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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von das Wachstum von Mikroorganismen, wie insbesondere Klebsiella pneumonia, Enerobacter cloacae und Pseudomonas aeruginosa bzw.
Mikroorganismen, wie insbesondere Staphylococcus aureaus, Streptococcus pyogenes, Streptococcus feacalis und Pseudomonas aeruginosa, verhindernden Mischungen von Chlorhexidin oder pharmazeutisch zulässigen Salzen von Chlorhexidin mit Phosphanilinsäure oder pharmazeutisch zulässigen Salzen von Phosphanilinsäure.
Chlorhexidin und Phosphanilinsäure sind bereits bekannt. Ausserdem sind bestimmte Chlorhexidinsalze aus den US-PS Nr. 3, 960, 745 und Nr. 3, 855, 140 ebenfalls bekannt. Zu derartigen Salzen gehören das Hydrochlorid, Gluconat, Isethionat, Formiat, Acetat, Glutamat, Succinamat.
Monoglycolat, Dimethansulfat, Lactat, Diisobutyrat und das Glucoheptonat.
Von den Polyhydroxycarbonsäuresalzen von Biguaniden, wie beispielsweise Chlorhexidin-di- - D-gluconat, wird in der US-PS Nr. 2, 990, 425 angegeben, dass sie in Wasser in hohem Masse löslich sind.
Die orale Verwendung von wasserlöslichen Salzen von Chlorhexidin, wie beispielsweise dem Gluconat, Acetat, Fluorid, Dihydrogenfluorid und Dihydrogenchlorid als antibakterielles Mittel wird in der US-PS Nr. 3, 976, 765 beschrieben.
Eine orale, als antibakterielles Mittel zu verwendende Mischung, welche aus einer Kombination von Dodecyl-di- (aminoäthyl)-glycin und Chlorhexidin oder seinen Digluconat-, Diacetat-, Dichlorid- oder Monofluorphosphatsalzen besteht, wird in der US-PS Nr. 3, 932, 607 beschrie- ben.
Salze von Chlorhexidin mit bestimmten sequestrierenden Aminocarbonsäuren werden in der US-PS Nr. 3, 888, 947 beschrieben. Zu bevorzugten Salzen gehören Monochlorhexidin-nitrilotriacetat, Trichlorhexidin-di- (dläthylen-triaminopentaacetat), Monochlorhexidin-di- (N, N-dihydroxyäthylamino- acetat), Monochlorhexidin-N -hydroxyäthylendiaminotriacetat und Monochlorhexidin-di- (N-hydroxy- äthyläthylendiaminotriacetat). Von diesen Sequestraten wird angegeben, dass sie eine grössere antibakterielle Wirksamkeit aufweisen als das entsprechende Bis-guanidosalz (s. Spalte 3, Z. 22 bis 42).
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fonsaurem Salz) wird angegeben, dass sie eine vorteilhaft hohe Löslichkeit in Wasser aufweisen.
Die US-PS Nr. 3, 152, 181 beschreibt Monoguanide, welche mindestens eine Alkoxypropylgruppe mit etwa 11 bis 19 Kohlenstoffatomen, die an die endständigen Ni-oder N 5-Stickstoffatome gebunden sind, enthalten. Derartige Verbindungen sollen eine aussergewöhnliche antibakterielle Wirksamkeit aufweisen und können in Form der freien Base oder falls Wasserlöslichkeit einen für ihre Verwendung wesentlichen Faktor darstellt, in Form ihrer Salze mit den anorganischen und organischen Säuren (wie beispielsweise Mono-und Polycarbonsäuren und schwefelhaltigen Monound Poly säuren und acidischen Stickstoffverbindungen) verwendet werden.
Derartige Säuresalze sind beispielsweise die Hydrochlorid-, Hydrobromid-, Sulfat, Phosphat-, Borat-, Phosphit-, Sulfit-, Sulfonat-, Nitrit-, Carbonat-, Nitrat-, Acetat-, Tartrat-, Propionat-, Oxalat-, Maleat-, Malat-, Pikrat-und ss-Äthoxypropionatsalze. Beispiele für geeignete acidische Stickstoffverbindungen sind Theophyllin, substituierte Theophylline und ähnliche Purine, Saccharin, Phthalimid, Benzoazin-2, 4-dione, Oxazolidin-2, 4-dion und substituierte Oxazolidon-2, 4-dione, N-p-Methylbenzol-sulfonyl-N'-n-butylharnstoff, Barbitursäuren, Mercaptobenzothiazol, 8-Chlortheophyllin und Succinimid. Die Patentschrift lehrt (Spalte 11, Z. 36 bis 70), dass ihre Monobiguanide zusammen mit andern Medikamenten verwendet werden können.
Wie bereits erwähnt, sind Phosphanilinsäure und Chlorhexidin bereits bekannt.
Phosphanilinsäure (p-NH 2 C 6 H 4 PO 3 H 2, 4-Aminobenzolphosphonsäure) wurde synthetisiert (unter anderem von Doak et al., JACS 74,1952), und es wurde gefunden, dass sie gegen verschiedene Organismen wirksam ist (s. beispielsweise Kuhn et al. Ber. 75,711, 1942 ; Klotz et al.
JACS 69,473, 1947 und Thayer et al. Antibiotics and Chemotherapy, 3,256, 1953).
Die US-PS Nr. 3, 159, 537 lehrt, dass bestimmte Phosphonsäureverbindungen einschliesslich Phosphanilinsäure die orale Absorption (d. h. den Blutspiegel) von Tetracyclin-Antibiotika erhöhen.
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Komplexe von Phosphanilinsäure und einer Aminoacridinverbindung (vorzugsweise 9-Amino-, 3-Amino-oder 6-Aminoacridin) werden in den US-PS Nr. 3, 694, 447 und Nr. 3, 794, 723 beschrieben, und es wird dort angegeben, dass sie antibakterielle und antifugizide Wirksamkeit aufweisen.
Von der Phosphanilinsäure wurde auch berichtet, dass sie mit Trimethoprim eine synergistische Wirkung gegen eine Vielzahl von Bakterien aufweist (s. US-PS Nr. 4, 125, 610). Ebenso wurde berichtet, dass sie zusammen mit Neomycin und mit Streptomycin eine synergistische Wirkung gegen Enterobacteriaceae aufweist (s. Ciencia Mexico, 17,71 bis 73,1957).
Schliesslich soll darauf hingewiesen werden, dass das lokal anzuwendende, antiinfektiöse Chlorhexidin 1, 6-Di- (N-p-chlorphenyldianido) -hexan bereits seit langem bekannt ist und in der US-PS Nr. 2, 684, 924 beschrieben wird.
Es wurde nunmehr überraschenderweise festgestellt, dass Mischungen von 35 bis 65 Gew.-% Chlorhexidin oder eines pharmazeutisch zulässigen Chlorhexidinsalzes und 65 bis 35 Gew.-% Phosphanilinsäure oder eines pharmazeutisch zulässigen phosphanilinsauren Salzes, vorzugsweise von etwa gleichen gewichtsprozentigen Anteilen an jeder dieser Verbindungen eine synergistische Wirkung aufweisen, wenn sie zur Verhinderung des Wachstums von Mikroorganismen, wie beispielsweise Staphylococcus aureaus, Streptococcus pyogenes, Streptococcus faecalis und Pseudomonas aeruginosa verwendet werden.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist demnach dadurch gekennzeichnet, dass man 35 bis
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Salzes hievon, vorzugsweise in einem Gewichtsverhältnis von 1 : 1, miteinander mischt.
Die vorstehend angeführte synergistische Wirkung ist aus Tabelle I (s. 5 und 6) der nicht vorveröffentlichten AT-PS Nr. 373235 zu ersehen. Die Wirksamkeit von Chlorhexidindiphosphanilat gegen Stämme von P. aeruginosa ergibt die Möglichkeit der Verwendung dieser Verbindung bei der Behandlung von Brandwunden. Diese Stämme sind lebensbedrohend für Brandopfer. Die Feststellung dieser Wirksamkeit war überraschend, da Sulfonamide, deren Struktur der Struktur von Phosphanilinsäure ähnlich ist, gegenüber diesen gramnegativen Organismen wirkungslos sind, vgl. "Topical Chlorhexidine Diphosphanilate (WP-973) in burn wound sepsis", Archives of Surgery, Bd. 119, S. 206 bis 211).