DE2834343A1 - Antibiotikum 35 665 rp, seine herstellung und die dieses enthaltenden zusammensetzungen - Google Patents

Antibiotikum 35 665 rp, seine herstellung und die dieses enthaltenden zusammensetzungen

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DE2834343A1
DE2834343A1 DE19782834343 DE2834343A DE2834343A1 DE 2834343 A1 DE2834343 A1 DE 2834343A1 DE 19782834343 DE19782834343 DE 19782834343 DE 2834343 A DE2834343 A DE 2834343A DE 2834343 A1 DE2834343 A1 DE 2834343A1
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Bernard Lombardi
Jean Lunel
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Rhone Poulenc Industries SA
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    • C07D515/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen, oxygen, and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains four or more hetero rings
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    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
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    • A23K20/10—Organic substances
    • A23K20/195—Antibiotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
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Description

Antibiotikum 35 665 RP> seine Herstellung und die dieses enthaltenden Zusammensetzungen
Die Erfindung betrifft ein neues cyclopeptidiscb.es Antibiotikum, das mit der Nummer 35 665 RP bezeichnet wird, sowie seine Herstellung und die es enthaltenden Zusammensetzungen.
Dieses neue Antibiotikum, dessen Toxizität gering ist, ist besonders interessant als Wachstumsfaktor,verwendbar bei der Ernährung der Tiere.
Das Antibiotikum 35 665 RP, dessen Bruttoformel lautet: CHON
entspricht der Strukturformel:
NH
909807/1004
worin R einen CONH2-Rest bedeutet und' weist die folgenden physikochemischen Eigenschaften auf:
Aussehen: gelbliches amorphes Pulver
Löslichkeit: Das Antibiotikum 35 665 RP ist in Dimethylformamid, Pyridin und Essigsäure löslich und wenig oder gar nicht löslich in Wasser, Äthanol, Aceton, Chloroform urd n-ftexan. Schmelzpunkt (Kapillare)='wird bei 270°0fechv;arz, kein Schmelzen bei 0C
Elementaranalyse: (Produkt v/ie erhalten) Gef.: C 48,3 H 3,6. 0 16,6 N 13,5 -S 15,35 Ber.: 49,99 3,50 15,. 26 14,57 16,68
Schwefelsäurerückstände: 0,6; Verlust unter vermindertem Druck bei 1000C: 5,9·
Das 35 665 RP gibt mit Ninhydrin einen negativen Test. Nach Hydrolyse mit 6n Salzsäure während 20 Stunden unter Rückfluß und unter Stickstoff gibt das Produkt einen positiven Test mit Ninhydrin entsprechend seiner polypeptidischen Natur. Ultraviolettspektrum: (Bestimmung ausgehend von einer Lösung mit 10,5 mg/1 in Methanol)
Λ max = 320 nm E1 ^ = 313
1 cm Schulter bei etwa 295 nm
Sichtbares Spektrum: (Bestimmung ausgehend von einer Lösung mit 21 mg/1 in Methanol)
lAmax s 405 nm E1 ^ = 107
1 cm
Schulter bei etwa 372 nm.
InfrarotSpektrum: (Bestimmung ausgehend von Presslingen in Mischung mit KBr): Dieses Spektrum ist in der Figur 1 dargestellt, wobei auf die Abszisse einerseits die Wellenlängen ausgedrückt in Mikron (oberer Maßstab) und andererseits die Wellenzahlen in cm (unterer Maßstab) und als Ordinate die optischen Dichten aufgetragen sind.
In der Tabelle I sind die charakteristischen hauptsächlichen Absorptionsbanden,ausgedrücü in Wellenzahlen (cm ) angegeben.
909807/1004
(H2O) 1538 Tabelle I m 880 tf
3450 F 1510 CF 1168 in 845 m
3400 Sch. ■ 1485 Sch. 1150 Sch. 825 m
3250 m 1422 F 1110 m 790 m
3130- m 1382 m 1100 Sch. 755 F
2970 m 1370 m 1080 m 725 tf
2940 f 1342 Sch» 1060 Sch. 700 tf
2860 (CO2) 1310 m 1040 m 665 Cf
2340 F 1300 m 1012 Cf 630 m
1740 CF 1245 Sch. 985 Sch. 600 f
1665 Sch. 1210 m 965 m 570 • f
1610 tf 1200 m 942 ra 525 Cf
1578 S Sch= 918 650«- 400 (HO)
ra; mittel fs schwach
tfs sehr schwach Schs Schulter
tF; sehr stark
F i stark
Drehwert ι
^α-ζ = +61 + 1,3° (c = 0,88; Pyridin)
Magnetisches Kernresonanzspektruin des Protons im hexadeuterisierten Dirnethylsulfoxid; Dieses Spektrum, welches in Figur 2 angegeben ists wurde bei einer Frequenz von 250 MHz auf einem Apparat Cameca TSN 250 registriert.
Die chemischen Verschiebungen δ werden in ppm positv gegen die schwachen Felder ausgehend vom TMS5 das als interner Standard genommen wird, gezählt»
Die Kupplungskonstanten J sind in Hz ausgedrückt„
08807/1004
Chemische Verschiebungen1 Form des Signals; Kupplungskon
in ppm bezogen auf· TMS stante J -· '■:
0,86 Triplett
0,8 - 1,2 Massiv
1,72 Düblett; (J = 7)
2,3- 2,8 Massiv
2,52 Multiplett.
3,42 Singulett
3,84 doppeltes Dublett; (J=l4 u.4)
•4,09 Multiplett .
4,36 Triplett; (J = 4,5)
4,58 ' Multiplett
5,3-5,7 Massiv
5,74 Dublett; (J = 6,5)
5,88 Multiplett
6,46 ' Quadruplett; (J = 6,5)
7,13 Dublett; (J =7)
7,28 Triplett; (J =7,5)
7,56 Massiv
7,70 Schulter
7,62 - 7,89 Massiv
7,9 Singulett
8,20 Singulett
8,32 Singulett
8,48 Sinsulett
8,52 Schulter
8,62 bieites Singulett
8,67 Singulett
9,44 breites Singulett
10.80. Massiv
11,40 Massiv
903807/1004
43
Kernmagnetisches Resonanzspektrum von CXJ in hexadeuteriertem Dimethylsulfoxid: Dieses Spektrum, welches in Figur 3, dargestellt ist, wurde bei der Frequenz von 62,86 MHz auf einem Apparat Cameca TSN 250 registriert.
Die chemischen Verschiebungen sind in ppm gemessen, wobei das hexadeuterierte . Dimethylsulfoxid als interner. Standard bei 39*5 ppm bezogen auf TMS genommen wird.
Chemische Verschiebungen Form des Signals auf dem Spek-.
•in ppm bezogen auf TMS ,frura, genommen als
off-resonance"
181,8 Singulett
172,8 Singulett
170,1 Singulett
169,2 . • Singulett
167,8tüd 167,8 Singulett
166,5 Singulett
163,9 . Singulett
161,6 Singulett
159,9 ' Singulett
159,7 Singulett
159,5 Singulett
153,2 Singulett
150,8 Singulett
150,4 Singulett
149,9 Singulett
148,8 Singulett
147,7 Singulett
142,8 • Singulett
137,7 Singulett
134,5 Singulett
130,5 Singulett
130,1 ■ Singulett
129f3urü 129,3 Singulett
129,2 Dublett
909807/1004
ι
Chemische Verschiebungen		 ?orm;des Signals auf dem Spek- 1
In· ppm bezogen auf TMS trum^ genommen als
off-resonance"
127,5 Dublett
126,5 Düblett
126,2 Dublett
125,6 Dublett
125,0 Singulett '
124,9UDä 124,9 Dublett
123,4 Dublett
120,2 Dublett
118,6 Singulett
114,6 Dublett
j 66,5und 66,5 Dublett
66,1 Triplett
56,7 Dublett
49,2 Dublett
45,3 Dublett
37,7 Triplett
29,6 Triplett
18,4 Quadruplett
13,7 Quadruplett
12,4 Quadruplett
Diese Spektren sigen, daß das 35 665 RP ^8 Kohlenstoffatome enthält, welche auf 11 Kohlenstoffatome mit sp^ und 57 Kohlenstoffatome mit sp verteilt sind.
Dünnschichtchromatographie: Bei der aufsteigenden Dünnschichtchromatographie mit Siliciumdioxidgel unter Verwendung eines Gemisches aus Benzol/Methanol/Essigsäure/Pyridin (75-10-2-15 in Volumina) als Entwicklungslösungsmittel und bei Beobachtung der gelben Fluoreszenz im ultravioletten Licht bei 366 nm hat das 35 665 RP einen PL-Wert von O4,16.
Bakteriostatische Aktivität; Die bakteriostatische Aktivität von 35 665 RP gegenüber einer gewissen Anzahl von Keimen wurde nach
909807/1004
einer der üblichen zu diesem Zweck angewandten Verdünnungsmethoden bestimmt. Für jeden Keim wurde die Mindestkonzentration an
Substanz bestimmt, welche unter definierten Bedingungen jegliche sichtbare Entwicklung auf einem geeigneten Nährmedium verhindert. Die Ergebnisse der verschiedenen Bestimmungen sind in der folgenden Tabelle II dargestellt, wo die minimalen bakteriostatischen
Konzentrationen in Mikrogramm Substanz/ccm Versuchsmediurn ausgedrückt sind.
Tabelle II
Mikroorganismus Minimale Hemmkonzentra
tion ^g/ccm)
Staphylococcus aureus - Stamm 209 P -
ATCC 6538 P		 O300051
Staphylococcus aureus - Stamm 133 -
Institut Pasteur		 Oj0013
Staphylococcus aureus - Stamm_smith OjOOlO
Micrococcus lysodeikticus - ATCC 4698 0,00027
Sarcina lutea - ATCC 9341 O500046
Streptococcus faecalis ATCC 9790 OsOOl6
Streptococcus faecalis ATCC 8043 0s00078
Streptococcus pyogenes -Stamm_ j^g η s
Institut Pasteur		 ©S00014
Diplococcus pneumoniae -Stamm TiI ©s00017
Neisseria catarrhalis - Stamm A 152 -
Institut Pasteur		 ©5 0072
Bacillus subtilis - ATCC 6633 OsOO23
Bacillus cereus - ATCC 6630 0SO21
Mycobacterium species - ATCC 607 50
Escherichia coIi - ATCC 9637 größer als 200
Proteus vulgaris -Stamm. A 272 -
Institut Pasteur		 größer als 200
Klebsiella pneumoniae - ATCG 10031 .größer als 200
Pseudomonas aeruginosa - Stamm Bass
• Institut Pasteur		 größer als 200
909807/1004
Die Toxizität von 35 665 RP wurde an der Maus geprüft. Bei oraler Verabreichung ist das 35 665 RP in einer Dosis von 2,5 g/kg atoxisch.
Das Antibiotikum 35 665 RP kann durch schonende Hydrolyse des Antibiotikums 9671 RP, das unter dem Namen Nosiheptid bekannt ist, erhalten werden.
Das Nosiheptid und seine Herstellung durch Züchtung von Streptomyces actuosus (NKRL 295^) ist in dem französischen Patent 1 392 453 beschrieben. Die für dieses Antibiotikum vorgeschlagene Struktur wurde in Tetrahedron Letters Nr. 16, Seite 1395 bis I4o6 (1977) veröffentlicht und sie entspricht der Formel (i), vrorin R den Rest -CONH—C—CONHp bedeutet.
CH2
Das erfindungsgemäße Verfahren hat zum Ergebnis, daß der Rest -C-CONH^ durch ein Wasserstoffatom ersetzt wird, ohne daß der Rest
des Moleküls berührt wird und insbesondere ohne daß die peptidischen und lactonischen Bindungen aufgehen.
Im älgemeinen wird die Reaktion durch Erhitzen des Nosiheptids in einer Lösung einer Mineralsäure und einem neutralen organischen Lösungsmittel oder einer wässrigen Lösung einer organischen Säure mit weniger als 3 Kohlenstoffatomen, bei einer Temperatur zwischen kO und 1200C bewirkt. Je nach der Temperatur und der Acidität des Reaktionsmilieus, beträgt die Reaktionsdauer zwischen 10 Minuten und 4 Stunden. Als geeignetes Reaktionsmilieu kann man beispielsweise wasserfreie Salzsäure in 1 bis 5-normaler Lösung in Mischungen von Methylenchlorid und Methanol und 95 Volumen $-ige wässrige Essigsäure nennen.
Das erhaltene 35 665 RP wird aus dem Reaktionsmilieu durch Filtrieren nach der Ausfällung durch Zugabe eines schlechten Lösungsmittels abgetrennt.
Das 35 665 RP kann nach physikochemisehen Methoden wie Chromatographie gereinigt werden.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern, oh-
909807/1004
ne sie zu beschränken. Beispiel 1:
Eine Suspension von 100 mg Nosiheptid in 10 ecm eines Gemisches aus Essigsäure und V/asser (90-10 in Volumina) wird während 1 Stunde zum Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die erhaltene Lösung in 100 ecm Äthyläther gegossen. Der sich bildende Niederschlag wird durch Filtrieren abgetrennt, mit 50 ecm Äthyläther gewaschen und unter vermindertem Druck (5 mm Hg) bei 35°C
getrocknet.
auf Das so erhaltene Produkt (100 mg) wirdVzweimal durch Hochleistungsflüssigkeitschromatographie (C.L.H.P.) an einer Säule aus rostfreiem Stahl von βθ cm Länge und 0,75 cm Durchmesser, die etwa 15 g Siliciumdioxidgel enthält (Korngröße 10 bis 4o um, eingepreßt . unter einem Druck von 300 bar) gereinigt.
Bei jedem Arbeitsgang spritzt man in die Säule 50 mg des Produkts in Lösung in 1 ecm eines Gemisches aus Chloroform/Äthanol/Wasser (80-20-0,25 in Volumina) ein. Das Eluierungslösungsmittel besteht aus einem Gemisch Chloroform/Äthanol/Wasser (95-5-0,25 in Volumina).
Die Elution, die unter einem Druck von 50 bar (2,5ccm /Minute) bewirkt wird, wird durch kontinuierliches Messen der optischen Dichte bei einer Wellenlänge von 360 nm verfolgt.
Die Fraktion, welche das 35 665 RP enthält, wird unter vermindertem Druck unter Ausschluß von Licht zur Trockne eingeengt. Man erhält so 13 mg 35 665 RP.
Beispiel 2:
Eine Suspension'vcnlOOmgNosiheptid in 10 ecm eines Gemisches aus Methylenchlorid und 8n methanolischer Salzsäure(70-30 in Volumina) wird während 1 Stunde zum Rückfluß erhitzt und man kühlt dann auf 20 bis 250C ab.
Die erhaltene Lösung wird in 100 ecm Ä'thyläther gegossen. Der erhaltene Niederschlag wird durch Filtrieren abgetrennt, mit 50 ecm Ä'thyläther gewaschen und unter vermindertem Druck (5 mm Hg)
909807/1004
bei 55°C getrocknet.
Man isoliert so 100 mg Produkt, das unter den in Beispiel 1 beschriebenen Bedingungen gereinigt wird. Man erhält auf diese Weise 27 mg 35 665 RP.
Wenn man das Antibiotikum 35 665 PwP zum Futter für Tiere zusetzt, so ermöglicht dies eine raschere Gewichtszunahme des Tieres als mit Futtermitteln ohne dieses Antibiotikum. Andererseits hat dieses Antibiotikum den Vorteil, daß es sehr lagerbeständig ist und allen üblichen Tierfuttermitteln zugemischt werden kann, ohne daß eine Veränderung während der Lagerung befürchtet werden muß.
909807/10Ö4
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung, besteht in den Futtermittelgemischen für Tiere oder den konzentrierten Gemischen zur Tierfütterung.welche das Antibiotikum 35 665 RP enthalten.
Die Dosis, welche zur Erzielung eines geeigneten Effektes notwendig ist, kann natürlich in weiten Grenzen variieren, je nach der Tierart und nach dem Nährwert der Futtermittel als solchen. Ganz allgemein genügt es, daß die Futterrationen, welche die Tiere erhalten, 1 bis 50 g Antibiotikum 35 665 RP pro Tonnen Futter enthalten.
Das Antibiotikum 35 665 RP kann in den fertigen zusammengesetzten Futtermitteln in den obigen Dosen in gleichmäßiger Verteilung enthalten sein. Es kann auch in Zusatzfuttermitteln verwendet werden, die davon 0,1 bis 0,001 % enthalten, am häufigsten mit anderen Zusätzen wie Vitaminen und Mineralsalzen. Diese Zusatzfuttermittel können entweder mit der Ration vermischt sein oder als solche konsumiert werden und stellen üblicherweise 5 - 20 % der Ration dar. ■■"-■-.
Die "Vorgemische", welche.zur Herstellung der kompletten Rationen oder der Zusatzfuttermittel verwendet werden, enthalten üblicherweise 0,05 bis 20 ^ Antibiotikum 35 665 RP, verdünnt durch eine Futtermittelcharge. Sie stellen ein bequemes Zwischenprodukt dar, welches die gleichmäßige Verteilung des Antibiotikums 35 665 RP in den Futtermitteln erleichtert. Die "Vorgemische" selbst werden im allgemeinen erhalten aus Konzentraten, die 99*9 bis 20 % Antibiotikum 35 665 RP enthalten, versetzt mit Futtermittelzusätzen wie Futterfarbstoffen, Aromastoffen, Dispergiermitteln oder Stoffen, welche die /feglomerierung verhindern und Futtergrundmittelo Ein Konzentrat kann beispielsweise 99 Gewichts-^ Antibiotikum 35 665 RP mit 0,1 % Farbstoff und 0,9 % Anti-Agglomeriermittel enthalten.
Die Konzentrate und "Vormiscliungen "· sind im allgemeinen pulverförmig. Die Zusatzfuttermittel und die fertigen zusammengesetzten Futtermittel können entweder staubförmig oder in Form von Granulaten vorliegen, welche nach üblichen Techniken hergestellt sind. In diesen verschiedenen Zusammensetzungen kann das Antibiotikum 35. 665 RP entweder in Form von freien^,feinen Partikeln oder bedeckt mit einer Umhüllung vorliegen«
909807/1004 .. .
Die Verabreichung des Antibiotikums 35 665 RP 1st für alle Tiere geeignet, insbesondere für Geflügel. Das folgende Beispiel soll eine erfindungsgemäße Zusammensetzung näher erläutern.
Beispiel;
Man stellt ein Futtermittel für Küken mit folgender Zusammensetzung (Gewichts^) her:
Kornmehl . 15 $>
Maismehl . .. 45 %
Fettstoffe ......' 0,8 $
Sojamehl 25 $
Fischmehl 7 %
Trockenmilch .... I12 %
"Distiller1 s Solubles" 2 %
Vitaminisierter Mineralkomplex ... 4 %
Man verteilt das Antibiotikum 35 665 RP gleichmäßig in diesem Futtermittel in einer Menge von 5 g oder 10 g/t Futter.
Küken (STUD l60 Blancs) werden in Batterien zu jeweils l4 pro Abteilung Verteilt und .man verwendet 6 Abteilungen pro Versuch :
.(d.h. 42 Küken, welche sich auf .42 Hähnchen und 42 Hühnchen verteiler^.
Die Küken werden in warme Batterien für das Alter von 1 Tag bis 4 Wochen und in kalte Batterien für das Alter von 4 bis 8 Wochen gegeben. Das Futtermittel wird vom 1, Tag an verteilt. Die Hähnchen und Hühnchen werden nach 4 und 8 Wochen gewogen. Man bestimmt dann:
1. Die Gewichtszunahme der Hühner, welche mit einem Füttermittel gefüttert waren, dem das Antibiotikum 35 665 RP in den vorher angegebenen Dosen zugesetzt war, im Verhältnis zu derjenigen von Hühnern, die mit einem Kontrollfuttermittel gefüttert waren (ausgedrückt in f3).
mit dem Futter, das das Antibiotikum 35 665 RP in den oben angegebenen Dosen enthielt, gefütterten Hühner, im Vergleich zu dem-. jenigen.von Hühnern, die .mit.eineiirKontrollfutter ernährt wurden (ausgedrückt in %).
909807/10(H
9098 Produkt Konzentra
tion in g/t		 Gewicht sgev7inn
(% bezogen auf die
Kontrolltiere)		 0-8 Wo
chen		 Umwandlungsindex
{% bezogen auf die
Kontrolltiere)		 0 - 8 Wo
chen		 Wirksamkeitsfaktor * 0-8 Wo
chen		 Gewichtsgewinn in % χ 100
07/ 35665 RP
35665 RP		 10
5		 0-4 Wo
chen		 104,3
107		 0-4 Wo
chen		 98,1
98,1		 0 - 4 Wo
chen		 106,3
109,1		 = Umwandlungsindex in %
ο
ο		 105
103		 97
99,3		 108,2
103,7
(*) Wirksamkeitsfaktor

Claims (3)

Dr. F. Zumstein sen. · Dr. E. Aasrmnr· - Or. R. Koenigsbcrger Dipl.-Phys. R. Holzbauer - DipLInQ. F. X!ing&ek;e:*i - Dr. F. Zumstein jun. PATENTANWÄLTE 80OO München 2 - BräuhausstraSe 4 · Telefon Sammol-Nr. 225341 - Telegramme Zumpat · Telex 529979 se 4634 10/We Patentansprüche
1. Neues Antibiotikum mit der"Bezeichnung 35 665 RP der Formel:
NH
2. Verfahren zur Herstellung des Antibiotikums 35 665 RP, dadurch gekennzeichnet, daß man das als Nosiheptid,-bezeichnete Antibiotikum in saurem Milieu teilweise hydrolysiert.
3. Futtermittelzusammensetzung enthaltend eine wirksame Menge an Antibiotikum 35 665 RP.
90980 7/1004
ORIGINAL INSPECTED
DE19782834343 1977-08-04 1978-08-04 Antibiotikum 35 665 rp, seine herstellung und die dieses enthaltenden zusammensetzungen Withdrawn DE2834343A1 (de)

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