PT92735B

PT92735B - Processo para a preparacao de uma composicao oral antiplaca antibacteriana contendo um novo copolimero de acidos estireno-fosfonicos

Info

Publication number: PT92735B
Application number: PT92735A
Authority: PT
Inventors: Abdul Gaffar; Nuran Nabi; John Afflitto; Orum Stringer; Michael Prencipe
Original assignee: Colgate Palmolive Co
Priority date: 1989-08-25
Filing date: 1989-12-27
Publication date: 1996-02-29
Also published as: CZ281211B6; DE3942641A1; PT92735A; NL8903188A; GB2235201A; DE3942641C2; DK671189D0; HK70497A; IL92693A0; AU637777B2; AU4677189A; CA2006707A1; MY107361A; FR2651235A1; CH679674A5; JP3112914B2; GB2235201B; JPH0383910A; NZ231812A; CZ751189A3

Description

MEMÓRIA DESCRITIVA

Resumo

O presente invento diz respeito a um processo para a preparação de um monopolímero de ácido beta-estirenofosfónico ou de um copolímero de ácido beta-estirenofosfónico/ácido vinilfosfónico, que são utilizados em composições orais antiplaca antibacterianas.

COLGATE-PALMOLIVE COMPANY

PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE UM POLÍMERO DE ÁCIDO ESTIRENOFOSFÓNICO, UTILIZADO EM COMPOSIÇÕES ORAIS ANTIPLACA ANTIBACTERIANAS

Mais concretamente, de acordo com o processo, é levada a cabo uma polimerização a elevadas temperaturas na presença de um iniciador de radical livre, seguida por mistura com água, ajustamento do pH para cerca de 8 a 11, diálise contra água, e o isolamento de polímero purificado.

í

Este invento diz respeito a polímeros estirenofosfónicos que são eficazes para aumentar a eficácia antiplaca de uma composição oral antiplaca antibacteriana .

A placa dental é um depósito macio que se forma nos dentes, em contraste com o cálculo que é um depósito calcificado duro, nos dentes. Ao contrário do calculo, a placa pode-se formar em qualquer parte da superfície dos dentes, em particular incluído a margem gengival. Consequentemente, para além de invisível, ela está implicada na ocorrência de gengivite.

Nesta conformidade, é altamente desejável incluir agentes antimicrobianos conhecidos por reduzirem a placa em composições orais. Tem sido frequentemente sugerido o uso de agentes antibacterianos catiónicos. para além disso, na Patente dos E.U. 4.022.880 de Vinson et al, um composto que fornece iões zinco, como um agente anti-cálculo, é misturado com um agente antibacteriano eficaz para retradar o crescimento de bactérias de placa. É descrita uma grande variedade de agentes antibacterianos com os compostos zinco, nomeadamente materiais catiónicos tais como guanidas e compostos de amónio quaternário, bem como compostos não catiónicos tais como salicilanilidas halogenadas e éteres hidroxidifenilicos halogenadados e éteres hidroxidifenilicos halogenados. O éter hidroxidifenilico halogenado antiplaca antibacteriano não catiónico, triclosan, tem sido também descrito em combinação com trihidrato de citrato de zinco na Publicação da Patente Europeia 0161.899 de Saxton et al.

©s materiais antibacterianos catiónicos , tais como cloro-hexidina, cloreto de benzetónio e cloreto de cetil-piridinio têm sido objecto da maior

parte das investigações de agentes antiplaca e antibacterianos. No entanto, eles não são geralmente eficazes quando utilizados com materiais aniónicos. Os materiais antibacteria nos não catiónicos podem, por outro lado, ser compatíveis com componentes aniónicos numa composição oral. As composições orais são, contudo, tipicamente misturas de numerosos componentes e mesmo aqueles materiais tipicamente neutros , como humectantes , podem ter influência no rendimento de tais composições.

É uma vantagem deste invento a apresentação de uma composição oral contendo um agente antibacteriano não catiónico substancialmente insolúvel em água e um agente que aumenta a actividade antibacteriana, incluindo um novo polímero estirenofosfónico que aumenta o fornecimento do referido agente antibactenano para as superfícies orais e a sua retenção nelas, inibindo a formação de placa.

É uma vantagem deste invento o facto de os leferidos agentes que aumentam a actividade antibacteriana aumentarem o fornecimento e a retenção do agente antibacteriano nos dentes e nos tecidos orais macios.

É uma outra vantagem deste invento o facto de a composição oral antiplaca ser eficaz para reduzir a ocorrência de gengivite.

Outras vantagens deste invento tornar-se-ão evidentes a partir do estudo da seguinte memória descritiva.

De acordo com alguns dos seus aspectos , este invento diz respeito a um polímero seleccionado do grupo formado por polimeros de ácido beta-estireno-5-

-fosfónico, polímero de ácido alfa-sstireno-fosfónico e copo limeros de qualquer ácido estireno-fos fónico com pelo menos um outro monómero polimerizável etilenicamente insaturado.

Estes polimeros são eficazes para aumentar a eficácia antiplaca de composições orais contendo um agente antiplaca antibacteriano substancialmente insolúvel em água, por exemplo numa quantidade de cerca de 0,01-5%, em peso, tal como os éteres difenilicos halogenados, éter 2 * ,4 ,4¹-tricloro-2-hidroxi-difenilico (Triclosan) ou éter 2,2¹-di-hidroxi-5,5'-dibromo-difenilico, bem amo salicilanilidas halogenadas ésteres benzóicos, carbanilidas halogenadas e compostos fenólicos.

O agente estimulador da actividade antibacteriana (AEA), que aumenta o fornecimento do referido agente antibacteriano para as superfícies orais e a sua retenção nelas é utilizado em quantidades eficazes para a obtenção de um tal aumento dentro da gama, na composição oral, de cerca de 0,05% a cerca de 4%, de preferência cerca de 0,1% a cerca de 3%, mais preferivelmente cerca de 0,5% a cerca de 2,5%, em peso.

O AEA pode ser um composto simples de preferência, um monómero polimerizável , mais preferivelmente um polímero, sendo este segundo termo inteiramente genérico, incluindo, por exemplo, oligómeros, homopolimeros , copolimeros de dois ou mais monómeros , ionómeros , copolimeros bloqueados , copoliieros implantados , polimeros e copolimeros de ligação cruzada e afins. O AEA pode ser natural ou sintético , e insolúvel em água, ou de preferência solúvel em água (saliva) ou intumescivel (hidratável , formando hidrogel). Ele tem um peso molecular médio de cerca de 100 a cerca de 100 000, de preferência cerca de 1000 a cerca de 1 000 000, mais preferivelmente cerca de

\

000 000 , mais preferivelmente cerca de 2000 ou 2500 a cerca de 250 000 ou 500 000.

AEA contem usualmente pelo menos um grupo que aumenta o fornecimento, que é de preferência acídico, tal como sulfónico, fosfónico, ou mais preferivelmente fosfónico ou carboxilico, ou um seu sal, p.ex., metal alcalino ou amónio, e pelo menos um grupo orgânico que aumenta a retenção, de preferência uma série tanto de grupos que aumentam o fornecimento e que aumentam a retenção, tendo estes últimos grupos de preferência a fórmula -(X)_n~R, em que X é O,N, S, SO, SC>2 , P, PO ou Si ou afins, R é alquilo hidrofóbico, ou alquenilo, acilo , arilo, alcarilo , aralquilo heterociclico ou seus derivados substituídos inertes e n é zero ou 1 ou mais. Pretende-se que os atrás referidos derivados substituídos inertes incluam substituintes de R que são geralmente não hidrofilicos e não interferem significativamente com as desejadas funções do AEA, como estimulador do fornecimento do agente antibacteriano para as superfícies orais e sua retenção nelas, tais como halo, p.ex.,

Cl, Br, I e carbo e afins.

Apresenta-se a seguir ilustrações desses grupos que aumentam a retenção:

η

X

-(X) R η

Ο ---- metilo, etilo, propilo, butilo, isobutilo, t-butilo, ciclohexilo, alilo, benzilo, fenilo, clorofenilo, xililo, piridilo, furanilo , acetilo, benzoilo, butirilo, tereftaloilo , etc.

O etoxi , benziloxi, tioacetoxi , fenoxi , carboetoxi, carbobenziloxi , etc.

N etilamino, dietilamino, propilamido, benzilamino, benzoilamido, fenilacetamido, etc.

S tiobutilo, tioisobutilo, tioalilo, tiobenzilo, tiofenilo tiopropiorilo , feniltioacetilo , tiobenzoilo, etc.

SO butilsulfoxi, alilsulfoxi, benzilsulfoxi, fenilsulfoxi, etc.

S0₂ butilsulfonilo, alilsulfonilo, benzilsulfonilo, fenil sulfonilo,etc.

P dietilfosfinilo, etilvinilfosfinilo, etilalilfosfinilo, etilbenzilfosfinilo, etilfenilfosfinilo, etilfenilfosfinilo , etc.

PO dietilfosfinoxi , etilvinilfosfinoxi, metilalilfosfinoxi metilbenzilfosfinoxi, metilfenilfosfinoxi, etc.

Si trimetilsililo, dimetilbutilsililo, dimetilbenzilsililo dimetilvinilsililo, dimetilalildililo, etc.

Como aqui utilizado, o grupo que aumenta o fornecimento (ou grupo estimulador de fornecimento) diz respeito a um gue une ou substancialmente adesivamente, coesivamente ou que de outro modo liga o AEA (transportando o agente antibacteriano) a superfícies orais (por ex. , dente e gengiva) fornecendo desse modo o agente antibacteriano para essas superfícies. 0 grupo orgânico para aumento da retenção, geralmente hidrofóbico, une ou liga de outro modo o agente antibacteriano ao AEA, promovendo desse modo a retenção do agente antibacteriano ao AEA e indirectamente às superfícies orais. Nalguns casos, a ligação do agen te antibacteriano tem lugar através da sua prisão fisica pelo AEA, em especial quando o AEA é um polímero de ligação cruzada, cuja estrutura forneee inerentemente um maior número de locais para uma tal prisão. A presença de um peso molecular mais elevado, mais fracção de ligação cruzada hidrofóbica no polímero de ligação cruzada promove ainda mais a prisão fisica do agente antibacteriano no ou pelo polímero AEA de ligação cruzada.

De preferência, o AEA é um polímero aniónico que consiste numa cadeia ou espinha dorsal oontendo unidafes de repetição, de preferência, contendo cada uma pelo menos um átomo de carbono e, de preferência , pelo menos um grupo que aumenta o fornecimento monovalente directamente ou indirectamente pendente e pelo menos um grupo que aumenta a retenção monovalente , directa ou indirec tamente pendente, geminai , vicinalmente ou menos preferivelmente de outro modo ligado aos átomos de preferência carbono , na cadeia. Menos preferivelmente, o polímero pode conter grypos que aumentam o fornecimento e/ou grupos que aumentam a retenção e/ou outros átomos ou grupos bivalentes como elos na cadeia polimérica em vez de, ou em adição aos átomos de carbono, ou como fracções de ligação cruzada.

É evidente que quaisquer exemplos ou ilustrações dos AEA aqui revelados que não contenham tanto os grupos que aumentam o fornecimento como os grupos que aumentam a retenção,podem, e de preferência devem ser quimicamente modificados na maneira conhecida com vista à obtenção dos AEA preferidos contendo tanto tais grupos como, de preferência, uma série de cada um daqueles grupos.

No caso dos EAE poliméricos preferidos, é desejável, para maximizar a substantividade e fornecimento do agente antibacteriano para as superficies orais, que as unidades de repetição na cadeia ou espinha dorsal do polímero contendo os grupos acídicos que aumentam o fornecimento, constituam pelo menos cerca de 10%, de preferência pelo menos cerca de 50%, mais preferivelmente pelo menos cerca de 80% até 95% ou 100%, em peso, do polímero.

De acordo com uma forma de realização, preferida do invento, o AEA consiste num polímero contendo unidades de repetição em que um ou mais grupos estimulantes do fornecimento do ácido fosfónico estão ligados a um ou mais átomos de carbono na cadeia do polímero, um exemplo de um tal AEA é ácido poli(vinil-fosfónico) contendo unidades da fórmula:

que no entanto não contem um grupo que aumenta a retenção. Um grupo do segundo tipo estaria contudo presente em poli

(1-fosfonopropeno) com unidades da fórmula:

II

-/ CH - CH 7/ /

um AEA contendo ácido fosfónico preferido para utilização para este fim é ácido poli(beta estireno fosfónico) contendo unidades da fórmula:

III

-/ CH-CH 7Ph po₃h₂ em que Ph é fenilo , estando o grupo fosfónico que aumenta o fornecimento e o grupo fenilo que aumenta a retenção ligados nos átomos de carbono vicinais na cadeia , ou um copolimero de ácido beta-estireno-fosfónico com cloreto de vinil-fosfonilo tendo as unidades da fórmula III em alternância ou em associação aleatória com unidades da fórmula I anterior, ou ácido poli (alfa-estireno-fosfónico) contendo unidades da fórmula:

-11IV

em que os grupos que aumentam o fornecimento e a retenção estão geminalmente ligados à cadeia.

Estes polímeros de ácido estireno-fosfónico e os seus copolímeros com outros monómeros inertes etilenicamente insaturados têm em geral pesos moleculares na gama de cerca de 2000 a cerca de 30 000, de preferência cerca de 2500 a cerca de 10 000. tais monómeros inertes não interferem significativamente com a função pretendida de qualquer copolimero utilizado aqui como im AEA.

Outros polímeros contendo ácido fosfónico incluem, por exemplo, etileno fosfonatado tendo unidades da fórmula:

-/-CH₂)₁₄ ^cHP°₃H₂_7_n-12-

em que n, pode por exemplo, ser um número inteiro ou ter um valor que dá ao polímero um peso molecular de cerca de 3000; e poli (buteno-4,4-difosfonato ) de sódio tendo unidades da fórmula:

VI / ch₂ - CH ----_7 CH,

CH (PO₃Na₂)₂ poli (alil-bis(fosfonoetilamina) tendo unidades da fórmula:

VII

-/“CH,

- CH

7CH, (P0₃h₂)₂

Outros polímeros fosfonatados, por exemplo poli(alil-fosfono-aeetato), polimetacrilato fosfonatado, etc., e os polímeros de difosfonato geminais revelados na Publicação da EP 0321233 podem ser utilizados para este fim como AEA, desde que, evidentemente, contenham ou sejam modificados para conter os anteriormente referidos grupos orgânicos que aumentam a retenção.

os novos polímeros e copolimeros de ácidos alfa- e beta-estireno-fosfónicos com outros monómeros etilenicamente insaturados podem em geral ser preparados por aquecimento dos monómeros ou misturas de monómeros de preferência sob azoto, na presença de uma quantidade eficaz, por ex., cerca de 3-5%, de um iniciador radical, p.ex AIBN, peróxido de benzoilo, hidroperóxido de t-butilo, persulfato ou afins, na forma pura ouy como soluções numa solução inerte, nomeadamente acetonitrilo, cloreto de metileno ou 1,2-diclorometano; a elevadas temperaturas, p. ex., cerca de 125°C ©p a refluxo solvente, por períodos de cerca de 8 a 200 horas.

Os produtos pdiméricos brutos, após remoção de qualquer solvente inerte, são misturados com água e a mistura aquosa é ajustada para um pH de cerca de 8-10, p.ex., com hidróxido de sódio aquoso. Após filtração de quaisquer impurezas sólidas, a solução do filtrado é dialisada contra água (por exempol a uma frequência de corte de 3500 Dalton) e o polímero purificado é isolado da solução de retenção por liofilização.

De acordo com uma outra forma de realização preferida do invento, o AEA pode consistir num policarboxilato polimérico aniónico sintético. Embora não utilizado no presente invento para agir em conjunto com agente anticálculo de polifosfato , tem-se usado policarboxilato polimérico aniónico sintético tendo um peso molecular de cerca de 1000 a cerca de 1 000 000, de preferência cerca de 30 000 a cerca de 500 000, como um inibidor de enzima fosfatase alcalina na optimização da eficácia anti-aálculo de sais de polifosfato linear molecularmente desidratado, como revelado na Patente dos E.U. 4.627.977 de Gaffar et al. Na verdade, na Publicação da Patente britânica 22 00551, o policarboxilato polimérico é revelado

como um ingrediente facultativo em composições orais contendo sais de polifosfato linear molecularmente desidratado e agente antibacteriano não catiónico. Observa-se ainda, no contexto do presente invento, que aquele policarboxilato quando contendo ou modificado para conter grupos que aumentatr a retenção é muito eficaz para aumentar o fornecimento e retenção do agente antiplaca antibacteriano não catiónico para superfícies dentais , quando está ausente um outro ingrediente com o qual o policarboxilato polimérico agiria conjuntamente (isto é, polifosfato molecularmente desidratado); por exemplo, quando o ingrediente com o qual o policarboxilato polimérico age conjuntamente , é em especial o agente antibacteriano não catiónico.

os policarboxilatos poliméricos aniónicos sintéticos e seus complexos com vários germicidas catiónicos, zinco e magnésio, têm sido previamente revelados como agentes anticálculo per se, por exemplo, na Patente dos E.U. 3.429.963 de Shellovsky; patente dos E.U. N5 4.152.420 de Gaffar; Patente dos E.U. NQ 3.956.480 de Dichter et al; patente dos E.U. NQ 4.138.477 de gaffar; e patente dos E.U. NQ 4.183.914 de Gaffar et al. É evidente que os policarboxilatos poliméricos aniónicos sintéticos revelados nestas várias patentes , quando contendo ou modificados para conter os grupos que aumentam a retenção definidos anteriormente são funcionais como AEA nas composições e métodos deste invento e tais revelações são, nesse âmbito , aqui incorporadas como referência.

Estes policarboxilatos poliméricos aniónicos sintéticos são frequentemente utilizados na forma dos seus ácidos livres ou, de preferência, sais de metais alcalinos (por exemplo potássio, e de preferência sódio) ou de amónio parcialmente ou mais preferivelmente totalmente neutralizados, solúveis em água ou intumescentes em água

(hidratáveis que formam gel ) . São preferidos os copolímeros de 1:4 a 4:1 de anidrido ou ácido maleico com outro monómero polimerizável etilenicamente insaturado, de preferência éter metil-vinilico/anidrido maleico tendo um peso molecular (P.M.) de cerca de 30 000 a cerca de 1 000 000, mais preferivelmente cerca de 30 000 a cerca de 500 000. Estes copolimeros são vendidos, por exemplo, como Gantrez, p. ex.,

AN 139 (P.M. 500 000), AN 119 (P.M. 250 000); e, de preferência na Classe farmacêutica S 97 (P.M. 700 000) de GAF Corporation.

Outros policarboxilatos poliméricos funcionais -AEA contendo ou modificados para conter grupos que aumentam a retenção incluem os revelados na Patente dos E.U. NS 3.956.480 atrás referida, nomeadamente os copolimeros 1:1 de anidrido maleico com acrilato de etilo, metacr lato de hidroxietilo , N-vinil-2-pirrolidona, ou etileno, sendo o último comercializado como Monsanto EMA NQ 1103

P.M. 10 000 e EMA Grade 61 e copolimeros de 1:1 de ácido acrílico com metacrilato de metilo ou hidroxietilo, acrilato de metilo ou etilo, isobutilo, éter isobutil-vinilico ou N-vinil-2-pirrolidona.

Outros policarboxilatos poliméricos funcionais revelados nas anteriormente referidas Patentes dos E.U. NSs 4.138.477 e 4.183.914, cotendo os modificados para conter grupos que aumentam a retenção incluem copolimeros de anidrido maleico com estireno, éter etil-vinilico ou isobutileno ácidos poliacrílicos, poli-ítacónicos e polimaleicos e oligómeros sulfoacrilicos de P.M. tão baixo como 1000 , comercializados como Uniroyal ND-2.

São geralmente adequados ácidos carboxílicos polimerizados olefínica ou etilenicamente insaturados, contendo um grupo que aumenta a retenção, conten-16-

do uma ligação dupla olefinica activada carbono-a-carbono e pelo menos um grupo carboxilo, isto é, um ácido contendo uma ligação dupla olefinica gue actua rapidamente na polimerização devido à sua presença na molécula do monómero na posição alfa-beta relativamente a um grupo carboxilo ou a uma parte de um agrupamento metileno terminal. São ilustrativos de tais áciods os anidridos e ácidos acrílico , metacrilico, etacrilico, alfa-cloroacrilico, crotónico, beta-acriloxi-propiónico, sórbico, alfa-clorosórbico, cinâmico , beta-estirilacrilico, nucónico, itacónico , citracónico , mesacónico, glutacónico, aconítico , alfa-fenilacrilico , 2-benzil-acrilico, 2-cioclo-hexilacrilico , angélico, umbélico, fumárico, maleico.

Um outro monómero olefinico diferente copolimerizável com aqueles monóneros carboxilicos incluem acetato de vinilo, cloreto de vinilo, maleato de dimetilo e afins. Os copolimeros contêm por norma grupos salinos carboxilicos suficientes para a solubilidade em água.

São também úteis para este fim os chamados polímeros carboxivinilicos revelados como componentes para pastas dentifricas nas patentes dos E.U. 3.980.767 de Choxn et al; 3.935.306 de Roberts et al; 3.919.409 de perla et al; 3.911.904 de Harrison , e 3.711.604 de Colodney et al.Estes são comercializados, por exemplo, com as marcas registadas de carbopol 934, 940 e 941 por B.F. Goodrich, consistindo estes produtos essencialmente num polímero coloidalmente solúvel em água de ácido poliacrilico de ligação cruzada com cerca de 0,75% a cerca de 2,0% de polialil-sacarose ou polialil-pentaeritritol como agente de ligação cruzada, fornecedndo esta estrutura de ligação cruzada e as próprias ligações cruzadas o desejado aumento da retenção pela prisão fisica e/ou hidrofobicidade do agente antibacteriano ou afim.

O policarbofilo é algo semelhante sendo ácido poliacrilico de ligação cruzada com menos de 0,2% de divinil-glicol , tendendo a proporção inferior, peso molecular e/ou hidrofobicidade deste agente de ligação cruzada a fornecer pouco ou nenhum aumento da retenção.

O 2,5-dimetil-l,5-hexadieno exemplifica um mais eficaz agente de ligação cruzada que aumenta a retenção.

O componente policarboxilato polimérico aniónico sintético é muito frequentemente um hidrocarboneto com eventuais ligações e substituintes contendo O e halogénio, quando presente por exemplo em grupos OH, efer ou éster.

AEA pode também eer constituido por policarboxilatos poliméricos aniónicos naturais contendo grupos que aumentam a retenção. A carboxi-metil-celulose e outros agentes de ligação das gomas e formados de película isentos dos anteriormente referidos grupos que aumentam a retenção e/ou que aumentam o fornecimento são ineficazes como AEA.

Como ilustrativos de AEA contendo grupos que aumentam o fornecimento de ácido fosfinico e/ou ácido sulfónico, pode-se referir os polímeros e copolimeros contendo unidades ou fracções derivadas da polimerização de ácidos vinil- ou alil-fosfinicos e/ou sulfónicos substitui dos, quando necessário , no átomo de carbono 1 ou 2 (ou 3 ) por um grupo orgânico que aumenta a retnção, por exemplo tendo a fromula -(X) -R referida anteriormente. Podem-se n utilizar misturas destes monomeros e seus copolimeros com um ou mais monomeros inertes polimerizaveis etilenicamente insaturados tais como os descritos anteriormente em relação aos policarboxilatos poliméricos aniónicos sintéticos funcionais. Como se verá, nestes e noutros AEA poliméricos

-18úteis para este fim, normalmente apenas um grupo acidico que aumenta o fornecimento está ligado a qualquer carbono especifico ou outro átomo na espinha dorsal do polimero ou de um seu ramo. Podem também ser aqui utilizados, como AEA, polisilaxanos contendo ou modificados para conter grupos pendentes que aumentam o forrEcimento e grupos que aumentam a retenção. São também eficazes para este fim, como AEA, ionómeros contendo ou modificados para conter grupos que aumentam a fornecimento e a retenção, os ionómeros são descritos nas páginas 546-573 da Encyclopedia of Chemical Technology, de Kirk Othmer, 3â ed. , Volume Suplementar, John Wiley & Sons, Inc. , Copyright 1984, cuja descrição é aqui incorporada como referência. Também eficazes para este fim, como AEA, desde que contenham ou sejam modificados para conter grupos que aumentam a retenção são poliésteres, poliuretanos e poliamidas sintéticas e naturais incluindo proteínas e materiais proteinicos tais como colagénio, poli(arginina) e outros aminoácidos polimerizados.

Sem qualquer ligação, a uma teoria crê-se que o AEA, em especial o AEA polimérico é geral e desejavelmente um material aniónico que forma pelicula e é tido como se ligando âs superfícies dos dentes , formando uma pelicula contínua sobre as superficies, evitando desse modo a ligação bacteriana às superficies dentais.

É possível que o agente antibacteriano não catiónico formze um complexo ou outra forma de associação com o AEA, formando deste modo uma pelicula de um complexo ou afim dos dois sobre as superficies dos dentes. A propriedade de formação de pelicula do AEA e a propriedade de um maior fornecimento e formação de pelicula do AEA e a maior capacidade de fornecimento e retenção do agente antibacteriano nas superficies dentais devido ao AEA parece tornar as superficies dentais não propircias para acumulação bacteriana, particularmente

dado a acção bacteriostática directa do agente antibacteriano controlar o crescimento bacteriano. Assim, através da combinação de 3 formas de acção: 1) aumento do fornecimento; 2) longo tempo de retenção nas superfícies dentais e 3) prevenção da ligação bacteriana às superfícies dentais, a composição oral torna-se eficaz para reduzir a placa. Obtem-se uma eficácia anti-placa semelhante no tecido oral macio na linha das gengivas ou perto dela. Na preparação oral, está presente um veiculo oralmente aceitável , incluindo uma fase de água com humectante. 0 humectante é de preferência glicerina e/ou sorbitol . Devem ser evitadas quantidades significativas de polietileno glicol , em particular de peso molecular de 600 ou mais , dado o polietileno glicol inibir efectivamente a actividade antibacteriana do agente antibacteriano não catiónico. Por exemplo, o polietileno glicol (PEG) 600, quando presente com triclosan numa relação, em peso, de 25 triclosan: 1 PEG 600 reduz a actividade antibacteriana do triclosan por um factor de cerca de 16 a partir do predominante na ausência do polietilenoglicol .

Os materiais que dissolvem substancialmente o agente antibacteriano, para permitir o seu fornecimento para os tecidos orais macios na linha da gengiva ou perto dela, podem ser utilizados para dissolver o agente antibacteriano em saliva. Os materiais tipicos solubilizantes incluem os poliois humectantes tais como propileno glicol, dipropileno glicol e hexileno glicol, celosolves tais como metil-celulose e eti1-celulose , óleos vegetais e ceras contendo pelo menos cerca de 12 átomos de carbono numa cadeia linear, tais como azeite, óleo de rícino e ésteres de petrolato tais como acebato de amilo , acetato de etilo , triestearato de glicerilo e benzoato de benzilo. É preferido o propilenoglicol. Como aqui utilizado propilenoglicol inclui 1,2-propileno glicol e 1,3-pro-20-

pilenoglicol.

O pH da preparação oral situa-se geralmente na gama de cerca de 4,5 a cerca de 9 ou 10 e, de preferência, de cerca de 6,5 a cerca de 7,5. É digno de nota o facto de as composições poderem ser aplicadas oralmente a um pH inferior a 5 sem que haja uma descalcificação substar ciai ou qualquer outro dano do esmalte dental. 0 pH pode ser controlado com ácido (por ex., ácido citrico ou ácido benzoico) ou base (p. ex., hidróxido de sódio) ou solução tampão (nomeadamente com citrato, benzoato, carbonato ou bicarbonato de sódio, fosfato hidrogenado dissódico, fosfato di-hidrogenado de sódio, etc.).

A preparação oral pode ser substancialmente liquida, tal como uma solução para lavagens da boca, ou pode ser um dentifrício contendo um agente de polimento odontologicamente aceitável. A composição oral dentifrica contem tipicamente um agente espessante ou agente gelificante natural ou sintético.

A composição oral pode também, conter uma fonte de iões fluoreto, ou um componente que fornece fluor, como agente anti-cárie.

É evidente que, como convencional as preparações orais destinam-se a ser vendidas ou distribui^ das de outro modo em embalagens adequadamente etiquetadas. Assim, um gel dentifrico apresentar-se-à normalmente num tubo flexível, tipicamente de alumínio, chumbo revestido ou plástico ou num outro distribuidor comprimível, de bomba ou pressurizado para dosear o conteúdo, tendo uma etiqueta a descreve-lo em resumo, como um gel dentifrico ou afim.

Os agentes tensio-activos orgânicos são usados em composições orais para obtenção de uma maior acção prolifática, contribuindo para se alcançar uma uniforme e completa dispersão do agente antiplaca antibacteriano por toda a actividade oral e para tornar as composições mais aceitáveis sob o ponto de vista cosmético. O material tensio-activo orgânico é de preferência de natureza aniónica, não iónica ou anfolitica e é preferivel utilizar como agente tensio-activo um material detersivo que confere à composição propriedades deterisvas e de formação de espuma.

Pode-se inoorporar vários outros materiais nas preparações orais, nomeadamente agentes de branqueamento, conservantes , silicones , compostos clorofilicos e/ou material amoniado, tal como ureia, fosfato de diamónio e suas misturas. Estes adjuvantes, quando presentes , são incorporados nas preparações em quantidades que não afectam substancialmente de forma adversa as desejadas propriedades e caracteristicas. São de evitar quantidades significativas de materiais e sais de zinco, magnésio e outro metal que são geralmente solúveis e que formariam complexo com os componentes activo^ do presente invento .

Pode também ser utilizado qualquer material aromatizante edulcorante.

A composição oral é de preferência aplicada regularmente no esmalte dental e nos tecidos orais macioos , em particular na linha da gengiva ou próximo dela, tal como todos os dias ou de dois em dois ou de três em três dias ou, de preferência de 1 a 3 vezes por dia, a um pH de cerca de 4,5 a cerca de 9, geralmente cerca de 5,5 a cerca de 8, de preferência de 6,5 a 7,5, durante pelo

menos 2 semanas, até 8 semanas ou mais até durante toda a vida.

AEA e o agente antibacteriano podem ser incorporados em pastilhas ou em goma de nascar ou outros produtos, p.ex., por mistura numa base de goma guente ou revestindo a superfície exterior de uma goma base, podendo ser referidos, como ilustrativos, jelutong, latex de borracha, resinas de vinilite, etc., desejavelmente com plastificantes ou amaciadores convencionais, açúcar ou outros edulcorantes ou hidratos de carbono, tais como glucose, sorbitol e afins.

Os seguintes Exemplos são ainda ilustrativos da natureza do presente invento , mas é evidente que o invento não está limitado a eles. Todas as quantidades e proporções são em peso, salvo indicação em contrário .

EXEMPLO A

Ácido poli(beta-estirenofosfónlco)

Uma mistura de 18,1 g (O,1M) de ácido beta-estirenofosfónico e 0,82 g (0,005M) de azobi sisobutironitrilo (AIBN) em 300 ml de acetonitrilo anidro é agitada sob refluxo sob azoto seco durante 96 horas. A mistura é arrefecida e o precipitado do produto bruto é isolado por filtração, lavado com acetonitrilo e seco ao ar. O produto bruto é dissolvido com hidróxido de sódio aquoso (para um pH de 11) e dialisado contra água a um corte de 3000 Daltoçi. A solução de retenção é reduzida para 100 ml, in vacuo, e seca por congelação para produzir o polímero do produto purificado na forma de um sólido polvoroso branco num rendimento de 0,91 g. Espectro de infravermelhos: 1610, 1550, 745 cm^- (arilo, adjacente H5); 1240, 10 20, 950 cm'¹' (fosfonato) nmR propiónico (D₂O): tr, 6,4 ppm (H no fosfonato que transporta o carbono); m, 7,3 ppm (protões benzilicos e arilo); relação em área 1 a 6. NMr fosforoso (D₂O): m, 6,2 ppm (alquil-fosfonato).

EXEMPLO B

Ácido copoli(beta-estirenofosfonico/ácido vinilfosfónico)

Aquecesse uma mistura de 10 ,68 g (0,058 M) de ácido beta-estirenofosf ónico, 6,0 ml (8,4 g, 0,058M) de dicloreto vinilfosfonilico e 0,5 g de AIBN, com agitação intermitentemente sob uma atmosfera de azoto anidro durante algumas horas e a seguir de uma dia pàra o outro a 80-90SC. 0 material é transferido para uma proveta com 60-70 ml de água. Forma-se um precipitado cristalino à medida que a solução quente arrefece. A mistura é filtrada, o filtrado aquoso é diluído para 125 ml com água e a solução resultante é dialisada contra água a um corte de 3500 Dalton. A solução da retenção é evaporada in vacuo para dar 0,600 g da forma ácida purificada do copolímero.

Nmr protónico revela duas regiões grandes a 1,0-2,8 (alquilo, 11H) e 6,9-7,5 ppm (arilo, 5H). Estes valores indicam uma relação de ácido beta-estirenofosfónico para ácido vinilfosfónico de 1:3 no copolímero. Nmr fosforoso (D2O) revela dois sinais fosforosos principais centrados a cerca de 23,4 e 29, 2 ppm, respectivamente.

EXEMPLO C

Acido poli(alfa-estirenofosfónico)

Uma mistura de 2,21 g (0,01M) de dicloreto alfa-estirenofosfonilico e 0,01 g de AIBN é agitada sob uma atmosfera de azoto a 115ÔC. A intervalos de 12 horas, adx±onam-se à mistura porções sucessivas de 0,01 g de AIBN. Após 96 horas, a mistura é deixada arrefecer e dissolver em água. O pH é ajustado para 8-10 com hidróxido de sódio aq. num volume total de 125 ml. A solução é filtrada e o filtrado é dialisado contra água num saco de celulose de*'corte Dalton 3500 . O produto da retenção é reduzido para cerca de 50 ml em vácuo e a seguir seco por congelação. O polimero é obtido na forma de um sólido polvoroso bronzeado, num rendimento de 0,0 8 g.

Nmr protónico (D2O): 23-25 ppm (m).

O invento foi descrito relativamente a algumas formas preferidas de realização e é evidente que os peritos na técnica da especialidade podem fazer modificações e variações, dentro do âmbito deste pedido e das reivindicações anexas.

Claims

REIVINDICAÇÕES:

I^a. - Processo para a preparação de um homopolímero do ácido beta-estirenofosfónico ou copolimero do ácido beta-estirenofosfónico/ácido vinilfosfónico, caracterizado por compreender a polimerização (a) de um monómero do ácido beta-estirenofosfónico ou (b) sua mistura com um monómero do ácido vinilfosfónico a temperaturas elevadas na presença de um iniciador de radical livre, a mistura do produto polimérico em bruto com água, o ajustamento da solução resultante para um pH de cerca de 8-11, a diálise da solução contra água e o isolamento do polímero purificado resultante.
2^a.- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se empregar (a) para produzir um homopolímero do ácido beta-estirenofosfónico.
3^a.- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se empregar (b) para produzir um copolimero do ácido beta-estirenofosfónico/ácido vinilfosfónico.
4^a.- Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado por os polímeros resultantes terem um peso molecular de cerca de 2.000 a 10.000.

Lisboa, 22 de Dezembro de 1989