CH633011A5 - Antibiotique 35665 rp, sa preparation et les compositions qui le contiennent. - Google Patents
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Description
La présente invention concerne un nouvel antibiotique cy-clopeptidique, désigné par le numéro 35665 RP, sa préparation et les compositions qui le contiennent.
Ce nouvel antibiotique, dont la toxicité est faible, est particulièrement intéressant comme facteur de croissance utilisable dans l'alimentation des animaux.
L'antibiotique 35665 RP, dont la formule brute est C48H4o011N12S6, répond à la formule développée:
R
OH
HN
HO
HN
HN
•NH
HN
OH
dans laquelle R représente un radical -CONH2 et il présente les propriétés physico-chimiques suivantes:
- aspect: poudre amorphe jaunâtre
- solubilité: l'antibiotique 35665 RP est soluble dans le di-méthylformamide, la pyridine et l'acide acétique, peu ou pas soluble dans l'eau, l'éthanol, l'acétone, le chloroforme et l'hexane normal
- point de fusion (tube capillaire): noircit à 270 °C sans fusion à 300 °C
- analyse élémentaire (sur tel quel):
% trouvé C48,3 H 3,6 016,6 N13,5 S 15,35 calculé 49,99 3,50 15,26 14,57 16,68
Cendres sulfuriques: 0,6; perte sous pression réduite à 100 °C: 5,9
Le 35665 RP donne un test négatif à la ninhydrine. Après hydrolyse dans l'acide chlorhydrique 6N pendant 20 heures à reflux sous azote, le produit donne un test positif à la ninhydrine conformément à sa nature polypeptidique.
- spectre ultra-violet: (détermination à partir d'une solution à 10,5 mg/litre dans le méthanol)
1%
X max=320 nm E =313
1 cm
épaulement vers 295 nm
- spectre visible: (détermination à partir d'une solution à 21 mg/litre dans le méthanol)
1%
X max=405 nm E =107
1 cm
épaulement vers 372 nm
- spectre infra-rouge: (détermination à partir de comprimés en mélange avec KBr). Ce spectre est représenté par la figure 1 sur laquelle on a porté en abscisses, d'une part les longueurs d'ondes exprimées en microns (échelle supérieure) et d'autre part les nombres d'ondes en cm-1 (échelle inférieure) et en ordonnées les densités optiques.
Dans le tableau I sont indiquées les principales bandes d'absorption caractéristiques exprimées en nombre d'ondes (cm-1).
5
10.
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
3
633 Oli
Tableau I
3450
(H20)
1538
tF
1168
m
880
tf
3400
F
1510
ép.
1150
m
845
m
3250
ép.
1485
F
1110
ép.
825
m
3130
m
1422
m
1100
m
790
m
2970
m
1382
m
1080
ép.
755
F
2940
m
1370
ép.
1060
m
725
tf
2860
f
1342
m
1040
ép.
700
tf
2340
(C02)
1310
m
1012
m
665
tf
1740
F
1300
ép.
985
tf
630
m
1665
tF
1245
m
965
ép.
600
f
1610
ép.
1210
m
942
m
570
f
1578
tf
1200
ép.
918
m
525
tf
650 à 400
to
O
par la figure 3, a été enregistré à la fréquence de 62,86 MHz sur un appareil Cameca TSN 250.
Les déplacements chimiques sont mesurés en ppm en prenant le diméthylsulfoxyde hexadeutérié comme référence in-5 terne à 39,5 ppm par rapport au TMS.
Déplacements chimiques Forme du signal sur le spectre en ppm par rapport au TMS pris en «off-resonance»
tF: très forte F: forte m: moyenne f: faible tf: très faible ép.: épaulement pouvoir rotatoire:
20
[a]-^- =61 ± 1,3 °(c=0,88; pyridine)
- spectre de résonance magnétique nucléaire du proton dans le diméthylsulfoxyde hexadeutérié: ce spectre, qui est représenté par la figure 2, a été enregistré à la fréquence de 250 MHz sur un appareil Cameca TSN 250.
Les déplacements chimiques ô sont comptés en ppm positivement vers les champs faibles à partir du IMS pris en référence interne.
Les constantes de couplage J sont exprimées en Hz.
Déplacements Forme du signal ; constante de chimiques couplage J et nombre de protons en ppm par rapport au TMS
0,86 triplet
0,8 à 1,2 massif
I,72 doublet; (J=7) 2,3 à 2,8 massif
2,52 multiplet
3,42 singulet
3,84 double doublet; (J=14 et 4)
4,09 multiplet
4,36 triplet ; (J=4,5)
4,58 multiplet
5,3 à 5,7 massif
5,74 doublet; (J=6,5)
5,88 multiplet
6,46 quadruplet; (J=6,5)
7,13 doublet; (J=7)
7,28 triplet; (J=7,5)
7,56 massif
7,70 épaulement
7,62 à 7,89 massif
7,9 singulet
8,20 singulet
8,32 singulet
8,48 singulet
8,52 épaulement
8,62 singulet large
8,67 singulet
9,44 singulet large
10,80 massif
II,40 massif
- spectre de résonance magnétique nucléaire du 13C dans le diméthylsulfoxyde hexadeutérié: ce spectre, qui est représenté
io 181,8 172,8
170.1
169.2
167.8 et 167,8 15 166,5
163.9
161.6 159,9
159.7 ■ 20 159,5
153.2
150.8
150.4
149.9 25 148,8
147.7
142.8 137,7
134.5 30 130,5
130.1
129.3 et 129,3
129.2
127.5 35 126,5
126,2
125.6 125,0
124.9 et 124,9 « 123,4
120,2 118,6 114,6
66,5 et 66,5 45 66,1 56,7
49.2
45.3 37,7
50 29,6
18.4 13,7 12,4
singulet singulet singulet singulet singulet singulet singulet singulet singulet singulet singulet singulet singulet singulet singulet singulet singulet singulet singulet singulet singulet singulet singulet doublet doublet doublet doublet doublet singulet doublet doublet doublet singulet doublet doublet triplet doublet doublet doublet triplet triplet quadruplet quadruplet quadruplet
55
65
Ces spectres montrent que le 35665 RP contient 48 atomes de carbone répartis en 11 atomes de carbone sp3 et 37 atomes de carbone sp2
-Chromatographie en couche mince: en Chromatographie ascendante sur couche mince de gel de silice en utilisant comme solvant de développement le mélange benzène-méthanol-acide acétique-pyridine (75-10-2-15 en volume) et en observant la fluorescence jaune sous lumière ultra-violette à 366 nm, le 35665 RP a un Rf de 0,16.
- activité bactériostatique: l'activité bactériostatique du 35665 RP envers un certain nombre de germes a été déterminée par une des méthodes de dilution couramment employées à cet effet. Pour chaque germe, on a déterminé la plus petite concentration de substance qui, dans des conditions définies, empêche
633 Oli
4
tout développement visible dans un milieu nutritif approprié. Les résultats des diverses déterminations sont rassemblées dans le tableau II où les concentrations bactériostatiques minimales sont exprimées en microgrammes de substance par cm3 de milieu d'essai.
Tableau II
Microorganisme
Concentration
minimale
inhibitrice
(Hg/cm3)
Staphylococcus aureus - Souche 209 P—
0,00051
ATCC6538P
Staphylococcus aureus - Souche 133-
0,0013
Institut Pasteur
Staphylococcus aureus - Souche Smith
0,0010
Micrococcus lysodeikticus - ATCC 4698
0,00027
Sarcina lutea - ATCC 9341
0,00046
Streptococcus faecalis ATCC 9790
0,0016
Streptococcus faecalis ATCC 8043
0,00078
Streptococcus pyogenes - Souche Dig 7,
0,00014
Institut Pasteur
Diplococcus pneumoniae - Souche Til
0,00017
Neisseria catarrhalis - Souche A152-
0,0072
Institut Pasteur
Bacillus subtilis - ATCC 6633
0,0023
Bacillus cereus - ATCC 6630
0,021
Mycobacterium species - ATCC 607
50
Escherichia coli - ATCC 9637
sup. à 200
Proteus vulgaris - Souche A 272-
sup. à 200
Institut Pasteur
Klebsiella pneumoniae - ATCC 10031
sup. à 200
Pseudomonas aeruginosa - Souche Bass sup. à 200
Institut Pasteur
10
15
La toxicité du 35665 RP a été étudiée chez la souris. Par voie orale, le 35665 RP est atoxiqueà la dose de 2,5 g/kg.
L'antibiotique 35665 RP peut être obtenu par hydrolyse ménagée de l'antibiotique 9671 RP, connu sous le nom de nosi-heptide.
Le nosiheptide et sa préparation par culture de Strepto-myces actuosus (NRRL 2954) sont décrits dans le brevet français 1 392 453. La structure proposée pour cet antibiotique a été publiée dans Tetrahedron Letters, no 16, p. 1395 à 1406 (1977) et elle correspond à la formule (I) dans laquelle R représente le radical -CONH-C-CONH2.
Il
CH2
Le procédé selon l'invention a pour résultat de remplacer le radical -C-CONH2 par un atome d'hydrogène sans toucher au
II
CH2
reste de la molécule et, en particulier, sans rompre les liaisons peptidiques ou lactoniques.
Généralement, la réaction s'effectue par chauffage du nosiheptide dans une solution d'un acide minéral et d'un solvant organique neutre ou dans une solution aqueuse d'un acide organique contenant moins de 3 atomes de carbone, à une température comprise entre 40 et 120 °C. Selon la température et l'acidité du milieu réactionnel, la durée de réaction est comprise entre 10 minutes et 4 heures. Comme milieu réactionnel approprié, on peut citer, par exemple, l'acide chlorhydrique anhydre en solution 1 à 5 N dans des mélanges chlorure de méthylène et méthanol, et l'acide acétique aqueux à 95 % en volume.
Le 35665 RP obtenu est séparé du milieu réactionnel par filtration après précipitation par addition d'un mauvais solvant.
Le 35665 RP peut être purifié par des méthodes physicochimiques telles que la Chromatographie.
25
30
35
40
50
55
60
65
Les exemples suivants, donnés à titre non limitatif, montrent comment l'invention peut être mise en pratique.
Exemple 1
Une suspension de 100 mg de nosiheptide dans 10 cm3 d'un mélange acide acétique-eau (90—10 en volume) est chauffée à reflux pendant 1 heure. Après refroidissement, la solution obtenue est versée dans 100 cm3 d'éther éthylique. Le précipité qui se forme est séparé par filtration, lavé par 50 cm3 d'éther éthylique et séché sous pression réduite (5 mm de mercure) à 35 °C.
Le produit ainsi obtenu (100 mg) est purifié, en deux fois, par Chromatographie liquide à haute performance (C.L.H.P.) sur une colonne en acier inoxydable de 60 cm de longueur et 0,75 cm de diamètre contenant environ 15 g de gel de silice (granulométrie 10 à 40 (im, tassé sous une pression de 300 bars).
Lors de chaque opération, on injecte dans la colonne 50 mg de produit en solution dans 1 cm3 du mélange chloroforme-éthanol-eau (80-20-0,25 en volume).
Le solvant d'élution est constitué d'un mélange chloro-forme-éthanol-eau (95-5-0,25 en volume).
L'élution, qui est effectuée sous une pression de 50 bars (2,5 cm3 par minute), est suivie par la mesure en continu de la densité optique à la longueur d'onde de 360 nm.
La fraction contenant le 35665 RP est concentrée à sec sous pression réduite à l'abri de la lumière. On obtient ainsi 13 mg de 35665 RP.
Exemple 2
Une suspension de 100 mg de nosiheptide dans 10 cm3 d'un mélange chlorure de méthylène-méthanol chlorhydrique 8N (70-30 en volume) est chauffée à reflux pendant 1 heure, et on refroidit à 20-25 °C.
La solution obtenue est versée dans 100 cm3 d'éther éthylique. Le précipité obtenu est séparé par filtration, lavé par 50 cm3 d'éther éthylique et séché sous pression réduite (5 mm de mercure) à 35 °C.
On isole ainsi 100 mg de produit qui est purifié dans les conditions décrites à l'exemple 1.
On obtient ainsi 27 mg de 35665 RP.
Ajouté à la nourriture des animaux l'antibiotique 35665 RP permet d'obtenir un accroissement de poids de l'animal plus rapide qu'avec des aliments qui en sont exempts. D'autre part cet antibiotique présente l'avantage d'être très stable au stockage et de pouvoir être mélangé à tous les produits habituellement donnés en nourriture aux animaux sans crainte d'altération au cours du stockage.
Un autre objet de la présente invention est constitué par les aliments mixtes pour animaux ou les mélanges concentrés pour alimentation animale renfermant l'antibiotique 35665 RP.
La dose nécessaire pour produire un effet convenable peut naturellement varier dans d'assez larges limites suivant les espèces animales et suivant la valeur nutritive des aliments eux-mêmes. D'une façon générale, il suffit que les rations alimentaires mises à la disposition des animaux contiennent 1 à 50 g d'antibiotique 35665 RP par tonne d'aliment.
L'antibiotique 35665 RP peut être contenu en dispersion uniforme dans des aliments composés complets, aux doses ci-dessus. Il peut être réparti dans des aliments complémentaires qui en contiennent de 0,1 à 0,001 %, le plus souvent avec d'autres additifs tels que vitamines et sels minéraux. Ces aliments complémentaires peuvent être soit mélangés à la ration soit consommés tels quels et représentent habituellement 5 à 20% de la ration.
Les «prémixes», utilisés pour la préparation des rations complètes ou des aliments complémentaires, contiennent habituellement de 0,05% à 20% d'antibiotique 35665 RP, dilué dans une charge alimentaire. Ils constituent un intermédiaire
5
633 Oli commode facilitant la répartition uniforme de l'antibiotique 35665 RP dans les aliments. Les «prémixes» eux-mêmes sont généralement obtenus à partir de concentrés qui contiennent 99,9 à 20% d'antibiotique 35665 RP, additionné de dénaturants comestibles tels que colorants alimentaires, aromatisants, agents dispersants ou évitant l'agglomération et charges alimentaires. Un concentré peut contenir en poids par exemple 99% d'antibiotique 35665 RP avec 0,1 % de colorant et 0,9% d'anti-agglo-mérant.
Les concentrés et «prémixes» sont généralement pulvérulents. Les aliments complémentaires et les aliments composés complets peuvent être soit pulvérulents, soit sous forme de granulés, préparés selon les techniques habituelles. Dans ces différentes compositions l'antibiotique 35665 RP peut être sous forme de fines particules libres ou recouvertes d'un enrobage.
L'administration de l'antibiotique 35665 RP convient pour tous les animaux et notamment pour la volaille.
L'exemple suivant, donné à titre non limitatif, illustre une composition selon l'invention.
Exemple
On prépare un aliment pour poussins ayant la composition suivante (% en poids):
- farine de blé
- farine de maïs
- matières grasses
- farine de soja
15 % 45 % 0,8% 25 %
- farine de poisson 7 %
- lait sec 1,2%
- solubles de distillerie 2 %
- complexe minéral vitaminisé 4 %
5
On répartit uniformément dans cet aliment l'antibiotique 35665 RP à raison de 5 g ou 10 g par tonne d'aliment.
Des poussins (STUD 160 Blancs) sont répartis en batteries à raison de 14 par case et l'on utilise 6 cases par essai (soit 84 io poussins se répartissant en 42 coquelets et 42 poulettes).
Les poussins sont placés en batteries chaudes de l'âge de 1 jour à 4 semaines, en batteries froides de 4 à 8 semaines. Les aliments sont distribués à partir du jour 1.
Les coquelets et poulettes sont pesés à 4 à 8 semaines. 15 On détermine alors:
1) le gain de poids des poulets nourris avec l'aliment additionné de l'antibiotique 35665 RP aux doses indiquées précédemment par rapport à celui des poulets nourris avec l'aliment témoin (exprimé en %)
20
2) l'indice de consommation (
poids d'aliment consommé gain de poids des poulets nourris avec l'aliment additionné de l'antibiotique 35665 RP aux doses indiquées précédemment par rapport à celui des poulets nourris avec l'aliment témoin (exprimé en %). Les résultats sont rassemblés dans le tableau suivant:
)
Produit
Concentration Gain de poids ( % par rapport Indice de conversion (% par Facteur d'efficacité (*)
en g/tonne aux témoins)
rapport aux témoins)
0 à 4 semaines 0 à 8 semaines 0 à 4 semaines 0 à 8 semaines 0 à 4 semaines 0 à 8 semaines
35665 RP 35665 RP
10 5
105 103
104,3 107
97 99,3
98,1 98,1
108,2 103,7
106,3 109,1
(*) Facteur d'efficacité = gain de poids en %X 100 facteur de conversion en %
3 feuilles dessins
Claims (3)
- 633 Oli
- 2. Un procédé de préparation de l'antibiotique 35665 RP, caractérisé en ce que l'on hydrolyse partiellement, en milieu acide, l'antibiotique appelé nosiheptide.2REVENDICATIONS 1. Antibiotique, désigné par le numéro 35665 RP, qui répond à la formule:OHHNHO■==.0HNHN■NHHNOH
- 3. Composition pour l'alimentation animale caractérisée en ce qu'elle contient une quantité efficace de l'antibiotique 35665 RP.Antibiotique 35665 RP, sa préparation et les compositions qui le contiennent.
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