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Verfahren zur Herstellung von Chloramphenicol-Lösungen Chloramphenicol
ist ein Antibioticum, das durch chemische Synthese oder durch Züchtung von Streptomyces
venezuelae auf oder in einem Nährmedium unter aeroben Bedingungen hergestellt werden
kann.
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Chemisch ist es l--r-p-Nitrophenyl-2-dichloracetamidopropan-I, 3-diol
und hat die folgende Strukturformel
(1) --Form.
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Andere chemische Namen für dieses Produkt sind D-Threo-2-dichloracetamido-
I-p-nitrophenyl- I, 3- pro pandiol und D-Threo-N-I, I'-dioxy-I-p-nitrophenylisopropyldichloracetamid.
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Chloramphenicol und sein optisches Racemat, die dl-Form, sind von
großem Wert bei der Behandlung von vielen Infektionen und Krankheiten, welche früher
tödlich waren oder zu langem Siechtum führten. Unter solchen Infektionen und Krankheiten
befinden sich thyphoides Fieber, Maltafieber, Rocky Mountains gesprenkeltes Fieber,
Typhus, Himbeerpocken, Lungenentzündung, Keuchhusten, Bangsche Krankheit (Brucellosis),
Harninfektionen, Gonorrhoe, gewisse Arten von Syphilis usw. Bei der Behandlung dieser
Erkrankungen beträgt die übliche tägliche
Dosis I bis 3 g Chloramphenicol
peroral. In vielen Fällen ist die orale Applikation infolge des Alters oder des
Zustandes des Kranken nicht möglich oder unzweckmäßig. In diesen und vielen anderen
Fällen wird die parenterale und insbesondere intravenöse Anwendung bevorzugt. Unglücklicherweise
macht die nahezu völlige Ö1- und Wasserunlöslichkeit von Chloramphenicol und von
optisch racemischem Chloramphenicol es unmöglich, es parenteral anzuwenden, und
viele Patienten mußten bisher die therapeutischen Wirkungen dieser Antibiotica entbehren.
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Nach vorliegender Erfindung gelingt es, klare Lösungen mit hohen
Konzentrationen an Chloramphenicol oder racemischem Chloramphenicol herzustellen,
die physikalisch stabil sind, und aus denen sich Chloramphenicol oder racemisches
Chloramphenicol auch bei langem Lagern nicht ausscheiden und somit auch bei langem
Lagern ihre therapeutische Wirksamkeit nicht verlieren.
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Diese Lösungen sind unmittelbar oder bei Verdünnung mit Wasser, normalen
Salzlösungen, isotonischer Glucoselösung oder Plasma intravenös anwendbar, da sie
hierbei völlig klar bleiben und keine Kristalle von Chloramphenicol oder racemischem
Chloramphenicol abscheiden.
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Gemäß der Erfindung wird Chloramphenicol oder racemisches Chloramphenicol
in einer mit Wasser mischbaren Amidlösung aufgelöst, welche mindestens 30 Volumprozent
eines mit Wasser mischbaren Amids der Formel
enthält, worin R und R1, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder
Alkylradikale mit I oder 2 Kohlenstoffatomen bedeuten und R2 ein Alkylradikal mit
I oder 2 Kohlenstoffatomen ist. Die verdünnten Lösungen enthalten neben dem mit
Wasser mischbaren Amid Wasser, das, falls erwünscht, Natriumchlorid, Saccharose,
Glucose oder ähnliche Stoffe enthalten kann.
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Die Lösungen nach der Erfindung sind chemisch beständig, das heißt,
die Lösungen halten bei langem Lagern ihren Titer an Chloramphenicol und, soweit
es bestimmt werden kann, erleiden die mit Wasser mischbaren Amide keine chemische
Veränderung.
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Die Lösungen sind auch physikalisch stabil und scheiden beim Lagern
oder bei Verdünnung mit wäßrigen Lösungsmitteln, wie Wasser, normaler Salzlösung,
isotonischer Glucoselösung und Plasma, keine Kristalle ab, und selbst in verdünnter
Form enthalten sie eine größere Konzentration Chloramphenicol oder seines optischen
Racemats, als sie sonst in einer im übrigen identischen Lösung in Wasser, normaler
Salzlösung, isotonischer Glucoselösung oder Plasma, die keine mit Wasser mischbaren
Amide enthalten, herstellbar ist.
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Diese Stabilität bei der Verdünnung ist von außerordentlicher Bedeutung
für die intravenöse Therapie insofern, als keinetGefahr besteht, daß sich ausunverdünnten
Präparaten in der Blutbahn Kristalle des Antibioticums ausscheiden. Die letzte Eigenschaft
ist auch von Bedeutung, weil sie es ermöglicht, Chloramphenicol oder seine optischen
Racemate in einer konzentrierten Form herzustellen, welche im Falle, daß der Arzt
es wünscht, die Droge unmittelbar in die Venen einzuführen, in diesen verdünnt werden.
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Die nach der Erfindung hergestellten Lösungen des Chloramphenicols
und seines optischen Racemats sind verhältnismäßig wenig toxisch; zum Beispiel hat
eine Lösung mit 25 Gewichtsprozent Chloramphenicol in einem Lösungsmittel aus gleichen
Teilen Wasser und N, N-Dimethylacetamid eine maximale zulässige Dosis bei der intravenösen
Anwendung bei Albinoratten von 0,767 ccm/kg und eine LD50 = eine Dosis (500/, der
Versuchstiere tot) von 1,109 ccm/kg. Eine andere Lösung mit der gleichen Zusammensetzung
wurde intravenös in Dosen von 4 ccm je Tag bei Patienten mit Himbeerpocken angewendet.
Diese Behandlung wurde über 6 Tage fortgesetzt, an dessen Ende keiner der Patienten
irgendwelche toxische Manifestationen zeigte.
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Die in den Lösungen nach der Erfindung erreichbare Konzentration
des Antibioticums schwankt mit der Art des angewendeten Amids und der in dem Präparat
vorhandenen Wassermenge. Jedoch selbst wenn die Amide mit dem geringsten Lösungsvermögen
für Chloramphenicol und seinem Racemat und eine Lösung mit 65 bis 700/, Wasser verwendet
werden, können Lösungen mit mindestens 10 Gewichtsprozent des Antibioticums hergestellt
werden. In diesem Zusammenhang wurde gefunden, daß tertiäre Amide, das heißt solche,
in denen R1 ein Alkylradikal ist, höher konzentrierte Lösungen von Chloramphenicol
oder seinem Racemat ermöglichen als die entsprechenden sekundären Amide, in denen
R1 Wasserstoff ist.
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Daher werden die tertiären Amide bevorzugt. Bei Verwendung der tertiären
Amide in wasserfreier Form können Lösungen mit etwa 50 bis 65 Gewichtsprozent Chloramphenicol
hergestellt werden. Die relativen Konzentrationen Chloramphenicol, die bei Verwendung
einiger der oben gekennzeichneten mit Wasser mischbaren Amide mit variierenden Wassermengen
erhältlich sind, sind eingehender auf der folgenden Tabelle wiedergegeben. (Tabelle
siehe Seite 3.) Die Erfindung wird weiter durch die folgenden Beispiele erläutert.
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Beispiel I 25 g Chloramphenicol werden zu 80 ccm eines Lösungsmittelgemisches
aus gleichen Volumina N, N-Dimethylacetamid und destilliertem Wasser bei Raumtemperatur
zugegeben, und das Gemisch wird bis zur vollständigen Lösung gerührt oder geschüttelt.
Die Lösung wird durch Filtration durch ein Steingut- oder poröses Steinfilter sterilisiert
und in Ampullen abgefüllt. Jeder Kubikzentimeter der so erhaltenen Lösung enthält
25 Gewichtsprozent oder 250 mg Chloramphenicol. Diese Lösung ist chemisch und physikalisch
über lange Zeiträume beständig. Beim Verdünnen mit Wasser, normaler Salzlösung,
isotonischer Glucoselösung oder Plasma wird sie nicht wolkig und scheidet keine
Kristalle ab. Sie ist verhältnismäßig
| Milligramme Chloramphenicol, welche in I ccm der Amidlösung
gelöst werden können |
| Volumprozent |
| Amid 0 0 0 0 0 0 |
| im Lösungs- 11 11 11 1! 11 11 |
| mittel *) HC-N CH1C-NH CH3C-N CH3C-NH CH3C-N CH3CH2C-N |
| (CH3)2 CH3 (CH1)2 C2H, (C2 Hs)2 (CH3)2 |
| reines |
| Amid |
| 100 e10 > I333 I000 > I333 > 8oo > 870 zuI000 |
| 85 O/o ) - ~ > 670 > 600 |
| 75 °/ 0!o 1000 560 1000 IOoo > 6oo ) |
| 67 ovo 420 - - - |
| 60 > 800 ~ > 800 330 540 |
| 50 Oio 500 - 500 I82 440 500 |
| 40 olo 275 - 280 - 250 |
| reines |
| Wasser |
| oOio 3 3 3 3 3 3 |
*) Rest zu IooO/,: destilliertes Wasser. wenig toxisch und kann beim Menschen gefahrlos
intravenös verwendet werden, zumindest für 6 Tage bei täglichen Dosen von 2 ccm.
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Beispiel 2 10 g optisch racemisches Chloramphenicol werden zu 32
ccm Lösungsmittelgemisch, bestehend aus gleichen Volumina N, N-Dimethylacetamid
und destilliertem Wasser bei Raumtemperatur zugegeben. Das Gemisch wird bis zur
vollständigen Lösung geschüttelt und durch Filtration durch ein poröses Steinfilter
sterilisiert. Die so erhaltene Lösung enthält 25 Gewichtsprozent (250 mg je ccm)
racemisches Chloramphenicol und ist für die intravenöse Anwendung beim Menschen
geeignet. Beim Verdünnen der Lösung mit Wasser, normaler Salzlösung, isotonischer
Glucoselösung oder Plasma bleibt die Lösung vollständig klar. Das unverdünnte Präparat
ist sowohl chemisch wie physikalisch über lange Zeiträume hin beständig.
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Beispiel 3 26,6 g Chloramphenicol werden zu 20 ccm N, N-Dimethylacetamid
zugegeben, und das Gemisch wird bis zur völligen Lösung geschüttelt. Die so erhaltene
Lösung ist nach Sterilisierung durch Filtration durch ein poröses Steinfilter unmittelbar
oder nach Verdünnung für die intravenöse Anwendung geeignet. Die Lösung ist unverdünnt
und auch nach Verdünnung mit Wasser, normaler Salzlösung usw. beständig.
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Sie enthält etwa 645 mg Chloramphenicol je Kubikzentimeter.
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Beispiel 4 IO g Chloramphenicol werden zu 22 ccm eines Lösungsmittelgemisches
aus 3 Volumina N, N-Dimethylformamid und I Volumen isotonischer Salzlösung zugegeben.
Das Gemisch wird geschüttelt, bis die Lösung vollständig ist, durch Filtration durch
ein poröses Steinfilter sterilisiert und in Ampullen abgefüllt. Die so erhaltene
Lösung enthält 33,3 Gewichtsprozent oder 33 mg/ccm Chloramphenicol. Sie ist für
die intravenöse Applikation geeignet und besitzt die gleichen Eigenschaften wie
die Lösungen der vorhergehenden Beispiele.
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Beispiel 5 IO g Chloramphenicol werden zu 35 ccm eines Lösungsmittelgemisches
aus gleichen Volumina N, N-Diäthylacetamid und destilliertem Wasser zugegeben.
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Das Gemisch wird geschüttelt, bis die Lösung vollständig ist, und
dann wird I g Glucose zugefügt. Das Gemisch wird geschüttelt, bis die Glucose aufgelöst
ist, und dann wird durch Zugabe von Amidlösungsmittelgemisch auf ein Volumen von
50 ccm aufgefüllt.
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Die klare Lösung wird durch Filtration durch ein Steingutfilter filtriert
und in Ampullen abgefüllt. Die so erhaltene Lösung ist für intravenöse Applikation
geeignet. Sie enthält 20 Gewichtsprozent oder 200 mg/ccm Chloramphenicol und ist
sowohl physikalisch wie auch chemisch beständig. Die Lösung kann mit jeder Menge
Wasser verdünnt werden, ohne eine Ausscheidung von Chloramphenicol aus der Lösung
hervorzurufen.
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Beispiel 6 10 g Chloramphenicol werden zu 32 ccm Lösungsmittelgemisch
aus gleichen Volumina N, N-Dimethylpropionamid und destilliertem Wasser zugegeben.
Die resultierende Mischung wird bei Raumtemperatur geschüttelt, bis die Lösung vollständig
ist, durch Filtra-
tion durch ein poröses Steinfilter sterilisiert
und in Ampullen abgefüllt. Die Lösung ist für intravenöse Anwendung geeignet und
enthält 25 Gewichtsprozent oder 250 mg/ccm Chloramphenicol. Das in der Lösung vorhandene
Chloramphenicol kristallisiert beim Stehen oder beim Verdünnen der Lösung mit Wasser,
normaler Salzsäure, Plasma oder isotonischer Glucoselösung nicht aus.