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Die Erfindung bezieht sich auf Futterzusatzmittel für Nutztiere.
Bei der Aufzucht von Mast- und Nutztieren ist es aus wirtschaftlichen Gründen wünschenswert, dass die Tiere in möglichst kurzer Zeit und bei möglichst geringem Aufwand an Futter eine möglichst grosse Gewichtszunahme zeigen. In diesem Zusammenhang wurde bereits vorgeschlagen, dem Futter Wirksubstanzen zuzusetzen, die die Futterverwertung der Tiere durch günstige Beeinflussung der Darmflora verbessern. Als Substanzen dieser Art wurden bisher Antibiotika, wie Penicillin, Oxytetracyclin, Virginiamycin usw., sowie Sulfonamide und andere Antimikrobika verwendet.
Da Antibiotika in der Human- und Veterinärmedizin in grossem Umfang als Therapeutika zur Behandlung von Krankheiten dienen, sollten bei der Auwahl einer solchen Substanz zur Verwendung als Futtermittelzusatz für Nutztiere folgende Gesichtspunkte beachtet werden :
Das Antibiotikum sollte zu derjenigen Gruppe gehören, die in der Humanmedizin keine praktische Anwendung findet. Die Verwendung des Antibiotikums sollte bei den behandelten Tieren nicht zu einer Selektion von Bakterien mit Kreuzresistenz zu therapeutisch verwendeten Antibiotika führen. Ferner sollte das Antibiotikum bei hoher Affinität zu Mastfutter und Bakterien nur geringe Affinität zu tierischen Organen besitzen und praktisch nicht resorbiert werden. Es sollte vorwiegend gegen gram-positive Keime wirken und diese Wirkung auch unter anaeroben Bedingungen voll entfalten können.
Die vorgenannten Erfordernisse werden von den bisher zur Verwendung als Futtermittelzusatz vorgeschlagenen Antibiotika nicht oder nur teilweise erfüllt.
Erfindungsgemäss werden nun Futterzusatzmittel vorgeschlagen, die durch einen Gehalt an Avilamycin gekennzeichnet sind.
Die erfindungsgemässen Futterzusatzmittel enthalten 0, 1 bis 25 Gew.-% Avilamycin. Vorzugsweise enthalten die erfindungsgemässen Futterzusatzmittel 1 bis 5 Gew.-% Avilamycin.
Avilamycin ist ein Antibiotikum der Orthosomycingruppe. Es kann durch aerobe Züchtung von Streptomyces viridochromogenes A 23 575 (NRRL 2860) hergestellt werden (vgl. z. B. DE-PS Nr. 1116684 oder US-PS Nr. 3, 131, 126).
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tieren, insbesondere von Schweinen und Geflügel (Hühner, Puten, Gänse, Enten und Wachteln), aber auch für Kälber und Wiederkäuer (Rind, Schaf und Ziege).
Die erfindungsgemässen Futterzusatzmittel stellen Futtervormischungen dar, die je nach der gewünschten Endkonzentration im Fertigfutter 0, 1 bis 25 Gew.-%, vorzugsweise 1 bis 5 Gew.-%, Avilamycin enthalten.
Die erfindungsgemässen Futterzusatzmittel werden durch inniges Vermischen von Rein- bzw.
Roh-Avilamycin mit einem geeigneten Träger erhalten. Als Träger in einer solchen Vormischung sind organische und/oder anorganische Stoffe geeignet, die gute mischtechnische Eigenschaften und gute Kompatibilität mit dem jeweiligen Futtermittel besitzen. Geeignete Trägerstoffe sind bei-
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bene Weise hergestellte Roh-Avilamycin direkt als Vormischung verwendet werden. In bestimmten Fällen, beispielsweise bei der Herstellung von Milchersatz für Kälber, ist es zweckmässig, die Vormischung als"Wettable Powder"oder"Soluble Powder"zu formulieren.
Die Herstellung eines Fertigfutters erfolgt dann in der Weise, dass man das erfindungsgemässe Futterzusatzmittel mit den restlichen Futterkomponenten verdünnt, bis die gewünschte Endkonzentration von Avylamycin im Fertigfutter erreicht ist. Dabei geht man zweckmässig so vor, dass man das Futterzusatzmittel zunächst mit einer im Endfutter vorkommenden Futterkomponente weiterverdünnt und erst dann die restlichen notwendigen Futterkomponenten zufügt. Auf diese Weise wird eine besonders gleichmässige Verteilung von Avilamycin im Fertigfutter erhalten. Dies kann auch dadurch erreicht werden, dass man das Futterzusatzmittel erst mit der für das Fertigfutter notwendigen Mineralstoff-Spurenelement-Vormischung homogen vermengt und die erhaltene Mischung anschliessend mit den Hauptfutterkomponenten zu Fertigfutter verarbeitet.
Der Gehalt an Avilamycin in einem derartigen Fertigfutter kann innerhalb der Grenzen von 1 bis 500 ppm variieren, je nachdem ob das Futter als Alleinfutter oder nur als Ergänzungsfutter dient.
Beim Einsatz von Avilamycin in der Ernährung von Wiederkäuern kann es ferner zweckmässig
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sein, eine Formulierung zu wählen, welche eine ungestörte Passage des Pansens ermöglicht. Dies kann beispielsweise durch Coating oder nach den bekannten Rumen by-pass Methoden erreicht werden.
Durch die Verwendung der erfindungsgemässen Futterzusatzmittel kann auf Grund ihres Gehaltes an Avilamycin, das eine harmonisierende Wirkung auf die Darmflora besitzt, ein damit präparier- tes Mastfutter voll ausgenutzt werden, was zu beschleunigtem Wachstum der Tiere führt. Die vor- teilhafte Wirkung des Avilamycins besteht insbesondere darin, dass es bei gleichzeitiger Schonung der Lactobacillen die als Toxinbildner bekannten Clostridien und Enterococcen unterdrückt, anderseits jedoch eine übermässige, auf Kosten von Clostridien und Enterococcen erfolgende Entwicklung der gram-negativen coliformen Flora vermeidet. Auf diese Weise wird ein Gleichgewicht zwischen Lactobazillen und Coliformen im Darm erreicht, was für die Aufrechterhaltung einer normalen physiologischen Darmflora wesentlich ist.
Avilamycin besitzt ausserdem eine hohe Affinität zu Mastfutter, Cellulose und Bakterien.
Die Bindung des Avilamycins an tierische Organe ist dagegen schwach. Dadurch wird eine unerwünschte Resorption des Avilamycins weitgehend vermieden. Avilamycin entfaltet unter anaeroben Bedingungen eine stärkere Wirkung als in Gegenwart von Sauerstoff und wirkt ausschliesslich gegen gram-positive Keime. Gram-negative Keime, insbesondere Enterobacteriaceen werden durch Avilamycin nicht gehemmt. Es findet daher keine Beeinflussung der Resistenzverhältnisse in der R-Faktor tragenden Enterobacteriaceenflora des Darmes von Nutztieren statt. Ferner findet Avilamycin keine therapeutische Verwendung in der Humanmedizin. Es besteht auch keine Kreuz-Resistenz zwischen Avilamycin und humanmedizinisch wichtigen Antibiotika, wie z. B. Dihydrostreptomycin, Neomycin, Benzylpenicillin, Erythromycin, Oxytetracyclin, Chloramphenicol und Novobiocin.
Die Herstellung und Verwendung der erfindungsgemässen Futterzusatzmittel wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert :
Beispiel 1 : Herstellung von Avilamycin a) Durch aerobe Züchtung von Streptomyces viridochromogenes A 23575 (NRRL 2860) auf einem sterilisierten, pro Liter Wasser 20 g Fleischmehl, 20 g Malzextrakt und 10 g Calciumcarbo- nat enthaltenden Nährmedium wird bei PH 7,2 und einer Inkubationszeit von 24 h eine
Avilamycin enthaltende Kulturlösung hergestellt. Nach beendigter Fermentation wird die
Avilamycin enthaltende wässerige Lösung durch Filtration vom Mycel und andern festen
Bestandteilen getrennt und das Filtrat mit Chloroform extrahiert. Aus dem konzentrierten
Chloroform-Extrakt wird Avilamycin durch Zugabe von Petroläther ausgefällt.
Das auf diese Weise erhaltene Roh-Avilamycin stellt ein schwach gelb-braun gefärbtes Pulver dar, das etwa 50 Gew.-% Avilamycin enthält. Es kann direkt als Futterzusatzmittel verwendet werden. Durch Kristallisation des Rohprodukts aus Aceton/Äther oder Aceton/Was- ser werden farblose Kristalle erhalten. b) Zur Herstellung eines technischen Roh-Avilamycins kann die Avilamycin enthaltende Fer- mentationslösung wie folgt aufgearbeitet werden :
Die, wie unter a) beschrieben, hergestellte Kulturlösung wird mit Hilfe eines Dispax-Gerä- tes homogensiert und in einem Zerstäubungstrockner mit Zweistoffdüsen im Gleichstrom getrocknet.
Die Eintrittstemperatur der erwärmten Luft beträgt 180 C. Das mit Nährlösungs- und Zellbestandteilen vermischte Roh-Avilamycin wird in Form eines feinen, hellen und fast geruchlosen Pulvers erhalten, das direkt als Futterzusatzmittel verwendet werden kann. Der Gehalt des sprühgetrockneten Produkts an Avilamycin wird durch Extraktion mit Chloroform oder Essigester und nachfolgende mikrobiologische oder dünnschichtchromato- graphische Bestimmung ermittelt.
Beispiel 2 : Herstellung eines Futterzusatzmittels
In einem Mischer werden 98 kg Weizennachmehl und 2 kg Roh-Avilamycin (hergestellt nach Beispiel 1) innig vermischt und anschliessend gemahlen. Man erhält auf diese Weise ein Futterzusatzmittel mit einem Gehalt von 1 Gew.-% Avilamycin.
Beispiel 3 : Herstellung eines Futterzusatzmittels
49 kg Calciumcarbonat und 1 kg Roh-Avilamycin (hergestellt nach Beispiel 1) werden in einem Mischer innig gemischt und anschliessend gemahlen. Man erhält auf diese Weise ein erfin-
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dungsgemässes Futterzusatzmittel mit einem Gehalt von 1 Gew.-% Avilamycin.
Beispiel 4 : Herstellung eines Futterzusatzmittels
Durch Vermischen von 10 kg Roh-Avilamycin (hergestellt nach Beispiel 1) und 90 kg Maismehl und anschliessendes Mahlen wird ein Futterzusatzmittel erhalten, das 5 Gew.-% Avilamycin enthält.
Beispiel 5 : Geflügelmastversuch
In einem zwei Wochen dauernden Versuch wird die Wirkung von Avilamycin auf Zuwachs und Futterverwertung von Eintagsküken (Hubbard) geprüft. Als Grundfutter dient eine experimentelle Stressdiät mit einem hohen Anteil an weissen Bohnen. Eine solche Diät führt im Vergleich zu einer Normaldiät zu einem verlangsamten Wachstum und zu einer schlechteren Futterverwertung. Diese Depression kann jedoch durch Zusatz von wachstumsfördernd wirkenden Substanzen weitgehend aufgehoben werden (vgl. Fernandez et al. Poult. Sci. H, 1973, 2299-2305).
Avilamycin wird dem Futter in einer Konzentration von 180 ppm zugemischt. Es wird eine Negativ-Kontrolle mit Avilamycin-freiem Futter mitgeführt. Pro Behandlung werden 4 Gruppen (2 if uni 2 si? ) zu je 10 Eintagsküken in beheizbare Käfige eingestallt. Futter und Trinkwasser stehen ad libitum zur Verfügung. Das Gewicht der Küken wird bei Versuchsbeginn und nach 2 Wochen (Versuchsende) gruppenweise bestimmt und die Futterverwertung auf Grund des in dieser Periode konsumierten Futters berechnet. Die erhaltenen Ergebnisse sind aus der nachfolgenden Tabelle ersichtlich.
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<tb>
<tb>
Zuwachs <SEP> Futterverwertung
<tb> Behandlung-Dosis <SEP> absolut <SEP> % <SEP> Diff. <SEP> zu <SEP> absolut <SEP> % <SEP> Diff. <SEP> zu
<tb> g <SEP> Neg.-Kontr. <SEP> kg <SEP> Neg.-Kontr.
<tb>
Neg.-Kontrolle-137-1, <SEP> 95 <SEP>
<tb> Avilamycin <SEP> 180 <SEP> ppm <SEP> 182 <SEP> + <SEP> 32, <SEP> 8 <SEP> 1,71 <SEP> + <SEP> 12, <SEP> 3
<tb>
Beispiel 6 : Geflügelmastversuch
Die wachstumsfördernde Wirkung von Avilamycin wird in einem 4 Wochen dauernden Versuch geprüft. Als Avilamycin enthaltendes Futter dient die nach Beispiel 2 hergestellte Diät mit 20 ppm Avilamycin. Das Futter steht den Tieren während der gesamten Versuchsdauer ad libitum zur Verfügung.
Für die beiden Behandlungen (Negativ-Kontrolle, 20 ppm Avilamycin) werden je 8 Gruppen (4 Cr und 4 $) zu je 10 Eintagsküken (Hubbard) verwendet. Die Küken werden gruppenweise gewogen und in beheizbare Käfige eingestallt. Weitere Wägungen erfolgen nach 2 und 4 Wochen (Versuchsende). Gleichzeitig wird jeweils der Futterkonsum bestimmt. Das Versuchsergebnis bei Versuchsende ist aus der nachfolgenden Tabelle ersichtlich.
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<tb>
<tb>
Zuwachs <SEP> Futterverwertung
<tb> Behandlung-Dosis <SEP> absolut <SEP> % <SEP> Diff. <SEP> zu <SEP> absolut <SEP> % <SEP> Diff. <SEP> zu
<tb> g <SEP> Neg.-Kontr. <SEP> kg <SEP> Neg.-Kontr.
<tb>
Neg.-Kontrolle-634-1, <SEP> 782 <SEP>
<tb> Avilamycin <SEP> 20 <SEP> ppm <SEP> 705* <SEP> + <SEP> 11, <SEP> 2 <SEP> 1, <SEP> 713 <SEP> + <SEP> 3, <SEP> 9 <SEP>
<tb>
* = signifikant verschieden von Neg.-Kontrolle P < 0,05
Beispiel 7 : Geflügelmastversuch
Die wachstumsfördernde Wirkung von Avilamycin wird in einem 6 Wochen dauernden Versuch geprüft. Als Avilamycin enthaltendes Futter dient die nach Beispiel 3 hergestellte Diät mit 5 ppm Avilamycin. Das Futter steht den Tieren während der ganzen Versuchsdauer ad libitum zur Verfü-
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gung. Als Neg.-Kontrolle dient das gleiche Grundfutter ohne jeglichen Zusatz. Während des Versuchs werden die Tiere in Ehret-Batterien mit Käfigheizung gehalten.
Den beiden Behandlungen werden 12 Gruppen (6 0""und 6 ) mit je 12 Küken zufällig zugeordnet. Während des Versuchs werden folgende klimatische Bedingungen eingehalten :
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<tb>
<tb> Raumtemperatur <SEP> zirka <SEP> 23 C
<tb> Käfigtemperatur <SEP> 1. <SEP> Woche <SEP> 320C <SEP>
<tb> 2. <SEP> + <SEP> 3. <SEP> Woche <SEP> 300c <SEP>
<tb> 3. <SEP> + <SEP> 5. <SEP> Woche <SEP> 26 C
<tb> 6. <SEP> Woche <SEP> 230C
<tb>
Luftfeuchtigkeit 35 bis 50%
Zur Auswertung des Versuchs werden die Küken vor, während und am Ende des Versuchs gruppenweise gewogen, wobei gleichzeitig der Futterkonsum bestimmt wird. Das Versuchsergebnis ist aus der nachfolgenden Tabelle ersichtlich.
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<tb>
<tb>
Zuwachs <SEP> Futterverwertung
<tb> Behandlung-Dosis <SEP> absolut <SEP> % <SEP> Diff. <SEP> zu <SEP> absolut <SEP> % <SEP> Diff. <SEP> zu
<tb> g <SEP> Neg.-Kontr. <SEP> kg <SEP> Neg. <SEP> -Kontr. <SEP>
<tb>
Neg.-Kontrolle-1402-1, <SEP> 904 <SEP>
<tb> Avilamycin <SEP> 5 <SEP> ppm <SEP> 1447 <SEP> -I- <SEP> 3, <SEP> 2 <SEP> 1, <SEP> 849* <SEP> -I- <SEP> 2, <SEP> 9 <SEP>
<tb>
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Beispiel 8 : Schweinemastversuch
Die wachstumsfördernde Wirkung von Avilamycin am Schwein wird in einem 4 Wochen dauernden Versuch bestimmt und mit einer Negativ-Kontrolle verglichen. Als Avilamycin enthaltendes Futter dient eine Diät mit 25 ppm Avilamycin. Alle Tiere erhalten das gleiche Grundfutter bereits vor Versuchsbeginn. Während des Versuchs dient das gleiche Grundfutter als Negativ-Kontrolle. Es wird rationiert gefüttert (Mehlform, Bodenfütterung, wobei Wasser ad libitum zur Verfügung steht).
Jede Behandlung umfasst 12 Ferkel in drei Gruppen zu je 4 Tieren, die bei Versuchsbeginn ein durchschnittliches Gewicht von 9,5 kg aufweisen.
Das Versuchsergebnis ist aus der folgenden Tabelle ersichtlich.
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<tb>
<tb>
Tage <SEP> 0-28
<tb> Behandlung <SEP> ppm <SEP> Anfangsgewicht
<tb> ZW <SEP> und <SEP> %uale <SEP> diff. <SEP> FV <SEP> und <SEP> %uale <SEP> Diff.
<tb> in <SEP> kg
<tb> zu <SEP> Neg. <SEP> -Kontr. <SEP> zu <SEP> Nge.-Kontr.
<tb>
1 <SEP> Kontrolle <SEP> - <SEP> 9,12 <SEP> 236 <SEP> 1,97
<tb> - <SEP> -
<tb> 3 <SEP> avilamycin <SEP> 25 <SEP> 9,59 <SEP> 286 <SEP> 1,74
<tb> +21,2 <SEP> +11,7
<tb>
ZW = täglicher Zuwachs in g FV = Futterverwertung (= kg Futter pro kg Zuwachs)
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Beispiel 9 : Schweinemastversuch
Die wachstumsfördernde Wirkung von Avilamycin wird in einem 8 Wochen dauernden Versuch mit einem Futter mit 12,5, 25,50 und 100 ppm Avilamycin geprüft. Als Vergleich dient das gleiche Grundfutter ohne jeden Zusatz (Negativ-Kontrolle).
Der Test wird mit 2 zeitlich gestaffelten Einstallungen durchgeführt. Bei einer ersten Einstallung werden 20 männliche (kastriert) und 20 weibliche Ferkel unter Berücksichtigung von Geschlecht und Abstammung auf 10 Gruppen zu je 4 Tieren aufgeteilt. Je eine Gruppe männlicher
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3 Wochen später in einer zweiten Einstallung wiederholt, so dass gesamthaft jede Behandlung an je 2 Gruppen männlicher und weiblicher Tiere zu je 4 Tieren geprüft wird. Die Gesamtversuchsdauer beträgt 8 Wochen. Nach 4 und 8 Wochen werden der durchschnittliche Gewichtszuwachs und die Futterverwertung bestimmt. Die Versuchsergebnisse sind aus der nachfolgenden Tabelle ersichtlich.
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<tb>
<tb>
Anfangs- <SEP> Tage <SEP> 1 <SEP> bis <SEP> 28 <SEP> Tage <SEP> 1 <SEP> bis <SEP> 56
<tb> gewicht
<tb> ZW <SEP> FV <SEP> ZW <SEP> FV
<tb> kg
<tb> Behandlung <SEP> ppm <SEP> und <SEP> %uale <SEP> und <SEP> %uale <SEP> und <SEP> %uale <SEP> und <SEP> %uale
<tb> Alter <SEP> diff. <SEP> zu <SEP> Diff. <SEP> zu <SEP> Diff. <SEP> zu <SEP> Diff. <SEP> zu
<tb> in <SEP> Tagen <SEP> Nge. <SEP> -Kontr. <SEP> Neg.-Kontr. <SEP> Neg.-Kontr. <SEP> Neg.-Kontr.
<tb>
Kontrolle <SEP> - <SEP> 9,9/ <SEP> 257 <SEP> 1,88 <SEP> 337 <SEP> 2,07
<tb> 48 <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> Avilamycin <SEP> 12,5 <SEP> 10,5 <SEP> 263 <SEP> 1,83 <SEP> 348 <SEP> 2,00
<tb> (A-23575-N-OK <SEP> 56) <SEP> 48 <SEP> +2,3 <SEP> +2,7 <SEP> +3,3 <SEP> +3,4
<tb> Avilamycin <SEP> 25 <SEP> 10,9/ <SEP> 268 <SEP> 1,80 <SEP> 358 <SEP> 1,95
<tb> (A-23575-N-OK <SEP> 56) <SEP> 48 <SEP> +4,3 <SEP> +4,3 <SEP> +6,2 <SEP> +, <SEP> 58
<tb> Avilamycin <SEP> 50 <SEP> 10,3 <SEP> 281 <SEP> 1,71 <SEP> 371 <SEP> 1,88
<tb> (A-23575-N-OK <SEP> 56) <SEP> 48 <SEP> +9,3 <SEP> +9,0 <SEP> +10,1 <SEP> +9,2
<tb> Avilamycin <SEP> 100 <SEP> 9,7/ <SEP> 282 <SEP> 1,70 <SEP> 365 <SEP> 1,90
<tb> (A-23575-N-OK <SEP> 56) <SEP> 48 <SEP> +9,7 <SEP> +9,6 <SEP> +8,3 <SEP> +, <SEP> 82
<tb>
zw = täglicher Zuwachs in g
FV = Futterverwertung (= kg Futter pro kg Zuwachs)
Die vorstehenden Beispiele zeigen,
dass Avilamycin bei Verabreichung über das Futter sowohl bei Broilern als auch bei Schweinen einen deutlich positiven Einfluss auf Gewichtszuwachs und Futterverwertung ausübt.
Beispiel 10 : Wettable Powder
Ein wettable powder, das als Zusatz zu Tränken für Haus- und Nutztiere, insbesondere zu Milch beziehungsweise Milchersatz für Kälber, geeignet ist, wird durch Vermischen von
25 Gew.-Teile Roh-Avilamycin (50% ig)
5 Gew.-Teile Na-Dibutylnaphthalinsulfonsäure (Tinovetin B)
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60 Gew.-Teile Bolus alba
5 Gew.-Teile Kieselsäure K 320 (hochdisperse Kieselsäure) erhalten. Dabei kann an Stelle von Bolus alba auch Kaolin oder Champagnekreide als Träger verwendet werden.
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Beispiel 11 : Soluble Powder
Ein soluble powder, das als Zusatz zu Tränken für Haus- und Nutztiere, insbesondere zu Milch beziehungsweise Milchersatz für Kälber, geeignet ist, wird durch Vermischen von
40 Gew.-Teile Roh-Avilamycin (50% ig)
55 Gew.-Teile Natriumchlorid
5 Gew.-Teile Kieselsäure K 320 (hochdisperse Kieselsäure) erhalten. An Stelle von Natriumchlorid kann auch Zucker als Träger verwendet werden.
PATENTANSPRÜCHE :
1. Futterzusatzmittel für Haus- und Nutztiere, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Avila- mycin.