DE1812471C3 - Bis-Harnstoffaddukte von Macrolidantibiotica und diese enthaltende veterinärmedizinische Mittel sowie Futtermittel - Google Patents
Bis-Harnstoffaddukte von Macrolidantibiotica und diese enthaltende veterinärmedizinische Mittel sowie FuttermittelInfo
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Description
Schließlich haben H u η g a ι e und Mitarbeiter (Journal
of Animal Science. Bd. 14. S. 997 [1955]) bei
einigen Tests in vitro gefunden, dall durch die Anwesenheit hoher Mengen von Chlortetraeyclin die
gesamten Fermentationsprodukte bei einer typischen Pap.senrlora verringert werden.
Abgesehen davon ist es allgemein bekanin. JaIi in
den \nfangsstadien der oralen Behandlung von ausgewachsenen
Wiederkäuern mit Antihiotica hüutisi eine Zeit der Anorexic mit oder ohne Diarrhöe auftritt. Diese unerwünschten Nebenwirkungen wurden
auch festgestellt, wenn Macrolidantibiotica. heispielsweise
Tylosin, an Wiederkäuer verabreicht werden. Fs besteht daher ein Bedarf an besser geeigneten For-η\·ι!
von Antibiutica zur oralen Verabreichung an Wiederkäuer.
Ote erfindungsgemäßen Bis-Harnstoffuddukic von
Macrolidantibiotica der oben angegebenen allgemeinen Formel besitzen nun die vorstehend erwähnten
Nachteile nicht, und sie zeichnen sich durch eine wesentlich bessere Verträglichkeit aus. Bei der oralen
Verabreichung an Wiederkäuer sind sie gegen chemischen Abbau im Pansen praktisch beständig, und sie
werden erst nach Eintritt in den Labmagen in die antibiotisch
aktive Substanz umgewandelt und erlangen dort ihre volle therapeutische oder wachstumsfördernde
Wirkung. Dadurch werden die Störungen der Mierollora des Pansens vermieden, die von Tylosin.
Magnamycin oder Spiramycin verursacht weiden.
Die Vorteile der erfindungsgemäßen Bis-HarnstolT-addukte
zeigen sich bei der Verwendung zur Behandlung von Wiederkäuern gegen Infektionen durch grampositive
Organismen, chronischen Erkrankungen der Atemwege oder zur Erhöhung der Gewichtszunahme
der Futterverwertung oder bei beiden Verwendungszwecken. Diebetreffenden Bis-Harnsioff-Adduktesind
im Pansen praktisch ohne antibiotische Wirkung, und sie wirken sich nicht nachteilig auf das Wachstum
oder den Metabolismus der wichtigen Pansenmieroflora
aus. Sie sind ferner chemisch stabil und bei dem praktisch neutralen pH-Wert des Pansens hydiolysebeständig.
Gelangen diese Bis-Harnstoffaddukte jedoch in den sauren Labm-igen, so sind sie bei den
dort herrschenden pH-Werten chemisch unbeständig und werden rasch zu dem ursprünglichen Antibioticum
oder in manchen Fällen zu einer Mischung des ursprünglichen Antibioticums und einem durch
den sauren Abbau gebildeten antibiotischen aktiven Produkt des ursprünglichen Antibioticums hydrolysiert.
Damit wird die orale Verabreichung der betreffenden Antibiotica an Wiederkäuer der oralen
Verabreichung dieser Antibiotica an Nichtwiederkäuer
angeglichen. Im letzteren Fall gelangt das aktive Antibioticum unmittelbar in den Magen, der einen
sauren pH-Wert aufweist, aus dem es entweder als solches oder als antibiotisches Abbauprodukt resorbiert
wird.
Infolge ihrer Stabilität im Pansen von Wiederkäuern rufen die erfindungsgemäßen Verbindungen bei oraler
Verabreichung keine intestinalen Störungen. Anorexie oder Diarrhöe hervor. Es wird also die volle therapeutische
und/oder wachstumsfördernde oder die Futterverwertung verbessernde Wirkung des betreffenden
Antibioticums ohne die üblicherweise auftretenden unerwünschten Nebenwirkungen erzielt.
Wird beispielsweise das Tylosin-Bis-llarnstoffaddukt
des Beispiels 1 an Kühe in einer Menge von 250 mg Kuh und Tag verabreicht, so wird, wenn
überhaupt, nur ein geringes Absinken der Futteraufnahme zu Beginn, wie es beispielsweise bei Verabreichung
von Tylosin allein auftritt, und keine merkliche Wirkung auf die Celluloseverdauung oder die
Verwertung von Stickstoff, dei nicht aus Protein stamint, festgestellt. Ferner tritt weder Diarrhöe noch
Appetitmangel auf.
Aus den folgenden Versuchen sind die vorteilhaften Eigenschaften desTylosin-Bis-Harnstoffadduktes
(Beispiel) gegenüber bekannten Antibiotica ersichtlich.
Für diese Versuche wurde ein Panseninokulum aus Pansenflüssigkeil hergestellt, die einem Stier, der ein
Futter mit hohem Cellulosegehalt erhielt, über eine Fistel entnommen wurde. Zur Herstellung dieses
Inokulums wurde der Panseninhalt durch vier Lagen Gaze abgeseiht. Der von der Gaze zurückgehaltene
Anteil wurde in einer gleichen Volumenmenge eines Phosphat-Bicarbonat-Puffers mit der nachstehend
angegebenen Zusammensetzung bei 37'C resuspendiert und erneut durch die Gaze abgeseiht. Die erhaltene
Pansenflüssigkeit wurde etwa 30 Minuten absitzen gelassen. Während dieser Zeit setzten sich die
Protozoen am Boden ab, während kleine Mengen teilchenförmigen Materials an die Oberfläche stiegen.
Die Protozoen und die flüssige Phase wurden abgetrennt und als Panseninokulum verwtndet. Vor der
Verwendung wurde das Inokulum mit einer gleichen Volumenmenge eines vorher mit Kohlendioxyd gesättigten
Phosphatbicarbonatpufiers folgender Zusammensetzung verdünnt:
Zusammensetzung der | |
Nährpuflermischung | |
NaH2PO4 | 0,316 |
KH2PO4 | 0,152 |
NaHCOj | . 2,260 |
KCl | 0,375 |
NaCl | 0,375 |
MgSO4 | 0,112 |
CuCU | 0,038 |
FeSO4 | 0,008 |
MnSO+ | 0,004 |
ZnSO4 | 0,004 |
CuSO4 | 0,002 |
CuCU | 0,001 |
Das verdünnte Inokulum wurde dann mit Cellulose in einer Menge von 5 g/l und Harnstoff in einer Menge
von 1 g 1 versetzt. Die Mischung wurde in Kohlendioxydatmosphäre 30 Minuten lang inkubiert. Dann
wurden aliquote Proben von jeweils 25 ml entnommen und in kleine Brutkolben übergeführt, die mit Einweggasventilen
versehen waren, damit überschüssiges Gas entweichen konnte und anaerobe Bedingungen aufrechterhalten
wurden. Die Brutkolben wurden imit Tylosin, Chlorletracyclin und Oxytetracyclin in einer
Konzentration von 1 mcg/ml versetzt,und in einen
('5 weiteren Kolben wurde das Tylosin-Bis-Harnstoffaddukt
des Beispiels 1 in einer solchen Menge gegeben, daß nach der Hydrolyse des Addukts 1 meg ml
Tylosin entsteht. Ein anderer Kolben diente als
Kontrolle (Blindprobe). Dann wurden die Kolben 24 Stunden lang inkubiert. Nach beendeter Inkubation
wurde der pH-Wert festgestellt. Hierauf wurden in jfden Kolben 5 ml 20%iger Metaphosphorsäure gegeben.
Der Kolbeninhalt wurde eingefroren, dann aufgetaut und zentrifugiert. Zur gaschromatographischen
Bestimmung flüchtiger Fettsäuren mit kurzer Kette wurde der überstehenden Flüssigkeit eine Probe
entnommen. Der übrige Kolbeninhalt wurde mit 20 ml 80%iger Essigsäure und 2 ml Salpetersäure
vermischt, und die Mischung wurde 30 Minuten viuf
130 C erwärr.t. um sämtliche Stoffe außer Cellulose abzubauen. Nach dem Erwärmen wurden in jeden
Kolben 20 ml Äthylalkohol gegeben, und das unlösliche Material, hauptsächlich Cellulose, wurde abzentrifugiert.
In der folgenden Tabelle I sind die Ergebnisse dieses Versuchs aufgeführt. In Spalte 1 ist das für die Behandlung
verwendete Antibioticum und in Spalte 2 der Mittelwert der verdauten Cellulose in Prozent (aus
drei Inkubationen) angegeben.
Für die Behandlung verwendetes
Antibioticum
Antibioticum
Tylosin-Bis-Hamstoffaddukt
(Beispiel 1)
Tylosin
Chlortctracyclin
Oxytctracyclin
Kontrolle (Blindprobe)
Mittelwert der
verdauten Cellulose
1%)
69.6
30.3
12.9
16.8
76.3
30.3
12.9
16.8
76.3
In der nachstehenden Tabelle II wird die Wirkung der verwendeten Antibiotica auf die Bildung flüchtiger
Fettsäuren angegeben.
Für die Behandlung verwendetes
Antibioticum
Antibioticum
Tylosin-Bis-Harnstoffaddukt
(Beispiel 1)
Tylosin
Chlortetracyclin
Oxytetracyclin
Kontrolle (Blindprobe)
Mittelwert für
flüchtige Fettsäuren
ImM mil
27.0
8.6
3.4
2.0
8.6
3.4
2.0
29.2
Aus den vorstehenden Ergebnissen ist zu ersehen, daß sich das erfindungsgemäße Tylosin-Bis-Harnstoffaddukt
nur wenig oder überhaupt nicht auf den Prozentsatz verdauter Cellulose oder auf die Bildung
flüchtiger Fettsäuren durch die Pansenflora auswirkt, während die anderen Antibiotica, darunter Tylosin
allein, einen nachteiligen Einfluß auf diese beiden Pansenfunktionen ausüben.
Das Tylosin-Bis-Harnstoffaddukt (Beispiel 1) hat sich auch bei der praktischen Anwendung als sehr
wirksam erwiesen. Die in der folgenden Tabelle 111 aufgeführten Ergebnisse wurden bei einem 28 Tage
dauernden Fütterungsvcrsiich mit Stierjährlingen erhalten,
die Futter mit hohem Rauhfuttergehalt erhielten. In Snaltc 1 ist die Zahl der Stiere in jeder
Fütteruniisuruppe. in Spalte 2 die täglich verabreichte
Antibioticummenüe pro Stier, sofern Antibioticum «eacl-.en wurde, in Spalte 3 die tägliche Gewichtszunahme
pro Stier in Kilogramm, in Spalte 4 die tägs l-'che Futtermenae pro Stier in Kilogramm und in
Spalte 5 die Fiittennenge in Kilogramm angegeben
pro Kilogramm Gewichtszunahme.
Tabelle IU | Tägliche Antibiolicum- menge im Futter |
keine | Gewichts zunahme pro Stier und Tag |
Futter pro Slier und Tag |
l-uttei | |
Tylosin. | ku Ge- vvichi /U- |
|||||
Zahl der Stiere in jeder |
j | 250 mg | Ikgl | Ikg) | nahmt | |
Gruppe | 11 | Tylosin-Bis- | Ikpl | |||
11 | Harnstoff | 0.60(1,33) | 9,39(20,7) | |||
addukt mit | 0.63(1.38) | 9,58(21,1) | 1 5.5 | |||
11 | 250 mg | 15.3 | ||||
Tvlosinakti- | 0.68(1.50) | 9.62(21,2) | ||||
vität | 14.1 | |||||
(Beispiel 1) | ||||||
Wie aus der vorstehenden Tabelle zu ersehen ist. war die tägliche Gewichtszunahme bei Stieren, die
das Tylosin-Bis-Harnstoffaddukt erhielten, größer als
bei Stieren, die eine äquivalente Menge Tylosin erhielten oder bei einer Kontrollgruppe, und die Futterverwertung
(Futtermenge-.Gewichtszunahme) war ebenfalls erhöht. Ferner zeigten die Stiere, die Tylosin-Bis-Harnstoffaddukt
erhielten, keine der unerwünschten Nebenwirkungen, die oben beschrieben wurden.
Das Tylosin-Bis-Harnstoffaddukt kann zur Uehandlung von Wiederkäuern verwendet werden, die
unter verschiedenen pathogencn Zuständen, bcispielsweise
Leberabszeß, verursacht durch Spherophorus
nccrophorus;
nccrophorus;
Klauenseuche, verursacht durch Clostridium
chauvoei;
Enterotoxämie, verursacht durch Clostridium
perfringens;
Malignes ödem, verursacht durch Clostridium
septicum;
septicum;
Tetanus, verursacht durch Clostridium tctani und
Pneumonie. wahrscheinlich durch einen Komplex von Viren. Mycoplasma und Bakterien verursacht.
leiden.
Dosierungen des Tylosin-Bis-Hamstoftaddukts. bis
zu 250 mg Tier und Tag wirken gegen alle obengenannten Organismen prophylaktisch und verhindern
außerdem Pneumonie. Zur Behandlung pathologischer Störungen können höhere Dosierungen bis zu
2000 mg Tier und Tag erforderlich sein.
Ferner kann das Tylosin-Bis-Harnstoffaddukt /ur FJiminicrung von Coccidien bei Rindern und Schafen
verwendet werden.
Diese Coccidien sind Parasiten, welche Epithelzellen des Intestinaltrakts befallen, in denen sie sich
zuerst asexuell vermehren und dann in den Wirtszellen sexuell reproduzieren. Um alle Anzeichen für
die Organismen und ihre schädigende Wirkung auf das Tier zu beseitigen, können Dosierungen bis zu
2000 mg/Tier und Tag erforderlich sein.
Die erfindungsgemäßen Bis-Harnstoffaddukte von Magnamycin, Spiramycin A und anderen Vertretern
der Spiramycinreihe können an Wiederkäuer zu |0
therapeutischen Zwecken oder zur Verbesserung der Gewichtszunahme und/oder Futterverwertung in der
gleichen Weise wie das Tylosin-Bis-Harnstoffaddukt oral verabreicht werden. Diese Bis-Harnstoffaddukte
sind ebenfalls beim pH-Wert des Pansens praktisch iS
beständig und antibiotisch inaktiv, werden jedoch nach Eintritt in den Labmagen zum ursprünglichen
Antibioticum hydrolysiert, das dann in dieser Form wirken kann. Wie beim Tylosin-Bis-Harnstoffadduki
treten bei ihrer Verabreichung höchstens minimale Nebenwirkungen auf. Der Dosierungsbereich ist der
gleiche wie Tür das Tylosin-Bis-Harnstoffaddukt.
Zur Verabreichung der erfindungsgemäßen Bis-Harnstoffaddukte von Macrolidantibiotica an Wiederkäuer
werden die Verbindungen in dieser Form mit dem Futter vermischt. Sie können auch mit Gelatine
oder anderen Stoffen dieser Art überzogen und dann mit dem Futter gemischt werden. Schließlich können
sie in Bolusform verabreicht werden, wie es bei der Verabreichung von therapeutischen Anlibioticumdosen w
an Rinder üblich ist.
Die Bis-Harnstoffaddukte von Macrolidantibiotica der oben angegebenen allgemeinen Formel werden
dadurch hergestellt, daß man in üblicher Weise wenigstens 2 Mol eines Harnstoffs der allgemeinen
Formel NH2 — CO -- Am, in der Am die oben angegebene
Bedeutung besitzt, mit 1 Mol Tylosin. Magnamycin oder Spiramycin in einem neutralen oder basischen
Medium umsetzt.
Durch Reaktion der Aldehydgruppe des betreffenden Antibioticums mit der Harnstoffvcrbindung wird
1 MoI Wasser abgespalten.
Als Harnstoffverbindung eignet sich neben Harnstoff beispielsweise N-Methylharnstoff. N.N-Düithylharnstoff.
N - η - Butylharnstoff, N - Allylharnsto(T, N - Crotylharnstoff, N - Methyl - N - allylharnsloff,
N - Phenylharnstoff, N - (p - Chlorphenyl) - harnstoff.
N - (o - Tolyl) - harnstoff und N-(p-Trifluormethylphenyl
!-harnstoff.
Im allgemeinen wird in der Weise gearbeitet, daß das betreffende Macrolidantibioticum. gewöhnlich in
der Salzform, zu einer gesättigten, wäßrigen oder alkoholischen Lösung der entsprechenden Harnstoffverbindung
zugegeben wird. Es entsteht dabei ein dicker Sirup, der bei Zimmertemperatur stehengelassen
wird, bis die Analyse, vorzugsweise durch Dünnschichtchromatographie, ergibt, daß praktisch
das gesamte Antibioticum in ein Bisharnstoffaddukt übergeführt worden ist. Wenn der analytische Nachweis
zeigt, daß die Bildung des Addukts praktisch vollständig ist, wird das Produkt durch Verdünnen
der Reaktionsmischung mit 1 bis 2 Volumteilen Wasser. Einstellung des pH-Werts der wäßrigen Mischung
auf etwa 9.0 und anschließendes Sättigen der Mischung mit Natriumchlorid isoliert. <>?
Der entstandene Niederschlag wird, wie üblich, z. B.
durch Filtration, abgetrennt und durch Auflösen in einem organischen Lösungsmittel, im allgemeinen
Chloroform, Waschen der organischen Schicht mit Wasser, Abtrennen der organischen Schicht und Entfernung
des Lösungsmittels bei vermindertem Druck gereinigt. Durch Umkristallisieren des erhaltenen
festen amorphen Rückstands aus einem wasserfreien organischen Lösungsmittel kann dann das gebildete
Addukl als weiße kristalline Substanz erhalten werden.
Tylosin-Bis-Harnstoffaddukt
100 g Tylosintartrat werden in einer Lösung von 100 g Harnstoff in 100 ml Wasser gelöst. Die erhaltene
Mischung wird stehengelassen, bis die Dünnschichtchromatographie ergibt, daß die Bildung des Addukts
praktisch beendet ist. Für die Dünnschichtchromatographie wird Kieselsäuregel als Substrat in Verbindung
mit einem 1:9-Lösungsmittelsystem aus Diäthylamin und Äthylacetat verwendet. In diesem System
verbleibt das Tylosin-Bis-Harnstoffaddukt an der Aufgabestelle, während Tylosin kurz hinter der Lösungsmittelfront
wandert.
Zur Isolierung des gebildeten Tylosin-Bis-Harnstoffaddukts
wird die Reaktionsmischung mit 2 Volumteilen Wasser versetzt. Dann wird der pH-Wert der
Lösung mit 10%iger wäßriger Natriumhydroxydlösung auf etwa 9 eingestellt. Hierauf wird festes
Natriumchlorid zugegeben, bis sich das rohe Tylosin-Bis-Harnsloffaddukt
als gelblicher, gummiartiger Feststoff abscheidet, der abfiltriert wird. Der Filterkuchen
wird in Chloroform gelöst, und die Chloroformlösung wird mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Nach Entfernung des Chloroforms bei vermindertem Druck wird das Tylosin-Bis-Harnstoffaddukt als biaßgelbe
amorphe feste Substanz erhalten, die bei vermindertem Druck grundlich getrocknet wird, um möglichst
viel noch vorhandenes Chloroform zu entfernen. Das getrocknete Produkt wird dann in trockenem
Aceton in einer Menge von 5 ml g Substanz gelöst, und die erhaltene Lösung wird gekühlt. Das Tylosin-Bis-Harnstoffaddukt
kristallisiert dann in Form von weißen Nadeln vom F. 220 bis 222 C aus. Die Ausbeute
beträgt über 60°n.
Gewichtsanalyse in Prozent für C47H83N5O18:
Berechnet ... C 56,22, H 8.39, N 6,96;
gefunden .... C 56.05. H 8,32, N 6.72.
Berechnet ... C 56,22, H 8.39, N 6,96;
gefunden .... C 56.05. H 8,32, N 6.72.
Ein Kernresonanzspektrum des Addukts zeigt kein Protonensignal, das der Aldehydgruppe zuzuschreiben
ist. Das Addukt ist gegen Organismen, die üblicherweise zur Prüfung von Tylosin verwendet werden,
mikrobiologisch inaktiv.
Durch Verwendung von N-Methylharnstoff an Stelle von Harnstoff wird nach der vorstehend beschriebenen
Arbeitsweise das Tylosin-bis-{N-methylharnstofO-addukt
erhalten.
Weitere Tylosin-Bis-Harnstoffaddukte werden in analoger Weise unter Verwendung von Allylharnstoff.
N.N-Diäthylhamstoff, Äthylharnstoff und N-Methyl-N-n-propylharnstoff
erhalten. Diese Harnstoffverbindungen sind alle in Wasser löslich. Mit N-(m-Tolyl)-harnstoff,
N-Phenylharnstoff, N-(tert.-Butyl)-harnstoff und N-(p-Trifluormethy]phenyl)-harnstoff arbeitet
man in alkoholischer Lösung.
Magnamycin-Bis-Harnstöffaddukt
2 g Magnamycin werden in 5,0 ml gesättigter, s wäßriger Harnstofflösung gelöst, die durch Zugabe
von 10%iger wäßriger Salzsäure nach Bedarf bei einem pH-Wert im Bereich von 5,0 bis 5,5 gehalten
wird. Nach 12 Tage langem Stehen bei Zimmertemperatur wird die Lösung mit 4 Volumteilen Wasser m
verdünnt. Die wäßrige Lösung wird dann mit Chloroform in Anteilen von je 40 ml bei folgenden pH-Werten
extrahiert: 5,0, 5,5, 6,0, 6,5 und 7,0. Der pH-Wert der Lösung wird vor jeder Extraktion durch Zusatz von
10%iger wäßriger Natriumhydroxydlösung auf den gewünschten Wert eingestellt. Das Harnstoffaddukt
ist in jedem dieser Extrakte enthalten, aber nur die bei pH 6,5 und 7,0 erhaltenen Extrakte sind praktisch
frei von Magnamycin. Die bei diesen höheren pH-Werten erhaltenen Extrakte werden vereinigt, und das
Magnamycin-Bis-Harnstoffaddukt wird nach der im Beispiel 1 für Tylosin-Bis-Harnstoffaddukt beschriebenen
Methode isoliert und gereinigt. Es wird 0,5 g eines weißen Feststoffs mit einem typischen Magnamycinspek.trum
im ultravioletten Bereich (t Mam-, = 13000) erhalten. In dem NMR-Spektrum
des Addukte fehlt das Aldehydprotonsignal. Die biologische Prüfung des Bis-Harnstofladdukts ergibt,
daß es gegen Organismen, die Tür ein übliches Magnamycintestverfahren
verwendet werden, inaktiv ist.
Magnamycin wird aus dem obigen Magnamycin-Bis-Harnstoffaddukt durch 20 Minuten lange Behandlung
des Addukts bei 12O0C und bei einem pH-Wert
von 5 im Autoklav zurückgewonnen.
Beispiel 3
Spiramycin-A-Bis-Harnstoffaddukt
Spiramycin-A-Bis-Harnstoffaddukt
2 g Spiramycin A werden in 50 ml gesättigter wäßriger Harnstofflösung gelöst. Die Lösung wird
durch Zusatz von 10%iger wäßriger Salzsäure nach Bedarf bei einem pH-Wert von 4,5 bis 5,0 gehalten.
Nach 12 Tage langem Stehen bei Zimmertemperatur wird die Lösung mit 4 Volumteilen Wasser verdünnt
und, wie im Beispiel 2 beschrieben, einer Extraktion mittels Chloroform mit steigendem pH-Wert unterworfen
mit der Ausnahme, daß man bei pH 6,0, 6,5, 7,0, 7,5, 8,0, 8,5 und 9,0 extrahiert. Für jede Extraktion
werden 40 ml Chloroform verwendet. Die bei den pH-Werten 8,0, 8,5 und 9,0 gewonnenen Extrakte
werden vereinigt und ergeben nach der Aufarbeitung gemäß Beispiel 2 1,0 g Spiramycin A-Bis-Harnstoftaddukt
in Form eines weißen Feststoffs. Das Ultraviolettspektrum des Addukts ist praktisch das gleiche
wie das von nichtumgesetztem Spiramycin Λ (, 2» n., = 23 000). Das NMR-Spektrum ist dem von
Spiramycin A vergleichbar mit der Ausnahme, dal: das Aldehydprotonsignal verschwunden ist.
Werden 20 mg des obigen Spiramycin-A-Bis-Harn· stoffaddukts in 1 ml Äthanol gelöst und mit einen-Zusatz
von 1 ml eines Puffers vom pH-Wert 5,5 vcr setzt und wird die Mischung 20 Minuten in einen
Autoklav bei 1200C behandelt, so wird dieses wiedci
in Spiramycin übergeführt.
Claims (3)
- I 812 47!Patentansprüche:]. Bis-Harnstoffaddukte von Macrolidantibiotiui der allgemeinen FormelNH-CO—AmM -CHNH-CO —Amin der M den aldehydgruppenfreien Tylosin-. Magnamycin- oder Spiramycinrest darstellt und Am die Gruppe —NH—R bedeutet, in der R einen Phenyl-, Halogenphenyl-, Tolyl- oder Trifiuormethylphenylrest oder den Rest— NR'R"darstellt, wobei R' und R" ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Alkenylrest mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen bedeuten mit der Maßgabe, daß die Summe der Kohlenstoffatome von R' und R" nicht höher als 4 ist.
- 2. Veterinärmedizinisches Mittel für Wiederkäuer, dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff ein Bis-Harnstoffaddukt der im Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel enthält.
- 3. Futtermittel für Wiederkäuer, dadurch gekennzeichnet, daß das Tierfutter ein Bis-Harnstoffaddukt der im Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel enthält.Die Erfindung betrifft Bis-Harnstoffaddukte von Macrolidantibiotica der allgemeinen FormelNH-CO —AmM-CH
\
NH-CO —Amin der M den aldehydgruppenfreien Tylosin-. Magnamycin- oder Spiramycinrest darstellt und Am die Gruppe — NH — R bedeutet, in der R einen Phenyl-, Halogenphenyl-, Tolyl·· oder Trifluormethylphenylrest oder den Rest— NR"darstellt, wobei R' und R" ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Alkenylrest mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, mit der Maßgabe, daß die Summe der Kohlenstoffatome von R' und R" nicht höher a's 4 ist und diese enthaltende veterinärmedizinische Mittel sowie Futtermittel.Fs sind verschiedene Macrolidantibiotica. die eine Aldehydgruppe enthalten, bekannt, wie Tylosin (USA.-Patentschrift 3 178 341). Verbindungen der Leucomycinreihe (Tetrahedron Letters. 1967, S. 609j. Spiramycin A. B. C und D (USA.-Patentschriften 3 000 7X5 und 3 105 794). Carbomycin (USA.-Patentschrift ίο 2 796 379) und Carbomycin B. (USA.-Patentschrift 2 785 104). Diese Antibiotica enthalten ferner noch andere reaktive Gruppen. Beispielsweise enthält Tylosin außerdem eine Ketogruppe, eine Lactongruppe. Amingruppen, Äthergruppen und Hydroxylgruppen sowie glycosidische Bindungen und Athylenbindungen. Infolge der Anwesenheit zahlreicher reaktiver Funktionen in den Macrolidantibiotica haben sich Stabilitätsprobleme ergeben, die ihre therapeutische Anwendung begrenzt "haben. Insbesondere tritt bei :o den Macrolidantibiotica eine Reihe saurer hydrolytischer Reaktionen auf. Sie unterliegen ferner oxidativen Abbaureaktionen. In den letzten Jahren wurden daher zahlreiche Versuche unternommen, die chemischer Veränderung ausgesetzten Stellen in den ver-2<; schiedenen Macroliden 711 schützen.Es wurde ferner festgestellt, daß die Behandlung von Wiederkäuern mit Antibiotica auf oralem Wege dadurch beeinträchtigt wird, daß die Pansenflora die Struktur des Antibioticums verändern kann. Beispiels-w weise hat sich herausgestellt, daß Wiederkäuerorganismen die Aldehydgruppe, die in vielen Macrolidantibiotica vorhanden ist. zu einer primären Alkoholgruppe zu reduzieren vermögen. Bei dem Antibioticum Tylosin ist dieses Umwandlungsprodukt als Tylosin D bekannt (auch AM-684 genannt und in der USA.-Patentschrift 3 321 368 beschrieben). Tylosin D weist aber eine weit geringere antibiotischc Aktivität auf als Tylosin und hat ein etwas anderes antibiotisches Spektrum.Weiterhin wurde festgestellt, daß die orale Verabreichung von Antibiotica, wie den Macroliden und den Tetracychnen, an Wiederkäuer für therapeutische Zwecke oder zur Erhöhung der Futterverwertung oder Gewichtszunahme gewöhnlich von unerwünschten Nebenwirkungen begleitet wird. Wenn diese Antibiotica in Mengen verabreicht werden, daß diese Zwecke erreicht werden, wirken sie sich nachteilig auf die Pansenflora aus. Infolgedessen wird der Verdauungsmechanismus der Wiederkäuer in Unordnung ge- bracht, und die Tiere hören gewöhnlich mit oder ohne Anfälle von Diarrhöe auf zu fressen. Beispielsweise haben Bell und Mitarbeiter festgestellt (vgl. Journal of Animal Science 9,647 (1950). und Proceedings of the. Society of Experimental Biology and Medicine 76.284 (1951), daß die Verabreichung von Chlortetracyclin die Verdaubarkeit von rohen Fasern und trockenen Stoffen bei Kühen unterdrückt. Die Bedeutung des Pansens bei der Verdauung von Fasern (die fast völlig aus Futtercellulose bestehen) kann nicht stark genug(10 betont werden. Die Unterdrückung des Celluloseverdauungsprozesses verlangsamt jedoch das Wachstum der Tiere und die Milcherzeugung. Ähnliche Ergebnisse wurden von Luther und Mitarbeiter für die Antibiotica Polymixin B. Chloramphenicol. Bacitra-Λ5 ein. Dihydrostroptomycin, Oxytetracyclin. Penicillin C und Carbomycin erhalten, vgl. »European Symposium on Antibiotics and New Growth Factors in Animal Nutrition«. Rom, Italien, 10. bis 12. Mai. 1955.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US68749867A | 1967-12-04 | 1967-12-04 | |
US68749967A | 1967-12-04 | 1967-12-04 | |
US74462768A | 1968-07-15 | 1968-07-15 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
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