Verfahren zur Herstellung von Sulfathiadiazolen
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung neuartiger 3-Alkynyloxy- und 3-Alkenyloxy-4 sulf anilamido-l ,2,5 -thiadiazolverbindungen, die eine bakterienbekämpfende und eine unerwartet hochgradige coccidienvertilgende Wirkung aufweisen.
Es wurde in der Tat gefunden, dass Sulfathiadiazolverbindungen der nachstehenden Formel I sowie deren Alkali- und Erdalkalimetallsalze eine beträchtliche Wirkung gegen die Geflügelkrankheit Coccidiose zeigen:
EMI1.1
In dieser Strukturformel ist R Niederalkenyl, wie z. B.
Allyl,
Methallyl oder Krotyl,
Niederalkynyl, wie z. B.
2-Butynyl, 2-Propynyl, 3 -Butynyl, 3-Pentynyl oder ein Niederalkyl mit mindestens 2 Kohlenstoffatomen, wie z. B.
n-Propyl,
Isopropyl, Äthyl und Isobutyl; und R2 Wasserstoff oder Acyl, vorzugsweise Niederalkanoyl, wie z. B.
Acetyl und Propionyl, oder Benzoyl.
Coccidiose ist eine schwere parasitäre Erkrankung.
Beim Geflügel wird sie durch Parasitenarten der Gat tung Eimeria und insbesondere durch E. tenelia, E.
necatrix, E. brunetti, E. maxima, E. acervulina sowie andere Parasiten verursacht. Dieses Leiden äussert sich beim Geflügel in einer geringen Gewichtszunahme, einer verminderten Wirksamkeit der Nahrung und einer hohen Sterblichkeit.
Die 3-Niederalkenyloxy-4 sulfanilamido-1,2,5-thiadiazole, 3-Niederalkynyloxy-4 sulfanilamido-1,2,5-thiadiazole und 3-Niederalkoxy-4 sulfanilamido-1 ,2,5-thiadiazoie von Formel I sind bei der Verhütung der Entwicklung von Coccidiose und insbesondere Geflügelcoccidiose sowie bei der Behandlung der bereits bestehenden Erkrankung hoch wirksam, wenn sie den befallenen Tieren in kleinen Mengen verabreicht werden. Sie sind gegen durch E. brunetti verursachte Geflügelcoccidiose besonders wirksam, obwohl ihre Nützlichkeit nicht auf diese Form des Leidens beschränkt ist. tÇblicher- und bevorzugterweise werden sie dem Geflügel im Futter und Trinkwasser oral verabreicht.
Eine Coccidienvertilgungszusammensetzung ist ein Geflügelfutter, in welchem eine kleinere aber gegen Coccidien wirksame Menge 3-OR-4-Sulfanilamido1,2,5-thiadiazol oder ein Metallsalz oder N4-Acyl-Derivat davon innig dispergiert ist, wobei R Niederalkenyl, Niederalkynyl oder ein mindestens 2 Kohlenstoffatome aufweisendes Niederalkyl ist. Gute prophylaktische Ergebnisse werden erzielt, wenn ein solches 3-substituier tes-4-Sulfanilamido-1 ,2,5-thiadiazol dem Geflügel in einer Menge von etwa 0,0005 Gew.-O/o bis etwa 0,05 Gew.-O/o der täglichen Menge festen Futters verabreicht wird.
Mit den bevorzugten Verbindungen erzielt man eine gute Kontrolle der Krankheit, wenn die Verbindungen in Mengen von etwa 0,00075 Gew.- /o bis etwa 0,025 Gew.- /o des Futters verabreicht werden. Höhere Dosierungen von bis zu etwa 0,05 Gew.-O/o bis 0,1 Gew.- io des eingenommenen Futters werden vorteilhaft für eine kurzfristige therapeutische Behandlung von festgestellter Coccidiose verwendet. Die optimale Dosierung schwankt selbstverständlich etwas je nach der verwendeten Verbindung und dem Typus und Schwere der jeweiligen Coccidiose. Das feste Fertigfutter, das eine Coccidienvertilgungszusammensetzung darin dispergiert oder verteilt enthält, ist irgend eines derjenigen, die normalerweise bei der Geflügelzucht verwendet werden.
Es ist nun ein nutritiv ausreichendes Futter, das normalerweise eine Quelle von Fett, Protein, Kohlehydrat, Mineralien, Vitaminen und anderen Ernährungsfaktoren enthält. Das Futter, das die gewünschte Dosis, d. h. gewichtsprozentuale Konzentration, an Coccidienvertilgungszusammensetzung enthält, wird dem Geflügel ad libitum verabreicht. Wie dem Fachmann bekannt ist, wird die Dosierung des verabreichten Mittels gewöhnlich als Konzentration im Geflügelfutter eher als auf das Gewicht der Vögel bezogen ausgedrückt.
Die 3-Niederalkenyloxy3-Niederalkynyloxy- und 3-Niederalkoxy-4-sulfaniiamido-1 ,2,5-thiadiazole von Formel I können dem Geflügel auch durch das von den Vögeln getrunkene Wasser verabreicht werden. Bei Verwendung dieses Wegs zur Verhütung der Coccidiose beträgt die Dosierung etwa die Hälfte derjenigen, die man bei einem festen Futter verwenden würde, da die Vögel etwa doppelt so viel trinken wie sie essen. Diese Behandlungsmethode wird mit Vorteil therapeutisch verwendet, da das von Coccidiose befallene Geflügel weniger festes Futter isst als normale gesunde Vögel. Die Verbindungen können dem Trinkwasser unmittelbar beigefügt werden, oder es können wasserlösliche Pulver hergestellt werden, in denen die coccidienvertilgende Zusammensetzung mit einer zweckmässigen Trägersubstanz, wie z. B.
Dextrose oder Saccharose, innig vermischt vorliegt; diese Pulver werden dann je nach Notwendigkeit ins Geflügeltrinkwasser gegeben. Solche wasserlöslichen Pulver können jede beliebige Konzentration an coccidienvertilgender Zusammensetzung enthalten, wobei etwa 0,1 bis 20 Gew.- fo aktive Verbindung enthaltende Präparate Rveckmässig sind. Sollen die erfindungsgemäss erzeugten coccidienvertilgenden Verbindungen im Trinkwasser verwendet werden, so ist es häufig von Vorteil, ein wasserlösliches Salz zu verwenden. Zu diesem Zweck werden Alkalimetallsalze, wie z. B. Natrium- oder Kaliumsalze, oder Erdalkalimetallsalze, wie z. B. die Calcium- und Magnesiumsalze, bevorzugt.
Zur Beigabe zum Trinkwasser bestimmte flüssige Präparate können geringe Mengen oberflächenaktiver, auflösender oder suspendierender Mittel, wie z. B.
Dimethylpolysiloxan, Polyoxyäthylen-sorbitanmonleat-propylenglykol, aufweisen.
Die erfindungsgemäss erzeugten neuartigen coccidienvertilgenden 3-Niederalkenyloxy 4-sulfanilamido-1,2,5-thiadiazole, 3-Niederalkynyloxy-4-sulfanilamido-1,2,5-thiadiazole oder 3-Niederalkoxy-4-sulfanilamido- 1 ,2,5-thiadiazole der obigen Formel I, können in einem inerten essbaren Träger oder Verdünner innig dispergiert oder damit vermischt werden. SoIche Trägersubstanzen sind ge wöhnlich Elemente der Tiernahrung, d. h. solche, die Bestandteile des Futters sind, oder sein können und die einen gewissen Grad von Nährwert für das Tier aufweisen.
Diese festen Zusammensetzungen sind die sogenannten Futterzusätze oder Futtervormischungen, die die 3-Alkenyloxy-, 3-Alkynyloxy- oder 3-Alkoxy 4-sulfanilamido -1 ,2,5-thiadiazoi-Verbindung in verhältnismässig grossen Mengen enthalten und dem Geflügelfutter entweder unmittelbar oder nach einer Verdünnungs- oder Vermischungszwischenstufe beigefügt werden sollen. Beispiele von sich für solche Zusammensetzungen eignenden nutritiven Trägersubstanzen oder Verdünnungsmitteln sind Futterbestandteile, wie z. B.
getrocknete Schlempe, Maismehl, Zitrusmehl, Gärungsrückstände, gemahlene Austernschalen, Weizenabfälle, Melassenabfälle, Maiskolbenmehl, essbare pflanzliche Stoffe, geröstetes enthülstes Sojabohnenmehl, gemahlene Sojabohnen, Fermentationsmycellen, Sojagriess, zerdrückter Kalkstein und dergleichen. Der coccidienvertilgende Wirkstoff wird gemäss einem Verfahren, wie z. B. Mahlen, Rühren, Zermalmen oder Schütteln, in solchen festen inerten Trägersubstanzen innig dispergiert oder mit ihnen vermischt.
Neben den erfindungsgemäss erzeugten 3-substitu ierten-4-Sulfanilamido-1,2,5-thiadiazole als coccidienvertilgende Mittel können in Geflügelfutter- und Futterzusatzzusammensetzungen sowie Trinkwasserpräparaten, die ein solches Thiadiazol auch ein oder mehrere anderer coccidienvertilgender Verbindungen eingesetzt werden.
Eine solche Verwendung mehrerer coccidienvertilgender Mittel kommt in der Praxis häufig vor. Zu diesen Zwecken können Zusammensetzungen hergestellt werden, die die 3 -Alkenyloxy-, 3-Allyloxy- oder 3-Alkoxy-4-sulfanilamido1,2, 5-thiadiazol-Verbindung mit einem oder mehreren anderen coccidienvertilgenden Verbindungen, wie z. B.
Nicarbazin, Äthopabat, 3,3 -Dinitrodiphenyldisulfid, Arsamlsäure, 3 -Amino-4-hydroxy-phenylarsonsäure, 5-Nitrofurfuralsemicarbazon, 3,5-Dinitrobenzamid, 2-Methyl-3,5-dinitrobenzamid, Sulfachinoxalin, Amprolium und dergleichen, vermischt enthalten.
Dem Fachmann wird es ferner klar sein, dass besondere Futterzusatzpräparate und fertige Tierfutter, die Vitamine, Antibiotika, Wachstum fördernde Mittel und andere Nährstoffe enthalten, das erfindungsgemässe Thiadiazol umfassen können. Ein typisches Produkt dieser Art ist das nachstehende: Bestandteil g/kg Zusatz Riboflavin 1,41 DL Calciumpantothenat 4,63 Niacin 8,08 Gholinchlorid 110,23 Vitamin B,2-Konzentrat 2,87 mg Procain-penicS 1,85 Bestandteil g/kg Zusatz Vitamin (10()o()oE/g) 7,45 Vitamin3 (200000E/g) 1,50 Ars anilsäure 40,48 Butyliertes Hydroxytoluol 51,04 DLMethionin 51,014 3-Allylaxy-Ssulfanilamidoo
,5-thiadiazol 50,71 Maisschiempe bis zu 1 kg
Spezifische Beispiele der nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten 3-substituierten-4 Sulfanilamido- 1 2,5-thiadiazole sind 3-Allyloxy-4-sulfanilamido-1,2,5-thiadiazol, 3-Allyloxy-4-sulfanilamido-1 ,2,5-thiadiazol-Kaliumsalz, 3-Allyloxy-4-(N ;
;-acetylsulfanilamido)-1 ,2,5-thiadiazol, 3-Crotyloriy-4-sulfanilamido-1,2,5-thiadiazol, 3 -Methallyloxy-4 (N4-benzoylsulfanilamido)-1,2,5-thiadiazol, 3-n-Propoxy-4-sulfanilamido-1,2,5-thiadiazol, das Natriumsalz von 3-n-Propoxy-4 (N4-acetylsulfanilamido)-1,2,5-thiadiazol, 3-(2-Propynyloxy)-4-sulfanilamido-1 ,2,5-thiadiazol, 3-(2-Propynyloxy)-4 (N4-acetylsulfanilamido)-l ,2,5-thiadiazol, 3-(2-Butynyloxy)- 4-sulfanilamido-1,2,5-thiadiazol, das Kaliumsalz von 3-(2-Butynyloxy)4-sulfanilamido-1 ,2,5-thiadiazol, und 3-(2-Butynyloxy)-4 (N4-acetylsulfanilamido)-1 ,2,5-thiadiazol.
Obwohl das zur Beschreibung der aktiven coccidienvertilgenden Verbindungen der vorliegenden Erfindung und deren Herstellungsmethoden hierin verwendete Nomenklatursystem für das einfachste und unmittelbarste gehalten wird, können auch andere Nomenklaturen verwendet werden, um dieselben Substanzen zu definieren. So können z. B. die 3 -Niederalkenyloxy-4 sulfanilamido-1 2'5-thiadiazole, die 3-(2-(Butynyloxy)-4 sulfanilamido-1,2,5-thiadiazole und die 3 -Niederalkoxy-4sulfanilamido-1,2,5-thiadiazole auch als N1-(4-Niederalkenyloxy- 1,2,5-thiadiazol-3-yl)-sulfanilamide, N1-(4-Niederalkoxy- 1,2'5-thiadiazol-3-yl)-sulfanilamide und N1-(4-Niederalkynyloxy- 1 ,2,5-thiadiazol-3-yl)-sulfanilamide bezeichnet werden.
Obwohl alle von der obigen Formel I umfassten Thiadiazolverbindungen zur Bekämpfung von Coccidiose nützlich sind, werden diejenigen neuartigen erfindungsgemäss erzeugten Substanzen, in denen R von Formel 1 Niederalkenyl oder Niederalkynyl darstellt bevorzugt erzeugt, da sie einen unerwartet hohen Grad coccidienvertilgender Wirkung aufweisen, die diejenige von 3-Sulfanilamido-1,2,5-thiadiazol selbst in gewissen Fällen um das Vierfache übertrifft. Von der 3-Niederalkenyloxy-Reihe von Verbindungen werden 3-Allyloxy-4-sulfanilamido-1,2,5-thiadiazol und dessen Salze bevorzugt hergestellt. Von der 3-Niederalkynyloxy-Reihe von Verbindungen werden 3-(2-Butynyl-oxy)-4-sulfanilamido-1,2,5-thiadiazol und dessen Salze besonders bevorzugt erzeugt.
Die 3-Alkenyloxy-(oder Alkoxy- oder Alkynyloxy) -4-sulfanilamido 1 ,2,5-thiadiazole werden erfindungsgemäss durch die Umsetzung von 3-Chlor-4-alkenyloxy-(oder alkoxy- oder alkynyloxy-1,2,5-thiadiazol mit Sulfanilamid oder einem N4-Acylsulfanilamid hergestellt, gemäss dem folgenden Reaktionsschema:
EMI3.1
In den obigen Formeln ist R Niederalkenyl, z. B.
Allyl, Methallyl, Crotyl, Niederalkynyl, wie z. B.
2-Butynyl, 3 -Butynyl, 2-Propynyl oder ein Niederalkyl mit mindestens zwei Kohlenstoffatomen, wie z. B.
n-Propyl, Isopropyl, Athyl, Butyl; und R2 Wasserstoff oder Acyl, wie z. B.
Benzoyl oder Niederalkanoyl, z. B, Acetyl, Propionyl oder Butyryl.
Die Umsetzung wird in Gegenwart einer Alkalioder Erdalkalimetall-Base durchgeführt, die genügend stark sein soll, um dem Sulfanilamid-Reaktionsteilnehmer unter Bildung des Sulfanilamidanions ein Proton zu entziehen. Es wird vorgezogen, als Base (d. h. Säure bindendes Mittel) ein Alkali- oder Erdalkalimetallcarbonat, wie z. B. Natrium-, Kalium- oder Calciumcarbonat, zu verwenden, doch können ebenfalls auch andere Basen, wie z. B. Alkalimethallhydroxyde, verwendet werden. Im allgemeinen wird ein molarer Überschuss an Sulfanilamid oder N4-Acylsulfanil amid verwendet; mit 1,5-5 Mol Sulfanilamidverbindung pro Mol 3-Chlor-4-aikenyloxy-1,2,5-thiadiazol werden gute Er gebnisse erzielt.
Das säurebindende Mittel kann ebenfalls in molarem Überschuss (hinsichtlich des Thiadia zol-Reaktionsteilnehmers) verwendet werden, wobei es vorgezogen wird, mindestens ein Moläquivalent Base pro Mol Sulfanilamid zu haben.
Um optimale Ergebnisse zu erzielen, wird die Kondensation bei einer erhöhten Temperatur von etwa 80-200 C und vorzugsweise von etwa 110-175 C durchgeführt. Eine Reaktionsdauer von einer halben bis 8 Stunden ist im allgemeinen angemessen, um das gewünschte 3-Alkenyloxy- (oder alkynyloxy- oder alk oxy-)-4-sulfanilamido-1 ,2,5-thiadiazol zu erzielen, wobei bei einer niedrigen Reaktionstemperatur eine längere Dauer erforderlich ist. Es kann ein fremdes Lösungsmittel verwendet werden, doch ist dies nicht wesentlich, da das Thiadiazol-Reagens bei der bevorzugten Reaktionstemperatur flüssig ist und die Reaktionsmasse im flüssigen Zustand versetzt. Lösungsmittel mit einem hohen Siedepunkt, wie z. B.
Butylbenzol, Diäthylbenzol und Decalin sind jedoch oft nützlich, um ein zweckmässiges Mischen der Reaktionsteilnehmer zu ermöglichen.
Das 3-Niederalkenyloxy-(alkynyloxy oder alkoxy)-4-sulfanilamido-1,2,5-thiadiazol oder dessen N4-Acyl-Derivat wird ursprünglich als Metallsalz erhalten, und zwar im allgemeinen als Natrium- oder Kaliumsalz, da Alkalimetallcarbonate die bevorzugten säurebindenden Mittel sind. Das Produkt wird durch Ansäuern des Reaktionsmilieus (nach Beigabe von Wasser) zurückgewonnen. Allfällig nicht umgesetztes Sulfanilamid fällt bei etwa pH 8 aus und wird entfernt. Bei weiterem Ansäuern bis etwa pH 3-5 fällt das gewünschte Sulfathiadiazol aus. Unter diesen Bedingungen wird das Salz neutralisiert, und das 3-Niederalkenyloxy-(alkynyloxy- oder alkoxy)-4-sulfanilamido-1,2,5-thiadiazol oder dessen N4-Acyl-Derivat fällt aus.
Das Salz kann nach Entfernen von überschüssigem Sulfanilamid unmittelbar aus dem Reaktionsgemisch zurükgewonnen werden, doch ist das auf diese Weise erzielte Produkt nicht hochgradig rein. Werden Salze gewünscht, so wird es vorgezogen, sie aus der verwandten Verbindung herzustellen, indem eine Lösung des 3-Alkenyloxy-(alkynyloxy- oder alkoxy)-4-sulfanilamido-1 ,2,5-thiadiazols mit einer starken Base, wie z. B. einem Alkalimetallhydroxyd oder -alkoxyd behandelt und das Salz dann gefällt wird.
Wünscht man 3-Niederalkenyloxy-(alkynyloxy- oder alkoxy)-4-(N4-acylsulfanilamido)-1 ,2,5-thiadiazole, so werden sie nach dem obigen Verfahren erzielt, indem N4-Acylsulfanilamid als Ausgangsmaterial verwendet wird. Beim Isolieren in Gegenwart von Säure bleibt der N4-Acylrest intakt, solange das saure Gemisch nicht während längerer Zeit erhitzt wird. In einer Alternative kann 3-Niederalkenyloxy-(alkynyloxy oder alkoxy)-4-sullanilamido-1,2,5-thiadiazol mit einem Acylierungsmittel, z.B. Essigsäure-Essigsäureanhydrid, umgesetzt werden, um die N4-Acylverbin- dung zu erlangen. Wünscht man, die verwandte Sulfaverbindung zu erzielen, so wird der N4-Acyl-Substituent durch Säurehydrolyse bei erhöhter Temperatur entfernt.
Die coccidienvertilgende Wirkung von 3-AXyloxy- 4-sulfanilamido-1,2,5-thiadiazol wurde wie folgt nachgewiesen:
Versuch 1
Gruppen von 10 zweiwöchigen weissen Leghorn Küken wurden mit einem abgestufte Mengen 3-Allyloxy-4-sulfanilamido-1,2,5-thiadiazol enthaltenden Mengfutter gefüttert. Die Verbindung war im Futter einheitlich verteilt. Nach 24 Stunden bei dieser Kost wurde jedes Küken mit 100000 in Sporulation befindlichen Oocysten von E. brunetti geimpft. Andere Gruppen von 10 Küken wurden mit einem ähnlichen Mengfutter, das keine coccidienvertilgende Verbindung enthielt, gefüttert. Sie wurden auf dieselbe Weise nach 24 Stunden geimpft und dienten als positive oder infizierte Kontrolle. Als positive Kontrollen wurden zwei bis vier Gruppen zu je 10 Küken verwendet.
Andere Gruppen zu je 10 Küken wurden mit dem Mengfutter ohne coccidienvertilgende Verbindung gefüttert und wurden nicht mit Coccidiose infiziert. Diese dienten als normale Kontrollen.
Die verschiedenen Kosttypen wurden den Küken während 8 Tagen nach der Impfung verabreicht. Am Ende dieser Periode wurden die Vögel getötet. Die Anzahl Oocysten wurde durch eine mikroskopische Untersuchung der Homogenate im Zökum und im Darm festgestellt.
Die Ergebnisse unter Verwendung der angegebenen Mengen Coccidienvertilgungsverbindung und als Durchschnittswerte ausgedrückt sind nachstehend angeführt: Verbindung O/o Verbindung Gewichts- Anzahl Oocysten irn Futter zunahme X 10-6 bei den über in O/o lebenden Vögeln Infizierte Kontrollen - 63 9,3 Normale Kontrolle - 111 0,1 3-Allyloxy-4-sulfanilamido-1 ,2,5-thiadiazol 0,00075 68 4,9 0,00115 96 1,5
0,003 107 < 0,1
0,006 1013 0,7
0,0125 1101 < 0,1
Versuch 2
Normal aufgezogene weisse Leghorn-Küken wurden in Dreier-Gruppen gewogen und in Käfige mit Drahtboden gesteckt.
Sie wurden unbeschränkt mit einer Standardlaboratoriumsration gefüttert, in der abgestufte Konzentrationen der Versuchsverbindungen unmittelbar vor Verwendung vermischt wurden. Normale und infizierte Kontrollküken wurden mit einer Grundration gefüttert, die keine Versuchsverbindung enthielt. Am zweiten Tag des Versuchs wurden die Küken oral mit 100000 in Sporulation befindlichen Oocysten von Eimeria brunetti geimpft. Am 6. Tag nach der Impfung wurden alle überlebenden Vögel getötet und gewogen. Die Dünndarme wurden in Wasser eingelegt, homogenisiert und auf Oocysten hin untersucht. Wurden weniger als 30 Oocysten gezählt, so wurde die Verbindung als aktiv bezeichnet.
Die nachstehend angeführten Verbindungen waren bei den angegebenen Dosierungen aktiv: Verbindung Dosierung (Gew. o/o) des Futters 3-Allyloxy-4-sulfanilamidotl,2,5- thiadiazol 0,0015 3-Methallyloxy-4-sulfanilamido-1,2,5- thiadiazol 0,003 3-Crotyloxy-4-sulfauilamido-1 2,5- thiadiazol 0,003 3-r-Propoxy-4-sulfanilamido 1,2,5- thiadiazol 0,003 3thoxyulfaiilaiiid1 ,2,5thiadiazol 0,003 3-(2-Butynyloxy)-4-sulfanilamido-1,2,5- thiadiazol 0,0015 3-(2-Propynyloxy)-4-sulfanilamido*1,2,5- thiadiazol 0,0015
Beispiel 1
Ein Gemisch von 15,6 g 3-Chlor-4-allyloxy-1,2,5-thiadiazol, 50,3 g Sulfanilamid,
40,4 g Kaliumcarbonat und 15,0 g Acetamid wird unter Rühren 45 Minuten auf 145 C erhitzt und dann auf 1000 C abgekühlt, worauf 200 ml Wasser beigefügt werden. Das Gemisch wird bei einer Dampftemperatur von 1000 C destilliert, um allfällig vorhandenes unverändertes 3-Chlor-4-allyloxy-1, 2, 5-thiadia- zol zu entfernen. Das verbleibende Gemisch wird dann auf Raumtemperatur abgekühlt und der pH durch Beigabe von Salzsäure auf 8,8 eingestellt. Unverändertes Sulfanilamid fällt aus und wird durch Filtrieren isoliert und mit Wasser gewaschen. Das wässrige Filtrat und das zum Waschen verwendete Wasser werden vereinigt und mit Salzsäure bis zu pH 4,0 angesäuert.
3-Allyloxy-4-sulfanilamido- 1 ,2,5-thiadiazol fällt aus. Es wird abfiltriert und mit Wasser gewaschen.
Das Produkt wird aus 500 ml 50 0/obigem Isopropanol, das vorgängig mit 5 g entfärbender Holzkohle behandelt wird, umkristallisiert. Man erhält 15,3 g reines 3 -Ailyloxy-4-sulfanilamido- 1,2,5-thiadiazol, F. = 153-1550C.
Beispiel 2
Ein Gemisch von 0,1 Mol 3-Chlor-4-OR-1,2,5-thiadiazol, 51,6 g (0,3 Mol) Sulfanilamid, 41,4 g (0,3 Mol) Kaliumcarbonat und 0,8 g Acetamid pro g 3-Chlor-4-OR-1,2,5-thiadiazol wird unter Rühren 25 Minuten auf 1450 C erhitzt, und dann auf etwa 50-60 C abgekühlt. 320 ml Wasser werden beigefügt. Das erzielte Gemisch wird bei atmosphärischem Druck destilliert, bis die Dampftemperatur 1000 C erreicht, um unverändertes 3-Chlor4-OR-1,2,5-thiadiazol zu verdampfen. Das verbleibende Gemisch wird auf 200 C abgekühlt und der pH mit konzentrierter Salzsäure auf 8,8 eingestellt. Der erzielte Sulfanilamid-Niederschlag wird durch Filtrieren isoliert und das Filtrat mit konzentrierter Salzsäure auf pH 3-4 gebracht.
3-OR-4-Sulfanilamido-1,2,5-thiadiazol fällt aus. Es wird durch Filtrieren gewonnen und durch Umkristallisieren aus 500/obiger Essigsäure gereinigt.
Die auf diese Weise hergestellten Substanzen sind in Tabelle l angegeben: Tabelle I
EMI5.1
R Schmelzpunkt der U.V. der Sulfa-Verbindung
Sulfa-Verbindung A max. (E%)
Methanol 0,1 N NaOH a) -CH2CH=CH2 154-155"C 268 (718) 302 (354)
HH 257 (542) R Schmelzpunkt der U.V. der Sulfa-Verbindung
Sulfa-Verbindung # max. (Eo/o)
Methanol 0,1 N NaOH b) -CH2C=C-CH5 168-170 C c) CH2CI=CH2 156-158 C
CH3 d) -n-C3H7 158160o C 268 (701) 302 (357)
257 (543) e) CH5 115-116 C 268 (706) 302 (370)
257 (558) f) iso-C3H7 179-180 C 268 (685) 302 (359)
257 (554) g) <RTI
ID=6.11> CH2CnnC-CH5 178-189 C 269 (706) 302 (334) h) CH2CeCH 141,5-143,5 C 269 (716) 302 (347)
257 (54
Beispiel 3
1,0 g 3-Allyloxy-4-sulfanilamido-1,2,5-thiadiazol wird in 10 ml Methanol gegeben. Dem erzielten Gemisch wird 0,166 ml 19,3N Natriumhydroxyd beigefügt. Es bildet sich eine klare Lösung, die im Vakuum zu einem gummiartigen Rückstand verdampft wird.
Dieser aus dem Natriumsalz von 3-Allyloxy-4-sulfanilamido-1,2,5-thiadiazol bestehende Rückstand wird verrieben und zweimal mit Äthyläther gespült, und dann bei 40 C im Vakuum getrocknet. Man erhält 1,1 g Natriumsalz, das in Wasser sehr gut löslich ist.
Wiederholt man das obige Verfahren unter Verwendung von 3-(2-Butynyloxy)-(oder 2-Propynyloxy)4-sulfanilamido-1,2,5-thiadiazol, so erhält man das Natriumssalz von 3-(2-Butynyloxy)-(oder 2-Propynyloxy)-4sulfanilamido-1,2,5-thiadiazol.
Beispiel 4
Ein Gemisch von 4 g (0,0226 Mol) 3-Chlor-4-allyloxy-1,2,5-thiadiazol, 12 g (0,056 Mol) N-Acetylsulfanilamid, 7,7 g (0,056 Mol) Kaliumcarbonat und 10 g Acetamid wird 45 Minuten unter Rühren auf 145-150 C erhitzt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. 100 ml Wasser werden beigefügt. Die erzielte Lösung wird de süfliert, bis die Dampftemperatur etwa 100 C erreicht Das verbleibende Gemisch wird dann auf etwa Raumtemperatur abgekühlt und der pH mit konzentrierter Salzsäure auf 8,8 eingestellt. Nichtumgesetztes N4-Acetyl-sulfanilamid fällt aus und wird durch Filtrieren entfernt. Das Filtrat wird durch Beigabe konzentrierter Salzsäure auf etwa pH 4 gebracht.
3-Allyloxy-4-(Nacetylsulfanilamido)-1,2,5-thiadiazol fällt aus. Das feste Produkt wird durch Filtrieren gewonnen und in einem minimalen Volumen Isopropanol gelöst. Die Isopropanollösung wird mit einer geringen Menge entfärbender Holzkohle behandelt, die Holzkohle durch Filtrieren entfernt und Wasser dem Filtrat langsam beigefügt, bis die Kristallisation gerade einsetzt. Das Gemisch wird dann mehrere Stunden abgekühlt, wobei 3-Allyloxy-4-(N4acetylsulfanilamido)-1,2,5-thiadiazol kristallisiert. Das Produkt wird durch Filtrieren gewonnen und im Vakuum getrocknet, F = 190-192 C #CH3OH (EP0/G) = 263 (710); max.
iwmSaN NaOlI (EO/o) = 303 (289), 256 (540).
max.
Wiederholt man das obige Verfahren unter Verwendung von N-Benzoylsulfanilamid als Ausgangsmaterial, so erhält man 3-Allyloxy-4-(N- benzoylsulfanilamido)-1,2,5-thiadiazol.
Die 3-Chlor-4-niederalkoxy-1,2,5-thladiazole, 3-Chlor-4-niederalkynyloxy-1,2,5-thiadiazole und 3-Chlor-4-niederalkenyloxy-1,2,5-thiadiazole, die bei der Herstellung der hierin beschriebenen Sulfatthiadiazole als Ausgangsmaterialien verwendet werden, werden durch die Alkylierung, Alkenylierung oder Alkkynylierung von 3-Chlor-4-hydroxy-1 ,2,5-thiadiazol mit einem geeigneten Alkyl-, Skynyl- oder Alkenylha- logenid erzielt. 3-Chlor-4-hydroxy-1,2,5-thiadiazol wird wie folgt durch die Umsetzung von Cyanformamid mit Schwefelrnonochlorid hergestellt:
7,0 g (0,1 Mol) 1-Cyanformamid werden in eine Lösung von 32,4 ml (54 g; 0,4 Mol) Schwefelmonochlorid in 40 ml Dimethylformamid gegeben.
Die Beigabe erfolgt uber eine Periode von 10 Minuten bei Raumtemperatur. Das erzielte Gemisch wird 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann in 320 ml Eiswasser gegossen. Die erzielte Lösung wird filtriert und das wässrige Filtrat viermal mit je 75 ml Äthyläther extrahiert. Die Ätherextrakte werden vereinigt und mit einer geringen Menge Wasser gewaschen. Sie werden dann über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne konzentriert. Der erzielte Rückstand wiegt 12 g und besteht zur Hauptsache aus 3-Chlor4-hydroxy-1,2,5-thladiazoL Das Produkt wird aus Wasser kristallisiert, wobei man im wesentlichen reines Material erhält, F = 110-112 C.
Ein Gemisch von 1,36 g (10 Millimol) 3-Chlor4-hydroxy-1,2,5-thiadiazol, 1,06 g (11 Millimol) Natriumcarbonat, 13,3 Millimol Niederalkyl-, Niederalkenyl- oder Niederalkynylhalogenid und 0,12 g (0,8 Mil- limol) Natriumjodid in 25 ml Dimethylformamid wird 90 Minuten unter Rühren auf 55-60 C erhitzt.
150 ml Wasser werden dann ins Reaktionsgemisch gegeben, und das gesamte Gemisch wird dreimal mit 25 ml Äther extrahiert. Die Ätherextrakte werden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne konzentriert. Das verbleibende Produkt ist 3-Chlor-4-niederalkoxy (niederalkenyl-oxy- oder Niederalkynyloxy)-1,2,5-thiadiazol.
Die 4-Allyloxy-, 4-n-Butoxy-, 4-Crotyloxy- und 4-Methallyloxy-3-chlor-1,2,5-thiadiazole werden auf dieselbe Weise erzielt, indem Allyl-, bzw.
n-Butyi-, Crotyl- und Methaliylbromid als Alkylierungsmittel verwendet wird. Man erhält die 4-n-Propoxy-, 4-Isopropoxy- und 4-Sithoxy-3-chlor-1,2,5-thiadiazolle unter Verwendung von n-Propyljodid, bzw. Isopropyljodid und Ethyljodid als Alkylierungsmittel. Ferner erhält man bei Verwendung von 2-Butynylbromid, bzw.
3-Butynylbromid und 2-Propynylbromid als Alkylierungsmittel die 4-(2-Butynyloxy)- bzw. 4-(3-Butynyloxy)- und 4-(2-Propynyloxy)-3-chlor-1,2,5-thiadiazole.
Beispiel 5
Ein Gemisch von 0,0226 Mol 3-Chlor-4-(2-butynyloxy)-1,2,5-thiadiazol, 0,056 Mol N4-Acetylsulfanilamid, 0,056 Mol Kaliumcarbonat und 10 g Acetonitril wird unter Rühren 45 Minuten auf 145-150 C erhitzt. Das Gemisch wird dann auf Raumtemperatur abgekühlt, worauf 100 ml Wasser beigefügt wird. Die erzielte Lösung wird destilliert, bis die Dampftemperatur 1000 C erreicht. Das verbleibende Gemisch wird dann auf etwa Raumtemperatur abgekühlt und der pH mit konzentrierter Salzsäure auf 8,8 eingestellt. Nicht umgesetztes N-Acetylsulfanilamid fällt aus und wird durch Filtrieren entfernt. Das Filtrat wird durch Beigabe konzentrierter Salzsäure auf etwa pH 4 gebracht.
3-(2-Butynyloxy)-4 (N4-acetylsulfanilamido)-1, 2,5-thiadiazoi fällt aus. Das feste Produkt wird durch Filtrieren gewonnen und in einem minimalen Volumen Isopropanol gelöst. Die Isopropanollösung wird mit einer geringen Menge entfärbender Holzkohle behandelt. Die Holzkohle wird durch Filtrieren entfernt und Wasser dem Filtrat langsam beigefügt, bis die Kristallisation gerade einsetzt. Das Gemisch wird dann mehrere Stunden abgekühlt, wobei 3-(2-Butynyloxy)-4- (N4-acetylsulfanilamido)-1 ,2,5-thiadiazol kristallisiert.
Wiederholt m das obige Verfahren unter Verwendung von N4-Benzoylsulfanilamid als Ausgangsmaterial, so erhält man 3-(2-Butynyloxy)-4 (N4-benzoylsulfanilamido)-1 ,2,5-thiadiazol.