein breites Spektrum antibiotischer oder antibakterieller Aktivität gegen verschiedene Mikroorganismen, einschließlich grampositiver und gramnegativer Erreger, aufweist.
Mit Cephalexin wurde zwar auf dem Gebiet der Cephalosporinantibiotica ein bedeutender Fortschritt erzielt, es hat jedoch in Wasser eine Löslichkeit von etwa 11 bis 13 mg pro ml, wodurch es zur Anwendung in Form einer wässrigen Suspension, zum Beispiel einer gebrauchsfertigen pädiatrischen Suspension, wenig geeignet ist. Wegen seines Löslichkeitsverhaltens in Wasser wird Cephalexin außerdem rasch in den Blutstrom absorbiert, so daß es schwierig ist, eine gewünschte Cephalexinkonzentratxon im Blut während längerer Zeit aufrechtzuerhalten.
Es wurde ferner gefunden, daß Suspensionen von Cephalexin in Wasser bei längerer Lagerung ihre antibiotische Aktivität einbüßen können und somit begrenzte Lagerfähigkeit haben, besonders bei höheren Temperaturen.
Um bei Antibiotica Unlöslichkeit in Wasser zu fördern oder zu erzeugen, wurden bereits verschiedene Methoden vorgeschlagen. Im Fall von Penicillin wurde beispielsweise
Penicillin G durch umsetzung mit Procain zu dem entsprechenden Salz unlöslich gemacht, das in Wasser praktisch unlöslich ist. Es wurde jedoch gefunden, daß diese Methode auf Cephalexin nicht anwendbar ist.
Die erfindungsgemäßen Cephalexinsalze sind zur Anwendung
in Form einer wässrigen Suspension mit erhöhter Stabilität geeignet und weisen eine geringere Geschwindigkeit der Absorption in den Blutstrom auf.
Diese Salze können zweckmäßig durch folgende Formeln wiedergegeben werden:
109886/1883
O
Il 		NH - CH0
ι * 		- CH N: /
ι 		CH0
ι *
CH -
ι 		C - O' ^C — N . C -
ΝΗ3
7-(D-2'-Phenyl-2'-aminoacetamido)-desacetoxycephalosporansäure-l-naphthol-5-sulfonat
Il
- CH - C - NH - CH- - CiT ι ι 2 ,
CH.
NH.
COOH
Di-^7-(D-2'-phenyl-2'-aminoacetamido)-desacetoxycephalosporansäure/-anthrachinon-l,5-disulfonat
Il
-CH -C-
NH.
NH - CH
CH
CH. C - CH-
C COOH
O3S
1»(d-2'-Phenyl-2'-aminoacetamido)-desacetoxycephalosporansäureanthrachinon-2=Gulf©nat
109886/1883
Die erfxndungsgemäßen Salze zeichnen sich durch die überraschende Eigenschaft aus, daß sie Löslichkeiten von weniger als IO mg/ml aufweisen, während Salze, die aus Cephalexin und Stellungsisomeren der oben beschriebenen Sulfonsäuren gebildet werden, in Wasser verhältnismäßig löslich sind. Beispielsweise hat das bevorzugte Salz für die erfindungsgemäßen Zwecke, nämlich das Dicephalexinsalz von Antrachinon-l,5-disulfonsäure, eine Löslichkeit in Wasser von etwa 1,5 mg/ml, während das Dicephalexinsalz von Antrachinon-2,6-disulfonsäure in Wasser eine größere Löslichkeit als Cephalexin, d.h. von mehr als etwa 11 bis 13 mg/ml hat.Ebenso hat das Cephalexinsalz von Antrachinon-2-sulfonsäure eine Löslichkeit in Wasser von etwa 2 bis 3 mg/ml, während das entsprechende Salz von Antrachinon-1-sulfonsäure in Wasser eine Löslichkeit von mehr als 13 mg/ml hat.
Infolge ihrer außerordentlich niedrigen Löslichkeit in Wasser können die erfindungsgemäßen Salze gewünschtenfalls in Form einer wässrigen Suspension, beispielsweise für pädiatrische "Anwendungen, verwendet werden. Wässrige Suspensionen der erfindungsgemäßen Salze haben allgemein eine größere Stabilität und damit eine längere Lagerfähigkeit als freies Cephalexin, selbst bei höheren Temperaturen in der Größenordnung von 50 Grad C. Außerdem führt die Anwendung von Cephalexin in Form der erfindungsgemäßen Salze zu einer verminderten Absorptionsgeschwindigkeit von Cephalexin in den Blutstrom, wodurch die Einhaltung einer bestimmten Cephalexinkonzentration im Blutstrom über längere Dauer erleichtert wird.
Wässrige Suspensionen der erfindungsgemäßen Cephalexinsalze können entweder oral oder intramuskulär verabreicht
10988$/ 18*3:
werden. Es wurde gefunden, daß diese Salze allgemein die gleiche antibiotische oder antibakterielle Aktivität wie Cephalexin entsprechend den Angaben in der oben genannten USA-Patentschrift gegen eine große Zahl von Mikroorganismen, einschließlich grampositiven und gramnegativen Erregern r aufweisen.
Die erfindungsgemäßen Salze können nach verschiedenen Methoden zur Herstellung solcher Salze hergestellt werden. Im allgemeinen wird es bevorzugt, die Salze durch Auflösen von Cephalexin in einer verdünnten Lösung von Salzsäure und anschließende Zugabe der Sulfonsäureverbindung in Form ihres entsprechenden Alkalisalzes herzustellen. Das entstandene Salz scheidet sich aus der Reaktionsmischung fast augenblicklich in Form von wasserunlöslichen Kristallen ab.
Durch die folgenden Beispiele wird die Erfindung näher erläutert.
Beispiel 1 Herstellung des Dicephalexinsalzes von Antrachinon-1,5-
disulfonsäure
10,95 g Cephalexinmonohydrat (nach der USA-Patentschrift 3 507 861 hergestellt) werden in 300 ml 0,1 η HCl gelöst. Dann wird die Cephalexinlösung tropfenweise mit einer Lösung von 6,18 g des Dinatriumsalzes von Antrachinon-1,5-disulfonsäure versetzt, wodurch sich fast augenblicklich blaßgelbe Kristalle abscheiden. Der kristalline Niederschlag wird von der Lösung abfiltriert und mit Wasser gewaschen.
109888/18
Es wird gefunden, daß die Kristalle eine Löslichkeit von etwa 1,5 bis 2,0 mg/ml haben, und Schmelzpunktbestimmungen ergeben, daß sich das Produkt bei 210 bis 220 Grad C zersetzt. Das Produkt wird als Verbindung der Formel
CH - C - NH - CH -
NH
CH2
COOH
in hydratisierter Form identifiziert.
Beispiel 2 Stabilität von Dicephalexin-antrachinon-l,5-disulfonsäuresalz
in Suspension
Die Stabilität des Dicephalexinsalzes von Antrachinon-1,5-disulfonsäure im Vergleich zu freiem Cephalexin wird folgendermaßen bestimmt. Es werden wässrige Suspensionen des nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 hergestellten Salzes und von Cephalexin, das wie in der oben genannten USA-Patentschrift beschrieben hergestellt wurde, bereitet
109886/1883
und bei verschiedenen Temperaturen verschieden lang aufbewahrt. Die Stabilität jeder Suspension wird als Cephalexinaktivität pro 5 ml ermittelt. Die Ergebnisse zeigt die folgende Tabelle:
Cephalexinaktivität pro 5 ml
Suspen- Aktivi- Temp. 25° C Temp. 37° C Temp. 50° C
sion tat
zu Beginn lWoche lMonat 1 Monat 12 Tage
68,8 23,0 21,3
Cephalexin 90,2 81,4 73,0 19,8 20,0
70,4 20,8.
Dicephalexin- 95,6 90,0 84,0
salz von 94,0 94,5 88,0 86,0 92,0
Antrachi- 99,5 98,5 85,5
non-l,5-di-
sulfonsäure
Die Tabelle zeigt, daß das erfindungsgemäße Salz selbst .bei so hohen Temperaturen wie 50 Grad C eine wesentlich höhere Stabilität in wässriger Suspension als Cephalexin aufweist.
Beispiel 3
Bestimmung der Absorptionsgeschwindigkeiten des Dicephalexinsalzes von Antra.chinon-1,5-disulfonsäure
Das Dicephalexinsalz von Antrachinon-1,5-disulfonsäure wird oral und intramuskulär an Hunde in einer Dosis verabreicht, die einer Menge des erfindungsgemäßen Salzes von
109886/1883
10 mg/kg, bezogen auf den Cephalexingehalt des Salzes, entspricht. Die orale Verabreichung erfolgt mit einer wässrigen Suspension, die 4,15 Gewichtsprozent des Salzes enthält, durch Kapseln und durch eine Magensonde und die intramuskulären Injektionen werden mit einer wässrigen Suspension des Salzes mit 16,6 Gewichtsprozent durchgeführt.
Den Hunden werden in verschiedenen Abständen nach der Verabreichung Blutserumproben entnommen und mit einer Agardiffusionsmethode gegen S.lotea unter Verwendung von Cephalexin als Standard geprüft. Die folgende Tabelle zeigt die Er- λ
gebnisse dieser Bestimmung in Verbindung mit den Ergebnissen eines Tests, der in der gleichen Weise unter Verwendung von Cephalexin durchgeführt wurde. Die Ergebnisse beruhen auf einem Mittelwert für drei Hunde.
109886/1883
Probe
Art der Verabreichung
Dicephalexinsalz
co co cn
oral - Kapseln oral - Magensonde intramuskulär Mittlere Cephalexinkonzentration im Blutserum (mcg/ml) Stunden nach Verabreichung
0,5 1,0 1,5 2,0 3,0 4,0 5,0 6,0 24,0
5,8 15,1 17,5 15,1 15,9 9,5 8,1 7,7 0,5 3,3 11,8 16,9 16,6 13,0 10,1 7,0 5,0 0,4 4,3 9,5 12,0 13,0 14,7 11,9 11,0 7,9 0,4
Cephalexin
oral - Kapseln intramuskulär 2,3 8,3 12,0 17,0 14,2 12,0 7,9 5,4
21,6 20,0 12,5 10,7 7,6 4,7 3,9 2,6
- 10--
Die Tabelle zeigt, daß das erfindungsgemäße Dicephalexinsalz mit wesentlich gleichmäßigerer Geschwindigkeit in den Blutstrom absorbiert wird, wodurch sich ein konstanterer Cephalexinspiegel im Blut der Hunde ergibt.
Den Hunden, denen das Dicephalexinsalz verabreicht wird, werden ferner Urinproben entnommen und mit den gleichen Tests wie oben beschrieben auf antibiotische Aktivität geprüft. Die Ergebnisse sind als mittlere Rückgewinnung der verabreichten Dosis in % im Urin in verschiedenen Zeitabständen nach der Verabreichung, beruhend auf dem Mittelwert für drei Hunde, angegeben.
mittlere Rückgewinnung der verabreichten Dosis im Urin, %
Art der Verabreichung Stunden nach Verabreichung Dicephalexinsalz 0-2 2-4 4-6 6-24 0-24
oral - Kapseln 20,8 21,7 9,9 9,7 62,1
oral - Magensonde 17,4 24,4 14,2 9,2 65,2 intramuskulär 11,3 27,8 17,1 15,4 71,6
Beispiel 4 Bestimmung der akuten Toxizität des Dicephalexinsalzes von Antrachinon-1,5-disulfonsäure
Die akute orale und intraperitoneale Toxizität von Dicephalexinantrachinon-l,5-disulfonat für Mäuse im Vergleich
109886/1883
zu Cephalexin und dem Dinatriumsalz von Antrachinon-1,5-disulfonsäure wird durch folgende Tests bestimmt.
Das Dicephalexinsalz wird mit einem Träger zu einem Mittel mit 10 Gewichtsprozent antibiotischer Aktivität vereinigt, während die gesamte Zubereitung 16,83 % des Salzes enthält. Diese Zubereitung wird dann oral in Dosen von 1,0, 2,0 und 4,5 g Cephalexinaktivität/kg verabreicht. Für die intraperitoneale Verabreichung wird das Cephalexinsalz mit einem Träger zu einer Zubereitung mit einer Aktivität von 5 Gewichtsprozent (8,42 Gewichtsprozent des Salzes ) zur Verabreichung in Dosen von 0,3, 0,5, 0,9 und 1,6 g/kg vereinigt. Als Kontrolle wird Cephalexin verwendet und in den gleichen Dosierungen verabreicht.
Außerdem wird eine Zubereitung von Antrachinon-1,5-disulfonsäuredinatriumsalz mit einer Konzentration von 25 Gewichtsprozent des Dinatriumsalzes in 5-prozentiger Acaciengummilösung zur oralen Verabreichung und mit einer Konzentration von 10 Gewichtsprozent des Dinatriumsalzes in 5-prozentiger Acaciengummilösung zur intraperitonealen Verabreichung hergestellt.
Die Ergebnisse der Toxizitätstests zeigt die folgende Tabelle:
Probe
Dicephalexinsalz
It
Cephalexin
Il
Dinatriumsalz
Il
Verab LD,. g/kg) 0,033
reichung (LDo)
p.o. >4,5 (LD )
i.p. > 1,6
p.o. >4,5
i.p. Of374 *
p.o. > 5,0
i.p. > 2,0
109886/1883
Die Testergebnisse zeigen, daß das erfindungsgemäße Dicephalexinsalz bei oraler Verabreichung offenbar nicht toxischer ist als Cephalexin und bei intraperitonealer Verabreichung weniger toxisch als Cephalexin ist.
Beispiel 5 Herstellung des Cephalexlnsalzes von Antrachinon-2-sulfon·
säure
Aus 1,85 g (0,005 Mol) Cephalexinmonohydrat und 75 ml Wasser, das 5 ecm 0,1 η HCl enthält, wird eine Lösung bereitet. Dann wird di« Lösung mit 0,005 Hol Antrachinon-2-sulfonsäurenatriumsalz versetzt, wodurch sich fast augenblicklich ein kristalliner Niederschlag bildet. Der niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und als Salz der Formel
NH — CH
CH
CH,
I * C-CH.
C COOH
in hydratisierter Form identifiziert. Es wurde gefunden, daß das Salz «ine Löslichkeit in Wasser von 2 bis 3 mg/ml aufweist.
BAD ORIGINAL
10 3886/1883
Analyse ber. für C
C 52,2; H 4,5; N 6,09; S 9,26; H0O 7,8;
gef. : C 52,03; H 3,98; ti 6,04; S 9,30.
Wenn zum Vergleich die gleiche Arbeitsweise mit der Ausnahme wiederholt wird, daß das Antrachinon-1-sulfonsäurenatriumsalz verwendet wird, bildet sich kein Niederschlag. Vielmehr bereitet der Versuch, das Salz herzustellen, Schwierigkeiten infolge der Tatsache, daß das Natriumsalz von Antrachinon-1-sulfonsäure in der Reaktionsmischung verhältnismäßig wenig löslich ist.
Beispiel 6 Herstellung def Cephalexinsalzes von l-Naphthol-S-sulfonsäure
Nach der in Beispiel 5 beschriebenen Methode wird Cephalexinmonohydrat mit dem Natriumsalz von l-Naphthol-5-sulfonsäure umgesetzt. Der erhaltene Niederschlag wird als Salz der Formel
- CH - C - NH - CH - CH
CH
C - CH-
COOH
109886/1883
BAD ORIGINAL
identifiziert. Es wird gefunden, daß das Salz eine Löslichkeit in Wasser von etwa 5 mg/ml hat.
Wenn die gleiche Arbeitsweise mit den Natriumsalzen von l-Naphthol-4-sulfonsäure, l-Naphthol-8-sulfonsäure, 2-Naphthol-6-sulfonsäure, 2-Haphthol-7-sulfonsäure und 2-Naphthol-8-sulfonsäure wiederholt wird, werden keine Niederschläge gebildet.
Wie daraus hervorgeht, werden durch die Erfindung neue und verbesserte Cephalexinsalze geschaffen, die eine mit Cephalexin wenigstens vergleichbare biologische Aktivität haben, in Form wässriger Suspensionen aber wesentlich beständiger sind. Es ist ferner ersichtlich, daß das Erfindungsprinzip für verschiedene andere Zwecke anwendbar ist. Beispielsweise können die erfindungsgemäßen Salze zur Reinigung und/oder Isolierung von Cephalexin aus der Reaktionsmischung bei dem Penicillinringerweiterungsverfahren verwendet werden, bei dem Penicillinsulfoxidester in Desacetoxycephalosporansäureester übergeführt werden. Ein solches Umwandlungsverfahren ist in der USA-Patentschrift 3 275 626 beschrieben.
109886/1883

Claims (6)

Patentansprüche
1. Sulfonsäuresalze von 7-/D-2'-Phenyl-2'-aminoacetamido_/-desacetqxycephalosporansäure, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Sulfonsäure Anthrachinon-l^-disulfonsäure, Anthrachinon-2-sulfonsäure oder l-Itfaphthol-5-sulfonsäure enthalten.
2. Salz nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es als Sulfonsäure Anthrachinon-2-sulfonsäure enthält.
3. Salz nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es als Sulfonsäure l-ITaphthol-5-sulfonsäure enthält.
4. Salz nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es aus Di-/7-(D-2'-Phenyl-2'-aminoacetamido)-desacetoxycephalosporansäure__/-anthrachinon-l,5-disulfonat besteht.
5. Pharmazeutisches Mittel, dadurch gekennzeichnet, daß es einen pharmazeutisch annehmbaren Träger und ein Salz nach Anspruch 1 enthält.
6. Verfahren zur Herstellung der Salze nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Cephalexin in einer verdünnten Lösung einer Mineralsäure löst und die Lösung mit einem Alkalisalz von Anthrachinon-l,5-disulfonsäure, Anthrachinon-2-sulfonsäure oder l-Naphthol-5-sulfonsäure versetzt.
BAD ORIGINAL
109886/1883
DE2138049A 1970-07-29 1971-07-29 Salze der 7- eckige Klammer auf D-2'-Phenyl-2'-aminoacetamido eckige Klammer zu-desacetoxycephalosporansäure Expired DE2138049C3 (de)

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