CA1108610A - Antibiotique 35665 rp, sa preparation et les compositions qui le contiennent - Google Patents
Antibiotique 35665 rp, sa preparation et les compositions qui le contiennentInfo
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Abstract
Antibiotique 35665 RP de formule (I), (I) sa préparation et les compositions qui le contiennent. Ce nouvel antibiotique est particulièrement intéressant comme facteur de croissance animale.
Description
~1~8610 La présente invention concerne un nouvel antibiotique cyclopeptidique, désigné par le numéro 35665 RP, sa.préparation et les compositions qui le contiennent.
Ce nouvel antibiotique, dont la toxicité est faible, est particulièrement intéressant comme facteur de croissance utilisable dans l'alimentation des animaux.
L'antibiotique 35665 RP, dont la formule brute est C48H40011H12S6, répond à la formule développée:
N
O~H
" ~\S
N
\S _ q (I) H0 ~ / S ~
-dans laquelle R représente un radical -CONH2 et il présente , les propriétés physico-chimiques suivantes:
- aspect : poudre amorphe jaunâtre - solubilité : l'antibiotique 35665 RP est soluble dans le .
diméthylformamide, la pyridine et l'acide acétique, peu ou pas .
soluble dans l'eau, l'éthano~ l'acétone, le chloroforme et l'hexane normal.
- point de fusion (tube capillaire) : noircit à 270C sans - 1 , ~ 386~0 ' fusion à 3Q0C
- analyse élémentaire (sur tel quel) :
- % trouvé. C 48,3 H 3,6 0 16,6 N 13,5 S 15,35 . calculé 49,99 3,50 .' 15,26 14,57 16,68 ' Cendres sulfuriques: 0,6; perte sous pression réduite 100C : 5,9 - Le 35665'RP donne un test négatif à la ninhydrine.
Après hydrolyse dans l'acide chlorhydrique 6N pendant 20 heures à'reflux sous,azote, 'le produit donne un test pasitif à la 10, ninh~drine.conformément à sa nature polypeptidique.
-- spectre ultra-violet : (détermination à partir d'une solution - à 10,5 mg/litre dans le méthanol) 3~ max = 320 nm El /m = 313 - épaulement vers 295 nm - spectre visible : (détermination à partir d'une soluti'on à
.21 mg/litre dans le méthanol) ..
max = 405 nm El c/m = 107 épaulement vers 372 nm - spectre infra-rouge : (détermination à partir de comprimés en mélange avec KBr?. Ce spectre est représenté par la figure 1 sur laquelle on a porté en abscisses, d'une part les longueurs . d'ondes exprimées en microns (échelle supérieure) et d'autre ' part les nombres d'ondes en cm 1 (échelle inférieure) et en ordonnées les.densités optiques. ' Dans .le tableau I sont indiquées les principales ' 'bandes d'absorption caractéristiques exprimées en nombre :.
d'ondes (cm ~
TABLEAU I
' 3450 ,(H20) '1538 tF 1168 m 880 tf . 3400 F 1510 ép. 1150 m 845 m 3250 ép .1485 F 1110 ép . 825 m 3130 m 1422 m 1100 m 790 m ~3t86~0 2970 m 1382 m 1080 ép. 755 F
2940 m 1370 ép. 1060 m 725 tf 2860 f 1342 m 1040 ép. 700 tf 2340 (CO2) 1310 m 1012 m 665 tf 1740 F 1300 ép. 985 t~ 630 m 1665 tF 1245 m 965 ép. 600 f 1610 ép. 1210 m 942 m 570 f 1578 tf 1200 ép. 918 m 525 tf 650 à 400 (H2O) 10tF : très forte m : moyenne tf : très faible F : forte f : faible ép : épaulement - pouvoir rotatoire :
/~D = 61 + 1,3 (c = 0,88 ; pyridine) - spectre de résonance magnétique nucléaire du proton dans le diméthylsulfoxyde hexadeutérié : ce spectre, qui est représenté
par la figure 2, a été enregistré à la fréquence de 250 Mhz sur un appareil Cameca TSN 250. (marque de commerce dé~osee).
Les déplacements chimiques ~ sont comptés en ppm positivement vers les champs faibles à partir du TMS pris en référence interne.
Les constantes de couplage J sont exprimées en Hz.
Déplacements chimiques Forme du signal , constante de ~ -en ppm par rapport au TMS couplage J
_ 0,86 triplet 0,8 à 1,2 massif 1,72 doublet , (J = 7)
Ce nouvel antibiotique, dont la toxicité est faible, est particulièrement intéressant comme facteur de croissance utilisable dans l'alimentation des animaux.
L'antibiotique 35665 RP, dont la formule brute est C48H40011H12S6, répond à la formule développée:
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O~H
" ~\S
N
\S _ q (I) H0 ~ / S ~
-dans laquelle R représente un radical -CONH2 et il présente , les propriétés physico-chimiques suivantes:
- aspect : poudre amorphe jaunâtre - solubilité : l'antibiotique 35665 RP est soluble dans le .
diméthylformamide, la pyridine et l'acide acétique, peu ou pas .
soluble dans l'eau, l'éthano~ l'acétone, le chloroforme et l'hexane normal.
- point de fusion (tube capillaire) : noircit à 270C sans - 1 , ~ 386~0 ' fusion à 3Q0C
- analyse élémentaire (sur tel quel) :
- % trouvé. C 48,3 H 3,6 0 16,6 N 13,5 S 15,35 . calculé 49,99 3,50 .' 15,26 14,57 16,68 ' Cendres sulfuriques: 0,6; perte sous pression réduite 100C : 5,9 - Le 35665'RP donne un test négatif à la ninhydrine.
Après hydrolyse dans l'acide chlorhydrique 6N pendant 20 heures à'reflux sous,azote, 'le produit donne un test pasitif à la 10, ninh~drine.conformément à sa nature polypeptidique.
-- spectre ultra-violet : (détermination à partir d'une solution - à 10,5 mg/litre dans le méthanol) 3~ max = 320 nm El /m = 313 - épaulement vers 295 nm - spectre visible : (détermination à partir d'une soluti'on à
.21 mg/litre dans le méthanol) ..
max = 405 nm El c/m = 107 épaulement vers 372 nm - spectre infra-rouge : (détermination à partir de comprimés en mélange avec KBr?. Ce spectre est représenté par la figure 1 sur laquelle on a porté en abscisses, d'une part les longueurs . d'ondes exprimées en microns (échelle supérieure) et d'autre ' part les nombres d'ondes en cm 1 (échelle inférieure) et en ordonnées les.densités optiques. ' Dans .le tableau I sont indiquées les principales ' 'bandes d'absorption caractéristiques exprimées en nombre :.
d'ondes (cm ~
TABLEAU I
' 3450 ,(H20) '1538 tF 1168 m 880 tf . 3400 F 1510 ép. 1150 m 845 m 3250 ép .1485 F 1110 ép . 825 m 3130 m 1422 m 1100 m 790 m ~3t86~0 2970 m 1382 m 1080 ép. 755 F
2940 m 1370 ép. 1060 m 725 tf 2860 f 1342 m 1040 ép. 700 tf 2340 (CO2) 1310 m 1012 m 665 tf 1740 F 1300 ép. 985 t~ 630 m 1665 tF 1245 m 965 ép. 600 f 1610 ép. 1210 m 942 m 570 f 1578 tf 1200 ép. 918 m 525 tf 650 à 400 (H2O) 10tF : très forte m : moyenne tf : très faible F : forte f : faible ép : épaulement - pouvoir rotatoire :
/~D = 61 + 1,3 (c = 0,88 ; pyridine) - spectre de résonance magnétique nucléaire du proton dans le diméthylsulfoxyde hexadeutérié : ce spectre, qui est représenté
par la figure 2, a été enregistré à la fréquence de 250 Mhz sur un appareil Cameca TSN 250. (marque de commerce dé~osee).
Les déplacements chimiques ~ sont comptés en ppm positivement vers les champs faibles à partir du TMS pris en référence interne.
Les constantes de couplage J sont exprimées en Hz.
Déplacements chimiques Forme du signal , constante de ~ -en ppm par rapport au TMS couplage J
_ 0,86 triplet 0,8 à 1,2 massif 1,72 doublet , (J = 7)
2,3 à 2,8 massif 2,52 multiplet 303,42 singulet
3,84 double doublet , (J = 14 et 4)
4,09 multiplet . . ~ .
~ ;,s, , 11q38610 :.
Déplacements chimiques Forme du signal , constante de en ppm par rapport au TMS couplage J
4,36 triplet , (J = 4,5) 4,58 multiplet
~ ;,s, , 11q38610 :.
Déplacements chimiques Forme du signal , constante de en ppm par rapport au TMS couplage J
4,36 triplet , (J = 4,5) 4,58 multiplet
5,3 à 5,7 masslf . 5,74 doublet , (J = 6,5) . 5,88 multiplet . 6,46 quadruplet , (J = 6,5) io 7,13 doublet , (J = 7) . 7,28 triplet , (J = 7,5) 7,56 massif : 7,70 épaulement 7,62 à 7,89 massif 7,9 singulet 8,20 singulet . -8,32 singulet - :
8,48 singulet -. 8,52 ` - épaulement 20 : 8,62 singulet large 8,67 singulet : 9,44 singulet large 10,80 massif 11,40 - massif _ _ , . !
- spectre de résonance magnétique nucléaire du 13C dans le diméthylsulfoxyde hexadeutérié : ce spectre, qui est représenté
par la figure 3, a été enregistré à la fréquence de 62,86 MH~ sur un appareil Cameca TSN 250.
Les déplacements chimiques sont mesurés en ppm en prenant le diméthylsulfoxyde hexadeutérié comme référence interne à 39,5 ppm par rapport au TMS.
~86~0 : Déplacements chimi~ques Forme du signal sur le spectre en ppm par rapport au TMS pris en "off-resonance"
181,8 singulet 172,8 singulet 170,1 singulet 169,2 singulet - 167,8 et 167,8 - singulet 166,5 singulet 163,9 singulet ` 161,6 singulet 159,9 singulet 159,7 singulet 159,5 - singulet 153,2 I singulet lS0,8 I singulet 150,4 singulet 149,9 singulet 148,8 singulet 147,7 singulet . 142,8 singulet 137,7 singulet 134,5 ` singulet 130,5 singulet 130,1 singulet 129,3 et 129,3. singulet 129,2 doublet 127,5 doublet 126,5 doublet 126,2 doublet 125,6 doublet 125,0 singulet . ..
~ )86~0 Déplacements chimiques Forme du signal sur le spectre en ppm par rapport au TMS pris en "off-resona~ce"
:
124,9 et 124,9 doublet 123,4 doublet 120,2 doublet .118,6 singulet 114,6 doublet 66,5 et 66,5 doublet ; 10 66,1 triplet 56,7 doublet 49,2 doublet 45,3 doublet 37,7 triplet ,:, 29,6 triplet - :
18,4 quadruplet 13,7 quadruplet 12,4 quadruplet _ _ !
Ces spectres montrent que le 35665 RP contient 48 atomes de carbone répartis en 11 atomes de carbone sp3 et 37 atomes de carbone sp2 - chromatographie en couche mince : en chromatographie ascendante -sur couche mince de gel de silice en utilisant comme solvant :~
de développement le mélange benzène-méthanol-acide acétique-pyridine (75-10-2-15 en volume) et en,observant la fluorescence jaune sous lumière ultra-violette à 366 nm, le 35665 RP a un Rf de 0,I6.
- activité bactériostatique : l'activité bactériostatique du 30 35665 RP envers un certain nombre de germes a été déterminée par une des méthodes de dilution couramment employées à cet effet. Pour chaque germe, on a déterminé la plus petite ~, - 6 - .
86~0 concentration de substance qui, dans des conditions définies, empêche tout développement visible dans un milieu nitritif.
approprié. Les ré=ultats des diverses déterminàtions sont rassemblé S dans le tableau II où les concentrations bactérios-tatiques~minimales sont exprlmées en micro.grammes de substance par cm3 de milieu d'essai.
TABLEAU II
MicroorganismeConcentration minimale inhibitrice (,ug/cm3) ~ .:
. ._. ............................ ~ .. ~
Staphylococcus aureus - Souche 209 P - 0,00051 .
ATCC 6538 P .
. Staphylococcus aureus - Souche 133 - 0,0013 .. :
. Institut Pasteur Staphylococcus aureus - Souche Smith 0,0010 ..
l Micrococcus lysodeikticus - ATCC 4698 0,00027 . ~.
.. Sarcina lutea - ATCC 9341 0,00046 Streptococcus faecalis ATCC 9790 0,0016 . :
Streptococcus faecalis ATCC 8043 0,00078 Streptococcus pyogenes - Souche Dig 7, 0,00014 Institut Pasteur . Diplococcus pneumoniae - Souche Til 0,00017 Neisseria catarrhalis - Souche A 152 ~ 0,0072 . Institut Pasteur :
Bacillus subtilis - ATCC 6633 0,0023. - ~
Bacillus cereus - ATCC 6630 0,021 . .-Mycobacterium species - ATCC 607 50 Escherichia-.coli - ATCC 9637 sup. à 200 -Proteus vulgaris - Souche A 272 - sup. à 200 Institut Pasteur Klebsiella pneumoniae - ATCC 10031 sup. à 200 Pseudomonas aeruginosa - Souche Bass sup. à 200 Institut Pasteur .
- 30 . . ......... __ ~ .
- La toxicité du 35 665 RP a été etudiée chez la souris.
Par voie orale, le 35665 RP est atoxiqùe à la dose de 2,5 g/kg.
.
L'antibiotique 35665 RP peut être obtenu par hydrolyse ménagée de l'antibiotique 9671 RP, connu sous le nom de nosiheptide.
Le nosiheptide et sa préparation par culture de Streptomyces actuosus (~RRL 2954) sont décrits dans le brevet francais 1 392 453. La structure proposée pour cet antibioti-que a été publiée dans Tetrahedron Letters, N 16, p. 1395 à
1406 (1977) et elle correspond à la formule (I) *ans laquelle ~ représente le radical -CO~H - C - CONH2.
Le procédé selon l'invention a pour résultat de rempla-cer le radical -Cl-CONH2 par un atome d'hydrogène sans toucher au reste de la 2 molécule et, en particulier, sans rompre les liaisons peptidiques ou lactoniques.
Généralement, la réaction s'effectue par chauffage du nosiheptide dans une solution d'un acide minéral et d'un solvant organique neutre ou dans une solution aqueuse d'un acide organique contenant moins de 3 atomes de carbone, à une --température comprise entre 40 et 120C. Selon la température et l'acidité du milieu réactionnel, la durée de réaction est comprise entre 10 minutes et 4 heures. Comme milieu réactionnel approprié, on peut citer, par exemple, l'acide chlorhydrique anhydre en solution 1 ~ 5 ~ dans des mélanges chlorure de méthylène et méthanol, et l'acide acétique aqueux à 95 % en volume.
Le 35665 RP obtenu est séparé du milieu réactionnel par filtration après précipitation par addition d'un mauvais solvant.
Le 35665 RP peut être purifié par des méthodes physico-chimiques telles que la chromatographie.
Les exemples suivants, donnés à titre non limitatif, montrent co~nent l'invention peut être mise en pratique.
~ 8610 Une suspension de 100 mg de nosiheptide dans 10 cm3 d'un mélange acide acétique-eau (90-10 en volume) est chauffée à reflux pendant 1 heure. Après refroidissement, la solution obtenue est versée dans 100 cm3 d'éther éthylique. Le précipité -qui se forme est séparé par filtration, lavé par 50 cm3 d'éther éthylique et séché sous pression réduite (5 mm de mercure) à
35C. - ~
Le produit ainsi obtenu (100 mg) est purifié, en deux ~ ~`
fois, par chromatographie liquide à haute performance (C.L.H.P.) sur une colonne en acier inoxydable de 60 cm de longueur et 0,75 cm de diamètre contenant environ 15 g de gel de silice (granulométrie 10 à 40 ~m, tassé sous une pression de 300 bars).
Lors de chaque operation, on injecte dans la colonne 50 mg de produit en solution dans 1 cm3 du mélange chloroforme-éthanol-eau (80-20-0,25 en volume).
Le solvant d'élution est constitué d'un mélange chloroforme-éthanol-eau (95-5-0,25 en volume).
L'élution, qui est effectuée sous une pression de 50 bars (2,5 cm3 par minute), est suivie par la mesure en continu de la densité optique à la longueur d'onde de 360 nm.
La fraction contenant le 35665 RP est concentrée à
sec sous pression réduite à l'abri de la lumière. On obtient ainsi 13 mg de 35665 RP.
Une suspension de 100 mg de nosiheptide dans 10 cm3 d'un mélange chlorure de méthylène-méthanol chlorhydrique 8N
(70-30 en volume) est chauffée à reflux pendant 1 heure, et on refroidit à 20-25C.
La solution obtenue est versée dans 100 cm3 d'éther éthylique. Le précipité obtenu est séparé par filtration, lavé
par 50 cm3 d'éther éthylique et séché sous pression réduite _ g _ ~ ~86~L~
(5 mm de mercure) à 35C.
On isole ainsi 100 mg de produit qui es~ purifié
dans les conditions décrites à l'exemple 1.
On obtient ainsi 27 mg de 35665 RP.
Ajouté à la nourriture des animaux l'antibiotique 35665 RP permet d'obtenir un accroissement de poids de l'animal plus rapide qu'avec des aliments qui en sont exempts. D'autre part cet antibiotique présente l'avantage d'être très stable au stockage et de pouvoir être mélangé à tous les produits habituel-lement donnés en nourriture aux animaux sans crainte d'altéra-tion au cours du stockage.
Un autre objet de la présente invention est constitué -par les aliments mixtes pour animaux ou les mélanges concentrés pour alimentation animale renfermant l'antibiotique 35665 RP.
La dose nécessaire pour produire un effet convenable ;
peut naturellement varier dans d'assez lar~es limites suivant les espèces animales et suivant la valeur nutritive des aliments eux-mêmes. D'une façon générale, il suffit que les rations a7imentaires mises à la disposition des animaux contiennent 1 à 50 g d'antibiotique 35665 RP par tonne d'aliment.
L'antibiotique 35665 RP peut être contenu en disper-sion uniformie dans des aliments composés complets, aux doses ci-dessus. Il peut être réparti dans des aliments complémentai-res qui en contiennent de 0,1 à 0,001 %, le plus souvent avec d'autres additifs tels que vitamines et sels minéraux. Ces aliments complémentaires peuvent être soit mélangés à la ration soit consommés tel~ quels et représentent habituellement 5 à
20 % de la ration.
Les "prémixes", utilisés pour la préparation des rations complètes ou des aliments complémentaires, contiennent habituellement de 0,05 % à 20 % d'antibiotique 35 665 RP, dilué
dans une charge alimentaire. Ils constituent un intermédiaire 86~L0 commode facilitant la répartition uniforme de l'antibiotique 35665 RP dans les aliments. Les "prémixes" eux-mêmes sont généralement obtenus à partir de concentrés qui contiennent 99,9 à 20 % d'antibiotique 35665 RP, additionné de dénaturants comestibles tels que colorants alimentaires, aromatisants, agents dispersants ou évitant l'agglomération et charges alimentaires. Un concentré peut contenir en poids par exemple 99 % d'antibiotique 35665 RP avec 0,1 % de colorant et 0,9 %
d'anti-agglomérant.
Les concentrés et "prémixes" sont généralement pulvéru-lents. Les aliments complémentaires et les aliments composés complets peuvent être soit pulvérulents, soit sous forme de granulés, préparés selon les techniques habituelles. Dans ces différentes compositions l'antibiotique 35665 RP peut être sous forme de fines particules libres ou recouvertes d'un enrobage.
L'administration de 1'antibiotique 35665 RP convient pour tous les animaux et notamment pour la volaille.
L'exemple suivant, donné à titre non limitatif, illustre une composition selon l'invention.
Exemple On prépare un aliment pour poussins ayant la composi-tion suivante (% en poids) :
- farine de blé .................. 15 %
- farine de mais ................. 45 %
- - matière grasses ................ .0,8 %
- farine de soja ................. 25 %
- farine de poisson .............. .7 %
- lait sec ....................... .1,2 %
- solubles de distillerie ........ .2 %
- complexe minéral vitaminisé .... .4 %
On répartit uniformément dans cet aliment l'antibioti-que 35665 RP a raison de 5 g ou 10 g par tonne d' al iment.
11~8610 Des poussins (STUD 160 Blancs) sont répartis en batteries à raison de 14 par case et l'on utilise 6 cases par ~ssai (soit 84 poussins se répartissant en 42 coquelets et 42 poulettes).
Les poussins sont placés en batteries chaudes de l'âge de 1 jour à 4 semaines, en batteries froides de 4 à
.. . . . .
8 semaines.
Les aliments sont distribués à partir du jour 1.
Les coquelets et poulettes sont pesés à 4 et 8 - 10 semaines.
On détermine alors :
l) le ~ain de poids de poulets nourris avec l'aliment additionné
de l'antibiotique 35665 RP aux doses indiquées précédemment par rapport à celui des poulets nourris avec L'aliment témoin (exprimé en %) 2) l'indice de- conversion (poids d'aliment consommé) des - gain de poids - poulets nourris avec l'aliment additionné de l'antibiotique 35665 RP aux doses indiquées précédemment par rapport à celui des poulets nourris avec l'aliment témoin (exprimé en %).
Les résultats sont rassemblés dans le tableau suivant :
11~861~
. .
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8,48 singulet -. 8,52 ` - épaulement 20 : 8,62 singulet large 8,67 singulet : 9,44 singulet large 10,80 massif 11,40 - massif _ _ , . !
- spectre de résonance magnétique nucléaire du 13C dans le diméthylsulfoxyde hexadeutérié : ce spectre, qui est représenté
par la figure 3, a été enregistré à la fréquence de 62,86 MH~ sur un appareil Cameca TSN 250.
Les déplacements chimiques sont mesurés en ppm en prenant le diméthylsulfoxyde hexadeutérié comme référence interne à 39,5 ppm par rapport au TMS.
~86~0 : Déplacements chimi~ques Forme du signal sur le spectre en ppm par rapport au TMS pris en "off-resonance"
181,8 singulet 172,8 singulet 170,1 singulet 169,2 singulet - 167,8 et 167,8 - singulet 166,5 singulet 163,9 singulet ` 161,6 singulet 159,9 singulet 159,7 singulet 159,5 - singulet 153,2 I singulet lS0,8 I singulet 150,4 singulet 149,9 singulet 148,8 singulet 147,7 singulet . 142,8 singulet 137,7 singulet 134,5 ` singulet 130,5 singulet 130,1 singulet 129,3 et 129,3. singulet 129,2 doublet 127,5 doublet 126,5 doublet 126,2 doublet 125,6 doublet 125,0 singulet . ..
~ )86~0 Déplacements chimiques Forme du signal sur le spectre en ppm par rapport au TMS pris en "off-resona~ce"
:
124,9 et 124,9 doublet 123,4 doublet 120,2 doublet .118,6 singulet 114,6 doublet 66,5 et 66,5 doublet ; 10 66,1 triplet 56,7 doublet 49,2 doublet 45,3 doublet 37,7 triplet ,:, 29,6 triplet - :
18,4 quadruplet 13,7 quadruplet 12,4 quadruplet _ _ !
Ces spectres montrent que le 35665 RP contient 48 atomes de carbone répartis en 11 atomes de carbone sp3 et 37 atomes de carbone sp2 - chromatographie en couche mince : en chromatographie ascendante -sur couche mince de gel de silice en utilisant comme solvant :~
de développement le mélange benzène-méthanol-acide acétique-pyridine (75-10-2-15 en volume) et en,observant la fluorescence jaune sous lumière ultra-violette à 366 nm, le 35665 RP a un Rf de 0,I6.
- activité bactériostatique : l'activité bactériostatique du 30 35665 RP envers un certain nombre de germes a été déterminée par une des méthodes de dilution couramment employées à cet effet. Pour chaque germe, on a déterminé la plus petite ~, - 6 - .
86~0 concentration de substance qui, dans des conditions définies, empêche tout développement visible dans un milieu nitritif.
approprié. Les ré=ultats des diverses déterminàtions sont rassemblé S dans le tableau II où les concentrations bactérios-tatiques~minimales sont exprlmées en micro.grammes de substance par cm3 de milieu d'essai.
TABLEAU II
MicroorganismeConcentration minimale inhibitrice (,ug/cm3) ~ .:
. ._. ............................ ~ .. ~
Staphylococcus aureus - Souche 209 P - 0,00051 .
ATCC 6538 P .
. Staphylococcus aureus - Souche 133 - 0,0013 .. :
. Institut Pasteur Staphylococcus aureus - Souche Smith 0,0010 ..
l Micrococcus lysodeikticus - ATCC 4698 0,00027 . ~.
.. Sarcina lutea - ATCC 9341 0,00046 Streptococcus faecalis ATCC 9790 0,0016 . :
Streptococcus faecalis ATCC 8043 0,00078 Streptococcus pyogenes - Souche Dig 7, 0,00014 Institut Pasteur . Diplococcus pneumoniae - Souche Til 0,00017 Neisseria catarrhalis - Souche A 152 ~ 0,0072 . Institut Pasteur :
Bacillus subtilis - ATCC 6633 0,0023. - ~
Bacillus cereus - ATCC 6630 0,021 . .-Mycobacterium species - ATCC 607 50 Escherichia-.coli - ATCC 9637 sup. à 200 -Proteus vulgaris - Souche A 272 - sup. à 200 Institut Pasteur Klebsiella pneumoniae - ATCC 10031 sup. à 200 Pseudomonas aeruginosa - Souche Bass sup. à 200 Institut Pasteur .
- 30 . . ......... __ ~ .
- La toxicité du 35 665 RP a été etudiée chez la souris.
Par voie orale, le 35665 RP est atoxiqùe à la dose de 2,5 g/kg.
.
L'antibiotique 35665 RP peut être obtenu par hydrolyse ménagée de l'antibiotique 9671 RP, connu sous le nom de nosiheptide.
Le nosiheptide et sa préparation par culture de Streptomyces actuosus (~RRL 2954) sont décrits dans le brevet francais 1 392 453. La structure proposée pour cet antibioti-que a été publiée dans Tetrahedron Letters, N 16, p. 1395 à
1406 (1977) et elle correspond à la formule (I) *ans laquelle ~ représente le radical -CO~H - C - CONH2.
Le procédé selon l'invention a pour résultat de rempla-cer le radical -Cl-CONH2 par un atome d'hydrogène sans toucher au reste de la 2 molécule et, en particulier, sans rompre les liaisons peptidiques ou lactoniques.
Généralement, la réaction s'effectue par chauffage du nosiheptide dans une solution d'un acide minéral et d'un solvant organique neutre ou dans une solution aqueuse d'un acide organique contenant moins de 3 atomes de carbone, à une --température comprise entre 40 et 120C. Selon la température et l'acidité du milieu réactionnel, la durée de réaction est comprise entre 10 minutes et 4 heures. Comme milieu réactionnel approprié, on peut citer, par exemple, l'acide chlorhydrique anhydre en solution 1 ~ 5 ~ dans des mélanges chlorure de méthylène et méthanol, et l'acide acétique aqueux à 95 % en volume.
Le 35665 RP obtenu est séparé du milieu réactionnel par filtration après précipitation par addition d'un mauvais solvant.
Le 35665 RP peut être purifié par des méthodes physico-chimiques telles que la chromatographie.
Les exemples suivants, donnés à titre non limitatif, montrent co~nent l'invention peut être mise en pratique.
~ 8610 Une suspension de 100 mg de nosiheptide dans 10 cm3 d'un mélange acide acétique-eau (90-10 en volume) est chauffée à reflux pendant 1 heure. Après refroidissement, la solution obtenue est versée dans 100 cm3 d'éther éthylique. Le précipité -qui se forme est séparé par filtration, lavé par 50 cm3 d'éther éthylique et séché sous pression réduite (5 mm de mercure) à
35C. - ~
Le produit ainsi obtenu (100 mg) est purifié, en deux ~ ~`
fois, par chromatographie liquide à haute performance (C.L.H.P.) sur une colonne en acier inoxydable de 60 cm de longueur et 0,75 cm de diamètre contenant environ 15 g de gel de silice (granulométrie 10 à 40 ~m, tassé sous une pression de 300 bars).
Lors de chaque operation, on injecte dans la colonne 50 mg de produit en solution dans 1 cm3 du mélange chloroforme-éthanol-eau (80-20-0,25 en volume).
Le solvant d'élution est constitué d'un mélange chloroforme-éthanol-eau (95-5-0,25 en volume).
L'élution, qui est effectuée sous une pression de 50 bars (2,5 cm3 par minute), est suivie par la mesure en continu de la densité optique à la longueur d'onde de 360 nm.
La fraction contenant le 35665 RP est concentrée à
sec sous pression réduite à l'abri de la lumière. On obtient ainsi 13 mg de 35665 RP.
Une suspension de 100 mg de nosiheptide dans 10 cm3 d'un mélange chlorure de méthylène-méthanol chlorhydrique 8N
(70-30 en volume) est chauffée à reflux pendant 1 heure, et on refroidit à 20-25C.
La solution obtenue est versée dans 100 cm3 d'éther éthylique. Le précipité obtenu est séparé par filtration, lavé
par 50 cm3 d'éther éthylique et séché sous pression réduite _ g _ ~ ~86~L~
(5 mm de mercure) à 35C.
On isole ainsi 100 mg de produit qui es~ purifié
dans les conditions décrites à l'exemple 1.
On obtient ainsi 27 mg de 35665 RP.
Ajouté à la nourriture des animaux l'antibiotique 35665 RP permet d'obtenir un accroissement de poids de l'animal plus rapide qu'avec des aliments qui en sont exempts. D'autre part cet antibiotique présente l'avantage d'être très stable au stockage et de pouvoir être mélangé à tous les produits habituel-lement donnés en nourriture aux animaux sans crainte d'altéra-tion au cours du stockage.
Un autre objet de la présente invention est constitué -par les aliments mixtes pour animaux ou les mélanges concentrés pour alimentation animale renfermant l'antibiotique 35665 RP.
La dose nécessaire pour produire un effet convenable ;
peut naturellement varier dans d'assez lar~es limites suivant les espèces animales et suivant la valeur nutritive des aliments eux-mêmes. D'une façon générale, il suffit que les rations a7imentaires mises à la disposition des animaux contiennent 1 à 50 g d'antibiotique 35665 RP par tonne d'aliment.
L'antibiotique 35665 RP peut être contenu en disper-sion uniformie dans des aliments composés complets, aux doses ci-dessus. Il peut être réparti dans des aliments complémentai-res qui en contiennent de 0,1 à 0,001 %, le plus souvent avec d'autres additifs tels que vitamines et sels minéraux. Ces aliments complémentaires peuvent être soit mélangés à la ration soit consommés tel~ quels et représentent habituellement 5 à
20 % de la ration.
Les "prémixes", utilisés pour la préparation des rations complètes ou des aliments complémentaires, contiennent habituellement de 0,05 % à 20 % d'antibiotique 35 665 RP, dilué
dans une charge alimentaire. Ils constituent un intermédiaire 86~L0 commode facilitant la répartition uniforme de l'antibiotique 35665 RP dans les aliments. Les "prémixes" eux-mêmes sont généralement obtenus à partir de concentrés qui contiennent 99,9 à 20 % d'antibiotique 35665 RP, additionné de dénaturants comestibles tels que colorants alimentaires, aromatisants, agents dispersants ou évitant l'agglomération et charges alimentaires. Un concentré peut contenir en poids par exemple 99 % d'antibiotique 35665 RP avec 0,1 % de colorant et 0,9 %
d'anti-agglomérant.
Les concentrés et "prémixes" sont généralement pulvéru-lents. Les aliments complémentaires et les aliments composés complets peuvent être soit pulvérulents, soit sous forme de granulés, préparés selon les techniques habituelles. Dans ces différentes compositions l'antibiotique 35665 RP peut être sous forme de fines particules libres ou recouvertes d'un enrobage.
L'administration de 1'antibiotique 35665 RP convient pour tous les animaux et notamment pour la volaille.
L'exemple suivant, donné à titre non limitatif, illustre une composition selon l'invention.
Exemple On prépare un aliment pour poussins ayant la composi-tion suivante (% en poids) :
- farine de blé .................. 15 %
- farine de mais ................. 45 %
- - matière grasses ................ .0,8 %
- farine de soja ................. 25 %
- farine de poisson .............. .7 %
- lait sec ....................... .1,2 %
- solubles de distillerie ........ .2 %
- complexe minéral vitaminisé .... .4 %
On répartit uniformément dans cet aliment l'antibioti-que 35665 RP a raison de 5 g ou 10 g par tonne d' al iment.
11~8610 Des poussins (STUD 160 Blancs) sont répartis en batteries à raison de 14 par case et l'on utilise 6 cases par ~ssai (soit 84 poussins se répartissant en 42 coquelets et 42 poulettes).
Les poussins sont placés en batteries chaudes de l'âge de 1 jour à 4 semaines, en batteries froides de 4 à
.. . . . .
8 semaines.
Les aliments sont distribués à partir du jour 1.
Les coquelets et poulettes sont pesés à 4 et 8 - 10 semaines.
On détermine alors :
l) le ~ain de poids de poulets nourris avec l'aliment additionné
de l'antibiotique 35665 RP aux doses indiquées précédemment par rapport à celui des poulets nourris avec L'aliment témoin (exprimé en %) 2) l'indice de- conversion (poids d'aliment consommé) des - gain de poids - poulets nourris avec l'aliment additionné de l'antibiotique 35665 RP aux doses indiquées précédemment par rapport à celui des poulets nourris avec l'aliment témoin (exprimé en %).
Les résultats sont rassemblés dans le tableau suivant :
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Claims (2)
1. Procédé de préparation d'une nouvelle substance antibiotique, désignée par le numéro 35665 RP, qui répond à la formule :
caractérisé en ce que l'on hydrolyse partiellement l'antibioti-que appelé nosiheptide dans une solution d'un acide minéral et d'un solvant organique neutre ou dans une solution aqueuse d'un acide organique contenant moins de 3 atomes de carbone, à une température comprise entre 40 et 120°C.
caractérisé en ce que l'on hydrolyse partiellement l'antibioti-que appelé nosiheptide dans une solution d'un acide minéral et d'un solvant organique neutre ou dans une solution aqueuse d'un acide organique contenant moins de 3 atomes de carbone, à une température comprise entre 40 et 120°C.
2. Un nouveau dérivé tel que défini à la revendication 1 lorsqu'il est préparé par le procédé de la revendication 1, ou ses équivalents chimiques manifestes.
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