DE1620041A1 - Sulfathiadiazole und Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents

Description

DR.-ING. WALTER ABITZ DR. DIETER F. MORF DR. HANS-A. BRAUNS

Patentanwälte

Mönchen,

Postanschrift/Postal Address 8 München 86, Postfach 860109

Pienzenauerstraße Telefon 483225 und 486415 Telegramme: Chemindus München

20. Mal 1969 7*ß (M 71 275)

P 16 20 041. 2 Neue unterlagen

MERCK & CO., INC. Rahway, New Jersey 07065, V.St.A»

Sulfathiadiazole und Verfahren zu deren Herstellung

Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der allgemei nen Formel

R₁

NN

worin R niedrig-Alkenyl, niedrig-Alkinyl oder niedrig-Al-

00981271763

10 748

kyl mit mindestens 2 Kohlenstoffatomen, R, Wasserstoff oder ein Alkalimetall und R₂ Wasserstoff« niedrlg-Alkanoyl oder Benzoyl bedeuten.

R kann beispielsweise Allyl« Methallyl, Crotyl oder 2-Butinyl, 2-Propinyl, 3-Butinyl, 5-Pentinyl oder n-Propyl, Isopropyl, Äthyl und Isobutyl, R₁ Wasserstoff, Natrium oder Kalium, und R₂ Wasserstoff oder Acetyl, Proplonyl oder Benzoyl bedeuten.

Coccidiose ist eine schwere parasitäre Erkrankung Beim Geflügel wird sie durch Parasitenarten der Gattung Fimeria und insbesondere durch E, Tenella, E, Neoatrix, E. Brunetti, E„ Maxima, E, Acervulina und andere hervorgerufen. Diese Krankheit tritt beim Geflügel durch schlechte Gewichtszunahme, verminderte Putterwirksamkeit und hohe Sterblichkeit in Erscheinung,

Die 3-niedrig-Alkenyloxy-4-sulfanilamido-1,2,5-thiadiazole, die 3-niedrig-Alkinyloxy-4-sulfanilamido-1₁2„5-thiadiazole und die 3-niedrig-Alkoxy-4-sulfanilamido-1,2,5-thiadiazele der Formel I sind bei der Verhinderung der Entwicklung von

- ^S - / BAD ORSQiMAL

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Coccidiose und insbesondere von Geflügel-Coccidiose und bei der Behandlung der bereits eingetretenen Infektion hochwirksam, wenn sie den infizierten Tieren in geringen Mengen verabreicht werden= Sie sind besonders wirksam gegen von E. Brunetti hervorgerufene Geflügel-Coccidiose, wenn auch ihre Verwendbarkeit nicht auf diese Form der Krankheit beschränkt ist* Die orale Verabreichung an das Geflügel über das Putter oder das Trinkwasser der Vögel ist die normale und bevorzugte Verabreichungsart ο

Eine erfindungegemäße anticoccidiale Masse ist ein Geflügelfutter mit einer geringen, jedoch anticoccidial wirksamen Menge innig eindispergiertem 3-0R-4-sulfanilamido-1,2,5-thiadiazol oder einem Metallsalz oder N -Acylderivat davon, wobei R niedrig-Alkenyl, niedrig-Alkinyl, oder niedrig-Alkyl mit mindestens zwei Kohlenstoffatomen ist* Gute prophylaktische Ergebnisse werden erhalten, wenn ein derartiges 3-subst.-4-Sulfanilamido-i,2,5-thiadiazol an Geflügel in einer Menge von etwa 0,0005 Gew.fS bis etwa 0,05 Gew.56 der täglichen Festfutteraufnahme verabreicht wird. Mit den bevorzugten Verbindungen wird eine gute Bekämpfung der Krankheit bei Futterkonzentrationen von etwa 0,00075 Gew,# bis etwa 0,025 Gew.5t erreicht= Höhere Dosierungskonzentrationen bis zu etwa 0_f05 bis 0,1 Gew,#

0 0 9 8 12/1763 ^BÄD

dee verbrauchten Futtere werden vortellhafterweiee für kurzzeitige therapeutische Behandlung eines aufgetretenen Coccidlose-Ausbruches verwendet. Die optimale Dosierungskonzentration hängt natürlich etwas von der speziellen verwendeten Verbindung und Art und Schwere der cocoidialen Infektion ab. Die festen Endfuttermittel, die ein erfindungsgemäßes Coccidiostatikum dispergiert oder darin verteilt enthalten, sind alle von der Art, wie sie gewöhnlich in der Geflügelaufzuchtindustrie verwendet werden und sind ernährungsmäßig vollwertig, wobei sie normalerweise eine Quelle für Fett, Proteine, Kohlehydrate, Mineralstoffe, Vitamine und andere Nährfaktoren enthalten. Das Futtermittel, das die gewünschte Dosiekonzentration an Coccidiostatikum, d.h. Gew.^-Konzentration, enthält, wird dem Geflügel nach Belieben verfüttert. Für den Fachmann ist es klar, daß die verabreichte Dosiskonzentration der Droge gewöhnlich als Konzentration im Futter der Vögel statt als auf das Geflügelgewicht bezogene Konzentration auegedrückt wird.

Die 3-niedrig-Alkenyloxy-, 3-niedrig-Alkinyloxy- und 3-niedrig-Alkoxy-4-sulfanilamido-1,2,5-thidiazole der Formel I können dem Geflügel auch über das Trinkwasser der Vögel verabreicht werden, Wenn dieser Weg zur Verhinderung von

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Coccidiose verwendet wird, betragen die Behandlungemengen in Wasser" gewöhnlich etwa die Hälfte der Mengen, die in einem festen Futter verwendet werden, da die Vögel etwa zweimal soviel trinken wie sie fressen* Diese Behandlungsmethode wird vorteilhafterweise bei der therapeutischen Anwendung der Verbindungen herangezogen, da mit Coccidiose infiziertes Geflügel weniger Pestfutter als normal gesunde Vögel verbraucht« Die Verbindungen können dem Trinkwasser direkt zugesetzt oder alternativ können wasserlösliche Pulver hergestellt werden, worin das Coccidlostatikum mit einem geeigneten Träger, wie Dextrose oder Saccharose, innig gemischt ist-und diese Pulver werden, wenn notwendig, dem Trinkwasser des Geflügels zugesetzt. Derartige wasserlösliche Pulver können jede gewünschte Konzentration an Ooccidiostatikum enthalten und Präparate, die etwa 0₉1 bis 20 Gew.# aktive Verbindungen enthalten, sind geeignet. Wenn die hier beschriebenen Goccidiostatika im Trinkwasser verwendet werden sollen, ist es häufig vorteilhaft, ein wasserlösliches Salz zu verwenden,, Für diesen Zweck sind Alkalimetallsalze, wie Natriumoder Kaliumsalze oder Erdalkalimetallsalze, wie Calcium- und Magnesiumsalze bevorzugt. Flüssige Formulierungen für die Zugabe zum Trinkwasser können geringe Mengen oberflächenaktiver Mittel, I/öslichmacher oder Suspensionsmittel, wie Dimethylpolysiloxan, Polyoxyäthylen-sorbitanhydrid-monooleat-propylen·=-

0 0-9$1-2/Ί 7 63.

glycol, enthalten.

Gemäß einem weiteren und bevorzugten Merkmal der vorliegenden Erfindung werden neue anticoccidiale Hassen geschaffen, die innig eindispergiert oder damit gemischt in einem inerten eßbaren Träger oder Verdünnungsmittel ein 3-niedrig-Alkinyloxy-, 3-niedrig-Alkoxy- oder 3-niedrig-Alkenyl·- oxy-4-sulfanilamido-1,2,5-thiadiazol der Formel I enthalten» Ein derartiger Träger ist gewöhnlich ein Teil der tierischen Nahrung, d„h_o er ist oder kann ein Bestandteil von Tierfutter sein, und hat ein gewisses Ausmaß an Nährwert für das Tier. Diese festen Massen sind die sogenannten Futterzusätze oder Futtervormischungen, die die 3-Alkenyloxy-, 3-Alkinyloxy- oder 3-Alkoxy-4-sulfanilamido-1,2,5-thiadiazol-Verbindung in relativ großen Mengen enthalten und die für die Zugabe zum Geflügelfutter entweder direkt oder nach einem Verdünnungsoder Mischungezwischenschritt bestimmt sind« Beispiele von für derartige Massen geeigneten nahrhaften Trägern oder Verdünnungsmitteln sind Tierfutterbestandteile, wie getrocknete Brennereischlempe (distillers' dried grains), Maismehl, Zitrusmehl, Fermentierungsrückstände, gemahlene Muschelschalen, Weizenkleie, lösliche Melasse, Maiskolbenmehl, eßbare pflanzliche Substanzen, geröstetes Mehl geschälter Sojabohnen, Sojabohnenmahlfutter, aneibiotische Myzelien, Sojabohnensehrog

_₆_

gemahlener Kalkstein u.dergl. „ Bas Coccidiostatikum wird durch Verfahren, wie Zerreiben, Rühren, Mahlen und Trommeln, in einem derartigen festen Träger innig dispergiert oder beigemischt. Durch die Auswahl geeigneter Verdünnungsmittel und durch die Änderung des Verhältnisses von Träger zu aktivem Bestandteil können Massen jeder gewünschten Konzentration hergestellt werden. Formulierungen, die etwa 5 bis etwa 40 Gew„#, vorzugsweise etwa 10 bis 30 Gew_o#» anticoccidiales Mittel enthalten, sind für die Zugabe zu Geflügelfutter besonders geeignet. Die aktive Verbindung wird gewöhnlich in dem Verdünnungsmittel dispergiert oder gleichmäßig damit gemischt, in manchen Fällen kann sie jedoch auch auf dem Träger sorbiert sein. Da es für den Futtermittelhereteller bequem ist, etwa ein halbes Kilogramm Futterzusatz pro. Tonne Endfutter zu verwenden, ist die bevorzugte Konzentration in dem Zusatz häufig eine Funktion der in dem Endfutter gewünschten Konzentration an aktivem Bestandteil.

Beispiele derartiger Geflügelfutterzusätze sind:

kg (lbs)

A. 3-Allyloxy-4-sulfanilamido-1,2,5-

thiadiazol 2,27 5,0

Weizenfuttermehl 4-3,1 95,0

-7- λ ot & ΛΧ 4%l>3 Bad original

10748

B. 3-Crotyloxy-4-eulfanilamido-1,2,5-thiadiazol

Weizenkleie Getrocknete Brennereischlempe

C ο 3-Allyloxy-4-sulfanilaraido-1,2,5-thiadiazol

Amprolium * Getrocknete Maisbrennereischlempe

D. 3-Methallyloxy-4-(N⁴"-acetylsulfanilamido)-1,2,5-thiadiazol

Getrocknete Brennereischlempe

E„ 3-n-Propoxy-4-8ulfanilamido-1,2,5-thiadiazol

Standard-Y'eizenfuttermehl

F- 3-A'thoxy-4-sulf anilamido-1,2,5-thiadiazol

Haiskeimmehl Maisbrennereischlempe

Gc 3-(2-Butinyloxy)-4~sulfanilamido-1,25-thiadiazol

Weizenfuttermehl

Η«, 3-(2-Butinyloxy)-4-sulfanilamido-1,2,5-thiadiazol Amprolium Getrocknete Haisbrennereischlempe

I» 3-(2-Propinyloxy)-4-sulfanilamido-1,2,5- * thiadiazol Weizenfutterraehl

Diese Zusätze werden durch mechanisches Hahlen oder Hieehen der Bestandteile, um eine gleichmäßige Verteilung der aktiveji Verbindung zu gewährleisten, hergestellt.

kg	(lbs
6,80	15,0
15,9	35,0
22,7	50,0
6,80	15,0
11,3	25,0
27,2	60,0
9,07	20,0
36,3	80,0
11,3	25,0
34,0	75,0
13,6	30,0
9,07	20,0
22,7	50,0
2,27	5,0
43,1	95,0
6,80	15,0
11,3	25,0
27,2	60,0
6,80	15,0
43,1	95,0

Die Futterzusätze der veranschaulichten Art werden gewöhnlich mit Futterbestandteilen wie Maismehl oder Sojabohnenmehl vor der Einarbeitung in das Tierfutter weiter verdünnt. Bei diesem Zwischenbearbeitungsschritt wird die Konzentration an Coccidiostatikum vermindert, was die gleichmäßige Verteilung der Verbindungen in dem fertigen Futter erleichtert, das hinsichtlich der Ernährung vollständig ist und normalerweise eine Quelle für Fett, Pro~ teine, Kohlehydrate, Mineralstoffe, Vitamine und andere Ernährungsfaktoren enthält«

Zusätzlich zur Verwendung der hier beschriebenen 3-subst»- 4-Sulfanilamido-1,2,5-thiadiazole als anticoccidiale Mittel allein umfaßt die Erfindung auch Geflügelfutter- und Futterzusatzmassen und Irinkwasserformulierungen, die derartige Thiadiazole zusammen mit einer oder mehreren anderen anticoccidialen Verbindungen enthalten, und die gleichzeitige Verabreichung derartiger Kombinationen. Die Verwendung von mehr als einem Coccidiostatikum ist im kommerziellen Bereich häufig* Für derartige Zwecke sind Massen vorgesehen, die die 3-Alkenyloxy-, 3-Alkinyloxy-, oder 3-Alkoxy-4-sulfanilamidc-1,2,5-thladiazol-Verbindung gemischt mit einer oder mehreren anderen Coccidiostatika, wie Nicarbazin, Ethopabate, 3,3-Dinitrodiphenyldisulfid, Arsanilsäure,

3-Amino-4-hydroxy-phenylarsonsäure, 5-Nitrofurfurolsemicarbazon, 3f5-Dinitrobenzamid, 2-Methyl-3,5-dinitrobenzamid, Sulfachinoxalin, Amprolium u. dergl„ enthalten.

Dem Fachmann ist klar, daß spezielle Futterzusatzformulierungen und fertige Tierfuttermittel, die Vitamine, Antibiotika, wachstumsfördernde Mittel und andere Ernährungsstoffe enthalten, ein erfindungsgemäßes Thiadiazol enthalten können. Ein typisches derartiges Produkt ist:

Menge/0,454 kg (1 Ib) Bestandteil des Zusatzes Χμ)

Riboflavin O₉64

Dl-Calciumpanthothenat 2,1O

Niacin 3„67

Oholinchlorid 50,00 Vitamin B-„-Konzentrat 1,30 mg

Prokain-Penicillin 0,84 Vitamin A (100 000 E/g) 3,38

Vitamin D, (200 000 E/g) 0,68

Arsanilsäure 18,36

butyliertes Hydroxytoluol 23₉15

DI-Methionin 23,15 3-Allyloxy-4-sulfanilamido-1,2,5-thiadiazol 23,00 Brennereischlempe bis 0,454 kg (Ib)

Spezielle Beispiele von erfindungsgemäß erhältlichen 3-Bubsto-4-Sulfänilamido-1,2,5-thiadiazolen sind:

- 10 0 0 9812/1763

3-Allyloxy-4-sulfanilamido-1v2,5-thiaάiazol₉ 3-Allyloxy-4--Bulfanilamido-1,2, 5-thiadiazol-Kaliumsalz,, 3-Allyloxy-4-(N*-acetyl-sulfanilamido)-1,2,5-thiadiazol, 3-Crotyloxy-4-sulfanilamido-l,2,5-thindiazol, 3-tfethallyloxy-4~(N -benzoylsulfanilaralde1-1,2,5-thiadiazole 3-n-Prcpc-xy-4-sulfanilamido-1,2_?5-thiadiazol, 3-n-Propoxy-4-(N -acetylsulfanilamido)-1„2,5-thiadiazol-NatriumsalZo 3-(2-Propinyl~ oxy)-4-8ulfanilaraido-1,2,5-thiadiazol, 3-(2-Propinyloxy}-4-(N⁴-acetylsulfanilamido)«1,2,5«thiadiazol, 3-(2-Butinyloxy)-4-8ulfanilamido-1,2,5-thiadiazol. 3-(2-Butmyloxy)-4-sulfanilamido-1,2 0 5-thiadiazol-Kaliurasalz und 3-(2-Butinyl~ oxy)-4-(N^-acetylsulfanilanidc)-'! ,2,5-thiadiazol- Wenn auch das hier zur Beschreibung der erfindunpsgemäßen aktiven anticoccidialen Verbindungen verwendete Noraenklatursystem l'ür das einfachste und direkteste System gehalten wird, so wird doch darauf hingewiesen, daß zur Bezeichnung der gleichen Verbindungen auch eine andere Nomenklatur verwendet werden kann. So können beispielsweise die 3-niedrig-Alkenyloxy-4-sulfanilamido-1,2,5-thiadiazole, <üß 3'(niedrig-A3kinyloxy)-4~sulfanilaniido-1,2,5-thiadiazole und die 3-niedrig-Alkoxy-4-sulfanilaraido-1,2,5-thiadiazole auch als N -(4-niedrig-Alkenyloxy-1,2,5-thiadiazol-3-yl)-sulfanilamide, N¹-(4-niedrig-Alkoxy-1 ^^-thiadiazrl-^-yli-sulfanilamide und

¹¹ BAD ORIGINAL

0 0 9812/1763

N¹ - (4-niedrig-Alkinyloxy-1,2,5-thiadiazol-3-yl)-sulfanilamide bezeichnet werden,,

Wenn auch alle von der obigen Formel I umfaßten Thiadiazo!verbindungen bei der Bekämpfung von Cocoidlose brauchbar sind, so sind doch die neuen erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen der Formel I, worin R niedrig-Alkenyl oder niedrig-Alkinyl bedeutet, bevorzugt, da sie einen unerwartet hohen Grad anticoccidialer Aktivität zeigen, der in manchen Fällen das 4-fach3 der Aktivität des 3-Sulfanilamido-1,2₉5-thiadiazols selbst ausmacht. Von der 3-niedrig-Alkenyloxyreihe der Verbindungen ist 3-Allyloxy-4-sulfanilamido-1,2,5-thiadiazol und seine Salze besonders bevorzugt. Von der 3-niedrig-Alkinyloxyrelhe der Verbindungen ist 3-(2-Butinyloxy)-4-sulfanilamido-i,2,5-thiadiazol und seide Salze besonders bevorzugt.

Da die erfindungsgemäß erhältlichen 3-niedrig-Alkinyl- und 3-niedrig-Alkenyloxy-4-sulfanilamido-1,2,5-thiadiazole bevorzugt sind, werden sie bei der nachfolgenden Beschreibung der chemischen Synthese besonders hervorgehoben. Fs soll jedoch klar sein, daß ähnliche Arbeitsweisen verwendet werden können, um die 3-niedrig-Alkoxy-4-sulfanilaraido-1,2,5-thiadiazole zu erhalten, wobei der einzip-e Unterschied in

. 12 - BAD ORlOINAL

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v S

der Auswahl des geeigneten 1,2,5-Thiadiazol-Ausgangsmaterials liegtV

Die 3-Alkenyloxy-(oder Alkoxy oder Alkinyloxy)-4-sulfanilamido-1,2,5-thiadiazole werden durch die Umsetzung eines 3-0hlor-4-alkenyloxy-(oder alkoxy oder alkinyloxy)-1,2,5-thiadiazole mit Sulfanilamid oder einem N -Acylsulfanilamid hergestellt:

RO Cl

-NHR,

NHR,

In den obigen Formeln bedeuten R niedrig-Alkenyl, beispielsweise Allyl, Methallyl, Crotyl, niedrig-Alkinyl, wie 2-Butinyl, 3~Butinyl, 2-Propinyl, oder niedrig-Alkyl mit mindestens 2 Kohlenstoffatomen, beispielsweise n-Propyl, Isopropyl, Äthyl, Buibyjj und R₂ Wasserstoff oder Aoyl, wie Benzoyl oder niedrig~Alkanoyl, beispielsweise Acetyl, Propionyl, oder Butyryl. . .-.,,..-.■

- 13 -

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10748 ^:

Die Umsetzung wird in Gegenwart einer Base durchgeführt, die ausreichend stark sein soll, um ein Proton von dem Sulfanilamid-Reaktionsteilrtehmer unter Bildung des SuIfanilamidanions abzuspalten* Die Verwendung eines Alkalimetall- oder Erdalkalimetallcarbonats als Base (d.h. als säurebindendes Mittel) ist bevorzugt, Beispiele sind Hatrium-, Kalium- oder Caleiumcarbonat, jedoch können gegebenenfalls auch andere Basen, wie Alkalimetallhydroxyde_}verwendet werden. Im allgemeinen wird ein molarer Überschuß an Sulfanilamid oder "N-Aeyl-sulfanilaraid verwendet und es werden gute Ergebnisse mit 1„5 bis 5 Mol Sulfanilamid-Verbindung pro Mol^-Chlor-A-alkenyloxy-i,2,5-thiadiazol erhalten. Das säurebindende Mittel wird ebenfalls in molarem Überschuß (hinsichtlich des Thiadiazol-Reaktionsteilnehmers) verwendet und es ist bevorzugt, daß mindestens 1 Mol-Äquivalent Base pro Mol Sulfanilamid vorliegt.

Für optimale Ergebnisse wird die Kondensation bei erhöhten Temperaturen von etwa 00 bis 200 C, vorzugsweise bei etwa 110 bis 175⁰C, durchgeführtV Reaktionszeiten von 1/2 bis 8 Stunden sind im allgemeinen ausreichend, um das gewünschte 3-Alkenyloxy- (Alkinyloxy oder Alkoxy)-4-sulfanilamido-1,2,'5-thiadiazbl zu erhalten, wobei bei niedrigeren Reaktionstemperaturen längere Zeiten benötigt werden. Yb

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AS

kann ein Fremdlösungemittel, verwendet werden, dies ist jedoch nicht nötig, da der Thiadiazol-Reaktionsteilnehraer bei der bevorzugten Reaktionetemperatur fltiseig ist und der Reaktionsmasse Fließfähigkeit verleiht. Hochsiedende Lösungsmittel, wie Butylbenzol, Diäthylbenzol und Dekalin sind jedoch häufig nützlich, um ein ausreichendes Mischen der Reaktioneteilnehmer zu erlauben₀

Das 3-niedrig-Alkenyloxy- (Alkinyloxy oder Alkoxy)-4-8ulfanilamido-1,2,5-thiadiazol oder das N -Acylderivat davon wird anfänglich als Metallsalz und im allgemeinen als Natrium- oder Kaliumsalz gebildet, da die Alkalimetallcarbonate die bevorzugten säurebindenden Mittel sind. Das Produkt wird normalerweise und zweckmäßigerweise durch Ansäuern des Reaktionsmediums (nach der Zugabe von Wasser) gewonnen. Alles unumgesetzte Sulfanilamid fällt bei einem pH von etwa 8 aus und wird entfernt. Bei weiterem Ansäuern bis zu einem pH von etwa 3 bis 5 fällt das gewünschte Sulfathiadiazol aus. Unter diesen Bedingungen wird das Salz neutralisiert und das 3-niedrig-Alkenyloxy- (Alkinyloxy oder Alkoxy)-4-8ulfanilamido-1,2,5-thiadiazol oder das N*-Acylderivat davon fällt aus. Das Salz kann direkt aus der Reaktionemischung nach der Entfernung von überschüssigem Sulfanilamid gewonnen werden, jedoch ist das auf diese Weise

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erhaltene Produkt nicht sehr rein. Wenn Salze gewünscht werden, ist es bevorzugt, diese aus der Stammverbindung durch Behandlung einer Lösung des 3-Alkenyloxy- (Alkinyloxy oder Alkoxy)-4-sulfanilamido-i,2,5-thiadiazols mit einer starken Base, wie einem Alkalimetallhydroxyd oder -alkylat₅und anschließende Fällung des Salzes herzustellen.

Venn die 3-niedrig-Alkenyloxy- (Alkinyloxy oder Alkoxy)-4-(N^-acylsulfanilaraido)-1,2,5-thiadiazole erwünscht sind, werden sie wie oben unter Verwendung von N -Acylsulfanilamid als Ausgangsmaterial erhalten, Der N -Acylrest bleibt während der Isolierung in Gegenwart von Säure unverändert, solange die saure Mischung nicht für längere Zeit erhitzt wird» Alternativ kann das 3-niedrig-Alkenyloxy- (Alkinyloxy oder Alkoxy)-4-8ülfanilamido-1,2,5-thiadiazol mit einem Acylierungsmittel, beispielsweise Essigsäure/Essigsäureanhydrid, umgesetzt werden, um die N -Acyl-Verbindungen zu erhalten. Der N -Acyl-Substituent wird durch saure Hydrolyse bei erhöhten Temperaturen entfernt, wenn die Herstellung der Sulfa-Stammverbindung erwünscht ist.

Die folgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung weiter veranschaulichen, ohne sie zu beschränken,

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Beispiel 1

Die coccidiostatische Aktivität des 3-Allyloxy-4-sulfanilamido-1,2,5-thiadiazole wird nach der folgenden Methode bestimmt:

Gruppen von 10 zwei Wochen alten weißen Leghornküken werden mit einer Maischenahrung gefüttert, die abgestufte Mengen 3-Allyloxy-4-sulfanilamido-1,2,5-thiadiazol enthält, Die Verbindung wird in dem Putter gleichmäßig dispergiert und nach 24-stündigem Verbleiben bei dieser Zuteilung wird jedes Küken mit 100 000 sporulierten Kozysten von Έ» Brunetti inokuliert. Andere Gruppen von 10 Küken werden jeweils mit einer ähnlichen Maischenahrung gefüttert, die kein Coccidiostatikum enthältο Diese werden ebenfalls in gleicher Weise nach 24 Stunden infiziert und dienen als positive oder infizierte Vergleichstiere. Als positive Vergleichstiere werden 2 bis 4 Gruppen von jeweils 10 Küken verwendet. Andere Gruppen von jeweils TO Küken werden mit der eoccidiostatikumfreien Maischenahrung gefüttert und werden nicht mit Coccidiose infiziert. Diese dienen als normale Vergleichstiere. Die Nahrung wird den Küken 8 Tage im Anschluß an., den Infektionszeitpunkt verabreicht. Nach · dieser Zeit werden die infizierten Vögel getötet. Die Kozystenzahl wird durch eine mikroskopische Prüfung der cöcalen und intestinalen Homogenate bestimmt.

1 763

Sie Ergebniese unter Verwendung der angegebenen Mengen an coccidioetatischer Verbindung, ausgedrückt ale Hittelwerte, sind nachfolgend zusammengefaßt:

Anzahl Kozysten χ $> Verbindg. # Gew.- bei überlebenden Verbindung im Putter zunähme Tieren

infizierte Vergleichstiere - 63 9₉3

normale Vergleichstiere - 111 0,1

3-Allyloxy-4-sulfa- 0,00075 68 4,9

nilamido-1,2,5- 0,0015 96 1,5

thiadiazol 0,003 107 <0,1

0,006 103 0,7

0,0125 110 <0,1

Beispiel 2

Weiße straight-run Leghornküken werden in Gruppen von jeweils 3 Tieren gewogen und in Käfige mit Drahtgitterböden gebracht. Sie werden nach Belieben mit einer Laboratoriums-Standardration gefüttert, in die abgestufte Konzentrationen der Testverbindungen unmittelbar vor der Anwendung eingemischt werden. Normale und infizierte Vergleichsvögel werden mit der Grundration gefüttert, die keine Testverbindung enthält. Am zweiten Versuchstag werden die Küken oral mit 100 000 sporulierten Kozysten von Eimeria Brunetti inokulierte Am 6ο Tage nach der Inokulation werden alle überlebenden Vögel

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getötet und gewogen« Der Dünndarm wird in Wasser gebracht, homogenisiert und auf Kozysten untersucht. Wenn die Gesamtzahl an Kozysten unter 30 liegt_v wird die Verbindung als aktiv bewertet.

Die nachfolgend aufgeführten Verbindungen sind bei den angegebenen DoBiskonzentrationen aktiv:

Dosiskonzentration Verbindung . Gew,-$ im Futter

3-Allyloxy-4-sulfanilamido-1,2,5-

thiadiazol 0,0015

3-Methallyloxy-4-sulfanilamido-

1,2,5-thiadiazol 0,003

3-Crot.vloxy-4-sulf anilamido-1 _S2,5-

thiadiazol O₅OO3

3-n-Propoxy-4-sulfanilamido-1,2,5-

thiadiazol 0,003

3-Äthoxy-4-Bulfanilamido-1,2,5-

thiadiazol 0,003

3-(2-Butinyloxy)-4-sulfanilamido-

1,2,5-thiadiazol 0,0015

3-(2-Propinyloxy)-4-sulfanilamido-

1,2,5-thiadiazol 0,0015

Beispiel 3

Eine Mischung von 15,6 g 3-Chlor-4-allyloxy~1,2,5-thiadiazol, 50,3 g Sulfanilamid, 40,4 g Kaliumcarbonat, und

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to

15,0 g Acitamid wird gerührt und 25 Minuten bei 145°O erhitzt. Die Mischung wird dann auf 10O⁰G gekühlt, es werden 200 ml Wasser zugegeben und die Mischung wird bei einer Dampftemperatur von 100⁰C destilliert, um alles unveränderte 3-Chlor-4-allyloxy-1,2,5-thiadiazol zu entfernen. Die zurückbleibende Mischung, wird dann auf Raumtemperatur gekühlt und der pH-Wert wird durch die Zugabe von Chlorwasserstoffsäure auf 8,8 eingestellt. Unverändertes Sulfanilamid fällt aus und wird durch Filtrieren abgetrennt und mit Wasser gewaschen. Das wässrige Filtrat und die Waschflüssigkeit werden vereinigt und mit Chlorwasserstoffsäure bis pH 4,0 angesäuert. 3-Allyloxy-4-sulfanilamido-1,2,5-thiadiazol fällt aus. Es wird abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Dieses Produkt wird aus 500 ml 50#igem Isopropanol nach Behandlung der Isopropanol-lösung mit 5 g Entfärbungskohle umkristallisiert, wobei sich 15,3 g reines 3-Allyloxy~4-eulfanilamido-1,2,5-thiadiazol mit einem F =153 bis 155°C ergeben.

Beispiel 4

Eine gerührte Mischung von 0,1 Mol 3-Chlor-4-0R-1,2,5-thiadiazol, 51,6 g (0,3 Mol) Sulfanilamid, 41,4 g (0,3 Mol) Kaliumcarbonat und Acetamid (0,8 g pro g 3-Chlor-4-QR-1,2,5-thiadiazol) wird 25 Minuten auf 145⁰C erhitzt. Die Mischung wird auf etwa 50 bis 60⁰C gekühlt und es werden

- 20 -

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ν

320 ml Wasser zugegeben. Die sich ergebende Mischung wird bei Atmosphärendruok destilliert, bis die Dampftemperatur 100⁰O erreicht, um unverändertes 3-Chlor-4-0R-1,2,5-thiadiazol abzudestillieren. Die zurückbleibende Mischung wird auf 2O⁰O gekühlt und der pH wird mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure auf 8,8 eingestellt. Der sich ergebende Sulfanilamid-Niederschlag wird durch Filtrieren abgetrennt und das Filtrat wird mit konzentrierter Chlorwasserstoff säure auf einen pH von 3 bis 4 gebracht. 3-0R-4-Sulfanilamid-1,2,5-thiadiazol fällt aus. Es wird durch Filtrieren gewonnen und durch Umkristallisieren aus 50$iger Essigsäure gereinigte Die auf diesem Weg hergestellten Verbindungen sind in Tabelle I zusammengefaßt.

Tabelle I
RO 01 RO

H₂NO₂S

H ₊ H₂NO₂

F der SuIfa- UV-Spektrum d„ SuIfa-R . verbindung verbindung K max (E#)

Methanol 0.1η NaOH

a) -CHsCH=CH₉ 154-155⁰C 268 (718) 302 (354)

_nE 257 (542)

b) -CH₂C=C-CH₃ 168-170⁰C

) -CH₂C=CH₂ 156-158⁰C
CH,

- 21 ·

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10748

Fortsetzung der Tabelle I:

P der SuIfa- UV-Spektrum d. SuIfa- verbindung verbindung X max (#)

Methanol 0.1n NaOH

d) -n-C-H₇ 158-160⁰C 268 (701) 302 (357)

⁵ ' 257 (543)

e) -C₉EL 115-116⁰C 268 (706) 302 (370)

° 257 (558)

f) -ieo-C,H₇ 179-18O⁰C 268 (685) 302 (359)

⁵ ' 257 (554)

g) -CH₂CSC-CH₃ 178-189⁰C 269 (706) 302 (334)

h) -CHpCsCH 141,5-143,5⁰C 269 (716) 302 (347)

257 (547)

Beispiel 5

1,0g 3-Allyloxy-4-sulfanilamido-1,2,5-thiadiazol wird zu 10 ml Methanol gegeben. Zu der sioh ergebenden Mischung werden 0,166 ml 19,3n Natriumhydroxyd hinzugefügte Es wird eine klare lösung gebildet, die im Vakuum zu einem gummiartigen Rückstand eingedampft wird* Der aus dem Natriumselz des 3-Allyloxy-4-sulfanilamido-1,2,5-thiadiazol bestehende Rückstand wird zweimal mit Äthyläther verrieben und gespült und dann im Vakuum bei 4O⁰C getrocknet. Es werden 1,1 g Natriumsalz erhalten. Dieses ist sehr löslich in Wasser,

Wenn die obige Arbeitsweise unter Verwendung von 3-(2-Butinyloxy)-(oder 2-Propinyloxy)~4-sulfanilamido-1,2,5-thiadiazol wiederholt wird, wird das Natriumsalz des 3-(2-Butinyloxyi-

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(oder 2-Propinyloxy)-4-sulfanilamido-1,2,5-thiadiazols erhalten.

Beispiel 6

Eine Mischung von 4 g (0,0226 Mol) 3-Chlor-4-allyloxy-1,2,5-thiadiazol, 12 g (0,056 Mol) N^-Aeetylaulfanilamid, 7,7 g (0,056 Mol) Kaliumcarbonat und 10 g Acetamid wird 45 Minuten unter Rühren auf 145 bis 150⁰C erhitzt. Die Mischung wird dann auf Raumtemperatur gekühlt und es werden 100 ml Wasser zugegeben. Sie sich ergebende Lösung wird destilliert, bis die Dampftemperatur etwa 10O⁰O erreicht. Die zurückbleibende Mischung wird dann auf ungefähr Raumtemperatur abgekühlt und der pH wird mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure auf 8,8 eingestellt, ünumgesetztes N -Acetylsulfanilamid fällt aus und wird durch Filtrieren entfernt. Das FiI-trat wird durch die Zugabe von konzentrierter Chlorwasserstoff säure auf einen pH von etwa 4 eingestellt. Das 3-Allyloxy-4-(N -acetyl8ulfanilaraido)-1,2,5-thiadiazol fällt aus* Das Pestprodukt wird durch Filtrieren gewonnen und in einem

minimalen Volumen Isopropanol gelöst«, Die Isopropanollösung wird mit einer geringen Menge Entfärbungskohle behandeltdie Kohle wird durch Filtrieren entfernt und zu dem Filtrat wird langsam Wasser gegeben, bis die Kristallisation gerade beginnt. Die Mischung wird dann mehrere Stunden gekühlt, wobei während dieser Zeit das 3-Allyloxy-4-(H -acetylBulfa-J-i ,2,5-thiadiazor kristallisiert. Das Produkt wird

0 0 *82?27 17 6 3 _{mO 0RKM}

durch Filtrieren gewonnen und im Vakuum getrocknet, P = bis 192⁰C,

t CH-OH
max ^{(Ε?ί) a 263}

^{= 5O3 (289)}* ^{256 (540)}· Wenn die obige Arbeitsweise unter Verwendung von N -Benzoylsulfanilamid als Ausgangsmaterial wiederholt wird, wird das 3-Allyloxy-4-(N -benzoylsulfanilamido)-1,2,5-thiadiazol erhalten.

Die bei der Herstellung der hier beschriebenen Sulfathiadiazole als Ausgangsstoffe verwendeten 3-Chlor-4-niedrigalkoxy-1,2,5-thiadiazole, 3-Chlor-4-niedrig-alkinyloxy-1,2,5-thiadiazole und 3-Chlor-4-niedrig-alkenyloxy-1,2,5-thiadiazole werden durch Alkylierung, Alkenylierung oder Alkinylierung von 3-Chlor-4-hydroxy-1,2,5-thiadiazol mit einem entsprechenden Alkyl-, Alkinyl- oder Alkenyl-halogenid erhalten. 3-Chlor-4-hydroxy-1,2,5-thiadiazol wird durch die Umsetzung von Cyanformamid mit Schwefelmonochlorid, wie nachfolgend beschrieben, hergestellt:

7,0 g (0,1 Hol) 1-Cyanformamid werden zu einer Lösung von 32,4 ml (54 g, 0,4 Mol) Schwefelmonochlorid in 40 ml Dimethylformamid gegeben. Die Zugabe wird bei Raumtemperatur im Verlauf von 10 Minuten durchgeführt. Die sich ergebende

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Mischung wird 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann in 320 ml Eiswasser gegossen· Die sich ergebende Lösung wird filtriert und das wässrige Piltrat wird mit 4-mal Je 75 ml Äthyläther extrahiert. Die Ätherextrakte werden vereinigt und mit einer geringen Menge Wasser gewaschen« Sie werden dann über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne konzentriert. Der erhaltene Rückstand wiegt 12 g und besteht überwiegend aus 3-0hlor-4-hydroxy-1,2,5-thiadiazol. Das Produkt wird aus Wasser umkristallisiert_s wobei sich praktisch reines Material mit einem P β 110 bis 112°C ergibt.

Eine Mischung von 1,36 g (10 mMol) 3-0hlor-4-hydroxy-1,2,5-thiadiazol, 1,06 g (11 mMol) Natriumcarbonat, 13,3 mMol niedrig-Alkyl-, niedrig-Alkenyl- oder niedrig-Alkinyl-halogenid und 0,12 g (0,8 mMol) Natriumiodid in 25 ml Dimethylformamid wird unter Rühren 90 Minuten auf 55 bis 60⁰C erhitzte 150 ml Wasser werden dann zu der Reaktionsmischung gegeben und die Gesamtmischung wird mit 3-mal 25 ml Äther extrahiert«, Die Ätherextrakte werden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vacuum zur Trockne konzentriert„ Das zurückbleibende Produkt ist·3-Chlor-4-niedrig-alkoxy-(niedrig-alkenyloxy oder niedrig-alkinyloxy)-1,2,5-tiiia^ Das 4-Allyloxy-, 4~n~Butoxy-, 4-Crotyloxy- und 4-Meth-

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wird auf diese Weise unter Verwendung yon Allyl-, η-Butyl-, Crotyl- und Methallylbromid als Alkylierungsraittel erhalten« Das 4-n-Propoxy-, 4-Isgpropoxy- und 4-Athoxy-3-chlor~1,2,5-thiadiazol wird unter Verwendung von n-Propyljodid, Isoporpyljodid und Äthyljodid als Alkylierungsmittel erhalten. Weiterhin wird bei der Verwendung von 2-Butinyrbromid, 3-Butinylbromid und 2-Propinylbromid als Alkylierungsmittel 4-(2-Butinyloxy)-, 4-(3~Butinyloxy)- und 4~(2-Propinyloxy)-3-chlor-1,2_#5-thiadiazol erhalten.

Beispiel 7

Eine Mischung von 0,0226 Mol 3-Chlor-4-(2-butinyloxy)-1,2,5-thiadiazol, 0,056 Mol N^-Acetylsulfanilamid, 0₉056 Mol Kaliumcarbonat und 10 g ,Acetonitril werden 45 Minuten unter Rühren auf 145 bis 150⁰C erhitzt» Die Mischung wird dann auf Raumtemperatur gekühlt und es werden 100 ml Wasser zugegeben. Die sich ergebende Lösung wird destilliert, bis die Dampftemperatur etwa 100⁰C erreicht, Die zurückbleibende Mischung wird dann auf etwa Raumtemperatur gekühlt und der pH wird mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure auf ö,8 eingestellt. Unumgesetztes N-Acetylsulfanilamid fällt aus und wird durch Filtrieren der konzentrierten Chlorwasserstoffsäure entfernt, 3-(2-Butinyloxy)-4-(N⁴-acetylsulfanilarnido)-l ,2,5-thiadiazol fällt aus ο Das Pestprodukt wird durch Filtrieren

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gewonnen und in einem minimalen Volumen Isopropanol gelöst. Die IeopropanollöBung wird mit einer geringen Menge Entfärbungekohle behandelt, die Kohle wird duroh Filtrieren entfernt und zu dem Filtrat wird langsam Wasser gegeben, bis die Kristallisation gerade beginnt. Die Mischung wird dann mehrere Stunden gekühlt, wobei während dieser Zeit das 3„-(2-Butinyloxy)-4-(N⁴-acetylsulfanilamido)-1,2,5-thiadiazol kristallisiert.

Wenn die obige Arbeitsweise unter Verwendung von N -Benzoylsulfanilamid als Auegangsmaterial wiederholt wird, wird das 3-(2-Butinyloxy) -4-(N⁴-"benzoylsulfanilamido)-1,2.5-thiadiazol erhalten.

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Claims (3)

1. Patentansprüche

   worin R niedrig-Alkenyl, niedrig-Alkinyl oder niedrig-Alkyl mit mindestens 2 Kohlenstoffatomen, R₁ Wasserstoff oder ein Alkalimetall und R₂ Wasserstoff, niedrig-Alkanoyl oder Benzoyl bedeuten.
2. 2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gecäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 3-Chlor-4-OR-1,2,5-thiadiazol mit einer Verbindung der Formel

   H₂HSO₂

   worin R₂ die oben angegebene Bedeutung besitzt, in Segenwart einer Alkalimetallbase umsetzt und gegebenenfalls die so erhaltene Verbindung mit Säure behandelt.

   Neue Unterlagen (Art. 7 § I Abs. 2 Nr. l Satz 3 des Änderunfl8ae3. v. 4,

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3. 3. Arzneiniittelwirkstoff, enthaltend eine Verbindung nach An= spruph 1.

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