NL8903188A

NL8903188A - Antiplaquewerking vergrotende polymeren.

Info

Publication number: NL8903188A
Application number: NL8903188A
Authority: NL
Original assignee: Colgate Palmolive Co
Priority date: 1989-08-25
Filing date: 1989-12-29
Publication date: 1991-03-18
Also published as: AR244259A1; MY107361A; AU4677189A; CA2006707A1; JP3112914B2; GB2235201B; AU637777B2; GB8928954D0; NZ231812A; GB2235201A; DK671189D0; DE3942641A1; CA2006707C; JPH0383910A; DK671189A; IL92693A0; FR2651235A1; PT92735A; CZ751189A3; PT92735B

Description

Antiplaquewerking vergrotende polymeren.

Deze uitvinding heeft betrekking op styreenfosfonzuurpolymeren die effectief zijn in het vergroten van de antiplaque werking van een oraal antibacterieel antiplaque preparaat.

Tandplaque is een zich op tanden vormende zachte afzetting in tegenstelling tot tandsteen, dat een harde verkalkte afzetting op tanden is. Anders dan tandsteen kan plaque zich op elk deel van het tandopper-vlak vormen, waaronder in het bijzonder aan de rand van het tandvlees. Behalve dat het een lelijk gezicht is, is tandplaque betrokken bij het optreden van tandvleesontsteking.

Het is derhalve bijzonder wenselijk dat in orale preparaten anti-microbiële middelen worden opgenomen waarvan bekend is dat ze plaque verminderen. Vaak zijn kationogene antibacteriële middelen voorgesteld.

In het Amerikaanse octrooischrift 4.022.880 van Vinson et al. wordt bovendien een zinkionen leverende verbinding als anti-tandsteenmiddel gemengd met een antibacterieel middel dat de groei van plaquebacteriën effectief vertraagt. Met de zinkverbindingen wordt een grote verscheidenheid van antibacteriële middelen beschreven met inbegrip van kationogene materialen zoals guaniden en quaternaire ammoniumverbindingen, alsmede niet-kationogene verbindingen zoals gehalogeneerde salicylaniliden en ge-halogeneerde hydroxydifenylethers. De niet-kationogene antibacteriële anti-plaque-verbinding Triclosan, een gehalogeneerde hydroxydifenylether, is ook beschreven in combinatie met zinkcitraattrihydraat in de Europese octrooipublikatie 0.161.899 van Saxton et al..

De kationogene antibacteriële materialen, zoals chloorhexidine, benzthoniumchloride en cetylpyridiniumchloride zijn grondig onderzocht als antibacteriële anti-plaque-middelen. Zij zijn echter in het algemeen niet effectief wanneer ze met anionogene materialen worden gebruikt. Niet-kationogene antibacteriële materialen kunnen anderzijds in een oraal preparaat compatibel zijn met anionogene componenten.

Orale preparaten zijn echter typerend mengsels van talrijke componenten en zelfs dergelijke typerend neutrale materialen als bevochtigingsmiddels kunnen de werking van dergelijke preparaten nadelig beïnvloeden.

Het is een voordeel van deze uitvinding, dat voorzien kan worden in een oraal preparaat,bevattende een vrijwel water-onoplosbaar niet-kationogeen antibacterieel middel en een antibacteriële eigenschappen verbeterend middel, omvattende nieuw styreenfosfonzuur polymeer, dat de afgifte van genoemd antibacterieel middel aan en hechting daarvan op oppervlakken in de mond vergroot wordt toegevoegd om plaque vorming te remmen.

Het is een voordeel van deze uitvinding dat genoemde antibacteriële werkingvergrotende middelen de afgifte en retentie van het antibacterieel middel op tanden en op zachte weefsels in de mond vergroten.

Verder is een voordeel van deze uitvinding dat het orale antiplaque preparaat effectief is in het verminderen van het optreden van tandvleesontsteking.

Aanvullende voordelen van deze uitvinding zullen duidelijk worden bij het beschouwen van de volgende beschrijving.

Overeenkomstig sommige van zijn aspecten, heeft deze uitvinding betrekking op een polymeer gekozen uit de groep bestaande uit β-styreenfosfonzuur polymeer, α-styreenfosfonzuur polymeer en copolymeren van een van deze styreenfosfonzuren met ten minste een ander ethylenisch onverzadigd polymethyleerbaar monomeer.

Deze polymeren zijn effectief in het vergroten van antiplaque werking van orale preparaten bevattende een vrijwel water-onoplosbaar antibacterieel antiplaque middel, bijvoorbeeld in een hoeveelheid van ongeveer 0,01-5 gew%, zoals de gehalogeneerde difenyl ethers, 2',4,4'-trichloor-2-hydroxy-difenyl ether (Triclosan) of 2,21-dihydroxy-5,5'-dibroom-difenylether evenals gehalogeneerde salicylaniliden, benzoëzure esters, gehalogeneerde carbaniliden en fenolische verbindingen.

Ket antibacteriële eigenschappen verbeterend middel (AEA) dat de afgifte van genoemd antibacterieel middel aan en het vasthouden daarvan op orale oppervlakken verbetert, wordt gebruikt in voor het realiseren van een dergelijke verbetering effectieve hoeveelheden binnen het bereik in het orale preparaat van ongeveer 0,005 tot ongeveer 4 gew.%, bij voorkeur ongeveer 0,1 tot ongeveer 3 gew.%, liefst ongeveer 0,5 tot ongeveer 2,5 gew. %.

Het AEA kan een eenvoudige verbinding, bij voorkeur een polymeri-seerbaar monomeer, liever een polymeer zijn, waarbij laatstgenoemde term in zijn volledig generieke betekenis wordt gebruikt, en b.v. oligo-meren, homopolymeren, copolymeren van twee of meer monomeren, ionomeren, blokcopolymeren, entcopolymeren, verknoopte polymeren en copolymeren, en dergelijke omvat. Het AEA kan een natuurlijk of synthetisch materiaal zijn, en kan in water onoplosbaar of bij voorkeur in water (speeksel) oplosbaar of zwelbaar (hydrateerbaar, hydrogelvormend) zijn. Het heeft een (gewichts)gemiddeld molecuulgewicht van ongeveer 100 tot ongeveer 1.000.000, bij voorkeur ongeveer 1000 tot ongeveer 1.000.000, en liefst ongeveer 2.000 of 2500 tot ongeveer 250.000 of 500.000.

Het AEA bevat gewoonlijk tenminste één afgifte verbeterende groep, die bij voorkeur een zure groep is, zoals sulfon-, fosfon-, of liever fosfon- of carboxyl-, of een zout daarvan, b.v. alkalimetaai of ammonium, en tenminste één organische retentie bevorderende groep, bij voorkeur een veelvoud van zowel de afgifte verbeterende als de retentie verbeterende groepen, waarbij de laatstgenoemde groepen bij voorkeur de formule -(X) -R hebben, waarin X is 0, N, S, SO, SO , P, PO of Si of n 2 dergelijke, R is hydrofoob alkyl, alkenyl, acyl, aryl, alkaryl, aralkyi, heterocyclische of inert-gesubstitueerde derivaten daarvan, en n gelijk is aan 0 of 1 of meer. De hierboven genoemde "inert-gesubstitueerde derivaten" beogen substituenten aan R te omvatten die in het algemeen niet hydrofiel zijn en de gewenste functies van het AEA als middel ter verbetering van de afgifte van het antibacteriële middel aan en het vasthouden daarvan op orale oppervlakken niet significant storen, zoals halogeen, b.v. Cl, Br, J, en carbo en dergelijke.

Voorbeelden van dergelijke retentie verbeterende groepen zijn hieronder in tabelvorm samengebracht:

X - (X) R

- - -η--—---— j --- methyl, ethyl, propyl, butyl, isobutyl, t-butyl, cyclohe- xyl, allyl, benzyl, fenyl, chloorfenyl, xylyl, pyridyl, furanyl, acetyl, benzoyl, butyryl, tereftaloyl, enz.

1 0 ethoxy, benzyloxy, thioacetoxy, fenoxy, carboëthoxy, carbc- benzyloxy, enz.

N ethylamino, diëthylamino, propylamido, benzylamino, benzoyl- amido, fenylaceetamido, enz.

S thiobutyl, thio-isobutyl, thioallyl, thiobenzyl, thiofenyl, thiopropionyl, fenylthioacetyl, thiobenzoyl, enz.

50 butylsulfoxy, allylsulfoxy, benzylsulfoxy, fenylsuifoxy, enz.

SO^ butylsulfonyl, allylsulfonyl, benzylsulfonyl, fenylsulfo- nyl, enz.

P diëthylfosfinyl, ethylvinylfosfinyl, ethylallylfosfinyi, ethylbenzylfosfinyl, ethylfenylfosfinyl, enz.

PO diëthylfosfienoxy, ethylvinylfosfienoxy, methylallylfosfien- oxy, methylbenzylfosfienoxy, methylfenylfosfienoxy, enz.

51 trimethylsilyl, dimethylbutylsilyl, dimethylbenzylsiiyl, dimethylvinylsilyl, dimethylallylsilyl, enz.

De afgifte verbeterende groep zoals hierin gebruikt, duidt op een groep die het AEA (dat het antibacteriële middel draagt) bevestigt of substantief, adhesief, cohesief of anderszins bindt aan orale (b.v. tand en tandvlees) oppervlakken, waarbij het antibacteriële middel aan dergelijke oppervlakken wordt "afgegeven". Door de organische retentie verbeterende groep, die in het algemeen hydrofoob is, werd het antibacteriële middel bevestigd of anderszins gebonden aan het AEA, waardoor retentie van het antibacteriële middel aan het AEA en indirect aan de orale oppervlakken, wordt bevorderd.‘In sommige gevallen vindt bevestiging van het antibacteriële middel plaats door middel van een fysische invanging daarvan door het AEA, in het bijzonder wanneer het AEA een verknoopt polymeer is, waarvan de structuur inherent extra plaatsen voor een dergelijk invangen levert. De aanwezigheid van een hoger moleculair-gewicht, hydrofober verknopend deel in het verknoopte polymeer, bevordert de fysische invanging van het antibacteriële middel in of door het verknoopte AEA-polymeer nog verder.

Het AEA is bij voorkeur een anionogeen polymeer dat een keten of ruggegraat omvat met repeterende eenheden, die elk bij voorkeur tenminste één koolstofatoom en bij voorkeur tenminste één direct of indirect aanhangende, monovalente afgifte verbeterende groep, en tenminste één direct of indirect aanhangende monovalente retentie verbeterende groep ge-minaal, vicinaal of minder geprefereerd, op andere wijze gebonden aan atomen, bij voorkeur koolstof, in de keten bevatten. Het polymeer kan, hoewel dat minder geprefereerd wordt, afgifte verbeterende groepen en/of retentie verbeterende groepen en/of andere divalente atomen of groepen als schakels in de polymeerketen in plaats van of naast koolstofatomen, of als verknopende delen bevatten.

Opgemerkt wordt dat eventuele hierin gegeven voorbeelden of illustraties van AEA's, die niet zowel afgifte verbeterende groepen als retentie verbeterende groepen bevatten, op een bekende wijze chemisch gemodificeerd kunnen worden en dat ook bij voorkeur worden, teneinde de geprefereerde AEA's te verkrijgen die beide typen groepen bevatten en bij voorkeur een veelvoud van elk van deze groepen bevatten. In het geval van de geprefereerde polymere AEA's, is het ten behoeve van maximale substantiviteit en afgifte van het antibacteriële middel aan orale oppervlakken gewenst, dat de repeterende eenheden in de polymeerketen of rug-gegraat, welke de zure afgifte verbeterende groepen bevatten, tenminste ongeveer 10 gew,%, bij voorkeur tenminste ongeveer 50 gew.%, liever tenminste ongeveer 60 gew.%, tot 95 of 100 gew.% van het polymeer uitmaken.

Volgens een voorkeursuitvoeringsvorm van de uitvinding omvat het AEA een polymeer met repeterende eenheden, waarin één of meerdere fosfonzure afgifte verbeterende groepen gebonden zijn aan één of meerdere kool-stofatomen in de polymeerketen. Een voorbeeld van een dergelijk AEA is poly(vinylfosfonzuur) met eenheden met de formule:

dat echter geen retentie verbeterende groep bevat. Een groep van het laatstgenoemde type zou echter aanwezig zijn in poly(1-fosfonopropeen) met eenheden met de formule:

II

Een geprefereerd fosfonzuur bevattende AEA voor gebruik in de uitvinding, is poly(beta-styreenfosfonzuur) met eenheden met de formule;

III

waarin Ph fenyl voorstelt, waarbij de fosfonzuur afgifte verbeterende groep en de fenyl retentie verbeterende groep gebonden zijn aan vicinale koolstofatomen in de keten, of een copolymeer van beta-styreenfosfonzuur met vinylfosfonylchloride, waarbij de eenheden met formule III alterneren cf soms verbonden zijn met eenheden met formule I, of polyCaifa-styreenfosfonzuur) met eenheden met formule

IV

waarin de afgifte en retentie verbeterende groepen geminaal aan de keten gebonden zijn.

Deze styreenfosfonzuurpoiymeren en hun copolymeren met andere inerte ethyienisch onverzadigde monomeren, hebben in het algemeen molecuui-gewichten in het bereik van ongeveer 2000 tot ongeveer 30.000, bij voorkeur ongeveer 2500 tot ongeveer 10.000. Dergelijke "inerte" monomeren verstoren niet significant de beoogde functie van hierin als een AEA toegepaste copolymeren.

Andere fosfon bevattende polymeren omvatten b.v. gefosfoneerde ethyleen met eenheden met de formule:

V

waarin n b.v. een geheel getal kan zijn of een waarde kan hebben, waardoor het polymeer een molecuulgewicht van ongeveer 3000 heeft; en natri-umpoly(buteen-4,4-difosfonaat) met eenheden met de formule:

VI

en poly(allyl-bis(fosfonoëthylamine) met eenheden met de formule:

VII

Andere gefosfoneerde polymeren, b.v. poly(allylfosfonoacetaat), gefosfoneerd polymethacrylaat, enz., en de in de Europese octrooipubli- katie 0.321.233 beschreven geminale difosfonaatpolymeren kunnen hierin als AEA's worden gebruikt, mits ze uiteraard de hierboven gedefinieerde organische retentie verbeterende groepen bevatten of door modificatie bevatten.

De nieuwe a— en β-styreenfosfonzuur polymeren en copolymeren met andere ethylenisch onverzadigde monomeren kunnen in het algemeen bereid worden door verhitting van de monomeren of mengsels van monomeren, bij voorkeur onder stikstof, in de aanwezigheid van een effectieve hoeveelheid, b.v. zo'n 3-5%, van een radicaal initiator, b.v. AIBN, benzoylperoxide, t-butyl hydroperoxide, persulfaat of iets dergelijks, als zodanig of als oplossingen in een inert oplosmiddel zoals acetonitril, methyleenchloride of 1,2-dichloormethaan; bij verhoogde temperaturen, b.v. bij ongeveer 125°C of bij oplosmiddelreflux, gedurend perioden van ongeveer 8 tot 200 uur. De ruwe polymere produkten worden na verwijdering van eventueel aanwezig inert oplosmiddel gemengd met water en het waterige mengsel wordt op een pH van ongeveer 8-10 ingesteld, b.v. met waterig natrium hydroxide. Na filtratie van eventuele vaste verontreinigingen wordt de filtraat oplossing gedialyseerd tegen water (b.v. bij 3500 Dalton als grens), en wordt het gezuiverde polymeer geïsoleerd uit de retentie-oplossing zoals door lyofilisatie.

Volgens een andere voorkeursuitvoeringvorm kan het AEA een synthetisch anionogeen polymeer polycarboxylaat omvatten. Hoewel niet toegepast in de onderhavige uitvinding voor samenwerking met polyfosfaat-anti-tandsteenmiddel, is synthetisch anionogeen polymeer polycarboxylaat met een moiecuulgewicht van ongeveer 1000 tot ongeveer 1.000.000, bij voorkeur ongeveer 30.000 tot ongeveer 500.000, gebruikt als remmer van alkalisch fosfatase-er.zym voor het optimaliseren van de anti-tandsteen-werkzaamheid van lineaire moleculair gedehydrateerde polyfosfaatzouten, zoals beschreven in het Amerikaanse octrooischrift 4.627.977 van Gaffar et al. In de Britse octrooipublikatie 2.200.551 wordt het polymere polycarboxylaat inderdaad beschreven als een optionele ingrediënt in orale preparaten die lineaire moleculair gedehydrateerde polyfosfaatzouten en in hoofdzaak in water onoplosbaar niet-kationogeen antibacterieel middel omvatten. In de context van de onderhavige uitvinding wordt verder opgemerkt, dat dergelijk polycarboxylaat uitgesproken werkzaam de afgifte en retentie van het niet-ionogene antibacteriële anti-plaque-middel aan tandoppervlakken verbetert in geval van samenwerking met een andere in- grediënt (d.w.z. moleculair gedehydrateerd polyfosfaat), een ingrediënt waarmee het polymere polycarboxylaat samenwerkt, afwezig is; b.v. wanneer de ingrediënt waarmee het polymere polycarboxylaat samenwerkt, in het bijzonder het niet-kationogene antibacteriële middel is.

Synthetische anionogene polymere polycarboxylaten en hun complexen met verschillende kationogene germiciden, zink en magnesium, zijn eerder beschreven als anti-tandsteenmiddelen als zodanig, in b.v. het Amerikaanse octrooischrift 3.429.963 van Shedlovsky; het Amerikaanse oc-trooischrift 4.152.420 van Gaffar; het Amerikaanse octrooischrift 3.956.480 van Dichter et al.; het Amerikaanse octrooischrift 4.138.477 van Gaffar; en het Amerikaanse octrooischrift 4.183.914 van Gaffar et al. Opgemerkt wordt dat de synthetische anionogene polymere polycarbcxy-laten, die in deze octrooischriften worden beschreven, in het geval dat ze retentie verbeterende groepen bevatten of door modificatie bevatten, gebruikt kunnen worden in de samenstellingen en methoden volgens deze uitvinding en in zover moeten de geciteerde publikaties hierin door verwijzing opgenomen worden geacht.

Deze synthetisch anionogene polymere polycarboxylaten worden vaak gebruikt in de vorm van hun vrije zuren of bij voorkeur gedeeltelijk of liever volledig geneutraliseerde, water oplosbare of water-zwelbare (hydrateerbare, gel-vormende) alkalimetaal- (bij voorbeeld kalium, bij voorkeur natrium) of ammonium-zouten. De voorkeur hebben 1 : 4 tot 4 : 1 copolymeren van maleïnezuuranhydride of maleïnezuur met een ander poiymeriseerbaar ethylenisch onverzadigd monomeer, bij voorkeur nethyivinylether/maleïnezuuranhydride met een molecuulgewicht (M.W.) van ongeveer 30.000 tot ongeveer 1.000.000, liefst ongeveer 30.000 tot ongeveer 500.000. Deze copolymeren zijn b.v. verkrijgbaar als Gantrez b.v. AN 139 (M.W. 500.000), AN 119 (M.W. 250.000); en bij voorkeur S-97 farmaceutische kwaliteit (M.W. 70.000) van de GAF Corporation.

Andere als AEA bruikbare polymere polycarboxylaten die retentie verbeterende groepen bevatten of door modificatie bevatten, omvatten de in het bovenstaand genoemde Amerikaanse octrooischrift 3.956.480 beschreven stoffen, zoals de 1 : 1 copolymeren van maleïnezuuranhydride met ethylacrylaat, hydroxyethylmethacrylaat, N-vinyl-2-pyrrolidon, of etheen, welk laatstgenoemde copolymeer b.v. verkrijgbaar is als Monsanto EMA No.1103, M.W. 10.000, en EMA kwaliteit 61, en 1 : 1 copolymeren van acrylzuur met methyl- of hydroxyethylmethacrylaat, methyl- of ethylacrylaat, isobutyl-, isobutylvinylether of N-vinyl-2-pyrrolidon.

Verdere werkzame polymere polycarboxylaten, beschreven in de hierboven genoemde Amerikaanse octrooischriften 4.3 3.477 en 4.183.914, welke retentie verbeterende groepen bevatten of door modificatie bevatten, omvatten copolymeren van maleïnezuuranhydride met styreen, isobuty-leen of ethylvinylether, polyacryl-, polyitacon- en polymaleïnezuren, en sulfoacryloligomeren met een molecuulgewicht van b.v. slechts 1000, verkrijgbaar als Uniroyal ND-2.

Algemeen geschikt zijn retentie verbeterende groepen bevattende gepolymeriseerde olefinisch of ethylenisch onverzadigde carbonzurer. met een geactiveerde olefinische dubbele koolstof-koolstofbinding die gemakkelijk in polymerisatie functioneert dank zij zijn aanwezigheid in het monomeermoiecuul in de alfa-beta-positie ten opzichte van een carboxyl-groep of een deel van een eindstandige methyleengroep. Illustratief voor dergelijke zuren zijn acryl-, methacryl-, ethacryl-, alfa-chlooracryl-, croton-, beta-acryloxypropion-, sorbine-, alfa-chloorsorbine-, kaneel-, beta-styrylacryl-, mucon-, itacon-, citracon-, mesacon-, glutacon-, aconitine-, alfa-fenylacryl-, 2-benzylacryl-, 2-cyclohexylacryl-, ange-line-, umbelline-, fumaar-, maleïnezuren en anhydriden. Andere olefinische monomeren die met dergelijke carboxylmonomeren kunnen worden geco-polymeriseerd, omvatten vinylacetaat, vinylchloride, dimethylmaleaat en dergelijke. Copolymeren bevatten voldoende carboxylzoutgroepen voor oplosbaarheid in water.

Ook bruikbaar in de uitvinding zijn zogenaamde carboxyvinylpoly-meren die ais tandpastacomponenten worden beschreven in het Amerikaanse octrooischrift 3.980.767 van Chown et al., het Amerikaanse octrooi-schrift 3.935.306 van Roberts et al., het Amerikaanse octrooischrift 3.919.409 van Perla et al., het Amerikaanse octrooischrift 3.911.904 van Harrison, en het Amerikaanse octrooischrift 3.711.604 van Colodney et al. Ze zijn b.v. commercieel verkrijgbaar onder de merknamen Carbopol 934, 940 en 941 van B.F.Goodrich, waarbij deze produkten in essentie bestaan uit een colloldaal in water oplosbaar polymeer van polyacrylzuur, verknoopt met ongeveer 0,75 tot ongeveer 2,0% polyallylsucrose of poly-aliylpentaerythritol als verknopingsmiddel, waarbij de verknoopte structuur en verknopingen de gewenste verbetering van de retentie door hydro-fobiciteit en/'of fysisch invangen van het antibacteriële middel en der gelijke leveren. Polycarbophil is daarmee enigszins vergelijkbaar, doordat: het een polyacrylzuur is dat verknoopt is met minder dan 0,2% divi-nylglycol, waarbij de geringere hoeveelheid, lagere molecuulgewicht en/of geringere hydrofobiciteit van dit verknopingsmiddel weinig of geen verbetering van de retentie neigt te verschaffen. Een voorbeeld van een e£-fectiever retentie verbeterend verknopingsmiddel· is 2,5-dimethyl-l,5~he-xadieen.

De synthetische anionogene polymere polycarboxylaatcomponent is meestal een koolwaterstof met optionele halogeen- en O-bevattende substituenten en bindingen als aanwezig in bij voorbeeld ester-, ether-en OH-groepen.

Het AEA kan ook natuurlijke anionogene polymere polycarboxylaten, die retentie verbeterende groepen bevatten, omvatten. Carboxymethylcellu-lose en andere bindingsmiddelen, gommen en filmvormers, die de bovenstaand gedefini -rde afgifte verbeterende en/of retentie verbeterende groepen missen, zijn niet werkzaam als AEA's.

Als illustratief voor AEA's die fosfinezuur en/of sulfonzuur afgifte verbeterende groepen bevatten, kunnen polymeren en copolymeren worden genoemd, die eenheden of delen bevatten afgeleid van de polymerisatie van vinyl- of allylfosfine- en/of -sulfonzuren, die naar behoefte aan het 1 of 2 (of 3) koolstofatoom gesubstitueerd zijn door een organische retentie verbeterende groep, b.v. met de hierboven gedefinieerde formule -(X) -R. Mengsels van deze monomeren kunnen worden gebruikt, en copoiy-meren van met één of meerdere inerte polymeriseerbare ethylenisch onverzadigde monomeren, zoals die welke hierboven beschreven zijn met betrekking tot de bruikbare synthetische anionogene polymere polycarboxylaten, kunnen worden gebruikt. Opgemerkt wordt, dat in deze en andere hierin bruikbare polymere AEA's gewoonlijk slechts één zure afgifte verbeterende groep aan een bepaald koolstofatoom of ander atoom in de polymeerrugge-graat of aftakking daarvan gebonden is. Polysiloxanen die aanhangende afgifte verbeterende groepen en retentie verbeterende groepen bevatten, of door modificatie bevatten, kunnen eveneens hierin als AEA's worden gebruikt. Ook effectief hierin als AEA's zijn ionomeren, die afgifte en retentie verbeterende groepen bevatten of door modificatie bevatten. Ionomeren worden beschreven op blz. 546-573 van de Kirk Othmer Encyclopedia of Chemical Technology, 3e editie, Supplement Volume,

John Wiley & Sons, Ine., copyright 1984, waarvan de beschrijving hier door verwijzing opgenomen moet worden geacht. Ook effectief als AEA's hierin mits ze retentie verbeterende groepen bevatten of door mofidicatie bevatten, zijn polyesters, polyurethanen en synthetische en natuurlijke polyamiden met inbegrip van proteïnen en eiwitachtige materialen, zoals collageen, poly(arginine) en andere gepolymeriseerde aminozuren.

Zonder gebonden te zijn aan een theorie, wordt aangenomen dat het AEA, in het bijzonder polymeer AEA, over het algemeen en bij voorkeur een anionogeen filmvormend materiaal is, en gedacht wordt aan tandopper-vlakken te hechten en een ononderbroken film over de oppervlakken te vormen, waarbij bacteriële aanretentie aan tandoppervlakken wordt voorkomen. Het is mogelijk dat het niet-kationogene antibacteriële middel een complex of andere vorm van associatie met het AEA vormt, aldus een film of een complex of iets dergelijks vormend van deze twee over tandoppervlakken. De filmvormende eigenschap van het AEA en de verbeterde afgifte en retentie van het antibacteriële middel op tandoppervlakken toegeschreven aan het AEA lijkt tandoppervlakken ongunstig te maken voor bacteriële ophoping vooral omdat de directe bacteriostatische werking van het antibacteriële middel bacteriegroei controleert. Door de combinatie van drie werkings methoden: 1) verbeterde afgifte, 2) lange retentie tijd op tandoppervlakken, en 3) voorkoming van bacteriële retentie aan tandoppervlakken, wordt het orale preparaat daarom werkzaam gemaakt om plaque te verminderen. Gelijksoortige antiplaque werking wordt verkregen op zacht oraal weefsel aan of bij de tandvleesrand.

In het orale preparaat is een oraal aanvaardbare drager aanwezig die een waterfase met bevochtigingsmiddel bevat. Het bevochtigingsmiddel is bij voorkeur glycerine en/of sorbitol. Aanzienlijke hoeveelheden polyethyleenglycol, vooral met een molecuulgewicht van 600 of meer, moeten bij voorkeur vermeden worden, omdat polyethyleenglycol de antibacteriële werking van het niet-kationogene antibacteriële middel effectief remt. Polyethyleenglycol (PEG) 600, bij voorbeeld, vermindert, wanneer aanwezig met triclosan in een gewichtsverhouding van 25 triclosan:! PEG 600, de antibacteriële werking van triclosan met een factor van ongeveer 16 van die in de afwezigheid van het polyethyleenglycol.

Materialen, die het antibacteriële middel in hoge mate oplossen om diens afgifte aan de zachte orale weefsels aan of bij de tandvleesrand toe te laten, kunnen gebruikt worden om het antibacteriële middel in speeksel op te lossen. Typerende oplosbaarmakende materialen omvatten de bevochtigingspolyolen zoals propyleenglycol, dipropyleenglycol en hexyleenglycol, cellosolves zoals methylcellosolve en ethylcellosolve, plantaardige oliën en wassen, die ten minste ongeveer 12 koolstofatomen in een rechte keten bezitten zoals olijfolie, ricinusolie en petrolatumesters zoals amylacetaat, ethylacetaat, glyceryl tristearaat en benzylbenzoaat. Propyleenglycol wordt geprefereerd. Zoals hierin gebruikt, omvat "propyleenglycol" 1,2-propyleenglycol en 1,3-propyleenglycol.

De pH van een oraal preparaat ligt over het algemeen in het gebied van ongeveer 4,5 tot ongeveer 9 of 10 en bij voorkeur ongeveer 6,5 to ongeveer 7,5. Het is opmerkenswaardig dat de preparaten oraal bij een pH beneden 5 gebruikt kunnen worden zonder aanzienlijke ontkalking of op andere wijze beschadigen van dentaal glazuur. De pH kan gecontroleerd worden met zuur (b.v. citroenzuur of benzoëzuur) of base (b.v. natriumhydroxide) of gebufferd {met b.v. natriumcitraat, benzoaat, carbonaat, of bicarbonaat, dinatrium waterstoffosfaat, natrium diwaterstoffosfaat, etc.).

Het oraal preparaat kan vrijwel vloeibaar zijn zoals een mondwasmiddel of kan een tandmiddel zijn, dat een dentaal aanvaardbaar polijstmiddel bevat. De oraal tandmiddel samenstelling bevat typerend een natuurlijk of synthetisch verdikkingsmiddel of geleermiddel.

Het oraal preparaat kan eveneens een bron van fluoride ionen bevatten, of een fluoride-leverende component, als anti-cariës middel.

Men zal begrijpen, dat zoals gebruikelijk orale preparaten verkocht of op andere wijze gedistribueerd worden in geschikte gelabelde verpakkingen. Derhalve zal een tandmiddel gel meestal in een inknijpbare tube, typerend van aluminium, gevoerd lood of kunststof, of in andere knijp- of pompdoseerders of doseerders onder druk, om de hoeveelheden uit te meten, zitten, met een label dat het middel in hoofdzaak beschrijft als een tandmiddel gel of iets dergelijks.

Organische oppervlakte actieve middelen worden gebruikt in orale preparaten om vergrote profylactische werking te verkrijgen, om mee te werken een volkomen en volledige dispersie van het antiplaque antibacteriële middel door de mondholte te verkrijgen, en om de preparaten meer cosmetisch aanvaardbaar te maken. Het organische oppervlakte actieve materiaal is bij voorkeur anionogeen, niet-ionogeen of amfolytisch van aard, en het wordt geprefereerd om als oppervlakte actief middel een detergerend materiaal te gebruiken, dat aan het preparaat detergerende en schuimende eigenschappen geeft.

Verschillende andere materialen kunnen toegevoegd worden aan de orale preparaten zoals witmaak middelen, conserveringsmiddelen, siliconen, chlorophyll verbindingen en/of geammonieerd materiaal zoals ureum, diammoniumfosfaat en mengsels daarvan. Deze toevoegingen worden, waar aanwezig, toegevoegd aan de preparaten in hoeveelheden die niet de gewenste eigenschappen en karakteristieken aanzienlijk nadelig beïnvloeden. Aanzienlijke hoeveelheden zink, magnesium en andere metaalzouten en materialen, welke over het algemeen oplosbaar zijn en welke zouden complexeren met actieve bestanddelen van de onderhavige uitvinding moeten vermeden worden.

Ieder geschikte smaak- of zoetstof kan ook gebruikt worden.

Het oraal preparaat wordt bij voorkeur regelmatig aangebracht op tandglazuur en zachte orale weefsels, in het bijzonder aan of bij de tandvleesrand, zoals iedere dag of iedere tweede of derde dag of bij voorkeur 1-3 maal daags, bij een pH van ongeveer 4,5-9, over het algemeen ongeveer 5,5-8, bij voorkeur ongeveer 6,5-7,5, gedurende ten minste 2 tot 8 weken of meer tot levenslang.

Het AEA en het antibacteriële middel kunnen worden opgenomen in lozenges, of in kauwgum of andere producten, b.v. door roeren in een warme gombasis of bekleden van het buitenoppervlak van een gombasis, waarvoor illustratief genoemd kunnen worden jelutong, rubber latex, vinylite harsen, etc., bij voorkeur met gebruikelijke weekmakers of verzachters, suiker of andere zoetstoffen of koolhydraten zoals glucose, sorbitol en dergelijke.

De volgende voorbeelden lichten de onderhavige uitvinding verder toe, maar men dient te begrijpen dat de uitvinding niet door de voorbeelden wordt beperkt. Alle hoeveelheden die hierin en in de conclusies worden genoemd zijn op het gewicht betrokken, tenzij anders is aangegeven.

VOORBEELD A

Polv (β-styreenfosfonzuur)

Een mengsel van 18,1 g. (0,1M) β-styreenfosfonzuur en 0,82 g. (0,005M) azobisisobutyronitril (AIBN) in 300 ml watervrij acetonitril wordt geroerd onder refluxen onder droog stikstof gedurende 96 uur. Het mengsel wordt gekoeld en het ruwe produkt-neerslag wordt geïsoleerd door filtratie, gewassen met acetonitril, en aan de lucht gedroogd. Het ruwe product wordt opgelost in waterig natriumhydroxide (tot pH 11) en gedialyseerd tegen water bij 3000 Dalton als grens. De retentaatoplossing wordt tot 100 ml verminderd, onder vacuum, en gevriesdroogd om het gezuiverde product polymeer op te leveren als een witte poederige vaste stof in 0,91 g. opbrengst. Infrarood spectrum: 1610, 1550, 745 cm--*-(aryl, 5 naburige H) ; 1240, 1020, 950 cm”·*- (fosfonaat) . Proton NMR (D2O) : tr.6,4 ppm (H op koolstofdragend fosfonaat); m.7,3 ppm (aryl en benzyl protonen);gebiedsverhouding 1:6. Fosfor NMR (D2O): m.6,2 ppm (alkylfosfonaat).

VOORBEELD B.

Copoly (β-styreenfosfonzuur/vinylfosfonzuur)

Een mengsel van 10,68 g. (0,058M) β-styreenfosfonzuur, 6,0 ml (8,4 g, 0.058M) vinylfosfonyldichloride, en 0,5 g AIBN wordt onder roeren onder een watervrije stikstof atmosfeer onderbroken gedurende enkele uren, vervolgens overnacht bij 80-90°C verwarmd. Het materiaal wordt overgebracht in een kroes met 60-70 ml water. Er vormt zich een kristallijn neerslag als de warme oplossing afkoelt. Het mengsel wordt gefilterd, het waterig filtraat wordt verdund tot 125 ml met water, en de resulterende oplossing wordt tegen water gedialyseerd bij 35Ó0 Dalton als grens. De retentaat oplossing wordt in vacuum ingedampt, waarbij 0,600 g gezuiverde zure vorm van het copolymeer wordt verkregen. Proton NMR (D2O) laat twee brede gebieden bij 1,0-2,8 (alkyl, 11H) en 6,9-7,5 ppm (aryl, 5H) zien. Deze data geven een verhouding β-styreenfosfonzuur tot vinylfosfonzuur van 1:3 in het copolymeer aan. Fosfor NMR (D2O) toont twee belangrijke fosforsignalen gecentreerd rond ongeveer 23,4 en 29,2 ppm.

VOORBEELD C

Poly (a-stvreenfosfonzuur)

Een mengsel van 2,21 g (0,01M) α-styreenfosfonyl dichloride en 0,01 g AIBN wordt onder een stikstof atmosfeer geroerd bij 115°C. Met 12 uurs intervallen worden opeenvolgende 0,01 g AIBN-porties aan het mengsel toegevoegd. Na 96 uur wordt het mengsel toegestaan om af te koelen en in water op te lossen. De pH wordt ingesteld op 8-10 met waterig natruimhydroxide in een totaal volume van 125 ml. De oplossing wordt gefilterd en het filtraat gedialyseerd tegen water in een cellulose zak met 3500 Dalton als grens. Het retentaat wordt tot ongeveer 50 ml verminderd onder vacuum, vervolgens gevriesdroogd. Het polymeer wordt als een bruinige poedervormige vaste stof in 0,08 g opbrengst verkregen. Proton NMR (D2O): 23-25 ppm (m) .

De uitvinding is beschreven aan de hand van bepaalde voorkeursuitvoeringsvormen en het zal duidelijk zijn dat modificaties en variaties daarvan, welke voor deskundigen op dit gebied voor de hand liggen, binnen de omvang van deze aanvrage en de omvang van de bijbehorende conclusies vallen.

Claims

1. Polymeer gekozen uit de groep bestaande uit β-styreenfosfonzuur polymeer, α-styreenfosfonzuur polymeer, en copolymeren van een van beide styreenfosfonzuren met ten minste een ander ethylenisch onverzadigd polymeriseerbaar monomeer.

2. Werkwijze voor het bereiden van een polymeer volgens conclusie 1, omvattende polymerisatie van het monomeer of mengsel van monomeren bij verhoogde temperaturen in de aanwezigheid van een radicaal initiator, menging van het ruwe polymere product met water, instelling van de pH van de resulterende oplossing tot ongeveer 8-10, dialysering van de oplossing tegen water en isolatie van het gezuiverde polymeer hieruit.

3. Polymeer volgens conclusie 1, waarin genoemd polymeer een molecuulgewicht van ongeveer 2000-10000 bezit.

4. Polymeer volgens conclusie 1, waarin genoemd polymeer a-styreenfosfonzuur polymeer is.

5. Polymeer volgens conclusie 1, waarin genoemd polymeer β-styreenfosfonzuur polymeer is.

6. Polymeer volgens conclusie 1, waarin genoemd styreenfosfonzuur copolymeer gecopolymeriseerd is met ten minste een ander ethylenisch onverzadigd monomeer.

7. Werkwijze volgens conclusie 2, waarin genoemd gezuiverd polymeer een molecuulgewicht van ongeveer 2000-10000 bezit.