DE2754544A1

DE2754544A1 - Dithiocarbaminsaeurederivate und diese enthaltendes arzneimittel

Info

Publication number: DE2754544A1
Application number: DE19772754544
Authority: DE
Inventors: Noritoshi Kitano; Fusao Kondo; Isao Seki
Original assignee: Sankyo Co Ltd
Current assignee: Sankyo Co Ltd
Priority date: 1976-12-07
Filing date: 1977-12-07
Publication date: 1978-06-08
Also published as: NZ185873A; FR2373539A1; JPS5371047A; AU3129877A; GB1548774A

Description

Die Erfindung betrifft eine neue Gruppe von Dithiocarbaminsäurederivaten und deren Verwendung als prophylaktische und therapeutische Mittel gegen Mycoplasmose.

Mycoplasmose ist eine Krankheit des Geflügels und von Haustieren, die durch Mycoplasma bzw. durch Mikroorganismen der PPLO-Gruppe (Pleuro-pneumonia-like organisms) verursacht wird. Haustiere und Geflügel, insbesondere Schweine, Hühner und Truthähne, werden von dieser Krankheit befallen, welche chronische Störungen der Atmungsorgane oder Arthritis hervorruft und somit zu schweren Schädigungen der Geflügel- und Haustierzucht führt. Die durch Mycoplasma verursachte Krankheit führt zu einem starken Befall des Geflügels und verursacht eine Unterbrechung der Eiablage und außerordentliche Verminderung der Befruchtungs- und Aufzuchtrate. Diese Krankheit verursacht darüber hinaus erhebliche Schäden, wie die Verminderung des Körpergewichts von Geflügel, das als Brathähnchen verwendet werden soll.

Das Auftreten dieser Symptome, die durch die Krankheit verursacht sind, zeigt eine von Jahr zu Jahr steigende Tendenz. Die durch die Infektion verursachten Symptome (Mischinfektion) sind von komplizierter Natur.

Es wurde wiederholt beobachtet, daß Mycoplasma in vitro empfindlich gegenüber Antibiotika ist, wie Tetracyclinen, Macroliden, Aminoglycosiden und dergleichen. In Jüngerer Zeit hat Tylosin, ein zu den Macroliden gehörendes Antibiotikum, Anwendung als Mittel zur Verhütung und Heilung dieser Krankheit gefunden. Trotz der zahlreichen Untersuchungen über die veterinärklinische Chemotherapie durch Antibiotika oder andere antibakteriell wirkende

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ORIGINAL INSPECTED

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Arzneimittel ist es Jedoch kaum möglich, Mycoplasma vollständig aus dem tierischen Körper zu beseitigen.

Der Erfindung liegt daher die Aufgabe zugrunde, ein neues Arzneimittel zur Verfugung zu stellen, welches bemerkenswerte Wirkung zur Verhütung und zur Heilung von verschiedenen Typen der Mycoplasmose zeigt und das diese Wirkungen bei sehr niederer Konzentration aufweist.

Unter diesem Gesichtspunkt hat die Anmelderin verschiedene Verbindungen synthetisiert und Screening-Tests durchgeführt, um wirksamere Mittel gegen Mycoplasmose aufzufinden. Dabei wurde festgestellt, daß eine bestimmte neue Klasse von Dithiocarbaminsäurederivaten der nachstehenden Formel I außerordentlich wertvolle Verbindungen sind, die in wirksamer Weise als Mittel zum Verhindern und Heilen der Mycoplasmose angewendet werden können.

Gegenstand der Erfindung sind neue Dithiocarbaminsäurederivate der Formel

Z	>	8 O	-^R3	S I
		CH₂-

(I)

in der

A ein Sauerstoffatom, Schwefelatom, eine Methylengruppe oder eine direkte Bindung bedeutet;

Y und Z gleich oder verschieden sind und jeweils für ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Hydroxygruppe oder ein Halogenatom stehen;

R₁ und R₂ gleich oder verschieden sind und jeweils für eine Alkyl· gruppe mit 1 bis A Kohlenstoffatomen, eine Cyclohexylgruppe oder eine Phenylalkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen in dem Alkyl· rest stehen oder beide Reste R₁ und Rp gemeinsam mit dem Stickstoffatom, mit welchem sie verknüpft sind, einen 5- bis 7-gliedri-

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gen gesättigten alicyclischen Ring bilden, der als weiteres Ringatom zusätzlich zu dem genannten Stickstoffatom ein Sauerstoffatom aufweisen kann und der als Substituent eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxycarbonylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Benzyloxycarbonylgruppe tragen kann; und

R, ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylgruppe bedeutet, die gegebenenfalls einen oder zwei Substituenten aufweist, die Hydroxygruppen oder Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellen, wobei die Substituenten gegebenenfalls gleich oder verschieden sind.

Gegenstand der Erfindung ist außerdem ein Arzneimittel zur Prophylaxe und Therapie der Mycoplasmose, welches als Wirkstoff ein Dithiocarbaminsäurederivat der Formel I aufweist und einen inerten Träger sowie gegebenenfalls übliche Arzneimittelzusätze enthält.

Das erfindungsgemäße neue Arzneimittel eignet sich zur Behandlung der Mycoplasmose, insbesondere bei Haustieren und Geflügel.

In der vorstehenden Formel (I) bedeutet A ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom, eine Methylengruppe oder eine direkte Bindung zwischen benachbarten Kohlenstoffatomen. Y und Z können gleich oder verschieden sein und Jeweils für ein Wasserstoffatom, eine geradekettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, wie eine Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl-, tert.-Butyl-, n-Pentyl-, n-Hexyl-, n-Heptyl-, n-Octyl-, Isooctylgruppe oder dergleichen; eine Hydroxygruppe; eine Alkoxygruppe mit 1 bis Kohlenstoffatomen, wie eine Methoxy-, Äthoxy-, n-Propoxy-, Isopropoxy-, n-Butoxy-, tert.-Butoxygruppe und dergleichen; oder ein Halogenatom, wie ein Chlor-, Brom-, Fluor- oder Jodatom. R₁ und R₂ können gleich oder verschieden sein und stehen Jeweils für eine geradekettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenetoffatomen, wie eine Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, tert.-Butylgruppe und dergleichen; eine Cyclohexylgruppe; eine Phenylalkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen in dem Alkylrest,

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wie eine Benzyl-, Phenäthyl-, Phenylpropylgruppe und dergleichen; oder beide Reste R₁ und R₂ können gemeinsam zusammen mit dem Stickstoffatom» mit dem sie verknüpft sind, eine 5- bis 7-gliedrige gesättigte allcyclische Gruppe bilden, die zusätzlich zu dem Stickstoffatom als weiteres Ringatom ein Sauerstoffatom aufweisen kann, wie eine Pyrrolidinyl-, Piperidino-, Morpholine-, Hexamethyleniminogruppe und dergleichen. Die genannte alicyclische Gruppe kann außerdem gegebenenfalls mit 1 oder 2 Substituenten substituiert sein, die beliebig unter folgenden Gruppen ausgewählt sein können : geradekettige oder verzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, z.B. Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl- oder tert.-Butylgruppen, Alkoxycarbonylgruppen mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, z.B. Methoxycarbonyl-, Äthoxycarbonyl-, Propoxycarbonyl- oder Butoxycarbonylgruppen, oder Benzyloxycarbonylgruppen.

R, bedeutet eine geradekettige oder verzweigte Alkylgruppe mit bis 4 Kohlenstoffatomen, wie eine Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl-, tert.-Butylgruppe und dergleichen oder eine Phenylgruppe, die mit 1 oder 2 Substituenten substituiert sein kann, die beliebig unter einer Hydroxygruppe und einer Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenetoff atomen, wie der Phenyl-, 4-Hydroxyphenyl-, 3-Methoxyphenyl-, 4-Propoxyphenyl-, 4-tert.-Butoxyphenyl-, J-Methoxy^-hydroxyphenyl-, 3-Hydroxy-4-n-butoxyphenyl-, 2,6-Dimethoxyphenylgruppe und dergleichen, ausgewählt sein können.

Gemäß einer Ausführungsform der Erfindung wird eine neue Gruppe von Dithiocarbaminsäurederlvaten der vorstehend angegebenen Formel I zur Verfügung gestellt. Im Hinblick auf die pharmakologische Aktivität und die Toxizität gegenüber den Wirtstieren und Geflügel sind unter den erfindungsgemäßen Dithiocarbaminsäurederivaten I als bevorzugt die Derivate der Formel I zu erwähnen, in denen A ein Schwefelatom bedeutet, Y und Z gleich oder verschieden sind und jeweils für ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis Kohlenstoffatomen stehen, R₁ und R₂ gleich oder verschieden sind und jeweils eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellen oder gemeinsam mit dem Stickstoffatom eine 5- bis 7-gliedrige

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gesättigte alicyclische Gruppe bilden, die als weiteres Ringatom außer dem Stickstoffatom ein Sauerstoffatom aufweisen kann, und als Substituenten eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxycarbonylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Benzyloxycarbonylgruppe besitzen kann; und in denen R, ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylgruppe bedeutet, die 1 oder 2 Substituenten aufweisen kann, die gleich oder verschieden sind und die unter Hydroxygruppen und Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen gewählt werden.

Zu einer noch stärker bevorzugten Gruppe gehören Derivate der Formel I, in denen A ein Schwefelatom bedeutet, Y und Z Jeweils für sich für ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe oder ein Halogenatom und vorzugsweise für ein Wasserstoffatom stehen; R₁ und Rp jeweils für sich eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten oder gemeinsam eine Piperidino- oder Morpholinogruppe bilden und R, ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylgruppe ist, die mit 1 oder 2 der Substituenten Hydroxygruppen und/oder Methoxygruppen substituiert sein kann, wobei diese Substituenten wahlweise gleich oder verschieden sind. Dabei bedeutet R, vorzugsweise ein Wasserstoffatom.

Repräsentative Beispiele der erfindungsgemäßen Dithiocarbaminsäurederivate I werden nachstehend aufgezählt. Erfindungsgemäß wertvolle Verbindungen sind jedoch auch die hier nicht gezeigten Verbindungen, die unter die angegebene Formel I fallen. Die den genannten Verbindungen zur Bezeichnung zugeteilten Verbindungsnummern werden auch nachstehend häufig zur Bezugnahme angewendet.

Verbindung Nr. Dithlocarbamat

1 2-Dimethylthiocarbamoylthiomethyl-1-indanon

2 2-Diäthylthiocarbamoylthiomethyl-1-indanon

3 2-(1-Piperidinthiocarbonylthiomethyl)-1-

indanon

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4 2-(4-Morpholinthlocarbonylthiomethyl)-1-

indanon

5 2-(1-Pyrrolidinthiocarbonylthiomethyl)-1-

indanon

6 2-(2-JCthoxycarbonyl-1 -pyrrolidinthio-

carbonylthiomethyl)-1-indanon

7 A-Brom^-dimethylthlocarbamoylthiomethyl-

1-indanon

8 4, S-Dinethoxy^-dimethylthiocarbamoyl-

thiomethyl-1-indanon

9 51 e-Dimethoxy^-dimethylthiocarbamoylthio·

methyl-1-indanon

10 5,7-DilBethoxy-2-dimβthylthiocarbamoylthio-

■ethyl—1—indanon

11 S-Methoxy^-dimethylthiocarbamoylthio-

awthyl-1 -indanon

12 e-Methoxy^-dimethylthiocarbamoylthio-

methyl-1-indanon

13 3,4-Di■·thyl-7-hydΓoxy-2-dimethylthio-

carbamoylthioaethyl-1-indanon

14 2-DimethylthiocarbÄmoylthiomethyl-1-

tetralon

15 2-Diäthylthiocarbamoylthiomethyl-i-

tetralon

16 2-(1-Pyrrolidinthiocarbonylthiomethyl)-1-

tetralon

17 2-( 1 -Piperidinthiocarbonylthiomethyl )-1 -

tetralon

18 2-(4-Morpholinthiocarbonylthiomethyl)-1-

tetralon

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" ¹⁶ " 27545U

19 2-(2-Äthoxycarbonyl-1-pyrrolidinthiocarbonylthiomethyl)-1-tetralon

20 2-(1-Hexamethyleniminthiocarbonylthiomethyl)-1-tetralon

21 2-Benzylmethylthiocarbamoylthiomethyl-1-tetralon

22 2-Cyclohexylmethylthiocarbamoylthlomethyl-itetralon

23 2-n-Butylmethylthiocarbamoylthiomethyl-itetralon

24 7-Methoxy-2-dimethylthiocarbamoylthiomβthyl-1-tetralon

25 7-Methyl-2-dimethylthiocarbamoylthiomethyl-1-tetralon

26 3-Dimethylthiocarbamoylthiomethylchromanon

27 3-Diäthylthiocarbamoylthiomethylchromanon

28 3-(1-Pyrrolidinthiocarbonylthiomethyl)-chronanon

29 3-(2-Äthoxycarbonyl-1-pyrrolidlnthlocarbonylthiomethyl)-chromanon

30 3-(A-Morpholinthiocarbonylthiomethyl)-chromanon

31 3-(1-Piperidinthiocarbonylthiomethyl)-chromanon

32 8-Chlor-3-dimethylthiocaΓbamoylthiomβthylchromanon

33 7-Methoxy-3-dimethylthiocarbamoyl·thlomethylchromanon

3A 6-Methoxy-3-dimethylthlocarbaffloylthlomethyl-

chromanon

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y-Methyl^-dimethylthiocarbamoylthiomethyl chromanon

ö-Chlor-e-methyl^-dimethylthiocarbamoylthlomethylchromanon

7»8-Dimethyl-3-dimethylthiocarbamoy1thiο-methylchromanon

38 Σ
chromanon

2-Phenyl-3-diäthylthiocarbamoylthiomethylchromanon

2-Phenyl-3-(1-piperidinthiocarbonylthiomethyl)-chromanon

2-Phenyl-3-(4-morpholinthlocarbonylthionethyl)-chromanon

2-Phenyl-3-(1-pyrrolidinthiocarbonylthiomethyl)-chromanon

2-Phenyl-3-(2-äthoxycarbonyl-1-pyrrolidlnthiocarbonylthiomethyl)-chromanon

2-(3-Methoxy-4-hydroxyphenyl)-3-dlmethylthlocarbamoylthlomethylchromanon

2-Phβnyl-6-mβthyl-3-dlmβthylthlocaΓbamoylthlomethylchromanon

2-Phenyl-6-brom-7-methoxy-3-dimethylthiocarbamoylthlomethylchromanon

3-Dimethylthlocarbamoylthiomethylthlochromanon

3-(1-Piperldlnthlocarbonylthlomethyl)-thiochromanon

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49 3-(4-Morpholinthiocarbonylthiomethyl)-thiochromanon

50 o-Methyl^-dimethylthiocarbamoylthiomethylthiochromanon

51 ö-Chlor^-dimethylthiocarbamoylthiomethyl-thiochromanon

52 2-(3-Methyl-1-piperidinthiocarbonylthiomethyl)-1-tetralon

53 6-Methyl-3-(4-morpholinthiocarbonylthiomethyl)-thiochromanon

54 6-Methyl-3-(4-morpholinthiocarbonylthiomethyl)-chromanon

55 o-Methyl^-diroethylthiocarbamoylthioinethylchromanon

56 3-(4-Methyl-1-piperazinthiocarbamoylthiomethyl)-thi ochromanon

57 2-(2-Methyl-1-piperidinthiocarbonylthiomethyl)-1-tetralon

58 2-(4-Methyl-1-piperidinthiocarbonylthiomethyl)-1-tetralon

59 3-Diäthylthiocarbamoylthiomethylthiochromanon

60 3-Di-n-butylthiocarbamoylthiomethylthiochromanon

61 3-Di-n-hexylthiocarbamoylthiomethylthiochromanon

62 3-Di-n-octylthiocarbamoylthiomethylthiochromanon

63 3-IsopropyImethylthiocarbamoylthiomethylthiochromanon

64 3-n-Butylmethylthiocarbamoylthiomethylthiochromanon

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3-Cyclohexylmethylthiocarbamoylthiomethylthiochromanon

3-Benzylmethylthiocarbamoylthiomethylthiochromanon

3-(1-Pyrrolidinthiocarbonylthiomethyl)-thiochromanon

3-(2-Äthoxycarbonyl-i-pyrrolidinthiocarbonylthiomethyl)-thiochromanon

3-(2-Methyl-1-piperidinthiocarbonylthiomethyl)-thiochromanon

3-(3-Methyl-1-piperidinthiocarbonylthiomethyl)-thiochromanon

3-(4-Methyl-1-plperidinthiocarbonylthiomethyl)-thiochromanon

3-(2,e-Dimethyl-A-morpholinthiocarbonylthiomethyl)-thiochromanon

3-(1-Hexanethyleniminthiocarbonylthiomethyl)-thiochroeanon

3-Di■βthylthiocaΓbamoylthiomβthyl-7-Inβthyl thiochromanon

3- (4-MoiT)holinthiocarbonylthloinethyl) -7-methylthiochroaanon

3-Di«*thylthiocarbamoylthiomethyl-8-methyl thiochromanon

3- (^-Morpholinthiocarbamoylthiomethyl) -8-methylthiochromanon

3-Diäthylthioc·Γbaπloylthiomethyl-8-chlOΓthiochromanon

3-(^-Morpholinthiocarbonylthiomethyl)-8-chlorthlochroaanon

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3-(4-Morpholinthiocarbonylthiomethyl)-6-chlorthiochromanon

3-Dimethylthiocarbamoylthiomethyl-e-tert.-butylthiochromanon

3-(4-Morpholinthiocarbonylthiomethyl)-6-tert.-butylthiochromanon

3-DimethylthiocaΓbamoylthiomethyl-7-methoxythiochromanon

3-(4-Morpholinthiocarbonylthiomethyl)-7-methoxythiochromanon

3-Dimethylthiocarbamoylthiomethyl-6-fluoΓthiochromanon

3-(4-Morpholinthiocarbonylthiomethyl)-6-fluorthiochromanon

3-Dimethylthiocarbamoylthiomethyl-6,7-dimethoxythiochromanon

3-(4-Morpholinthiocarbonylthiomethyl)-6,7-dimethoxythiochromanon

3-DimethylthiocaΓbaInoylthiomβthyl-5-chloΓ-8-methylthiochromanon

3-(4-Morpholinthiocarbonylthiomethyl)-5-chlor-8-methylthiochromanon

3-DimβthylthiocaΓbamoylthiomethyl-6-äthoxythiochromanon

3-(4-Morphollnthiocarbonylthiomethyl)-6-äthoxythiochromanon

3-DimethylthiocaΓbamoylthiomethyl-2-mβthylthiochromanon

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3-Diäthylthiocarbamoylthiomethyl-2-methylthiochromanon

3-(1-Piperidinthiocarbonylthiomethyl)-2-methylthlochromanon

3- ( 4-Morpholinthiocarbonylthiomethyl) -2-me thylthiochromanon

3-(4-Morpholinthiocarbonylthiomethyl)-2-äthylthiochromanon

3-DimβthylthiocaΓbamoylthiomβthyl-2-äthylthiochromanon

3-Dimethylthiocarbamoylthiomethyl-2,6-dimethylthiochromanon

3-(4-Morpholinthiocarbonylthiomethyl)-2,6-di-■•thylthiochromanon

3-DimβthylthiocaΓbamoylthiomβthyl-2-phenylthiochrooanon

3-DiäthylthiocaΓbamoylthiomβthyl-2-phenylthiochroBanon

3-(1-Piperidinthiocarbonylthlomethyl)-2-phenylthlochroaanon

3-(4-Morpholinthiocarbonylthiomethyl)-2-phenylthiochromanon

3-Diewt&ylthiocarbamoylthiomethyl-2-phenyl-6-■ethylthlochroaanon

3-(4-Morpholinthiocarbonylthiomethyl)-2-phenyl-6-B«thylthiochromanon

3-Di■··thylthlocarba■oylthlom·thyl-2- (3' -methoxy-4·-hydroxyphenyl)-thiochromanon 3-(A-Morpholinthlocarbonylthiomethyl)-2-(3'-■·thoxy-4-hydroxyph«nyl)-thlochroaanon

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Unter den vorstehend genannten Verbindungen lassen sich die folgenden Verbindungen im Hinblick auf die pharmakologische Aktivität als bevorzugte Gruppe nennen :

Verbindungen mit den Verbindungsnummern : 1, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 24, 26, 32, 33, 34, 35, 36, 38, 47, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 57, 58 und 80.

Zu einer besonders bevorzugten Gruppe gehören Verbindungen der
Verbindungsnummern : 1, 7, 8, 10, 11, 12, 14, 16, 18, 26, 47, 49 und 53.

Die am stärksten bevorzugte Verbindungsgruppe, welche die besten pharmakologisehen Aktivitäten und die günstigsten Toxizitäten zeigt, gehören die Verbindungen der Verbindungsnummern 47, 49 und 53.

Die erfindungsgemäßen Dithiocarbaminsäurederivate (I) sind neue
Substanzen. Sie können in einfacher Weise nach üblichen Vefahren, beispielsweise nach dem in der folgenden Reaktionsgleichung angegebenen Verfahren hergestellt werden.

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R R
5 ₊ ¹^ IIH'HCI + HCHO

(III)

+ CS.

In den vorstehend angegebenen Formeln haben die Symbole A, Y, Z, R₁, R₂ und R₅ die vorher angegebene Definition.

Bei der speziellen Durchführung dieses Verfahrens wird das Auagangsketon (II) zusammen mit einem AmIn (das vorzugsweise In Form des Hydrochloride eingesetzt wird) und Paraformaldehyd oder 37 tfigem Formalin in gleichen Molverhfiltnissen in einem Lösungsmittel 5 bis 10 Stunden am Rückfluß gekocht. Es ist in diesem Fall wünschenswert, die Azidität durch Zugabe einer kleinen Menge an ChlorwasserstoffsHure aufrechtzuerhalten. Als Lösungsmittel können beliebige Lösungsmittel, die normalerweise für eine Mannlch-Reak-

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tion angewendet werden, beispielsweise Wasser, Essigsäure, niedere einwertige oder zweiwertige Alkohole, Benzol, Toluol und dergleichen eingesetzt werden, wobei die Anwendung von Äthanol und Ieopropanol besonders bevorzugt wird. Durch die Reaktion wird die Mannich-Base (III) gebildet. Dann wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der gebildete Rückstand, falls er ausreichend kristallin ist, abgesaugt, mit Ieopropanol, Aceton, Benzol oder dergleichen, gewaschen, in Wasser gelöst und die Lösung wird stark alkalisch gemacht (vorzugsweise mit Na₂CO,). Die auf diese Weise abgeschiedenen öligen Substanzen werden mit einem wasserunmischbaren Lösungsmittel, wie Benzol, einem Essigsäureester, Äther oder dergleichen, extrahiert, der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und danach zur Trockene eingedampft. Auf diese Weise wird ein öliger Rückstand erhalten, der für die nachfolgende Reaktion mit Schwefelkohlenstoff eingesetzt wird. Falls der vorstehend erhaltene Rückstand schlecht kristallisiert ist oder nicht kristallin ist, wird er als solcher in Wasser gelöst, die Lösung wird mit einem wasseiunmischbaren Lösungsmittel, wie Benzol, Äther, einem Essigsäureester oder dergleichen, gewaschen, die wässrige Schicht wird stark alkalisch gemacht und dann in der vorstehend beschriebenen Weise behandelt, wobei ein öliger Rückstand erhalten wird.

Der ölige Rückstand wird dann in einem niederen Alkohol, vorzugsweise Äthanol, gelöst, dann wird Schwefelkohlenstoff in einer Menge von nicht weniger als der äquimolaren Menge zugesetzt und das Gemisch wird 1 bis 8 Stunden am Rückfluß gekocht. Nach Beendigung der Reaktion wird das Reaktionsgemisch abgekühlt· Falls eine kristalline Substanz abgeschieden worden ist, wird diese abgesaugt, mit Äthanol gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet, wobei das gewünschte Produkt (I) erhalten wird. Falle eich keine kristalline Substanz abscheidet, wird das Reaktionsgemisch konzentriert und danach in gleicher Weise wie vorstehend aufgearbeitet .

Wenn sich das gewünschte Produkt in Form einer öligen Substanz abscheidet, wird die überstehende Flüssigkeit durch Dekantieren «nt·

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fernt, frisches Äthanol zugesetzt und nach gründlichem Schütteln wird das Gemisch stehengelassen und die überstehende Schicht wird schließlich durch Dekantieren entfernt. Dieser Vorgang wird zweimal wiederholt und schließlich wird zur Trockene eingedampft, wobei das gewünschte Produkt in praktisch reiner Form hinterbleibt. Falls sich die gewünschte ölige Substanz nicht abscheidet, wird das Gemisch einmal zur Trockene eingedampft, der Rückstand in Benzol gelöst, mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure und danach mit Wasser gewaschen, getrocknet und mit einem Adsorptionsmittel (Florisil der Florisil Co., Ltd., USA) entfärbt, wonach zur Trockene eingedampft wird, so daß das gewünschte Produkt in im wesentlichen reiner Form erhalten wird.

Die Herstellung der erfindungsgemäßen Dithiocarbaminsäurederivate der Formel (I) wird nachstehend anhand der folgenden Beispiele ausführlicher erläutert.

gelspiel 1

Ein Gemisch aus.5,6 g 1-lndanon, 3,5 g Dimethylamln-hydrochlorid, 1,5 g Paraformaldehyd, 0,2 ml 35 tflger Chlorwasserstoffsäure in 20 ml Äthanol wurde 6 Stunden unter Rückfluß gekocht. Dann wurde das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck auf etwa 1/3 seines Volumens konzentriert und das Konzentrat wurde gekühlt und filtriert, um die abgeschiedenen Kristalle zu isolieren, die danach mit Aceton gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet wurden. Dabei wurden 5,4 g 2-Dimethylaminomethyl-i-indanon-hydrochlorid erhalten. F. 128 bis 131⁰C.

In 20 ml Wasser wurden 3#4 g der vorstehend erhaltenen Substanz gelöst und Benzol wurde unter EiskUhlung zugegeben. Danach wurde das Gemisch unter Schütteln mit 10 tigern Na₂CO, stark alkalisch gemacht. Die wässrige Schicht wurde abgetrennt und mit Benzol gewaschen. Die Benzolschichten wurden kombiniert, mit Wasser gewaschen, über Na^SO^ getrocknet und zur Trockene eingedampft. Die erhaltene blaßgelbe ölige Sub anz (2,8 g) wurde in 20 ml Äthanol

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gelöst und 1,5 ml Schwefelkohlenstoff wurden zugesetzt. Das erhaltene Gemisch wurde 1 Stunde am Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen wurde die abgeschiedene kristalline Substanz abgesaugt, mit Äthanol gewaschen und schließlich unter vermindertem Druck getrocknet. Dabei wurden 3,1 g 2-Dimethylthlocarbamoylthlomethyl 1-indanon erhalten. F. 73 bis 74⁰C.

Analyse

für C₁,H₁cNO

C

: 58

,86;

H :

5

,70;

N ϊ

5

,28;

S :

24

»17

Berechnet :

C

: 59

,00;

H :

5

,62;

N :

5

,31;

S :

24

,14

Gefunden :

Pigei

•idin

thio

carbc

>n

ylth

bh

1-te1

bra

Beispiel

2

lon

Herstell

ung von 2-(1-

Ein Gemisch aus 1,5 g 1-Tetralon, 1,3 g Piperidin-hydrochlorid, 0,8 g Paraformaldehyd und 3 Tropfen 10 #iger Chlorwasserstoffsäure In 20 ml Isopropanol wurde unter Rückfluß gekocht. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, der Rückstand in Wasser gelöst, die gebildete Lösung wurde mit Benzol gewaschen und die wässrige Schicht wurde mit 10 tigern Na₂CO, stark alkalisch gemacht und mit Benzol extrahiert. Der Benzolextrakt wurde mit Wasser gewaschen, über NaρSO. getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der gelbe ölige Rückstand (2,3 g) wurde in 20 ml Äthanol gelöst, 2 ml Schwefelkohlenstoff wurden zugegeben und das gebildete Gemisch wurde 2 Stunden am Rückfluß gekocht. Nach dem Kühlen mit Wasser schied sich sofort eine kristalline Substanz ab, die abgesaugt, mit Äthanol gewaschen und dann unter vermindertem Druck getrocknet wurde. Dabei wurden 2,7 g 2-(1-Piperidinthiocarbonylthiomethyl)-1-tetralon erhalten. F. bis 137⁰C.

Analyse für C₁₇H₂₁NOS₂

Berechnet : C : 63,93; H : 6,63; N : 4,39; S : 20,08 Gefunden : C : 63,46; H : 6,54; N : 4,16; S : 20,75

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Beispiel 3

Ein Gemisch aus 1,8 g 8-Chlorchromanon, 0,6 g Dimethylamin-hydrochlorid, 0,8 g Paraformaldehyd und 3 Tropfen 10 #iger Chlorwasserstoff säure wurde 5 Stunden am Rückfluß gekocht. Danach wurde das Reaktionsgemisch in gleicher Weise wie in Beispiel 2 aufgearbeitet, wobei eine blaßgelbe ölige Substanz erhalten wurde. 0,8 g dieser Substanz wurde in 10 ml Äthanol gelöst, 2 ml Schwefelkohlenstoff wurden zugesetzt und das erhaltene Gemisch wurde 2 Stunden am Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen wurde die abgeschiedene kristalline Substanz abgesaugt, mit Äthanol gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Dabei wurde 0,9 g 8-Chlor-3-dimethylthiocarbamoylthiomethylchromanon erhalten. F. 126,5 bis 127,5°C.

Analyse für C₁₃H₁₄NO₂ClS₂ Berechnet t C χ 49,42; H : 4,47; N : 4,43; Cl : 11,23;

S : 20,30

Gefunden : C : 48,90; H : 4,45; N : 4,19; Cl : 11,23;

S : 20,80

In gleicher Weise wurde folgende Verbindung hergestellt :

6-Methyl-3*dimethylthiocarbamoylthiomethylchromanon F. 117 bis 118⁰C.

Beispiel 4 Herstellung von 2-Phenyl-3-dimethylthiocarbamoylthiomethylchromanon

Ein Gemisch aus 2,25 g Flavanon, 0,8 g Dimethylamin-hydrochlorid, 0,8 g Paraformaldehyd und 5 Tropfen 10#iger Chlorwasserstoff säure in 20 ml Isopropanol wurde 5 Stunden unter Rückfluß gekocht. Dann wurde das Reaktionsgemisch in gleicher Weise wie in Baispiel 2 aufgearbeitet, mit dar Abänderung, daß zur Extraktion Äthylacetat

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verwendet wurde. Auf diese Weise wurde eine farblose viskose ölige Substanz erhalten. 0,8 g dieser Substanz wurde zusammen mit 10 ml Äthanol und 1,5 ml Schwefelkohlenstoff 2 Stunden am Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen wurde die abgeschiedene kristalline Substanz abgesaugt, mit Äthanol gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet, wobei 0,7 g 2-Phenyl-3-dimethylthiocarbamoylthiomethylchromanon erhalten wurde. F. 127 bis 128°C.

Analyse für C₁₉H₁₉NO₂S₂

Berechnet : C : 63,86; H : 5,36; N : 3,92; S : 17,94 Gefunden : C : 63,53; H : 5,24; N : 3,73; S : 18,21

In gleicher Weise wurde folgende Verbindung synthetisiert : 6-Methyl-3-(4-morpholinthiocarbonylthiomethyl)-chromanon F. 143 bis 144⁰C.
Beispiel 5

chromanon

Ein Gemisch aus 1,9 g Thiochromanon, 1,41 g Morpholin-hydrochlorid, 1,04 g Paraformaldehyd und 0,2 ml konzentrierter Chlorwasserstoff säure in 20 ml Äthanol wurde 7 Stunden unter Rückfluß gekocht. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft, der kristalline Rückstand wurde mit Isopropanol digeriert, abgesaugt, mit Aceton gewaschen und In Wasser gelöst. Die Lösung wurde mit Benzol gewaschen, mit 10 tfigem Na₂CO, stark alkalisch gemacht und mit Benzol extrahiert. Der Benzolextrakt wurde mit Wasser gewaschen, Über Na₂SO^ getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der ölige Rückstand (2 g) wurde 5 Stunden mit 20 ml Äthanol und 2 ml Schwefelkohlenstoff gekocht. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen und die dann abgeschiedene kristalline Substanz wurde abgesaugt, mit Äthanol gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet, wobei 1,2g rohes 3-(4-Morpholinthio-

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- 29 - 27545U

carbonylthiomethyl)-thiochromanon erhalten wurden. F. 138 bis 139⁰C.

Zu der Mutterlauge wurden weitere 2 ml Schwefelkohlenstoff zugesetzt und das Gemisch wurde 3 Stunden gekocht. In gleicher Weise wie vorher wurde die abgeschiedene kristalline Substanz gewonnen_t wobei 240 mg der zweiten Kristallfraktion erhalten wurden. F. 141 bis 142⁰C.

Die kombinierten Kristalle wurden aus Aceton/Äthanol umkristallisiert, wobei das reine Produkt erhalten wurde. F. 145 bis 146⁰C.

Analyse für

Berechnet : C : 53,10; H : 5,05; N ι 4,13; S : 28,33 Gefunden : C : 53,06; H : 5,11; N : 4,00; S : 28,27

In gleicher Weise wurde folgende Verbindung synthetisiert :

6-Methyl-3-(4-morpholinthiocarbonylthiomethyl)-thiochromanon F. 119 bis 121°C.

Die in der nachstehenden Tabelle 1 aufgeführten Verbindungen wurden in gleicher Weise synthetisiert. Verbindungen, die ölige Substanzen darstellen, sind durch ihre Rf-Werte gekennzeichnet. In diesem Fall wurde dl· Chromatographie mit Hilfe von Eastman Chromatogram-Silica Gel Nr. 6060 bei einer Entwicklungslänge von 6 cm durchgeführt. Als Entwicklungslösungsmittel wurden zwei verschiedene Lösungsmittelarten angewendet : 1) Benzol/Äthylacetat (1:1) und 2) lediglich Benzol. Der Rf-Wert ist in jedem Fall mit der Ziffer 1) oder 2) gekennzeichnet.

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	TABELLE 1	Rf-Wert	1)	2)

Verbindung Nr.	F. ⁰C
7	116 - 118
8	95 - 96
9	163 - 165
10	141 - 143
11	88 - 90
12	119 - 121
13	102 - 104	0,68	0,85
14	133 - 134
15
16	112 - 113	0,38	0,85
18	165 - 166
19
20	81 - 82	0,59	0,81
21	93,5 - 95,5	0,62	0,82
22
23
24	88 - 89
26	94 - 96
33	96 - 97
36	100,5 - 102,5
37	125 - 126
47	145 - 147
52	103 - 105
57	105,5 - 107,5
58	91 - 93
80	141 - 142

Gemäß einer wichtigen Ausführungsfonn der Erfindung wird ein Arzneimittel zur Verhütung und zur Heilung der Mycoplasmose zugänglich, welches als Wirkstoff ein Dithiocarbaminsäurederivat der vorstehend angegebenen Formel (I) sowie einen inerten Träger und gege-

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" ³¹ " 27545U

benenfalls übliche Arzneimittelzusätze enthält. Die hier verwendete Bezeichnung "inerter Träger¹¹ bedeutet ein Material, das praktisch nicht reaktiv gegenüber dem Wirkstoff, oral einnehmbar ist und für Geflügel und andere Haustiere verträglich ist. Repräsentative Beispiele für erfindungsgemäß anwendbare Träger sind feste Träger zur oralen Verabreichung, wie Brennereirückstände, getrocknetes Getreide, Maisstärke,,Getreidestärke, Kartoffelstärke, Gärungsrückstände, gemahlene Muschelschalen, Attapulgit, Reiskleie, Weizenkleie, Weizenprodukte mittlerer Qualität, lösliche Melassebestandteile, Maishülsen, Maismehl, verzehrbare pflanzliche Substanzen, Sojabohnenkuchen, Sojabohnenmehl, Mycelien aus der Antibiotikaherstellung, zerkleinerter Kalkstein und dergleichen.

Die Menge des Dithiocarbaminsäurederivate, die zur Kontrolle der Mycoplasmose bei Geflügel erforderlich ist, schwankt etwas in Abhängigkeit von der verwendeten spezifischen Verbindung, der Tierspezies, der Methode oder dem Ziel der Verabreichung oder den Symptomen. Im allgemeinen bewirken die Dithiocarbaminsäurederivate (I) eine Prophylaxe der Krankheit ohne unerwünschte Nebenwirkungen oder toxischen Effekt, wenn sie in einer Dosis von mehr als etwa 0,005 Gew.-96, bezogen auf das Gewicht des Futters,verabreicht werden. Um gute prophylaktische Ergebnisse zu erzielen, wird bevorzugt, dem Futter einen Anteil zwischen etwa 0,005 und 0,02 Gew.-96 des Wirkstoffes, insbesondere zwischen etwa 0,0075 und 0,01 Gew.-96, bezogen auf das Gewicht dee Futters, zuzusetzen. Wenn die Dithiocarbaminsäurederivate für therapeutische Zwecke eingesetzt werden sollen, werden höhere Dosen während kürzerer Dauer angewendet. In diesem Fall werden Konzentrationen von etwa 0,01 bis etwa 0,1 Gew.-Ji, vorzugsweise 0,02 bis 0,05 Gew.-96, bezogen auf das Gewicht des Futters, in vorteilhafter Welse zur Behandlung der Mycoplasmose angewendet. Wenn die Verbindungen für therapeutische Zwecke verwendet werden, let es wünschenswert, die niedrigste Dosis, die Antimycoplasmose-Aktivität zeigt, anzuwenden, um jede Gefahr von Nebenwirkungen auszuschalten, die bei längerem Füttern auftreten können.

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Zur Herstellung von festen Zubereitungen läßt sich eine gleichförmige Dispersion des Wirkstoffes in dem gesamten Träger in einfacher Weise mit Hilfe der üblichen Verfahren, wie Mahlen, Rühren oder Zerreiben, herstellen.

Viele dieser erfindungsgemäßen Dithiocarbaminsäurederivate werden vorteilhaft dem Geflügel mit dem Trinkwasser der Tiere verabreicht. Diese Behandlungsmethode kann häufig für therapeutische Zwecke angewendet werden, da von Mycoplasmose befallenes Geflügel dazu neigt, weniger festes Futter aufzunehmen, als gesundes Geflügel.

Gemäß einer weiteren AusfUhrungsform der Erfindung werden neue Präparate zur Verfügung gestellt, die den Wirkstoff in relativ großen Mengen enthalten und die sich als Zusätze zu Geflügelfutter entweder direkt oder nach einer ZwischenverdUnnung eignen. Diese Präparate, die eine bevorzugte AusfUhrungsform der Erfindung darstellen, sind sogenannte Futterzusätze oder Vorgemische.

Präparate bzw. Zubereitungen, die etwa 5 bis etwa 30 Gew.-96 und vorzugsweise etwa 10 bis 25 Gew.-tf des Wirkstoffes enthalten, sind zu diesem Zweck besonders gut geeignet. In der Futtermittelindustrie wird bevorzugt, etwa 1 bis 3 kg eines solchen Futterzusatzes pro Tonne Futter zu verwenden.

Das in der vorstehenden Weise hergestellte erfindungsgemäße Präparat kann noch andere Mittel zur Verhütung und Heilung der Mycoplasmose enthalten, beispielsweise Chlortetracyclin, Streptomycin, Spiramycin, Erythromycin, Tylosin und dergleichen» oder es kann mehr als eine Verbindung der vorstehenden Formel (I) enthalten.

Wenn zwei Verbindungen der Formel (I) in Form eines Gemisches synthetisiert werden, beispielsweise in Form eines Gemisches aus geradekettigen und verzweigten Isomeren, so 1st es nicht erforderlich, die Isomeren zu trennen und das Gemisch selbst kann dem Futter als prophylaktisches und therapeutisches Mittel zugesetzt

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werden.

Die Konzentration des Mittels zur Verhütung und Heilung der Mycoplasmose, das erfindungsgemäß verabreicht wird, kann in Abhängigkeit von jeder Art des Geflügels oder Haustiers, der Methode oder dem Zweck der Verabreichung, der Schwere der Symptome und dergleichen variieren; im allgemeinen können jedoch 20 bis 400 ppm im Gemisch mit einem Futtermittel für prophylaktische und therapeutische Zwecke angewendet werden. Selbstverständlich können auch höhere oder niedrigere Konzentration angewendet werden, falls dies erforderlich 1st.

Einige Beispiele für die Zubereitung von Futtermittelzusätzen gemäß der Erfindung werden nachstehend gezeigt. In diesen Beispielen bedeuten alle Teile Gewichtsteile, wenn nichts anderes angegeben ist.

Präparat A Teile Verbindung Nr. 47 5 Weizenkleie 95 Präparat B Teile Verbindung Nr. 49 30

Reiskleie 70

Präparat C Teile Verbindung Nr. 53 10 Weizenkleie 60 Sojabohnenmehl 30

Um die ausgezeichnete antlmikrobielle Aktivität der erfindungsgemäßen Dithiocarbaminsäurederivate (I) gegen Mycoplasmose zu zeigen, werden die nachstehenden Versuche und die erzielten Ergebnisse aufgeführt.

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Versuch 1

Dieser Test wurde mit Hilfe der üblichen Agarplatten-Verdünnungsmethode unter Anwendung von drei Stämmen von Mycoplasma durchgeführt. Als Testverbindungen wurden 10 repräsentative Dithiocarbaminsäurederivate eingesetzt» Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 zusammengefaßt.

Obwohl die Empfindlichkeit der Spezies gegen diese Verbindungen in Abhängigkeit von der Art der Spezies leicht variiert, haben
alle Verbindungen starke antimikrobielle Aktivität gegen Mycoplasma gallisepticum, von dem angenommen wird, daß es die chronischen Störungen der Atmungsorgane speziell bei Hühnern verursacht .

TABELLE 2

(Die Zahlenwerde geben die minimale Hemmkonzentration an
(mcg/ml))

Getestete Spezies

Testverbin dung (Nr.)	Mycoplasma gallisepticum	Mycoplasma Dulmonis	Mycoplasma hvorhi.nl s
1	0,05	0,05	0,05
7	0,10	0,10	0,10
8	0,10	0,10	0,10
10	0,20	0,20	0,20
11	0,05	0,05	0,05
12	0,10	0,10	0,10
14	0,05	0,20	0,20
16	0,78	0,39	0,39
18	0,78	0,39	0,20

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26	Versuch 2	0,20	0,20	0,10
47	0,10	0,10	0,20
49	0,025	0,025	0,025
53	0,10	0,10	0,025

Die in Tabelle 3 aufgeführten erfindungsgemäßen Verbindungen wurden im Gemisch mit einem Futtermittel Hausen verabreicht, die künstlich mit dem MRL-4-Stamm von Mycoplasma pulmonis infiziert worden waren und die Wirksamkeit der Behandlung wurde festgestellt. Sechs Gruppen, die jeweils aus 10 weiblichen Mäusen bestanden, die bei dem Test auf Mycoplasmose negative Reaktion zeigten, wurden angewendet. Nachdem der MRL-4-Stamm von Mycoplasma pulmonis in PPLO-Agarmedium gezüchtet worden war, wurden die Kolonien von der Oberfläche des Mediums mit einer Phosphatpufferlösung verdünnt, um eine Lösung herzustellen, die etwa 10VmI Mycoplasma enthielt. 0,1 ml der mikrobenhaltigen Lösung wurde Intravenös in den Schwanz Jeder Maus injiziert. Während 10 aufeinanderfolgender Tage beginnend mit dem Tag nach der Injektion wurden die Mäuse mit einem pulverförmlgen Futtermittel für Mäuse gefüttert, welches den Wirkstoff in Konzentrationen von 0,04, 0,02, 0,01 bzw. 0,005 % enthielt. Während der Versuchsdauer wurden alle Maßnahmen in Vinyl-Isollerkäfigen durchgeführt.

Einen Monat nach Versuchsbeginn wurde das Vorhandensein von Arthritis visuell beobachtet und gleichzeitig wurde nach der Sektion das Vorhandensein von Pneumonia untersucht. Außerdem wurden die Gelenke und Lungen der befallenen Tiere als Testmaterialien auf die Anwesenheit von Mycoplasma und allgemein von Bakterien untersucht.

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Wie in Tabelle 3 gezeigt ist, ist das Auftreten von Arthritis bei Mäusen, an welche die erfindungsgemäßen Wirkstoffe verabreicht wurden, ausreichend gering im Vergleich mit den Kontrollgruppen. Das Vorliegen von Mikroben war völlig negativ, ausgenommen in dem durch Arthritis befallenen Gelenk. In allen infizierten, Jedoch nicht behandelten Vergleichstieren wurde Arthritis beobachtet. In der Gruppe, an die 0,04 % Jeder der beiden erfindungsgemäßen Verbindungen verabreicht wurde, wurde keine Arthritis festgestellt. Selbst in der Gruppe, an die 0,005 % der Verbindungen verabreicht wurde, konnten etwa 50 96 der Tiere mit den erfindungsgemäßen Verbindungen wirksam behandelt werden.

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Μ*· Verbindung. Nr.	Befallsrate	1	Arthritis Pneumonie	0/10	Isolierung von Mycoplasma	Lunge	26	Befallsrate	Pneumonie	Isolierung von Mycoplasma	Lunge
Konzentration		0/10	0/10	Gelenk	0/10	Arthritis	0/10	Gelenk	0/10
des Mittels	0/10	2/10	0/10	0/10	0/10	0/10	0/10	0/10
» 0,04 %	1/10	3/10	0/10	2/10	1/10	2/10	1/10	3/10 ^
S 0,02	3/10	0/10	2/10	4/10	3/10	4/10	4/10	5/10
ISJ to 0,01	0/10	10/10	4/10	0/10	5/10	0/10	6/10	0/10
ο 0,005 CO	10/10		0/10	0/10	0/10	0/10	0/10	10/10
2j nichtinfizierte Kontrollgruppe		10/10		10/10		10/10
infizierte Kontrollgruppe

Claims

MARIAHILFPLATZ 3*3. MÖNCHEN «O
POSTADRESSE: POSTFACH ββΟΙβΟ, Ο-βΟΟΟ MÖNCHEN SS

KAML U)OWIO SCHIFF

O)PC CHCM. OR. ALEXANOER V. FÜNER

Om. IMO. PCTIR STREHC

Dm-CHIM. OR. URSULA SCHÜBEL-HOPF

DIPL. ma. DIETER EBBIIMOHAUS

OW. MO. DIETER FINCK

TKLBFON (o··) »aaos«

TSLBX β-33βββ AURO

TSLBeWAMMC AUROMARCPAT MÜNCHEN

SANKYO CO., LTD.

7. Dezember 1977 DA-13 082

Dithiocarbaminsäurederivate und diese enthaltende« Arzneimittel

PATENTANSPRÜCHE

1.) Dithiocarbaminsäurederivate der Formel

in der

A ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom, eine Methylengruppe oder

eine direkte Bindung bedeutet;

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ORIGINAL

Y und Z gleich oder verschieden sind und jeweils für ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Hydroxygruppe oder ein Halogenatom stehen;

R. und R₂ gleich oder verschieden sind und Jeweils eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Cyclohexylgruppe oder eine Phenylalkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen in dem Alkylrest bedeuten oder beide Reste R₁ und R~ gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, eine 5 bis 7-gliedrige gesättigte alicyclische Gruppe bilden, die als weiteres Ringatom außer dem Stickstoffatom ein Sauerstoffatom enthalten kann und die als Substituenten eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxycarbonylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Benzyloxycarbonylgruppe aufweisen kann; und R, ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylgruppe bedeutet, die gegebenenfalls einen oder zwei Substituenten aufweist, die Hydroxygruppen und/oder Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen sein können und die wahlweise gleich oder verschieden sein können.

2. Dithiocarbaminsäurederivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß in der Formel A ein Schwefelatom bedeutet; Y und Z gleich oder verschieden sind und Jeweils für ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen stehen; R₁ und R₂ gleich oder verschieden sind und jeweils eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten oder gemeinsam

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mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine 5 bis 7-gliedrige gesättigte alicyclische Gruppe bilden, die zusätzlich zu dem Stickstoffatom als weiteres Ringatom ein Sauerstoffatom enthalten kann und die als Substituenten eine Alkylgruppe mit 1 bis U Kohlenstoffatomen, eine Alkoxycarbonylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Benzyloxycarbonylgruppe aufweisen kann; und R, ein Wasserstoff atom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylgruppe bedeutet, die gegebenenfalls einen oder zwei Substituenten aufweist, die Hydroxygruppen und/ oder Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellen und die wahlweise gleich oder verschieden sind.

3. Dithiocarbaminsäurederivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß in der Formel A ein Schwefelatom bedeutet; Y und Z Jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe oder ein Halogenatom bedeuten; R₁ und R₂ Jeweils für sich eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten oder gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Piperidino- oder Morpholinogruppe bilden; und R, ein Vasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylgruppe bedeutet,dl· einen oder zwei Substituenten tragen kann, welche Hydroxygruppen und/oder Nethoxygruppen sind und wobei diese Substituenten wahlweise gleich oder verschieden sind.

U. 3-(4-Morphollnthlocarbonylthlomethyl )-thiochromanon.

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-A-

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5. 3-Dimethylthiocarbamoylthiomethylthiochromanon.

6. 6-Methyl-3-(A-morpholinthiocarbonylthiomethyl)-thiochromanon.

7. 2-Dimethylthiocarbamoylthiomethyl-i-indanon.

8. A-Brom^-dimethyl thiocarbamoylthiomethyl-1-Indanon.

9. 4, 5-Dimethoxy-2-dimethylthiocarbamoylthiomethyl-1 -indanon.

10. 5,e-Dimethoxy^-dimethylthiocarbamoylthiomethyl-i-indanon.

11. 5,7-Dimethoxy-2-dimethylthiocarbamoylthiomethyl-1-indanon.

12. S-Methoxy^-dimethylthiocarbamoylthiomethyl-i -indanon. 13* 6-Methoxy-2-dimethylthiocarbamoylthiomethyl-1-indanon.

14. 3♦4-Dimethyl-7-hydroxy-2-dimethylthiocarbamoylthiomethyl-1-indanon.

15. 2-Dimethylthiocarbamoylthiomethyl-1-tetralon.

16. 2-(1-Pyrrolidinthiocarbonylthiomethyl)-1-tetralon.

17. 2-(1-Piperidinthlocarbonylthiomethyl)-1-tetralon.

18. 2-(4-Morpholinthlocarbonylthiomethyl)-1-tetralon.

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19. 2-(1-Hexamethylenlminthiocarbonylthiomethyl)-1-tetralon.

20. 2-Benzylmethylthiocarbamoylthiomethyl-i-tetralon.

21. T-Methoxy^-dimethylthiocarbamoylthiomethyl-i -tetralon.

22. 3-Dimethylthiocarbamoylthlomethylchromanon.

2 3. 8-Chlor-3-dimethylthiocarbamoylthlomathylchromanon.

24. 7-Mβthoxy-3-dimβthylthiocaΓbalnoylthiomethylchΓoιnanon.

25. e-Methoxy^^imethyltfriocarlsamoylthiomethylchromanon.

26. 7-Methyl-3-dimethylthiocarbamoylthiomethylchromanon.

27· 6-Chlor-8-methyl-3-dimethylthlocarbamoylthiomethylchromanon«

28. 2-Phenyl-3-dimethylthiocarbamoylthlomethylchromanon.

29· 6-Nethyl-3-dimethylthiocarbamoylthlomethylthiochromanon.

30. 6-Chlor-3->dimethylthlocarbamoylthiomethylchromanon.

31. 2-(3-Methyl-1-piperidinthiocarbonylthiomethyl)-1-tetralon.

32. 6-Methyl-3- ( 4-morpholinthiocarbonylthiomethyl) -chromanon.

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- 6 - 27545U

33. ö-Methyl^-dimethylthiocarbamoylthiomethylchromanon.

34. Arzneimittel zur Prophylaxe und Therapie der Mycoplasmose, enthaltend einen Wirkstoff und einen inerten Träger, dadurch gekennzeichnet , daß es als Wirkstoff eine Verbindung der Formel

enthält, in der

A ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom, eine Methylengruppe oder eine direkte Bindung bedeutet;

Y und Z gleich oder verschieden sind und jeweils für ein Viasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Hydroxygruppe oder ein Halogenatom stehen;

R₁ und R₂ gleich oder verschieden sind und jeweils eine Alkylgruppe mit-1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Cyclohexylgruppe oder eine Phenylalkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen in dem Alkylrest bedeuten oder beide Reste R₁ und R~ gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, eine 5 bis 7-gliedrige gesättigte alicyclische Gruppe bilden, die als weiteres Ringatom

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außer den» Stickstoffatom ein Sauerstoffatom enthalten kann und die als Substituenten eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxycarbonylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Benzyloxycarbonylgruppe aufweisen kann; und R, ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylgruppe bedeutet, die gegebenenfalls einen oder zwei Substituenten aufweist, die Hydroxygruppen und/oder Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen sein können und die wahlweise gleich oder verschieden sein können.

35. Arzneimittel nach Anspruch 34» dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff eine Verbindung der angegebenen Formel enthält, in der A ein Schwefelatom bedeutet; Y und Z gleich oder verschieden sind und jeweils für ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen stehen; R₁ und R₂ gleich oder verschieden sind und jeweils eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten oder gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine 5- bis 7-gliedrige gesättigte alicycliache Gruppe bilden, die zusätzlich zu dem Stickstoffatom als weiteres Ringatom ein Sauerstoffatom enthalten kann und die als Substituenten eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxycarbonylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Benzyloxycarbonylgruppe aufweisen kann; und R, ein Wasserstoffatom darstellt.

36. Arzneimittel nach Anspruch 34, dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff eine Verbindung der angegebenen Formel enthält, in der A ein Schwefelatom bedeutet;

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Y xond Z unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe oder ein Chloratom darstellen; R₁ und R₂ Jeweils für sich Methylgruppen bedeuten oder gemeinsam eine Morpholinogruppe bilden; und R, ein Wasserstoffatom bedeutet.

37. Arzneimittel nach Anspruch 3^, dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff eine oder mehrere der nachstehenden Verbindungen enthält :

2-Dimethylthiocarbamoylthiomethyl-i-indanon, A-Brom^-dimethylthiocarbamoylthiomethyl-i-indanon,

4, S-Dimethoxy^-dimethylthiocarbamoylthiomethyl-i -indanon,

5, o-Dimethoxy^-dimethylthiocarbamoylthiomethyl-i -indanon, 5, y-Dimethoxy^-dimethylthiocarbamoylthiomethyl-i -indanon, S-Methoxy^-dimethylthiocarbamoylthiomethyl-i -indanon, e-Methoxy^-dimethylthiocarbamoylthiomethyl-i -indanon,

31 ^-Dimethyl-T-hydroxy^-dimethylthiocarbamoylthiomethyl-i -indanon,

2-Dimethylthiocarbamoylthiomethyl-i-tetralon, 2-(1-(Pyrrolidinthiocarbonylthiomethyl)-1-tetralon, 2-(1-Piperidinthiocarbonylthiomethyl)-1-tetralon, 2-(4-Morpholinthiocarbonylthiomethyl)-1-tetralon,

2-(2-Äthoxycarbonyl-1-pyrrolidinthiocarbonylthiomethyl)-1-tetralon,

2-(1-Hexamethyleniminthlocarbonylthiomethyl)-1-tetralon, 2-Benzylmethylthiocarbamoylthiomethyl-1-tetralon, 2-Cyclohexylmethylthiocarbamoylthiomethyl-1-tetralon, 7-Me thoxy-2-dimethylthiocarbamoylthiomethyl-1-tetralon, 3-Dimethylthiocarbamoylthiomethylchromanon,

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8-Chlor-3-dimethylthiocarbamoylthiomethylchromanon, y-MethoxyO-dimethylthiocarbamoylthiomethylchromanon, e-Methoxy^-dimethylthiocarbamoylthiomethylchromanon,

T-Methyl^-dimethylthiocarbamoylthiomethylchromanon,

6-Chlor-8-methyl-3-dimethylthiocarbamoylthiomethylchromanon_t 2-Phenyl-3-dimethylthiocaΓbamoylthiomethylchromanon,

3-Dimethylthiocarbamoylthiomethylthiochromanon,

3-(4-Morpholinthiocarbonylthiomethyl)-thiochromanon_> ö-MethylO-dimethylthiocarbamoylthiomethylthiochromanon, 6-Chlor-3-dimethylthlocarbaoioylthiomethylthlochromanon_f 2-(3-Methyl-1-p iperidinthlocarbonylthiomethyl)-1-tetralon, 6-Methyl-3-(4-morpholinthiocarbonylthiomethyl)-thiochromanon_> 6-Methyl-3-(^-morpholinthiocarbonylthiomethyl)-chromanon, 6-Mθthyl-3-dimethylthiocarbamoylthlomethylchromanon.

36. Arzneimittel nach Anspruch 34, dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff 3-Dimethylthiocarbamoylthiomethylthiochromanon enthält.

39. Arzneimittel nach Anspruch 34, dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff 3-(4-Morpholinthlocarbonylthiomethyl)· thiochromanon enthält.

40. Arzneimittel nach Anspruch 34, dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff 6-Methyl-3-(4-morpholinthiocarbonylthlomethyl)-thiochromanon enthält·

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