DE2727236B2 - Verfahren zum Herstellen von Lösungen filtrierter Lysate und darauf basierendes, oral applizierbares Arzneimittel zum Vorbeugen gegen und Bekämpfen von Zahnkaries und Paradentoseerkrankungen - Google Patents
Verfahren zum Herstellen von Lösungen filtrierter Lysate und darauf basierendes, oral applizierbares Arzneimittel zum Vorbeugen gegen und Bekämpfen von Zahnkaries und ParadentoseerkrankungenInfo
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Description
1. Streptococcus gr A
2. Streptococcus gr D
3. Streptococcus gr H
4. Streptococcus Mitis
5. Streptococcus Salivarius
6. Streptococcus Mutans
7. Microtoccus Pyogeries
8. Lactobacillus Acidophilus
9. Lactobacillus Fermentatum
10. Lactobacillus Helveticus
11. Actinomyces Odontolyticus
12. Fusiformis Fusiformis
13. Neisseria Perflava
14. Escherichia Coil
15. Candida Albicans
ATCC | 8668 |
IPP | 5433 |
IPP | 55121 |
IPP | 5625 |
ATCC | 13419 |
IPP | 7416 |
ATCC | 6538 |
NCIB " | 8795 |
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ATCC | 17982 |
IPP | 6039 |
IPP | 52180 |
IPP | 52172 |
ATCC | 10231 |
in ausgewählten Milieus bis zu einem bestimmten Reifegrad bei Temperaturen zwischen 20° und 500C
während 24 Stunden züchtet und anschließend mit einer 1%igen Natriumfluoridlösung lysiert, wobei
man mittels einer wäßrigen Kalium- und/oder Natriumphosphatlösung in einem pH-Bereich zwischen
6 und 8 puffert.
2. Oral applizierbares Arzneimittel zum Vorbeugen gegen und Bekämpfen von Zahnkaries und
Paradentoseerkrankungen enthaltend ein nach Anspruch 1 hergestelltes Bakterienlysat in Mengen von
0,02 bis 1,0 Gew.-% mit den üblichen lösenden Mitteln.
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zum Herstellen von Lösungen filtrierter Lysate basierend auf Kulturen
von Mikroorganismen, welche bei der Bildung von karieserregendem Zahnbelag auftreten. Weiterhin hat
es die Erfindung mit einem oral applizierbaren Arzneimittel zum Vorbeugen gegen und Bekämpfung
von Zahnkaries und Paradentoseerkrankungen zu tun, welches ein nach dem erfindungsgemäßen Verfahren
hergestelltes Bakterienlysat enthält.
Es ist ein Impfstoff mit einem Gehalt an Polysaccharid
des Hefetyps bekannt (AT-PS 3 20 848), wobei der Wirkstoff durch anaerobische Züchtung eines hefeerzeugenden
Bakterienstammes, nämlich Streptococcus gewonnen werden kann. Es ist ferner ein Impfstoff zum
Bekämpfen von Zahnkaries bekannt (FR-PS 22 15 202), dessen aktiver Stoff aus Streptococcus SSC oral oder
einem Teil desselben sowie den Enzymen Destrane-Sucrase oder Gulcosyltransferase ausgewählt ist, wobei
die letztere Substanz ausgehend von einer flüssigen Kultur desselben Mikroorganismus Streptococcus SSC
oral erhalten wird. Bei diesen bekannten Mitteln handelt
<r> es sich um Impfstoffe, deren Applizierung, insbesondere
bei der Behandlung von Zahnkaries, mit gewissen Unbequemlichkeiten verbunden ist.
Es ist Aufgabe der Erfindung, ein Verfahren zum Herstellen von Lösungen filtrierter Lysate basierend auf
Kulturen von Mikroorganismen, welche bei der Bildung von karieserregendem Zahnbelag auftreten, sowie ein
auf diesen Lysaten beruhendes einfach zu applizierendes Arzneimittel vorzuschlagen, welches bei auf
Paradentose oder auf Karies zurückgehende Zahner-
V) krankungen eingesetzt werden kann.
Die Aufgabe wird erfindungsgemäß bei dem Verfahren zum Herstellen von Lösungen filtrierter Lysate
dadurch gelöst, daß man als Mikroorganismen Bakterien aus der nachstehend aufgeführten Gruppe:
1. Streptococcus gr A
2. Streptococcus gr D
3. Streptococcus gr H
4. Streptococcus Mitis
5. Streptococcus Salivarius
6. Streptococcus Mutans
ATCC | 8668 |
IPP | 5433 |
IPP | 55121 |
IPP | 5625 |
ATCC | 13419 |
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27 27 236 | 3 | ATCC | 4 | 6538 |
7. Micrococcus Pyogenes | NCIB | 8795 | ||
8. Lactobacillus Acidophilus | NCIB | 6991 | ||
9. Lactobacillus Fennentatum | IPP | 5715 | ||
10. Lactobacillus Helveticus | ATCC | 17982 | ||
11. Actinomyses Odontolyticus | IPP | 6039 | ||
12. Fusiformis Fusiformis | IPP | 52180 | ||
13. Neisseria Perflava | IPP | 52172 | ||
14. Escherichia CoIi | ATCC | 10231 | ||
15. Candida AIbicans | ||||
in ausgewählten Milieus bis zu einem bestimmten Reifegrad bei Temperaturen zwischen 20° und 50° C
während etwa 24 Stunden züchtet und anschließend mit einer etwa l%igen Natriumfluoridlösung lysiert, wobei
man mittels einer wäßrigen Kalium- und/oder Natriumphosphatlösung
in einem pH-Bereich zwischen 6 und 8 puffert. Ein erfindungsgemäß hergestelltes, oral applizierbares
Arzneimittel zum Vorbeugen gegen und Bekämpfen von Zahnkaries und Paradentoseerkrankungen
enthält ein nach diesem Verfahren hergestelltes Bakterienlysat in Mengen von 0,02 bis 1,0 Gew.-% mit
den üblichen lösenden Mitteln.
Gegenüber den bekannten, im voranstehenden erwähnten Impfstoffen, die durch Injektion verabreicht
werden müssen, kann das erfindungsgemäß h ergestellte Arzneimittel oral appliziert werden, beispielsweise in
Form von Tabletten, Zahnpasta oder Kaugummi Diese Anwendung ist erheblich einfacher und bequemer als
eine Verabreichung durch Impfen. Wenn man weiterhin bedenkt, daß Injektionen bisweilen unerwünschte
Sekundäreffekte hervorrufen, beispielsweise Sensibilisierungen, was bei oral verabreichten Heilmitteln nicht
eintritt, so ist das erfindungsgemäße Arzneimittel auch
unter diesem Aspekt fortschrittlich. Bei einer Einnahme des erfindungsgemäßen Arzneimittels in Form einer
Tablette wird diese beispielsweise auf die Mundschleimhaut aufgebracht, wo sie nach und nach zerfällt Man
erhält auf diese Weise eine lokale Einwirkung und eine konsekutive, unbehinderte Vereinnahmung des Medikaments.
Entsprechendes gilt für die Anwendung des Arzneimittels in Form von Mundsprays, Zahnpasta und
Kaugummi.
1) Verfahren
Fluor enthaltende Salze, insbesondere Natriumfluorid,
besitzen einen lytischen Effekt bei mikrobiellen Suspensionen, welche sich nicht stark vermehren, wie
beispielsweise Bakterien, Hefe, Hefepilze und Pilze. Die beigefügte Tabelle I gibt die Ergebnisse an, die man bei
einer großen Anzahl von Mikrobenarten nach einem Aufenthalt in feuchter Umgebung bei 37' C erhält. In
dieser Tabelle ist mit D.O. die optische Dichte bezeichnet.
Die optimalen Bedingungen der Lyse (Auflösung oder Verdauung) und insbesondere die Konzentration an
Natriumfluorid, die Temperatur, das Alter der Kultur
und der endgültige pH-Wert sind bestimmt worden. bo
A) Material und Methoden
Trotz des Umstandes, daß sich der lytische Effekt auf
eine Vielzahl von Arten auswirkt, sind für eine genauere Untersuchung drei Bakterienarten ausgewählt worden:
grammpositive Kokken
Strentococcus Faecalis;
grammpositive Bakterien
Lactobacillus Acidophilus;
grammnegative Bakterien
Escherichia CoIi.
Escherichia CoIi.
Die mikrobiellen, d.h. Mikroben enthaltenden Suspensionen sind hergestellt worden ausgehend von durch
Lyophilisation konservierten Stämmen. Nach der Kultur werden die Bakterien durch Zentrifugierung
rückgewonnen, dann in wäßrigen Lösungen von Natriumfluorid verdünnt, damit mit einem photokolorimetrischen
Gerät »LABOSPAC« eine optische Dichte gleich 1,1 bei einer Verdünnung 1A gemessen wird
(Schirm 620 nm, Cuvette I cm).
Die lytische Aktivität wurde ermittelt durch Turbidimetric als Funktion der Konzentration, der Temperatur,
des Alters der Kultur und des letzten pH-Werts.
Al) Wirkung der NaF-Konzentration
Die untersuchten Konzentrationen waren 0,125— 0,25-0,5O-1-2-3%.
Temperatur 37° C
Verweildauer = 8 Tage.
Verweildauer = 8 Tage.
Der lytische Effekt ließ sich auch mit den schwächsten Konzentrationen beobachten, es ergab sich jedoch
keine Proportionalität zwischen der Konzentration und dem lytischen Effekt. Die besten Resultate konnten bei
Konzentrationen von 1 % gewonnen werden. Über 3% waren die Lösungen gesättigt und konnten nicht mehr
untersucht werden.
Die F i g. 1 bis 6 geben Kurvenverläufe an, die sich auf folgende Ergebnisse beziehen:
die F i g. 1 bezieht sich auf Lactobacillus Acidophilus S 210;
die F i g. 2 betrifft Streptococcus Faecalis
grDS19;
grDS19;
die F i g. 3 betrifft Escherichia colis S 7;
die F i g. 4 betrifft Lactobacillus Acidophilus
S 210;
S 210;
die F i g. 5 betrifft Streptococcus Faecalis
grDS19;
grDS19;
die F i g. 6 betrifft Escherichia CoIi S 7.
Die verschiedenen Konzentrationen in den Fig. 1, 2 und 3 mit Bezug auf Natriumfluorid sind in folgender
Weise dargestellt:
a) Vergleichssupension (destilliertes Wasser)
von kleinen t unterbrochene Kurvenzüge;
von kleinen t unterbrochene Kurvenzüge;
b) 0,125%ige Konzentration von NaF
von kleinen Vierecken unterbrochene Kurvenverläufe;
15
20
c) 0,25%ige Konzentration von NaF
von kleinen Dreiecken unterbrochene Kurvenverläufe;
d) 0,5%ige Konzentration von NaF
von klein χ unterbrochene Kurvenverläufe;
e) l%ige Konzentration von NaF
von kleinen durch Schrägstriche gekennzeichnete Vierecke getrennte Kurvenverläufe.
Die F i g. 4, 5 und 6 zeigen die folgenden Konzentrationen:
a) Vergleichssuspension (destilliertes Wasser) durch kleine Ο getrennte Kurvenverläufe;
b) 1 % ige NaF-Konzentration
durch große O getrennte Kurven verlaufe;
c) 2%ige NaF-Konzentration
durch kleine Dreiecke getrennte Kurvenverläufe;
d) 3%ige NaF-Konzentration
durch kleine χ getrennte Kurvenverläufe.
Die mikroskopische Untersuchung nach Einfärbung zeigt einen Verlust an färbemäßigen Affinitäten mit
Bezug auf die Färbung der Gramschen Lösung und eine Tendenz zur Lieferung von mehr oder weniger lysierten
Bakterienhaufen oder -gruppen, was durch Fotografie festgestellt worden ist.
A2) Einfluß der Temperatur
Es wurde mit Hilfe von bakteriellen Suspensionen, die wie weiter vorn angegeben hergestellt wurden und die jo
eine l%ige Natriumfluoridlösung enthielten, der Einfluß verschiedener Temperaturen untersucht, und zwar bei:
a) 22° C;
b) 37°C;
c) 45°C.
Die Temperatur scheint eine Rolle zu spielen; die Unterschiede sind genauer für Suspensionen, die man
bei 220C läßt verglichen mit den Ergebnissen bei 370C
oder 450C. Indessen läßt sich eine geringfügige Überlegenheit bei Temperaturen in der Größenordnung
von 37°C feststellen.
Die F i g. 7, 8 und 9 zeigen die gewonnenen Ergebnisse:
in F i g. 7 bezüglich Lactobacillus Acidophilus
S 210,
in F i g. 8 bezüglich des Streptococcus Faecalis
in F i g. 8 bezüglich des Streptococcus Faecalis
grDS19,
in F i g. 9 bezüglich des Escherichia CoIi S 7.
in F i g. 9 bezüglich des Escherichia CoIi S 7.
In diesen Figuren erscheint die Vergleichssuspension bei 22° C in Form einer durch kleine O unterbrochenen
Linie, die Vergleichssuspension bei 370C erscheint in Form einerdurch große O unterbrochenen Linie unddie
Vergleichssuspension bei 45° C läßt sich als eine durch kleine Dreiecke unterbrochene Linie erkennen.
Der Kuvenverlauf, der sich bei Verwendung einer l%igen Natriumfluoridlösung und bei 22° C ergibt
erscheint in Form eines durch kleine χ getrennten Linienzuges.
Für die gleiche Lösung ergibt sich bei 37° C ein Kurvenverlauf, der sich als durch kleine, mit Schrägstrichen
versehene Vierecke gekennzeichneter Linienzug erkennen läßt
Schließlich ergibt sich für eine gleiche Lösung von !%igem Natriumfluorid bei 450C ein Kurvenverlauf,
der die Form von durch große getrennte Linien aufweist und einen zentralen Punkt enthält
35
50 A3) Einfluß des pH-Werts
Die bakteriellen Suspensionen sind in drei Lösungen verdünnt worden, die auf einen pH-Wert von 6, von 7
und von 8 tamponiert bzw. gepuffert worden sind, dabei wurde der lytische Effekt des NaF bei 1% während 8
Tagen bei 37° C untersucht.
Augenscheinlich greift der pH-Wert der Lösung in die lytische Aktion des Natriumfluorid ein.
Die Fig. 10 bezieht sich auf den Lactobacillus Acidophilus S 210.
Die F i g. 11 bezieht sich auf Streptococcus Faecalis gr
D S 19.
Die F i g. 12 bezieht sich auf Escherichia CoIi S 7.
Die Kurvenveriäufe ergeben sich nach folgender Tabelle:
durch kleine O getrennte Linien = destilliertes Wasser;
durch große O getrennte Linien = 1%ige Natriumfluoridlösung,
auf einen pH-Wert von 6 gepuffert;
Kurvenverlauf aus durch kleine Dreiecke getrennte Linien = l%ige Natriumfluoridlösung, auf pH 7 gepuffert;
Kurvenverlauf aus durch kleine Dreiecke getrennte Linien = l%ige Natriumfluoridlösung, auf pH 7 gepuffert;
Kurvenverlauf getrennt durch kleine χ = 1°/oige
Natriumfluoridlösung bei pH 8.
Schließlich ergibt die l%ige Natriumfluoridlösung, die durch destilliertes Wasser tamponiert worden ist,
den durch diskontinuierliche Linien, die durch große O getrennt sind, dargestellten Linienzug, der einen
zentralen Punkt aufweist
A4) Einfluß eines veränderlichen Alters
auf die Suspensionen
auf die Suspensionen
Es wurde die lytische Wirkung von Natriumfluorid bei
1% auf Lösungen unterschiedlichen Alters von drei Keimen untersucht:
Streptococcus gr D S 19.
Escherichia CoIi S 7,
Lactobacillus Acidophilus S 210.
Escherichia CoIi S 7,
Lactobacillus Acidophilus S 210.
Die Kulturen wurden wie weiter vorn angegeben am Ende von 6-9-24-48-72 Stunden gewonnen. Es
wurden für jede Zeit und für jede Bakterienart zwei identische Suspensionen bereitet die eine enthielt 1 %
Natriumfluorid, die andere wäßrige Suspension diente als Vergleichslösung.
Nach einem Aufenthalt von 7 Tagen bei 37° C wurde die optische Dichte der beiden Suspensionen verglichen
und der Prozentsatz der Lyse (Auslösung) ermittelt. Dabei ergibt sich klar, daß die lytische Wirkung bei
jungen Suspensionen am wichtigsten ist unabhängig davon, um welche Keimarten es sich im einzelnen
gehandelt hat
Die Fig. 13 zeigt die lytische Wirkung von l%igem Natriumfluorid auf eine bakterielle Suspension unterschiedlichen
Alters, und zwar auf Streptococcus Faecalis D S19.
Die Ordinate zeigt die Prozentangaben der Lyse, während auf der Abszisse die Zeit in Stunden
aufgetragen ist d. h. jeweils 6 Stunden, 9 Stunden, 24
Stunden, 48 Stunden und 72 Stunden.
Die Fig. 14 gibt in gleicher graphischer Gestaltung wie soeben entsprechende Angaben für Lactobacillus
Acidophilus S 210, während schließlich die Fig. 15 das Ergebnis für Escherichia CoIi S 7 angibt
A5) Einfluß auf getötete Suspensionen
Die nach einer Kultivierung von 24 Stunden erhaltenen bakteriellen Suspensionen wurden während
einer Stunde auf 65° C erhitzt.
Die Fig. 16 zeigt die eindeutige Verringerung der
lytischen Kraft, wie sie sich auf Streptococcus S 19 auswirkt.
Die Fig. 17 zeigt die gleiche Einwirkung auf Escherichia CoIi S 7 und die Fig. 18 auf Lactobacillus
Acidophilus S 210.
B) Chemische Komposition
Die auf diese Weise gewonnenen Lysate wurden nach Dialyse vom chemischen Gesichtspunkt aus analysiert.
Es ergaben sich komplexe gluko-proteinartige Erzeugnisse, reich an Polysacchariden, an Pentosen und
Methylpentosen.
Es wurde eine Vergleichsuntersuchung durchgeführt bezüglich Lysate, die man durch lytische Einwirkung auf
Glykokoll erhalten hat, und zwar auf Suspensionen mit gleicher Mikrobenanreicherung. Die Tabelle II faßt die
gewonnenen Resultate zusammen. Dieser Vergleich zeigt, daß die lytische Wirkung von NaF an antigenetische
Komplexe heranreicht, die zweimal so reich an Polysacchariden und zwei- bis viermal so reich an
Methylpentosen sind. Im Gegensatz dazu sind sie weniger reich an Proteinen und an Hexose von 20 bis
C) Schlußfolgerungen
Natriumfluorid in wäßriger Lösung übt eine lytische Kraft aus mit Bezug auf sich nicht stark vermehrender
Suspensionen (suspensions non proliferantes) verschiedener Mikroorganismen: Bakterien, Hefe, Hefepilze,
Pilze.
Diese Wirkung ist beeinflußt durch verschiedene Faktoren wie die NaF-Konzentration, den pH-Wert der
Lösung, die Temperatur und das Alter der Bakterien.
Die chemische Natur der untersuchten Lysate sind Gluko-Proteinkomplexe, reich an Polysacchariden,
Pentosen und Methylpetosen.
2) Anwendung
Als Folge der verschiedenen, die lytische Wirkung von NaF betreffenden Feststellungen, die mit Bezug auf
bakterielle Suspensionen unter verbesserten Bedingungen des pH-Werts, der Konzentration und der
Temperatur gemacht worden sind, ist offensichtlich, daß man ausgehend von der sich ergebenden Lösung ein
Medikament erhalten kann, welches sich aufgrund einer unter sterilen Bedingungen durchgeführten Filtrierung
mittels einer Membran mit einer Porengröße von 0,2 μ
(membrane millipore) gewinnen läßt
Diese sterilisierende Lösung verfügt über pharmakologische
Eigenschaften, die an die Gegenwart verschiedener Substanzen gebunden sind: Fluorid von Na,
Natriumphosphate, glukido-proteinhaltige oder -artige Antigene.
Die bevorzugten therapeutischen Indikationen sind die, die sich auf die Behandlung und die Verhinderung eo
von Zahnkaries und Parodontoseerkrankungen beziehen.
Bereitung der fluorierten Lysate (lysats fluores)
A) Wahl der Bakterien
A) Wahl der Bakterien
Die Wahl der Bakterien bestimmt sich aus dem Bemühen Antigene der Mikroroganismen zu gewinnen,
die bei der Bildung von Zahnbelag einschreiten und diesen verhindern, desgleichen bei Kariesbildung; sowie
von Mikroorganismen, die bei Belägen eine Rolle spielen, die zu Parodontoseerkrankungen führen.
1. Streptococcus gr A
2. Streptococcus gr D
3. Streptococcus gr H
4. Streptococcus Mitis
5. Streptococcus Salivarius
6. Streptococcus Mutans
7. Micrococcus Pyogenes
8. Lactobacillus Acidophilus
9. Lactobacillus Fermentatum
10. Lactobacillus Helveticus
11. Actinomyces Odontolyticus
12. Fusiformis Fusiformis
13. Neisseria Perflava
14. Escherichia CoIi
15. Candida Albicans
30
3r> S 107
S 19
S218
S 325
S 174
S 428
S 108
S 210
S 191
S 135
S 323
S 221
S 103
S7
S 119
S 19
S218
S 325
S 174
S 428
S 108
S 210
S 191
S 135
S 323
S 221
S 103
S7
S 119
65
B) Bereitung der Suspensionen
Die gewählten Kultivierungsmilieus sind solche, wie sie bei einer industriellen Produktion einer Biomasse
geeignet sind, die antigenetische Eigenschaften respektiert. Die unterschiedlichen Vorgänge des Impfens, der
Kultur und der Überwachung sind die, wie sie üblicherweise in der Bakteriologie verwendet werden.
Hierbei wurden sechs unterschiedliche Kulturmilieus verwendet:
eine mit Glukose angereicherte, gepufferte Lösung (BGT), wie sie bei der Kultur der Mehrzahl von
Keimen wie Streptokokken, Staphylococcus aureus und Escherichia CoIi geeignet ist,
für die Kultur von Fusiformis Fusiformis ein Milieu auf der Basis von Thioglykollate,
für die Kultur von Candida Albicans ein Sabouraud-Nährboden,
für die Kultur von Neisseria Perflava übliche Glukosebrühe,
ein Nährboden auf der Basis von Casein-Peptone, und auf der Basis eines Hefeautolysats für
Lactobacillus,
schließlich das Milieu »Inoculum Broth Difco« für die Kultur von Actinomyces Odontolyticus.
C) Kultren
Jeder Keim ist getrennt in Fermentationsanordnungen (fermentateurs) kultiviert worden, die sowohl ein
wirksames Rühren und Bewegen als auch eine Belüftung zulassen. Üblicherweise ist bei einer Temperatur von
37°C und nach 24 Stunden die Anzahl der Bakterien ausreichend, um die Auswertung vorzunehmen, d. h. zu
Erntevorgängen überzugehen.
D) Ernte-Lyse
Üblicherweise kann die Ernte der Bakterien kontinuierlich mit Hilfe von Zentrifugen durchgeführt werden.
Jeder Bodensatz wird in einer Lösung in Suspension gebracht, die NaF in 1 %iger Menge enthält, und auf den
günstigsten pH-Wert für die lytische Aktion tamponiert bzw. gepuffert ist Jede Suspension verbleibt so bei 37° C
für 7 Tage.
Die Tabelle III zeigt für jeden Keim die Anzahl der in
der Suspension enthaltenen Bakterien und die optische Dichte zu Beginn und zum 7. Tag: der pH-Wert ist für
die Lyse (Auslösung oder Verdauung) optimal.
E) Gewinnung der aktiven Substanz
Fluorlysate oder fluorierte
durch Lysierung gewonnene Mittel
durch Lysierung gewonnene Mittel
1) Mischung:
Die Mischung wird hergestellt ausgehend von jedem Lysat, welches Merthiolat von '/40000 enthält,
indem zu gleichen Teilen die 15 gewonnenen Lysate gemischt werden. ι ο
2) Anreicherung:
Nach Verwendung kann die Basislösung an Antigenen-Substanzen angereichert werden, indem
man das Konzentrat hinzufügt, welches man nach der Dialyse der Mutterlösung erhalten hat.
3) Filtriemng:
Die beendete Mischung wird mittels einer Zellulosemembran »SEITZ C7« filtriert, dann mit einer
Membran »millipore« mit einer Porosität von 1,2 μ, dann von 0,45 μ und schließlich von 0,22 μ.
4) Lyophilisation:
Diese Lösung kann gleichermaßen auch noch lyophilisiert werden.
F) Identifizierung-Kontrollen
Die Kontrollen werden im Verlauf des Herstellungsvorgangs durchgeführt, damit sichergestellt ist, daß
Verunreinigungen nicht vorhanden sind und daß die lytische Wirkung vorliegt; die Kontrollen erfolgen
durch Messung der optischen Dichte der Suspension.
Die Identifizierung der Antigene erfolgte mit Hilfe der Komplementbindungsreaktion (la technique de
deviation du complement) und mit Hilfe der Diffusionstechnik auf Gelose (Agar-Agar).
3) Toxikologische Untersuchung
Scharfe Giftigkeit
Scharfe Giftigkeit
Die scharfe Giftigkeit (toxicite aigüe) wurde an drei tierischen Arten untersucht: Mäusen, Ratten und
Hamstern.
Männliche Mäuse
Orale Eingabe
Venöse Einbringung
Subkutane Einbringung
Orale Eingabe
Venöse Einbringung
Subkutane Einbringung
Männliche Ratten
Orale Zuführung
Subkutane Zuführung
Orale Zuführung
Subkutane Zuführung
Männliche Hamster
Orale Zuführung
Orale Zuführung
= DL 50 = 258 mg/Kg (188-353)
= DL 50 = 102 mg/Kg (75,4-138
= DL 50 = 160 mg/Kg (122-210)
= DL 50 = 102 mg/Kg (75,4-138
= DL 50 = 160 mg/Kg (122-210)
= DL 50 = 680 mg/Kg (465-999)
= DL 50 = 275 mg/Kg (221-342)
= DL 50 = 275 mg/Kg (221-342)
= DL 50 = 204 mg/Kg (152-274)
4) Pharmakodynamische Untersuchung
A) Identifizierung der Antigene »in vitro«
A) Identifizierung der Antigene »in vitro«
Mit Hilfe der bei Kaninchen gewonnenen Seren, — indem man die bakteriellen erhitzten Suspensionen
venös zuführte, — wurde die Identifizierung der verschiedenen Antigene durch Reaktionen vorgenommen,
und zwar Niederschlagsreaktionen durch »Immunodiffusion« und mittels Komplementbindungsreaktion.
1) Immuno-Diffusionsreaktionen:
Die Tabelle IV faßt die gewonnenen Ergebnisse zusammen.
2) Komplementbindungsreaktion:
Für diese Reaktion wurde eine wäßrige Lösung verwendet, die die aktiven Prinzipien bei einer
Konzentration von 0,2% enthält Die Tabelle V zeigt die gewonnenen Ergebnisse.
55
B) Immunisierende Kraft
Die immunisierende Kraft »in vivo« ist untersucht worden mittels einer extrahierten Präparation eines to
Enderzeugnisses wie beispielsweise einer extrahierten Präparation eines Enderzeugnisses wie beispielsweise
einer Zahnpasta. Die antigene Lösung wurde Hauskaninchen durch Einspritzen unter die Haut, durch
Einbringung ins Zahnfleisch und durch Schleimhauteinbringung mit Hilfe einer Zerstäubungsanordnung
zugeführt Diese Zuführung erfolgte nach folgendem Schema:
1) Zuführung unter die Haut (voie intra dermique):
Injektionen von 1 ml insgesamt, und zwar an vier Stellen des Rückens des Kaninchens von jeweils 0,25 ml.
Injektionen von 1 ml insgesamt, und zwar an vier Stellen des Rückens des Kaninchens von jeweils 0,25 ml.
Drei Injektionen pro Woche, während jeweils drei Wochen, so daß sich eine Gesamtzahl von neun
Injektionen ergab.
Nach einer Ruhezeit von 18 Tagen erfolgte eine neue Serie von neun Injektionen.
Die Blutuntersuchungen wurden zu unterschiedlichen Zeiten vorgenommen, und zwar am Tage 0, am 26. Tag und am 63. Tag.
Die Blutuntersuchungen wurden zu unterschiedlichen Zeiten vorgenommen, und zwar am Tage 0, am 26. Tag und am 63. Tag.
2) Die Einbringung in das Zahnfleisch:
Es erfolgten Injektionen von 0,8 ml, und zwar an vier Zahnfleischstellen des Kaninchens von jeweils
0,2 ml. Der Rhythmus der Zuführungen des Medikaments und die Untersuchungsmethoden
waren die gleichen wie bei der Zuführung unter die Haut
3) Schleimhautzuführung:
Mit Hilfe eines Sprühgeräts, welches als Treibgas Stickstoff benutzte, wurden zweimal pro Tag und
während fünf Tage pro Woche 030 ml extrahierte Lösung zugeführt Diese Immunisierung setzte sich
acht Wochen lang fort Die Blutuntersuchungen wurden wie weiter vorn schon am Tage 0, am 26.
Tag und am 63. Tag durchgeführt
Die Untersuchung auf Antikörper erfolgte mit Hilfe von zwei Reaktionen:
12
IO
der Hämaglutinationstest und
die Komplementbindungsreaktion nach Kolmer
(deviation du complfement).
Die gewonnenen Ergebnisse lassen sich den Tabellen Vl und XI entnehmen. Der inverse Werte der
Verdünnungen ist in jeder Spalte angegeben worden entsprechend den drei Blutuntersuchungen am Tage 0,
am 26. und am 63. Tag.
C) Die Aktivität mit Bezug auf Karies und
experimentelle Parodontoseerkrankungen
Der für sämtliche Versuche durchgeführte Protokollablauf war wie folgt:
Verschiedene Mengen von Goldhamstern (AfMO) wurden nach der ursprünglicher. Technik von KEYES
behandelt, indem man die Tiere einer hyperglukiden Einwirkung unterwarf (regime hyperglucidique; regime
2000 von Keyes). Die Tiere wiesen Schädigungen oder Verletzungen auf, die nach dem zweiten Monat der
Einwirkung begannen. Am Ende des dritten Monats wurden die Tiere getötet und die sich auf den
Zahnbereich (Karies) und auf parodontoseartige Erkrankungen beziehenden Schädigungen wurden makroskopisch beobachtet und anschließend histologisch
untersucht.
Karies — eine Beurteilung kariöser Beschädigungen entsprechend dem Protokoll von Keyes; jo
parodontoseartige Beschädigungen = Arbeitsverfahren, welches von Mitchell und Keyes inspiriert
worden ist mit geringfügigen Modifikationen.
Nachdem vorhergehende Arbeiten in einem Laboratorium die heilende Rolle verschiedener antigener
Zusammensetzungen und Mischungen gezeigt haben, wurde eine Vergleichsuntersuchung durchgeführt unter
der Wirkung des Medikaments und von Natriumfluorid.
Es wurden sechs Gruppen untersucht, die sich zusammensetzten jeweils aus sechs männlichen Tieren
von 130 bis 140 g und sechs weiblichen Tieren von 150
bis 160 g. Diese Tiere wurden einer Hyperglukoseeinwirkung nach Keyes während dreier Monate, der
vergleichsweisen Einwirkung von Natriumfluorid und der von fluorierten Lysaten unterworfen, die in dem
Medikament vorliegender Erfindung vorhanden sind.
Die Zusammensetzung der unterschiedlichen Gruppen war wie folgt:
Gruppe Nr. 1: Vergleichstiere, normaler Einwirkung
unterworfen;
50
Gruppe Nr. 2: Vergleichstiere, einer Hyperkohlenhydrateinwirkung (Hyperglukoseeinwirkung) nach Keyes unterworfen;
Gruppe Nr. 3: Tiere, die einer Hyperglukoseeinwirkung nach Keyes unterworfen wurden
und mit einer Lösung von l°/oigem Natriumfluorid behandelt wurden, und zwar pro Tag durch Versprühung von
0,3 ml in der Mundhöhle;
Gruppe Nr. 4: Tiere, die der Einwirkung wie weiter
vorn erwähnt unterworfen wurden und mit dem fluorierten Lysat (NaF bei 1%) behandelt wurden, wobei eine Verstäubung von 03 ml pro Tag angewendet
wurde;
Gruppe Nr. 5: Tiere, die der Glukoseeinwirkung unterworfen wurden und mit Natriumfluorid
von 0,5% bei einer Verstäubung von 03 ml pro Tag behadelt wurden und
Gruppe Nr. 6: Tiere, die der Glukoseeinwirkung unterworfen sowie mit dem fluorierten Lysat
(lysat fluoro, NaF mit 0,5%) behandelt wurden; es erfolgten Verstäubungen von
0,3 ml pro Tag.
Ergebnisse
A) Der Effekt auf Karies
Die in der Fi g. 19 angegebenen Resultate zeigen die
Einwirkung auf die Anzahl der !Caries, bewertet nach
dem Index von Keyes.
282
Die statistische Analyse der Resultate nach FISCHER, die den Vergleich der Analysen der unterschiedlichen Mittelwerte erlaubt (la comparaison des
variances de diffferentes moyennes), zeigt, daß
die Gruppe Nr. 1 erheblich unterschiedlich zur
die Gruppe Nr. 4 und Nr. 6 mit Bezug auf die
sind (p< 0,05) (p< 0,001).
Unter den Gruppen 4 und 6 besteht ein erheblicher Unterschied (p<
0,05).
Die in F i g. 20 angegebenen Ergebnisse sind bewertet mittels des Parodontose-Index nach der allgemeinen
Formel:
12 (Anzahl der Zähne)
Die nach dem Verfahren von Student angewendete statistische Analyse zeigt, daß b5
die Gruppe Nr. 1 zur Gruppe Nr. 2 erheblich unterschiedlich ist (p
< 0,001),
die Gruppe Nr. 6 mit Bezug zur Gruppe Nr. 2 erheblich unterschiedlich ist (p
< 0,001), desgleichen ist die Gruppe Nr. 6 erheblich unterschiedlich zu den Gruppen. Nr. 3,4 und 5 (p
< 0,05).
Es ergibt sich keinerlei Unterschied zur Gruppe Nr. 1 (bezüglich der Gruppe Nr. 6).
Die Gruppe Nr. 4 weist einen erheblichen Unterschied zur Gruppe Nr. 2 auf (p<0,05), diese ist
jedoch an der Bedeutungsgrenze bei der Gruppe Nr. 5;
die Gruppe Nr. 5 ist nicht wesentlich unterschiedlich zur Gruppe Nr. 2.
Diese Untersuchung zeigt sehr genau, daß nach dem
erfindungsgemäßen Verfahren entsprechend vorliegender Erfindung hergestelltes fluoriertes Lysat eine
gegenüber einer einfachen Lösung von NaF erheblich stärkere Kraft aufweist
Diese Wirkung läßt sich feststellen sowohl mit Bezug auf die karieshemmende Wirkung als auch mit Bezug
auf Parodontosekrankheiten.
5) Pharmazeutische Formen
Das Medikament kann in folgender Form dargeboten werden:
pastenartiges oder flüssiges Zahnputzmittel,
Kaugummi
und sonstige Erscheinungsformen.
Als Ausführungsbeispiele seien die folgenden Formeln angegeben:
Tabletten:
fluorisierte Lysate 0,001
lösendes Mittel (Excipient) q.s.p. eine Tablette
Lösendes Mittel (Excipient):
Lactose
Xylitol
Polyvinylpyrrolidon
Natriumsaccharinat
Magnesiumstearat
Precirol
Zitronensäure
Zitronenaroma
10
15
20
25
30
35
Spray:
fluorierte Lysate 0,200 g
lösendes Mittel (Excipient) 100 ml 40
Glyzerin
Menthol
Zahnpasta:
fluorierte Lysate 20 mg 50
lösendes Mittel (Excipient) q.s.p. 100 g
Glyzerin
Sorbitol
Aerosil
Diese verschiedenen Formeln können darüber hinaus 65
auch noch Natriumfluorid in ausreichender Menge enthalten, um eine therapeutische Dosis an Fluor zu
vermitteln.
6) Klinische Untersuchung
Das Medikament wird beim Menschen verwendet, und zwar zur Vorsorge oder zur Heilung gegenüber
stomatologischen Krankheiten. Das Medikament wird in der Form von im Munde zerfallenden Tabletten
verwendet, deren Zusammensetzung im vorhergehenden Absatz 5 angegeben worden ist Es wurden zehn
verschiedene Krankheiten im Mund aufweisende Kranke mit 6 bis 8 Tabletten pro Tag während einer
Dauer von 6 bis 15 Tagen behandelt
eine schnelle Wirkung auf schmerzhafte Erscheinungen,
eine entzündungshemmende Wirkung, die innerhalb 48 Stunden eine Verbesserung klinischer
Anzeichen bewirkt, und zwar das Verschwinden von spontanen Zahnfleischbeeinträchtigungen
(gingivorragies spontan6es).
die Verringerung und häufig bei Behandlungsende das Verschwinden von provozierten Zahnfleischbeeinträch'igmigen,
die Vernngerung von Oedemen,
das Verschwinden von Geschwüren,
eine anti-infektiöse Wirkung in den Fällen von Parodontitis,
die Verringerung oder Unterdrückung von Eiterungen,
ein Verschwinden von Mundgeruch.
Frau B.L.., Büroangestellte, 32 Jahre.
Gesundheitszustand gut, im 5. Monat schwanger.
Schwere Zahnfleischentzündung mit bedeutender Hyperplasie der Zwischenzahn-Papillen. Hautröte,
spontane und provozierte Zahnfleischbeeinträchtigungen, Schmerzen, keine Mobilität.
Verordnung von 6 Tabletten pro Tag während 15 Tage (die Tabletten sind zehnfach mit Antigen angereichert).
Es verschwinden die schmerzhaften Phänomene, und es verringern sich sehr schnell die Symptome insbesondere
der Hyperplasie und der Zahnfleischbeeinträchtigung (gingivorragies).
Sehr gute Ergebnisse, insbesondere wenn man dem Umstand Rechnung trägt, daß die schwere Zahnfleischentzündung sehr schwierig mit den lokalen
Behandlungen zurückgeht.
Herr G.C..., Künstler, 29 Jahre.
Sehr guter Gesundheitszustand.
Komplexe Parodontitis mit erheblicher Monoalveolyse auf dem Niveau von 21, die eine Migration durchgeführt
hat.
Tiefe parodontale Taschen, Suppuration, Zahnfleischbeeinträchtigung (gingivorragies), Beweglichkeit hauptsächlich von 21, kaum Schmerzen.
6 Tabletten pro Tag während 15 Tagen (die Tabletten sind zehnfach mit Antigen angereichert).
Es ergibt sich eine Verringerung der Entzündung und der Suppuration sowie der Beweglichkeit.
Gutes Resultat, welches sich am Ende von zwei Monaten zu halten schien.
Herr M.V..., Büroangestellter, 28 Jahre.
Guter Allgemeinzustand.
Chronische eewöhnliche Parodontitis.
Zahnfleisch kaum rötlich und entzündet, aber oedemisch. Nicht sehr tiefe parodontaie Taschen, Gefühl von
Zahnfleischwunden. Keine Mobilität 6 Tabletten pro Tag während 10 Tagen (Tabletten sind
mit Antigen zehnfach angereichert).
Verschwinden der Schmerzgefühle, außerordentlich starke Verringerung der Zahnfleischoedeme.
Fräulein H.C.., Büroangestellte, 21 Jahre.
Guter Allgemeinzustand.
10
ist Auf der linken Seite geschwüriges Zahnfleisch,
sponuuie Zahnfleischbeeinträchtigung (gingivorragies),
sehr starke Schmerzen.
8 Tabletten pro Tag während 6 Tage (die Tabletten sind
mit Antigen zehnfach angereichert).
gesamten Symptomlage sowohl vom Gesichtspunkt der
und der Geschwürbildung.
D. O. (optische Dichte) X 100 der Mikroben enthaltenden Suspension in Gegenwart von
1% NaF.
Zeit | Zeit | Zeit | Zeit | |
OStd. | 5 Tage | 8 Tage | 10 Tage | |
Staphylocoque dore S 108 | 90 | 26 | 22 | 21 |
Streptococcus gr. A S 107 | 105 | 57 | 49 | 49 |
Streptococcus gr. D S 19 | 80 | 14 | 6 | 6 |
Streptococcus gr. H S 218 | 106 | 77 | 72 | 72 |
Streptococcus Salivarius S 174 | 100 | 70 | 64 | 61 |
Neisseria Perflava S 103 | Ul | 35 | 32 | 30 |
Lactobacillus Acidophilus S 210 | 98 | 30 | 25 | 25 |
Lactobacillus Lactis S 178 | 115 | 68 | 63 | 62 |
Proteus Vulgaris S 28 | 100 | 48 | 47 | 47 |
Pyoxyanique S 76 | 109 | 20 | 18 | 19 |
Escherichia CoIi 7 bis | 110 | 30 | 29 | 27 |
Fusiformis Fusiformis S 220 | 103 | 54 | 52 | 53 |
Candida Albicans | 106 | 64 | 58 | 59 |
Escherichia | 2 | L. Acidophilus | 2 | Streptocoque | 2 | |
CoIi | 58,6 | 55,5 | Faecalis | 28 | ||
1 | 4 | 1 | 7,7 | 1 | 4,8 | |
Proteine | 47,2 | 2,7 | 45,7 | 4,3 | 17,2 | 4,9 |
Pentose | 18,2 | 26,9 | 27,2 | 29,9 | 16,6 | 46,1 |
Methylpentose | 5,8 | 16,6 | 5,5 | 25,5 | 11,3 | 22,5 |
Hexose | 0,7 | 0,8 | 17,3 | 1,7 | 10,7 | 7,7 |
Polysaccharide | 33,2 | 31,7 | 43 | |||
Osamine | 2,1 | 0 | 3,3 | |||
(1) Lyse mit Natriumfluorid | ||||||
(2) Lyse mit Glykokoll | ||||||
17 | Tabelle IU | 27 27 236 | Tabelle IV | S 107 | 18 | 0.62 | 14,28 g | 8(C) | Optimaler pH-Wert erhalten durch eine Phosphatpufferung (tampon phosphate) |
q.s.p. 1000 ml |
Mikroorganismen | Ausfäilreaktionen | S 19 | 0.63 | pH 8 Tampon C | ||||||
Streptococcus gr. A 107 | Anzahl/ ml | S 218 | D. O. Suspension (opt Dichte) Verdünnung 1/5 D. O. (Jo) D. O. (J7) opt Dichte opt Dichte |
0.51 | 3,64 g | pH 6 Tampon A | ||||
Streptococcus Salivarius 174 | l.lO9 | Antistreptococcus | S 325 | 0.40 | 1000 ml | pH 7 Tampon B | ||||
Streptococcus gr H 218 | 100.106 | Antistreptococcus | S 174 | 0.10 | pH 7 Tampon B | Antigen-Lösung Konz. 50fach |
||||
Streptococcus Mitis 325 | 100 X 10' | Antistreptococcus | S 108 | 0.80 | pH 6 Tampon A | 1 arc | ||||
Streptococcus gr D 19 | 10 X 10' | Antistreptococcus | S 210 | 0.09 | pH 8 Tampon C | 2 arcs | ||||
Streptococcus Mutans 428 | IXlO9 | Antistreptococcus | S 191 | 0.15 | pH 6 Tampon A | 2 arcs | ||||
Staphylococcus Aureus 108 | 10 X 10' | Anti Micrococcus pyogenes .. | S 135 | 0.50 | pH 6 Tampon A | 2 arcs | ||||
Lactobacillus Acidophilus 210 | 100 X 10' | Anti Lactobacillus Acidophilus | S 323 | 0.10 | pH 6 Tampon A | 2 arcs | ||||
Lactobacillus Helveticus 135 | 10 X 10' | Anti Lactobacillus Fermentatum | S 221 | 0.50 | pH 6 Tampon A | 2 arcs | ||||
Lactobacillus Fermentatum 191 | 1X10' | Anti Lactobacillus Helveticus . | S 103 | 0.10 | pH 7 Tampon B | 1 arc | ||||
Actinomyces Odontolyticus 323 | 10 X 10' | Anti Actinomyces Odontolyticus | S 7 | 0.37 | pH 7 Tampon C | 2 arcs | ||||
Neisseria Perflava 103 | 1X10' | Anti Fusiformis Fusiformis . .. | S 119 | 0.65 | pH 8 Tampon C | 2 arcs | ||||
Escherichia CoIi 7 | 100 X 10' | Anti Neisseria Perflava | 0.42 | pH 6 Tampon A | 2 arcs | |||||
Candida Albicans 119 | 100 X 109 | Anti Escherichia CoIi | LlO | Tampon pH | pH 8 Tampon C | 2 arcs | ||||
Fusiformis Fusiforrais 221 | 10 X 10' | Anti Candida Albicans | 1.06 | 1 arc | ||||||
Tzmpon pH 6 (A) Tampon | 1 XlO9 | 1.07 | monokalihaltiges Phosphat 0,523 g | 1 arc | ||||||
pH 7 (B) | .00 | bikalihaltiges Phosphat 16,73 g | 2 arcs | |||||||
monokalihaltiges Phosphat 9 g Disodisches Phosphat | 1.05 | destilliertes Wasser | ||||||||
bikalihaltiges Phosphat 1,5 g (Phosphate disodique) | 1.16 | |||||||||
destilliertes Wasser q.s.p. 1000 ml monokalihaltiges Phosphat | .18 | |||||||||
destilliertes Wasser q.s.p. | 1.12 | |||||||||
1.04 | Antigen-Lösung Konz. lOfach |
|||||||||
.05 | 1 arc | |||||||||
.06 | 2 arcs | |||||||||
.15 | 1 arc | |||||||||
1.16 | 2 arcs | |||||||||
1.15 | 2 arcs | |||||||||
1.12 | 2 arcs | |||||||||
1 arc | ||||||||||
2 arcs | ||||||||||
2 arcs | ||||||||||
1 arc | ||||||||||
2 arcs | ||||||||||
1 arc | ||||||||||
1 arc | ||||||||||
1 arc | ||||||||||
20
Vergleichslösung, enthaltend 0,2% NaF + PO4
Lösung IRS
zu
0,2%
Anti Lactobacillus Acidophilus . S 210
Anti Lactobacillus Fermentatum . S 191
Anti Lactobacillus Helveticus .. S 135
Anti Actinomyces odontolyticus S 323
O O O O
O O O O O O
O O O O
Nr. | 1 |
Neisseria
Perflava |
Escheri
chia CoIi |
Lacto
bacillus Acido philus |
Lacto
bacillus Fermen- tatum |
Strepto
coccus grA |
Strepto
coccus grD |
Staphylo
coccus Aureus |
Fusiformis
fusiformis |
|
Nr. | 2 | 103 | 7 | 210 | 191 | 107 | 19 | 108 | 221 | |
Kaninchen | Nr. | 3 | 14 1 | 2 4 16 | 1 1 1 | 1 2 1 | 1 2 1 | 222 | 88 4 | 1 1 2 |
Kaninchen | Nr. | 4 | 242 | 4 4 16 | 1 20 | 02 1 | 0 1 1 | 242 | 22 1 | 1 1 2 |
Kaninchen | Nr. | 5 | 1 22 | 2 2 32 | 1 1 1 | 1 1 0 | 02 1 | 448 | 44 2 | 224 |
Kaninchen | Nr. | 6 | 02 1 | 4 8 32 | 1 1 I | 000 | 02 1 | 1 22 | 24 2 | 1 12 |
Kaninchen | Nr. | 7 | 1 44 | 8 8 (5 | 001 | 1 1 0 | 0 1 1 | 224 | 24 8 | 1 14 |
Kaninchen | 1 2 1 | 2 4 32 | 1 20 | 1 20 | 1 22 | 442 | 4 16 8 | 1 1 2 | ||
Kaninchen | ||||||||||
Neisseria | Escheri | Lacto | Lacto | Strepto | Strepto | Staphylo | Fusiformis |
Perflava | chia CoIi | bacillus | bacillus | coccus | coccus | coccus | Fusiformis |
Acido | Fermen | gr A | grD | Aureus | |||
philus | tatum | ||||||
103 | 7 | 210 | 107 | 19 | 108 | 221 |
Kaninchen Nr. 1 242 44 128 111 111 188 242 244
Kaninchen Nr. 2 144 12 128 010 011 044 022 244
Kaninchen Nr. 3 222 12 128 110 000 244 121 244
Kaninchen Nr. 4 242 4864 222 121 8 16 8 142 488
Kaninchen Nr. 5 224 11128 111 000 144 001 144
Kaninchen Nr. 6 188 24 512 011 011 142 024 088
Kaninchen Nr. 7 24 22 24 12 24 48 48
Neisseria | Escheri- | Lacto | Lacto | Strepto | Strepto | Staphylo | Fusiformis |
Perflava | chia CoIi | bacillus | bacillus | coccus | coccus | coccus | Fusiformis |
Acido | Fermen- | grA | grD | Aureus | |||
philus | tatum | ||||||
103 | 7 | 210 | 191 | 107 | 19 | 108 | 221 |
Kaninchen Nr. 6 222 222 111 001 011 224 2416 111 Kaninchen Nr. 7
Komplementbindungsreaktion
Beibringung durch Einspritzen in die Haut
Nr. | 1 |
Neisseria
Perflava |
8 | Escheri- chia CoIi |
Lacto bacillus Acido philus |
Lacto bacillus Fermen tatum |
Strepto coccus grA |
Strepto coccus grD |
Staphylo
coccus Aureus |
Fusiformis Fusiformis |
|
Nr. | 2 | 103 | 8 | 7 | 210 | 191 | 107 | 19 | 108 | 221 | |
Kaninchen | Nr. | 3 | 8 8 | 4 | 244 | 044 | 044 | 0 1 0 | 042 | 2 8 4 | 0 10 |
Kaninchen | Nr. | 4 | 4 4 | 4 | 048 | 022 | 044 | 000 | 01 2 | 0 8 8 | 0 10 |
Kaninchen | Nr. | 5 | 8 4 | 8 | 1 42 | 01 2 | 042 | 000 | 0 1 1 | 2 8 4 | 000 |
Kaninchen | Nr. | 6 | 8 4 | 16 | 042 | 022 | 024 | 000 | 022 | 2 8 4 | 010 |
Kaninchen | Nr. | 7 | 4 8 | 242 | 022 | 044 | 000 | 01 1 | 2 8 16 | 0 10 | |
Kaninchen | 8 16 | 1 84 | 044 | 084 | 000 | 044 | 2 16 24 | 002 | |||
Kaninchen | |||||||||||
Neisseria | Escheri- | Lacto | Lacto | Strepto | Strepto | Staphylo | Fusiformis |
Perflava | chia CoIi | bacillus | bacillus | coccus | coccus | coccus | Fusiformis |
Acido | Fennen- | grA | grD | Aureus | |||
philus | tatum | ||||||
103 | 7 | 210 | 191 | 107 | 19 | 108 | 221 |
23
Tabelle XI
Tabelle XI
Komplementbindungsreaktion
Beibringung über das Zahnfleisch
Beibringung über das Zahnfleisch
24
Neisserea | Escheri- | Lacto | Lacto | Strepto | Strepto | Staphylo | Fusiformis |
Perflava | chia CoIi | bacillus | bacillus | coccus | coccus | coccus | Fusiformis |
Acido | Fermen- | grA | grD | Aureus | |||
philus | tatum | ||||||
103 | 7 | 210 | 191 | 107 | 19 | 108 | 221 |
Kaninchen Nr. 1 0 2 2 0 0 1
Kaninchen Nr. 2 0 2 2 0 12
Kaninchen Nr. 4 8 2 2 112
Kaninchen Nr. 6 4 4 2 0 11 Kaninchen Nr. 7
000 000 000 000 00 1 000
001 000 001 00 1 001 000
000 000 000 010 000 000
001 000 000 000 001 000
000 001 000 000 000 001
Hierzu S Blatt Zeichnungen
Claims (1)
1. Verfahren zum Herstellen von Lösungen filtrierter Lysate basierend auf Kulturen von
Mikroorganismen, welche bei der Bildung von karieserregendem Zahnbelag auftreten, dadurch
gekennzeichnet, daß man als Mikroorganismen Bakterien aus der nachstehend aufgeführten
Gruppe:
Applications Claiming Priority (1)
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---|---|---|---|
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Family Applications (1)
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8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |