AT386951B - Verfahren zur herstellung von antibakteriellen mischungen - Google Patents

Description

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   Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von das Wachstum von Mikroorganismen, wie insbesondere Klebsiella pneumoniae, Enerobacter cloacae und Pseudomonas aeruginosa bzw. von Mikroorganismen, wie insbesondere Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes,
Streptococcus faecalis und Pseudomonas aeruginosa verhindernden Mischungen von Chlorhexidin oder pharmazeutisch zulässigen Salzen von Chlorhexidin mit Nalidixinsäure oder pharmazeutisch zulässigen Salzen von Nalidixinsäure. 



   Chlorhexidin und Nalidixinsäure sind bereits bekannt. Ausserdem sind bestimmte Chlorhexidinsalze aus den US-PS Nr. 3, 960, 745 und Nr. 3, 855, 140 ebenfalls bekannt. Zu derartigen Salzen gehören das Hydrochlorid, Gluconat, Isethionat, Formiat, Acetat, Glutamat, Succinamat, Monoglycolat, Dimethansulfat, Lactat, Diisobutyrat und das Glucoheptonat. 



   Von den Polyhydroxycarbonsäuresalzen von Biguaniden, wie beispielsweise Chlorhexidin-di- - D-gluconat, wird in der US-PS Nr. 2, 990, 425 angegeben, dass sie in Wasser in hohem Masse löslich sind. 



   Die orale Verwendung von wasserlöslichen Salzen von Chlorhexidin, wie beispielsweise dem Gluconat, Acetat, Fluorid, Dihydrogenfluorid und Dihydrogenchlorid als antibakterielles Mittel wird in der US-PS Nr. 3, 976, 765 beschrieben. 



   Eine orale, als antibakterielles Mittel zu verwendende Mischung, welche aus einer Kombination von   Dodecyl-di- (aminoäthyl) -glycin   und Chlorhexidin oder seinen Digluconat-, Diacetat-, Dichlorid-oder Monofluorphosphatsalzen besteht, wird in der US-PS Nr.   3, 932, 607 beschrieben.   



   Salze von Chlorhexidin mit bestimmtem sequestrierenden Aminocarbonsäuren werden in der US-PS Nr. 3, 888, 947 beschrieben. Zu bevorzugten Salzen gehören Monochlorhexidin-nitrilotriacetat,   Trichlorhexidin-di- (diäthylen-triaminopentaacetat), Monochlorhexidin-di- (N, N-dihydroxyäthyIamino-    acetat),   Monochlorhexidin-N-hydroxyäthylendiaminotriacetat   und   Monochlorhexidin-di- (N-hydroxy-   äthyläthylendiaminotriacetat). Von diesen Sequestraten wird angegeben, dass sie eine grössere antibakterielle Wirksamkeit aufweisen als das entsprechende Bis-guanidosalz (s. Spalte 3, Z. 22 bis 42). 



   Bis-guanido-hydroxyalkan-sulfonsaure Salze werden in der GB-PS Nr. 815, 800 beschrieben. 
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3-dihydroxypropan-l-sulfonsauremSalz) wird angegeben, dass sie eine vorteilhaft hohe Löslichkeit in Wasser aufweisen. 



   Die US-PS Nr. 3, 152, 181 beschreibt Monoguanide, welche mindestens eine Alkoxypropylgruppe mit etwa 11 bis 19 Kohlenstoffatomen, die an die endständigen    N 1-oder N 5-Stickstoffatome   gebunden ist, enthalten. Derartige Verbindungen sollen eine aussergewöhnliche antibakterielle Wirksamkeit aufweisen und können in Form der freien Base oder falls Wasserlöslichkeit einen für ihre Verwendung wesentlichen Faktor darstellt, in Form ihrer Salze mit den anorganischen und organischen Säuren (wie beispielsweise   Mono-und Polycarbonsäuren   und schwefelhaltigen Mono-und Polysäuren und acidischen Stickstoffverbindungen) verwendet werden. Derartige Säuresalze sind beispielsweise die Hydrochlorid-, Hydrobromid-, Sulfat-, Phosphat-, Borat-, Phosphit-, 
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 und Succinimid.

   Die Patentschrift lehrt (Spalte 11, Z. 36 bis 70), dass ihre Monobiguanide zusammen mit andern Medikamenten verwendet werden können. 



   Wie bereits erwähnt, sind Nalidixinsäure und Chlorhexidin bereits bekannt. Das antibakterielle Mittel Nalidixinsäure   (l-Äthyl-l, 4-dihydro-7 -methyl-4-oxo-l, 8-naphthyridin-3-carbon-   säure) ist Gegenstand der US-PS   Nr. 3, 590, 036. Nalidixinsäure   wurde offensichtlich bis jetzt nicht lokal verwendet. 



   Schliesslich soll darauf hingewiesen werden, dass das lokal anzuwendende, antiinfektiöse 
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 : hlorhexidin [l, 6-Di- (N-p-chlorphenyldianido) -hexan] bereitsder US-PS Nr. 2, 684, 924 beschrieben wird. 



   Es wurde nunmehr überraschenderweise festgestellt, dass Mischungen von Chlorhexidin   ader   pharmazeutisch zulässigen Salzen von Chlorhexidin (z. B. Chlorhexidin-di-gluconat) mit 

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 Nalidixinsäure oder pharmazeutisch zulässigen Salzen von Nalidixinsäure eine synergistische Wirkung aufweisen, wenn sie zur Verhinderung des Wachstums von Mikroorganismen, wie beispielsweise Klebsiella pneumoniae, Enerobacter clocae und Pseudomonas aeruginosa verwendet werden. 



   In der nicht vorveröffentlichten AT-PS Nr. 373235 ist dieser unerwartete Synergismus an Hand von Versuchen nachgewiesen (Tabellen I bis IV). So zeigen die in Tabelle I dieser Patentschrift angeführten Werte, dass das Di-nalidixinsaure Salz von Chlorhexidin gegen viele der getesteten Stämme wirksamer ist als Nalidixinsäure oder Chlorhexidin allein. Die Werte zeigen ferner, dass Chlorhexidin-di-nalidixat insbesondere wirksam ist gegen alle Stämme von 
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 Chlorhexidin oder eines pharmazeutich zulässigen Chlorhexidinsalzes und 65 bis 35 Gew.-% Nalidixinsäure oder eines pharmazeutisch zulässigen Nalidixinsäuresalzes enthalten sollen. Vorzugsweise sollen diese Mischungen etwa gleiche gewichtsprozentige Anteile an jeder der obgenannten gewählten zulässigen Verbindungen enthalten. 



   Das erfindungsgemässe Verfahren ist demnach dadurch gekennzeichnet, dass man 35 bis 65   Gew.-%   Chlorhexidin oder eines pharmazeutisch zulässigen Salzes hievon und 65 bis 35   Gew.-%   Nalidixinsäure oder eines pharmazeutisch zulässigen Salzes hievon, vorzugswise in einem Gewichtsverhältnis von 1 : 1, miteinander mischt.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von antibakteriellen Mischungen, dadurch gekennzeichnet, dass man 35 bis 65 Gew.-% Chlorhexidin oder eines pharmazeutisch zulässigen Salzes hievon und 65 bis 35 Gew.-% Nalidixinsäure oder eines pharmazeutisch zulässigen Salzes hievon, vorzugsweise in einem Gewichtsverhältnis von 1 : 1, miteinander mischt.