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Mittel zur oralen Hygiene
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Die vorliegende Erfindung betrifft ein Mittel zur oralen Hygiene,
insbesondere auf wäßriger Basis, das der Belagsbildung auf menschlichen Zähnen entgegenwirkt,
ohne die diesen Mitteln bisher anhaftenden Nebenwirkungen aufzuweisen.
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Es ist bereits seit langem bekannt, daß 1,6-Di-4'-chlorphenyldiguanidohexan
(Chlorhexidin) und 1,6-Di-(2-ethylhexyl)diguanidohexan (Alexidin) bzw. deren Salze
geeignet sind, die Bildung von menschlichem Zahnbelag wirksam und anhaltend zu verhindern.
Dies beruht mutmaßlich darauf, daß diese Substanzen gegen die für die Belagsbildung
verantwortlichen Bakterien wirken und aufgrund ihrer Substantivität zu menschlichem
Zahnschmelz auch eine länger anhaltende Wirkung entfalten.
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Eine Übersicht über die diesbezüglichen Eigenschaften von Chlorhexidin
findet sich im Journal of Periodontal Research, Suppl. Nr. 12, 1973, "Symposium
on Chlorhexidine in the Prophylaxis of Dental Disease".
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Die Wirksamkeit von Alexidin ist ebenfalls Gegenstand zahlreicher
Veröffentlichungen, hier sei nur beispielhaft auf die DE-OS Nr. 1 964 196 verwiesen.
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Dem breit gestreuten Einsatz dieser Verbindungen in Zahn-und Mundpflegemitteln
zur routinemäßigen täglichen Anwendung stand bisher, trotz ihrer unbestreitbaren
einschlägigen Wirksamkeit, die Nebenwirkung gegenüber, daß bei intensiver langanhaltender
Anwendung von diese Substanzen enthaltenden Zusammensetzungen eine starke Verfärbung
der Zähne und häufig auch der Zunge auftritt, vgl. beispielsweise Journal of Dental
Research, Vol 79 (1971), S. 119 - 125.
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Es wurde bereits vorgeschlagen, diese Verfärbung durch Verwendung
wasserunlöslicher Salze des Chlorhexidins zu verhindern (DE-OS Nr. 2 158 102). Dieser
Vorschlag ist jedoch insofern nicht realisierbar, als die dort beispielhaft angeführten
Salze
wie das Dihydrochlorid doch zu einem gewissen Teil wasserlöslich sind und auch wasserlöslich
sein müssen, da ein vollkommen wasserunlösliches Salz keine Wirksamkeit aufweisen
kann, und sich deshalb auch die erwähnten Nebenwirkungen nicht vermeiden lassen.
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Aus der DE-OS Nr. 2 338 177 ist es ferner bereits bekannt, Chlorhexidin
und dessen Salze enthaltenden Zusammensetzungen Harnstoff zuzusetzen, um eine Verfärbung
der Zähne zu verhindern; jedoch funktioniert auch dies nur bis zu einem gewissen
Grad; darüber hinaus sind hierfür relativ hohe Harnstoffkonzentrationen erforderlich,
die möglicherweise bei Zahnpasten bestimmter Zusammensetzung Stabilitätsprobleme
aufwerfen können.
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Auch die US-PS Nr. 4 080 441 befaßt sich mit diesem Problem, dort
wird zu dessen Lösung die Verwendung eines Bis-(o-carboxyphenyl)esters einer C2-C8-aliphatischen
Dicarbonsäure empfohlen. Der Einsatz derartiger Verbindungen wirft in einem Mittel
zur oralen Hygiene nicht nur geschmackliche Probleme auf, sondern führt auch zu
keiner befriedigenden Wirkung.
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Aus der EP-OS 26 252 ist bereits der Zusatz von Zinksalzen zu Bisbiguanide
enthaltenden Mitteln zur oralen Hygiene zum Zwecke der Verhinderung einer Verfärbung
der Zähne bekannt. Die Anwesenheit von Zinksalzen in solchen Mitteln ist jedoch
nicht immer wünschenswert.
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Es wurde nun gefunden, daß man die Tendenz von Zahn- und Mundpflegemitteln,
die Chlorhexidin oder Alexidin bzw. deren Salze enthalten, zur Verfärbung der Zähne
dadurch verhindern kann, daß man diesen Zusammensetzungen Wasserstoffperoxid zusetzt.
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Der bevorzugte Anteil an Wasserstoffperoxid liegt bei etwa 0,1 bis
etwa 5 Gew.-%, vorzugsweise etwa 0,5 bis 2,5, insbesondere etwa 1 bis 2 Gew.-% der
Gesamtzusammensetzung des wäßrigen Mittels.
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Als Salze des Chlorhexidins bzw. Alexidins sind insbesondere das Gluconat,
das Acetat und das Lactat geeignet, jedoch können auch weitere Salze wie das Dihydrochlorid,
das Dihydro fluorid, etc., vorzugsweise in Mengen zwischen 0,01 und 2,5 Gew.-% (berechnet
auf frei Base) der Gesamtzusammensetzung, eingesetzt werden.
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Das bevorzugte Verhältnis zwischen Chlorhexidin- bzw. Alexidinsalz
und Wasserstoffperoxid liegt zwischen 1 : 25 und 1 : 1, vorzugsweise zwischen 1
: 15 und 1: 5, insbesondere bei etwa 1 : 10.
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Die erfindungsgemäßen Mittel zur oralen Hygiene können in jeder bekannten
und akzeptablen Form vorliegen.
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Falls es sich für direkt vom Verbraucher anzuwendende Präparate handelt,
sind Zahnpasten oder Zahngele, Mundwasser, Zahnpulver, Kaugummis, Dragees, Lutschbonbons,
Kapseln, etc.' besonders geeignet.
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Es ist jedoch auch möglich, gegebenenfalls höher konzentrierte Präparate,
die auch vom Zahnarzt verabreicht werden können, einzusetzten, die in Form von Lösungen,
Gelen, Salben, Eumulsionen, Suspensionen oder Sprühzusammensetzungen formuliert
sein können.
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Die erfindungsgemäßen Mittel liegen jedoch vorzugsweise in wasserhaltiger
Form vor, da sich überraschenderweise gezeigt hat, daß selbst dann eine über einen
längeren Zeitraum ausreichende Stabilität erreichbar ist.
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Aus einer Veröffentlichung von H..M. Eriksen et al., IADR Abstracts
1981/No. 1045, ist es bereits bekannt, die Verfärbung der Zähne nach dem Einsatz
von Chlorhexidinsalzen durch nachfolgende Spülung mit einer 2%-igen Peroxymonosulfatlösung
zu verhindern.
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Dies bedingt jedoch die Anwendung von 2 unabhängigen Lösungen, ein
umständliches und für die Routinehygiene unbrauchbares Verfahren.
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Einer gemeinsamen Verwendung von Peroxysulfat und Chlorhexidinsalz
insbesondere in Präparaten auf wäßriger Basis standen offensichtlich Stabilitätsprobleme
entgegen, wie es für die von H. Solheim et al. in Acta Odontol, Scand, 38 (1980),
303-309, beschriebenen Lösungen aus Chlorhexidinsalzen und Peroxymonosulfat gilt.
Hier tritt eine rasche Zersetzung des Chlorhexidins unter Freisetzung des toxikologisch
bedenklichen p-Chloranilins ein.
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Es wurde nun überraschenderweise festgestellt, daß bei Anwendung von
Wasserstoffperoxid in wäßrigen, Chlorhexidin-oder Alexidinsalze enthaltenden Präparaten
eine Zersetzung nicht eintritt, sondern diese Zusammensetzungen über einen langen
Zeitraum stabil bleiben.
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Im folgenden wird anhand von Versuchen die Stabilität der erfindungsgemäß
Wasserstoffperoxid und Chlorhexidinsalze enthaltenden Präparate auf wäßriger Basis
unter Beweis gestellt: Vergleichsversuch A Eine Lösung von 0,1 Chlorhexidindigluconat
und 1 g Wasserstoffperoxid in 98,9 g Wasser wurde bei Temperaturen von 25 und 450
C gelagert und zu bestimmten Zeiten der Gehalt an Chlorhexidindigluconat und H202
bestimmt:
| Analyse nach Gehalt an H202: : Gehalt an Chlor- |
| hexidindigluconat: |
| Temperatur Temperatur |
| 25°C 45°C 25° C |
| 16 h 1,02 1,01 0,10 0,10 |
| 1 Woche 1,20 1,02 0,10 0,10 |
| 2 Wochen 1,01 1,01 0,10 0,10 |
| 3 Wochen 1,01 1,02 0,10 0,10 |
| 4 Wochen 1,01 1,01 0,10 0,10 |
| 6 Wochen 1,02 1,00 0,10 0,10 |
| 8 Wochen 1,01 1,00 0,10 0,10 |
Dies zeigt, daß selbst bei Lagerung bei erhöhter Temperatur weder
eine Zersetzung des Chlorhexidindigluconats noch des Wasserstoffperoxids auftritt.
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Zum Vergleich wurde eine Lösung von 0,1 g Chlorhexidindigluconat und
1 g Natrlumperoxydisulfat in 98,9 g Wasser in analoger Weise gelagert und auf ihre
Stabilität geprüft:
| Gehalt an Gehalt an |
| Nu25208 Chlorhexidindigluconat |
| Analyse Temperatur Temperatur |
| nach 250 C 450 C 250 C 450 C |
| 16 h 0,98 0,80 0,10 0,10 |
| 1 Woche 0,80 0,60 0,09 0,08 |
| 2 Wochen 0,58 0,30 0,08 0,05 |
| 3 Wochen 0,25 0,05 0,06 0,04 |
| 4 Wochen - ~ 0,05 0,05 |
Diese Ergebnisse zeigen eindeutig die überlegene Wirkung der erfindungsgemäß mit
H202 stabilisierten Präparate gegenüber den aus dem Stand der Technik bekannten
Zusammensetzungen Die verfärbungsverhindernde Wirkung des Wasserstoffperoxids wird
im folgenden gezeigt: Vergleichsversuch B Fünf Patienten, die eine 0,1Xige Lösung
von Chlorhexidindiacetat zusätzlich zu ihrer normalen Mundhygiene täglich einmal
benutzt haben, mußten aufgrund der eingetretenen Verfärbung einmal monatlich eine
Reinigung der Zähne durch den Zahnarzt vornehmen lassen. Nachdem diesen Patienten
eine identische Spüllösung verabreicht wurde, die zusätzlich 1 X Wasserstoffperoxid
enthielt, wurde nach einmonatiger Benutzungsdauer bei keinem der Patienten eine
Verfärbung beobachtet, die eine Behandlung durch den Zahnarzt erforderlich gemacht
hätte.
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Die erfindungsgemäßen wäßrigen Mittel zur oralen Hygiene können weitere
Wirkstoffe enthalten. Solche sind beispielsweise Fluorverbindungen, vorzugsweise
in solchen Mengen, daß die Konzentration an reinem Fluor im Mittel etwa 0,01 bis
etwa 1 Gew.-%, vorzugsweise 0,1 bis 0,5 ßew.-X beträgt.
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Geeignete Flurverbindungen sind insbesondere die verschiedenen Salze
der Monofluorphosphorsäure, insbesondere Natrium-, Kalium-, Lithium-, Calcium- und
Aluminiummono- und -difluorphosphat, sowie die verschiedenen, Fluor in ionisch gebundener
Form enthaltenden Fluoride, insbesondere Alkalifluoride wie Natrium-, Lithium-,
Kalium- und Ammoniumfluorid, Zinnfluorid, Manganfluorid, Zirkoniumfluorid und Aluminiumfluorid
sowie Gemische oder Anlagerungsprodukte dieser Fluoride untereinander oder mit anderen
Fluorverbindungen, beispielsweise Kalium- oder Natriummanganfluorid.
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Andere im Rahmen der vorliegenden Erfindung mit einsetzbare Fluoride
sind beispielsweise Zinkfluorid, Germaniumfluorid, Pal ladiumfluorid, Titanfluorid,
Alkalifluorzirkonate, Fluorsulfate, beispielsweise Natri4m- oder Kaliumfluorsulfat.
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Auch organische Fluorverbindungen können mit Erfolg eingesetzt werden,
insbesondere die bekannten Additionsprodukte aus langkettigen Aminen oder Aminosäuren
und Fluorwasserstoff, Monoäthanolaminhydrofluorid oder Methyltriäthylammoniumfluorid.
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Die erfindungsgemäßen Mittel können weitere, zur Verwendung in solchen
Mitteln an sich bekannte Stoffe enthalten, beispielsweise Enzyme wie Proteasen und
Carbohydrasen wie Amylase, Dextranase, Lävanase oder -1,3-Qlucan-3-glucanohydrolase
oder Zahnsteinbildung bekämpfende Substanzen wie die für diesen Zweck vorgeschlagenen
Phosphonsäuren, beispielsweise Hydroxyäthan-1, 1-diphosphonsäure.
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Eine ausführliche Ubersicht über die Herstellung von Zahnpflegemitteln
und die dabei zum Einsatz getangenden Stoffe findet sich in dem Handbuch von M.S.
Balsam und E. Sagarin,
"Cosmetics-Science and Technology", 2nd Ed.,
Vol. 1, S.
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423 bis 531 (1972).
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Im folgenden werden Ausführungsbeispiele für.geeignete Zusammensetzungen
zur oralen Hygiene mit einem Gehalt an Chlorhexidin- bzw. Alexidinsalzen und Wasserstoffperoxid
gegeben: Beispiel 1 Zahnpasta Hydroxyäthylcel lu lose 0,80 (Gew.-X) Wasser 36,95
Saccharin-Natrium 0,05 Glycerin, 86Xig 15,00 Bentonit 1,00 Aluminiumoxid-hydrat
42,00 Titandioxid 0,20 Nichtionischer Emulgator 2,00 Chlorhexidin-dihydrofluoid
0,15 Wasserstoffperoxid 0,75 Aroma 1.10 100,00 Beispiel 2 Transparente Zahnpasta
Hydroxyäthylcellulose 1,00 (Gew.-%) p-Hydroxybenzoesäureäthylester 0,15 Sorbit 30,00
Glycerin, 99,5 %ig 30,00 Polyäthylenglykol 400 3,00 Kieselsäure, amorph 20,00 Wasser
10,90 Chlorhexidindigluconat-Lösung, 20%ig 0,75 Wasserstoffperoxid 0,90 Aroma 1,00
Nichtionisches Tensid 2.30 100,00
Beispiel 3 Zahnpasta Siliciumdioxid-Xerogel
16,0 (Gew.-X) (Oberfläche 700 m2/g; mittl.
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Teilchendurchmesser 3-5 pm) Siliciumdioxid-Aerogel 5,0 (Oberfläche
240 m2/g; mittl.
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Teilchendurchmesser 3pm) Glycerin 61,1 Hydroxyethylcellulose 0,2 Saccharin-Natrium
0,1 Sorbinsäure 0,2 Ethoxylierter Stearylalkohol 1,2 Aromagemisch 1,0 Chlorhexidindigluconat
2,8 (20%-ige wäßrige Lösung) Wasserstoffperoxid 3,5 Titandioxid 0,5 Hydroxyethandiphosphonsäure,
0,8 Dinatriumsalz Wasser ad 100,0 Beispiel 4 Mundwasserkonzentrat Athanol, 85Xig
25,00 (Gew.-X) Nichtionisches Tensid 2,50 1-Methoxypropanol (-2) 3,50 Aroma 2,70
Wasser 40,10 Glycerin, 86flig 10,00 Wasserstoffperoxid 6,20 Chlorhexidindigluconatlösung,
20Xig -10,00 100,00
Beispiel 5 Gebrauchsfertiges Mundwasser Athanol,
85%ig 8,00 (Gew.-X) Cremopho RH 40 (Lösungsvermittler) 0,80 Aroma 0,20 Glycerin
3,00 Saccharin-Natri um 0,01 Chlorhexidindigluconatlösung, 20%ig 0,20 Wasserstoffperoxid
1,30 Wasser 8,49 100,00 Beispiel 6 Zahnpasta Alexidindihydrofluorid * 0,3 (Gew.-%)
Hydroxyethylcellulose s 1,6 Sorbit, 70Xig 10,0 Benzoesäure 0,1 Kolloidales Silicumdioxid
2,5 Unlösliches Natriummetaphosphat 38,0 Titandioxid 0,2 Glycerin 4,5 Methyl-pkhydroxybenzoat
0,2 Aromagemisch 1,1 Wasserstoffperoxid 2,8 Ethoxylierter Stearylalkohol 1,0 Wasser
ad 100,0