DE3942641C2 - Styrol-Phosphonsäure-Copolymere, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung in zahnbelagverhindernden Mitteln - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft die Verwendung von alpha- oder beta- Styrol-Phosphonsäure-Homopolymeren oder -Copolymeren mit Vinyl­ phosphonsäure als antibakterieller Verstärkungs-Aktivator AVA in zahnbelagverhindernden oralen Zusammensetzungen mit einem Gehalt eines Bakterizids.

Zahnbelag bildet sich auf den Zähnen als weiche Ablagerung, während Zahnstein eine harte verkalkte Ablagerung darstellt. Im Gegensatz zum Zahnstein bildet sich der Zahnbelag an jedem Bereich der Zahnoberfläche und insbesondere an den gingivalen Grenzbezirken; er ist kaum erkennbar und begünstigt Gingivitis.

Aus diesem Grunde ist es erwünscht, bei Mundpflegemitteln antimikrobiell wirkende Mittel bzw. bakterizide Komponenten vorzusehen, die den Zahnbelag verringern. Hierfür wurden oft kationische Bakterizide vorgeschlagen. Gemäß US-PS 4,022,880 wird beispielsweise eine Zinkionen liefernde Verbindung als zahnstein­ verhindernde Komponente mit einem Bakterizid vermischt, um das Wachstum von Zahnbelagbakterien zu verhindern. Zahlreiche Bakterizide sind in Kombination mit Zinkverbindungen beschrieben einschließlich kationischer Verbindungen wie Guanidine und quaternäre Ammoniumverbindungen, aber auch nicht-kationische Verbindungen wie halogenierte Salicylanilide und halogenierte Hydroxydiphenylether. Ein nicht-kationischer bakterizider zahnbelagverhindernder halogenierter Hydroxydiphenylether, nämlich Triclosan, ist auch in Kombination mit Zinkzitrat- Trihydrat in EP 0 161 899 B1 beschrieben. Ferner offenbart EP 0 271 332 B1 eine Zahnpasta mit einem Gehalt an Triclosan und Propylenglykol als Solubilisierungsmittel.

Kationische Bakterizide wie Chlorhexidin, Benzethoniumchlorid und Cetylpyridiniumchlorid sind als antibakterielle zahnbelagver­ hindernde Mittel weidlich untersucht worden; sie sind jedoch im allgemeinen in Kombination mit anionischen Komponenten nicht wirksam. Nicht-kationische Bakterizide können aber andererseits mit anionischen Komponenten in einem Mundpflegemittel verträglich sein.

Mundpflegemittel sind jedoch meist Mischungen zahlreicher Komponenten, wobei sogar neutrale Bestandteile wie Feuchthal­ temittel das Verhalten derartiger Mundpflegemittel beeinflussen können.

Die Erfindung hat sich die Aufgabe gestellt, die Wirksamkeit von antibakteriellen zahnbelagverhindernden Mitteln erhöhen.

Zur Lösung dieser Aufgabe wird die Verwendung von Polymeren gemäß Hauptanspruch mit besonderen Ausgestaltungsformen im Unter­ anspruch vorgeschlagen.

Im einzelnen betrifft die Erfindung die Verwendung von Polymeren, ausgewählt aus beta-Styrolphosphonsäure-Homopolymeren, alpha- Styrolphosphonsäure-Homopolymeren und -Copolymeren jeder dieser Styrolphosphonsäuren mit Vinylphosphonsäure als antibakterieller Verstärkungs-Aktivator in zahnbelagverhindernden oralen Zusammen­ setzungen mit einem Gehalt eines Bakterizids. Die erfindungsgemäß verwendeten Polymere erhöhen in Mengen von 0,01 bis 5 Gew.-% die belagverhindernde Wirkung von hierfür in Mundpflegemitteln eingesetzten Bakteriziden, wie halogenierte Diphenylether, insbesondere von 2',4,4'-Trichlor-2-hydroxydiphenylether (Tri­ closan) oder 2,2'-Dihydroxy-5,5'-dibromdiphenylether und auch von halogenierten Salicylaniliden, Benzoesäureestern, halogenierten Carbaniliden und Phenolverbindungen.

Die DE-OS 31 30 628 offenbart 1-Phenyl-vinyl-1-phosphonsäuren und deren Polymere. Diese sind jedoch als polymerisationsfähige Emulgatoren für Dispersionspolymerisate vorgesehen.

Die Erfindung bietet den Vorteil, daß für eine im wesentlichen in Wasser unlösliche nicht-kationische bakterizide Komponente eines Zahnpflegemittels ein Ver­ stärkungsaktivator (AVA) vorgesehen wird, die es ermöglicht, daß das Bakterizid sich in einer zahnbelagverhindernden Menge im Speichel auflöst und daß das Styrolphosphonsäure-Polymere (AVA) die Zurverfügungstellung und die Retention kleiner aber wirksamer zahnbelagverhindernden Mengen der bakteriziden Komponente auf dem Zahn und den Schleimhäuten ermöglicht, wodurch wiederum als weiterer Vorteil ein Mundpflegemittel geschaffen wird, welches das Auftreten von Gingivitis hindert.

Das antibakterielle Verstärkungsmittel oder der Verstärkungs- Aktivator AVA, der die Zurverfügungstellung des Bakterizids für die oralen Bereiche erhöht und die Retention des Bakterizids an diesen Bereichen steigert, wird zur Erzielung dieser Erhöhung in Mengen von etwa 0,005 bis etwa 4 und vorzugsweise von 0,1 bis etwa 3 und insbesondere von 0,5 bis etwa 2,5 Gew.-% verwendet.

Die AVA-Komponente ist ein α- oder β-Styrolphoshonsäure-Homo­ polymer oder -Copolymer mit Vinylphosphonsäure im allgemeinen Sinne, wie beispielsweise ein Ionomer, Block-Copolymer, Pfropf- Copolymer, quervernetztes Polymer und Copolymer. Die AVA- Komponente kann wasserunlöslich oder vorzugsweise wasser- bzw. speichellöslich oder quellbar z. B. hydratisierbar oder unter Bildung eines Hydrogels quellbar sein. Das durchschnittliche Gewichtsmolekulargewicht liegt in einem Bereich von 100 bis etwa 1000000 und vorzugsweise in einem Bereich von 1000 bis etwa 1000000 und insbesondere in einem Bereich von 2000 oder 2500 bis etwa 250000 oder 500000.

Der antibakterielle Verstärkungs-Aktivator AVA enthält mindestens einen Rest, der die Zurverfügungstellung des Bakterizids erhöht; dieser Rest ist ein Phosphonsäurerest oder ein Salz davon, wie beispielsweise ein Alkali- oder Ammoniumsalz. Der Verstärkungs- Aktivator enthält ferner mindestens einen Phenylrest und gegebenenfalls einen weiteren organischen Rest, der die Retention des Bakterizids erhöht. Vorzugsweise sind mehrere derartige Reste vorhanden. Die die Retention fördernden weiteren Reste haben vorzugsweise die allgemeine Formel -(X)_n-R, wobei X z. B. ein O, N, S, SO, SO₂, P, PO oder Si bedeu­ tet und R ein hydrophober Alkyl-, Alkenyl-, Acyl-, Aryl-, Alkaryl-, Aralkyl- oder heterocyclischer Rest ist bzw. Derivate dieser Verbindungen mit inerten Substituenten, wobei n den Wert von Null oder 1 oder mehr hat.

Die erwähnten inert-substituierten Derivate sind u. a. Sub­ stituenten an dem Rest R, welche im allgemeinen nicht hydrophil sind und nicht mit der gewünschten Wirkungsweise des AVA im Hinblick auf die Erhöhung der Zurverfügungstellung des Bakteri­ zids und der Retention desselben an den oralen Bereichen kollidieren; derartige Derivate sind Halogenreste wie Cl, Br, J und Carbogruppen. Beispiele für derartige die Retention erhöhen­ den Gruppe sind in der folgenden Tabelle aufgeführt:

Der die Zurverfügungstellung des Bakterizids erhöhende Phos­ phonsäurerest haftet den antibakteriellen Verstärkungs-Ak­ tivator AVA mit dem Bakterizid an die oralen Flächen, wie Zähne und Gaumen, an oder bringt ihn substantiv, adhäsiv, cohäsiv oder auf andere Weise an die Flächen an und liefert dadurch das Bakterizid an. Der Fest, der die Retention des Bakterizides an diesen Bereichen fördert, ist im allgemeinen ein hydrophober Rest; dieser bindet das Bakterizid an den Verstärkungs-Aktivator und erhöht dadurch die Retention des Bakterizids an dem AVA und indirekt an den oralen Oberflächen. In einigen Fällen erfolgt die Bindung des Bakterizids durch physikalische Einbindung durch den AVA, insbesondere, wenn es sich bei diesem um ein quervernetztes Polymeres handelt, dessen Strukturen mehr Bezirke für ein derartiges Festhalten vorsehen. Die Anwesenheit eines hochmolekularen, eher hydro­ phoben quervernertzten Restes in den quervernetzten Polymeren erhöht die physikalische Einbindung des Bakterizids an dem oder durch das quervernetzte AVA-Polymere.

Das Polymere kann auch in einigen Fällen die die Zur­ verfügungstellung erhöhenden Phosphonsäurereste und/oder die die Retention erhöhenden Reste und/oder andere zweiwertige Atome oder Reste als quervernetzte Gruppen enthalten.

Beispiele der vorliegend offenbarten AVA, die nicht Gruppen enthalten, die der Zurverfügungstellung des Bakterizids dienen und auch nicht solche enthalten, die zur Retention des Bak­ terizids dienen, können auf an sich bekannte Weise chemisch so modifiziert werden, daß man AVA's enthält, die beide Gruppen und vorzugsweise eine Mehrzahl dieser Reste enthalten. Bei den bevorzugten polymeren AVA's ist es erwünscht, daß zur Erhöhung der Substantivität und der Lieferung des Bakterizids zu den oralen Oberflächen, die sich wiederholenden Einheiten in der Polymer-Kette oder in dem Rückgrat der Kette mindestens etwa 10% und vorzugsweise mindestens 50% und insbesondere minde­ stens 80% bis 95% oder 100 Gew.-% des Polymeren saure Reste haben, die die Zurverfügungstellung erhöhen.

Der antibakterielle Verstärkungs-Aktivator AVA besteht aus einem Polymeren mit sich wiederholenden Einheiten, bei dem ein oder mehrere Phosphonsäurereste vorhanden sind, die die Zur­ verfügungstellung erhöhen, wobei diese an ein oder mehrere Kohlenstoffatome in der polymeren Kette gebunden sind.

Ein bevorzugter AVA ist eine Verbindung, die Poly(beta-styrol­ phosphonsäure) enthaltende Einheiten der folgenden Formel:

enthält, wobei Ph ein Phenylrest ist; der Phosphonsäurerest, der die Zurfügungstellung des Bakterizids erhöht und der Phenylrest, der die Retention verbessert, ist an vicinalen Kohlenstoffatomen in der Kette gebunden. Bevorzugt ist auch ein Copolymeres von beta-Styrolphosphonsäure mit Vinylphosphonylchlorid, welches Einheiten der Formel III aufweist, die alternierend oder in zufälliger Verteilung mit Einheiten der Formel I auftreten oder eine Poly(alpha-styrolphosphonsäure), welche Einheiten der folgenden Formel enthält:

bei der die Zurverfügungstellung und die Retention erhöhenden Reste geminal an der Kette gebunden sind.

Diese Styrolphosphonsäure-Polymeren und deren Copolymeren mit anderen inerten ethylenisch ungesättigten Monomoren haben im allgemeinen ein Molekulargewicht in einem Bereich von etwa 2000 bis 30000 und vorzugsweise von etwa 2500 bis 10000. Derartige inerte Monomere stören die gewünschte Funktion der als AVA verwendeten Copolymere nicht wesentlich.

Beispiel eines Copolymerbausteins ist eine Poly(vinylphos­ phonsäure), welche Reste der folgenden Formel enthält:

wobei dieses Polymere jedoch nicht einen Rest enthält, der die Retention erhöht. Reste dieser Art sind jedoch in einem Poly(1- phosphonpropen) enthalten und haben Einheiten der Formel:

Die neuen alpha- und beta-Styrolphosphonsäure-Polymeren und Copolymeren mit Vinylphosphonsäure können im allgemeinen durch Erwärmung der Monomeren oder deren Mischungen von Monomeren vorzugsweise unter Stickstoff in Gegenwart einer entsprechend wirksamen Menge von etwa 2,6 bis 5% eines radikalischen Anregers, wie beispielsweise AIBN, Benzoylperoxid, t.-Butylhydroperoxid, oder Persulfat entweder als Reinsubstanz oder als Lösung in einem inerten Lösungsmittel wie Acetonitril, Methylenchlorid oder 1,2- Dichlormethan bei erhöhten Temperaturen von z. B. bis zu 125°C oder unter Rückfluß im Verlaufe von etwa 8 bis 200 Stunden hergestellt werden. Das anfallende rohe Polymere wird nach Entfernung von vorhandenem inerten Lösungsmittel mit Wasser gemischt und dann beispielsweise mit wäßrigem Natriumhydroxid auf einen pH-Wert von 8 bis 11 eingestellt. Nach Abfiltrieren etwa vorhandener fester Verunreinigungen wird das Filtrat gegen Wasser dialysiert (beispielsweise bei 3500 Dalton Abschluß), worauf das gereinigte Polymere von der zurückgehaltenen Lösung beispielsweise durch Lyophilisierung isoliert wird.

Es wird angenommen, daß der antibakterielle Verstärkungs- Aktivator (AVA) insbesondere der polymere AVA ein anionisches filmbildendes Material darstellt, welches sich an der Zahn­ oberfläche ablagert und eine kontinuierliche Schicht an der Oberfläche bildet und dadurch eine Anlagerung von Bakterien an diesen Zahnoberflächen verhindert. Es ist möglich, daß die nicht- kationischen Bakterizide einen Komplex mit dem AVA eingehen, oder sich auf andere Weise an diesen anlagern und somit eine Beschich­ tung auf der Zahnoberfläche aus diesen beiden Komponenten bildet. Die Film bildende Eigenschaft von AVA und die verstärkte Zurverfügungstellung und Zurückhaltung des Bakterizids an der Zahnoberfläche bewirkt, daß diese Flächen für eine Ansammlung von Bakterien ungeeignet sind, insbesondere da die direkte bakterio­ statische Wirkung des Bakterizids das Bakterienwachstum ein­ schränkt. Durch die Kombination der drei Wirkungsweisen, nämlich einmal verstärkte Zurverfügungstellung und zum anderen eine lange Retentionszeit auf der Zahnoberfläche und drittens durch Verhinderung des Anwachsens von Bakterien an der Zahnoberfläche ergibt sich die Möglichkeit, diese Polymeren in Mundpflegemitteln zur Ver­ ringerung von Zahnbelag einzusetzen, wobei diese Wirkung sich auch auf die Schleimhäute und den Gaumenbereich erstreckt. Bei Verwendung der AVA in Mundpflegemitteln ist gewöhnlich ein wäßriger Träger mit einem Feuchthaltemittel wie Glycerin oder Sorbit vorhanden, wobei größere Mengen an Polyethylenglykol vermieden werden sollen, da diese die antibakterielle Wirksam­ keit der nicht-kationischen Bakterizide beeinträchtigen. Weitere Bestandteile, die das Bakterizid lösen und somit dieses an die Schleimhäute weitergeben, können zur Lösung des Bakterizids im Speichel zusätzlich verwendet werden wie feuchthaltende Polyole wie Propylenglykol, Dipropylenglykol und Hexylenglykol, Cellosolve, pflanzliche Öle oder Wachse wie Olivenöl, Rizinusöl und Petrolatum-Ester, wie Amylacetat, Ethylacetat, Glycerintristearat und Benzylbenzoat. Propylen­ glykol wird bevorzugt. Die AVA können in Zahnpflegemitteln in einem pH-Bereich von 4,5 bis etwa 10 eingesetzt werden, und zwar auch in Gegenwart von üblichen Fluorlieferanten und anionischen, nicht-ionischen oder ampholytischen Tensiden, wobei weitere für Zahnpflegemittel übliche Zusätze nicht stören.

Der erfindungsgemäße AVA kann mit Bakteriziden auch in Lutsch­ pastillen oder in Kaugummi auf übliche Weise mit üblichen Zusätzen eingearbeitet werden.

Im folgenden wird die Erfindung anhand von Beispielen näher erläutert.

Beispiel 1

Zur Herstellung von Poly(beta-styrolphosphonsäure) wurde eine Mischung aus 18,1 g (0,1 Mol) beta-Styrolphosphonsäure und 0,82 g (0,05 Mol) Azobisisobutyronitril (AIBN) in 300 ml wasserfreiem Acetonitril unter Stickstoff 96 Stunden unter Rückfluß gerührt. Die Mischung wurde abgekühlt und das aus­ gefällte Rohprodukt abfiltriert, mit Acetonitril gewaschen und an Luft getrocknet. Dieses Rohprodukt wurde mit Wasser ge­ mischt und in der Mischung wurde wäßrige Natronlauge (pH-Wert = 11) gelöst und die Mischung gegen Wasser bei 3000 Dalton dialysiert. Die zurückgehaltene Lösung wurde auf 100 ml unter Vakuum eingeengt und gefriergetrocknet, wobei die Verbindung mit einer Ausbeute von 0,91 g als weißes, festes Pulver an­ fiel. Die Infrarot-Spektralwerte lagen bei 1610, 1550, 745 cm^-1 (Aryl, 5 neben H); 1240, 1020, 950 cm^-1 (Phos­ phonat), Proton nmr (D₂O): tr 6,4 ppm (H an einem an Koh­ lenstoff gebundenen Phosphonat); m, 7,3 ppm (für Aryl und Benzylprotone); Bereichsverhältnis 1 : 6. Phosphor nmr (D₂O): m,6,2 ppm (Alkylphosphonat).

Beispiel 2

Zur Herstellung von einer Copoly(beta-styrol­ phosphonsäure/Vinylphosphonsäure) wurde eine Mischung aus 10,68 g (0,058 Mol) beta-Styrolphosphonsäure sowie 6,0 ml bzw. 8,4 g (entsprechend 0,058 Mol) Vinylphosphonyldichlorid und 0,5 g AIBN unter einer Stickstoffatmosphäre mehrere Stunden absatzweise gerührt und über Nacht bei 80 bis 90°C gerührt. Das erhaltene Material wurde mit 60 bis 70 ml Wasser in ein Becherglas gegeben, wobei sich nach Abkühlung der warmen Lösung ein kristalliner Niederschlag bildete. Es wurde ab­ filtriert und das wäßrige Filtrat mit 125 ml Wasser verdünnt; die erhaltene Lösung wurde dann gegen Wasser bei 3500 Dalton dialysiert. Die zurückgehaltene Lösung wurde unter Vakuum eingedampft, wobei 0,600 g gereinigtes Copolymeres als Säure erhalten wurden. Protonen nmr (D₂O) zeigt breite Bereiche bei 1,0 bis 2,8 (Alkyl, 11H) und 6,9 bis 7,5 ppm (Aryl, 5H). Diese Werte zeigen, daß das Verhältnis von beta-Styrolphosphonsäure zu Vinylphosphonsäure in den Copolymeren bei etwa 1 : 3 liegt. Phosphor nmr (D₂O) zeigte zwei Phosphor-Hauptsignale bei etwa 23,4 und 29,2 ppm.

Beispiel 3

Zur Herstellung von Poly(alpha-styrolphosphonsäure) wurde eine Mischung aus 2,21 g (0,01 Mol) alpha-Styrolphosphonyldichlorid und 0,01 g AIBN unter Stickstoff bei 115°C gerührt. In Abständen von 12 Stunden wurden 0,01 g AIBN portionsweise zugesetzt. Nach 96 Stunden ließ man die Mischung abkühlen und löste in Wasser. Der pH-Wert wurde auf ein Gesamtvolumen von 125 ml mit Natrium­ hydroxid auf einen Wert von 8 bis 10 eingestellt. Die Lösung wurde filtriert und das Filtrat gegen Wasser in einem Cellulose­ beutel bei 3500 Dalton dialysiert. Der zurückgehaltene Anteil wurde unter Vakuum auf etwa 50 ml eingeengt und dann gefrierge­ trocknet. Das Polymere wurde als ein gelblicher pulvriger Feststoff mit einer Ausbeute von 0,08 g erhalten. Protonen nmr (D₂O): 23 bis 25 ppm (m).

Claims (2)

1. Verwendung von Polymeren ausgewählt aus alpha-, beta-Styrol­ phosphonsäure-Homopolymeren und -Copolymeren mit Vinylphos­ phonsäure als antibakterieller Verstärkungs-Aktivator in zahnbelagverhindernden oralen Zusammensetzungen mit einem Gehalt eines Bakterizids.

2. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Polymer ein Molekulargewicht von 2000 bis 10000 hat.