DE1767831B1 - Peroral zu verabreichendes Antidiarrhoikum - Google Patents
Peroral zu verabreichendes AntidiarrhoikumInfo
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Description
Die vorliegende Erfindung betrifft ein peroral zu verabreichendes Antidiarrhoikum, das dadurch gekennzeichnet
ist, daß es als aktiven Bestandteil ein in Wasser unlösliches Polymerisat von Vinylpyrrolidon,
das durch Polymerisation in alkalischem Medium erhalten wurde und eine verbrückte Struktur besitzt,
oder ein in Wasser unlösliches Mischpolymerisat von Vinylpyrrolidon und einem substituierten oder unsubstituierten
Vinylmonomeren enthält.
Das Polyvinylpyrrolidon liegt in Form eines kastanienbraunen
hellen, in Wasser, in organischen Lösungsmitteln, starken Mineralien und Alkalien unlöslichen
Pulvers vor.
Das erfindungsgemäße Antidiarrhoikum dient zur Behandlung von Diarrhöen infektiösen oder chronischen
Ursprungs.
Wie bereits oben angegeben, kann der aktive Bestandteil des erfindungsgemäßen neuen Antidiarrhoikums
entweder allein oder in Verbindung mit anderen aktiven Bestandteilen, entweder Antibiotika, wie z. B.
Framycetinsulfat, Paromomycinsulfat, Kanamycinsulfat, Gentamycinsulfat, Neomycinsulfat, oder mit
Intestinalantiseptica, wie S-Chlor-T-jod-S-oxychinolin,
Benzonaphthol, Sulfanilamidothiazol - formaldehyd und Hexamethylentetramin, oder Vitaminen, wie z. B.
Pyridoxin, Biotin oder Pyridoxal, vorliegen.
Das erfindungsgemäße Antidiarrhoikum kann zur Behandlung von Diarrhöen infektiösen oder chronischen
Ursprungs, die durch Infektionen, beispielsweise durch Lebensmittelvergiftungen, Diätfehler oder Mißbrauch
von Abführmitteln oder durch Krankheiten extraintestinalen Ursprungs, und insbesondere Diarrhöen
als Folge von Behandlungen mit Antibiotika hervorgerufen werden, verwendet werden.
Es ruft keine Sekundärstörungen hervor, wie beispielsweise Verstopfung, eine häufige Erscheinung bei
der Behandlung mit anderen Antidiorrhoika.
Außerdem besitzt es den Vorteil, daß es praktisch nicht toxisch ist.
Das neue Antidiarrhoikum wird auf oralem Wege angewendet. Es kann in Form von Tabletten, Kapseln,
aromatisiertem Pulver, gebrauchsfertigen Suspensionen, Päckchen und aromatisierten Granulaten vorliegen.
. Die nützliche Dosierung liegt bei 2 g pro Einnahme zwei- bis dreimal pro Tag beim Erwachsenen im Falle
der oralen Verabreichung.
Die pharmazeutischen Formen, wie beispielsweise Tabletten, Kapseln, aromatisiertes Pulver, gebrauchsfertige
Suspensionen, Päckchen und aromatisierte Granulate werden nach üblichen Verfahren hergestellt.
Im folgenden sind einige Herstellungsbeispiele für pharmazeutische Formulierungen beschrieben.
B ei s pi el 1
Aromatisiertes Granulat in Form einer Päckchen-Dosis
Polyvinylpyrrolidon 4 g
Zitronensäure 0,20 g
Äthylenoxyd/Propylenglykol-
Kondensationsprodukt .... 0,030 g
Natrium-cyclohexylsulfamat 0,024 g
Natrium-saccharinat 0,012 g
Aromafeststoffe 1
Aromaflüssigkeiten J υ>1 s
Gestoßener Zucker .... ausreichende Menge
zum Auffüllen auf 20 g Man mischt trocken das Polyvinylpyrrolidon, die
Zitronensäure, das Äthylenoxyd/Propylenglykol-Kondensationsprodukt,
die synthetischen Süßstoffe, die pulverige Fraktion der Aromastoffe und den Zucker.
Man löst die flüssige Fraktion der Aromastoffe in 80%igem Alkohol und zerstäubt diese Lösung auf die
pulverförmige Mischung. Man trocknet in einem Trockenschrank, siebt und verteilt in Päckchen von
g.
.Beispiel 2 Komplexgranulat in Päckchen-Dosis
Polyvinylpyrrolidon 4 g
Pyridoxalhydrochlorid Ig
Biotin 0,004 g
Zitronensäure 0,20 g
Äthylenoxyd/Propylenglykol-
Kondensationsprodukt 0,030 g
Natrium-cyclohexylsulfamat ...... 0,024 g
Natrium-saccharinat 0,012 g
Aromafeststoffe \ nni4
Aromaflüssigkeiten J ' g
Gestoßener Zucker
ausreichende Menge zum Auffüllen auf 20 g
Die Herstellung des Komplexgranulats ist die gleiche wie die des oben angegebenen einfachen
Granulats. Das Granulat wird in Päckchen von 10 g verteilt.
Beispiel 3 Aromatisiertes Pulver in Päckchen
Polyvinylpyrrolidon 6 g
Ananasaroma 0,040 g
Vanillearoma 0,200 g
Mikrokristalline Cellulose 0,300 g
Gestoßener Zucker 3,460 g
Die Herstellung erfolgt durch Mischen der Bestandteile, um ein aromatisiertes Pulver zu erhalten, das
in Päckchen-Dosen von 5 g vorliegt.
Beispiel 4
Granulat (in Verbindung mit einem Antibiotikum)
Granulat (in Verbindung mit einem Antibiotikum)
Polyvinylpyrrolidon :.. 4 g
Framycetinsulfat 0,300 g
Natrium-saccharinat 0,016 g
Sucaryl 0,28 g
Äthylenoxyd/Propylenglykol-
Kondensationsprodukt 0,180 g
Zitronensäure 0,200 g
Aromafeststoffe 0,120 g
Chinolin Gelb 0,006 g
Gestoßener Zucker .... ausreichende Menge
zum Auffüllen auf 10 g
Die Herstellung des Granulats ist die gleiche wie die unter 1 beschriebene. Das Granulat wird in Päckchen-Dosen
von 5 g verteilt.
Beispiel 5
Granulat (in Verbindung mit einem Antisepticum)
Granulat (in Verbindung mit einem Antisepticum)
Polyvinylpyrrolidon 4 g
5-Chlor-7-jod-8-oxychinolin 0,500 g
Natrium-saccharinat 0,016 g
Sucaryl 0,028 g
Äthylenoxyd/Propylenglykol-
Kondensationsprodukt 0,180 g
Zitronensäure 0,200 g
Aromafeststoffe 0,120 g
Chinolin Gelb 0,006 g
Gestoßener Zucker .... ausreichende Menge
zum Auffüllen auf 10 g
Die Herstellung des Granulats ist die gleiche wie die im Beispiel 1 beschriebene. Dieses wird in Päckchen-Dosen
von 5 g verteilt.
Pharmakologische Untersuchung
Dabei wurden folgende Substanzen untersucht:
Dabei wurden folgende Substanzen untersucht:
a) Substanz I = das erfindungsgemäß verwendete
Polyvinylpyrrolidon, das in Form eines kastanienbraunen hellen, in Wasser und in organischen
Lösungsmitteln, starken Mineralsäuren und Alkalien unlöslichen Pulvers vorliegt,
b) Substanz II = ein in der USA.-Patentschrift 3 224 941 beschriebenes Maleinsäureanhydridpolymerisat,
c) Substanz III = ein Mischpolymerisat von Methylvinyläther und Maleinsäureanhydrid.
A. Adsorptionsaktivität in vitro
Es wurde die Adsorptionsaktivität gegenüber verschiedenen Farbstoffen bestimmt. Die Substanz I
wurde mit der Substanz II, mit der Substanz III und mit Pflanzenkohle verglichen. Als Indikatoren wurden
verwendet: ein Indikatorpapier von Merck, pH = 0,5 bis 5, Methylenblau und Bromphenolblau.
1. Wirkung auf das Indikatorpapier
Indikatorstreifen werden in 20 ecm Wasser in Suspension gebracht. Nach 30minutiger Berührung
erhält man eine blaue Lösung, zu der man 100 mg des zu untersuchenden Produkts zufügt, und läßt
4 Stunden lang stehen.
Die Substanz I bildet einen dunkelblauen Niederschlag, und der pH-Wert der Lösung beträgt 6,5.
Die Substanz II bildet einen sehr blassen Niederschlag, und der pH-Wert der klaren, grünen Lösung
beträgt 3,5.
Die Substanz III bildet eine viskose Mischung. Der pH-Wert des Milieus beträgt 2,5.
Die Substanz I hat keine Wirkung auf den pH-Wert, ergibt jedoch einen Niederschlag und quillt leicht auf.
Die Substanz II ergibt eine Masse, die aufquillt, und verändert deutlich den pH-Wert. Die Substanz III
bildet eine kolloidale Lösung mit einem ebenfalls sehr verschiedenen pH-Wert.
2. Wirkung auf Methylenblau
Man verwendet eine wäßrige Lösung von 50 y/cem
Methylenblau mit verschiedenen pH-Werten. Zu 20 ecm Lösung jedes pH-Wertes gibt man 200 mg
des zu untersuchenden Produkts zu, rührt 30 Minuten lang, filtriert und bestimmt die Farbe des Filtrats, der
Niederschläge und die pH-Werte.
Produkte
Vergleich
Substanz I
Pflanzenkohle
Substanz II
Substanz III
Substanz I
Pflanzenkohle
Substanz II
Substanz III
pH-Wert
4,8 5,2 5,2 4,6 2,5
Farbe der Lösung
blau
leicht blau entfärbt entfärbt Gelbildung
Produkte | pH-Wert | Farbe der Lösung |
Vergleich 15 Substanz I Pflanzenkohle Substanz II Substanz III |
7 .,6 6 5 2,5 |
blau blau grün leicht blau Gelbildung |
Produkte | pH-Wert | Farbe der Lösung |
Vergleich | 8,4 | blau |
25 Substanz I | 7,3 | blau |
Pflanzenkohle | 7,5 | grün |
Substanz II | 5 | leicht blau |
Substanz III | 2,5 | Gelbildung |
3. Wirkung auf Bromphenolblau
Bromphenolblau wird entweder in einer wäßrigen Lösung mit 50y/ccm bei verschiedenen pH-Werten
oder in einem Oxoid-Milieu Nr. 2 und bei einem pH-Wert von 7,3 verwendet.
a) Wäßrige Lösung
55
Produkte | pH-Wert | Farbe der Lösung |
Vergleich | 4,8 | violett |
Substanz I | 5,5 | leicht violett |
Pflanzenkohle | 5,5 | violett |
Substanz II | 4,5 | dunkelgelb |
Substanz III | 2,5 | Bildung eines |
gefärbten Gels | ||
Produkte | pH-Wert | Farbe der Lösung |
Vergleich | 7 | violett |
Substanz I | 6,5 | leicht violett |
Pflanzenkohle | 6,5 | violett |
Substanz II | 5 | leicht violett |
Substanz III | 3 | Gelbildung |
Produkte | pH-Wert | Farbe der Lösung |
Vergleich | 8,4 | violett |
Substanz I | 7,5 | leicht violett |
Pflanzenkohle | 7,5 | violett |
Substanz II | 5 | leicht violett |
Substanz III | 2,5 | Gelbildung |
Produkte | pH-Wert | Farbe der Lösung |
Vergleich | >12 | violett |
Substanz I | 12 | leicht -violett |
Pflanzenkohle | 12 | violett |
Substanz II | nidit | Gelbildung |
meßbar | ||
Substanz III | 6,5 | dunkelviolette |
viskose | ||
Flüssigkeit |
b) In einem Oxoid-Milieu Nr, 2 bei einem
pH-Wert von 7,3
pH-Wert von 7,3
Produkte | pH-Wert | Farbe der Lösung |
Vergleich | 7,3 | violett |
Substanz I | 7 | leicht violett |
Pflanzenkohle | 7,3· | violett |
Substanz II | 4,6 | schlägt um |
nach Purpur | ||
Substanz III | 2,5 | schlägt um nach |
Purpur unter | ||
Bildung eines | ||
Gels |
B. Aktivität in vivo Die erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden
Tabelle I zusammengestellt.
Erklärung:
L = Flüssigkeit.
V = Wirkung auf das Schiingenvolumen.
R = Entzündungsreaktion.
30
Aus den Versuchen unter 2 und 3 geht hervor, daß die Substanz I, d. h. Polyvinylpyrrolidon, eine deutliehe
adsorbierende Wirkung besitzt und praktisch keinen Einfluß auf den pH-Wert hat, während die
Substanz II und die Substanz III den pH-Wert deutlich
senken.
40
1. Wirkung der Substanz I auf eine abgebundene Darmschlinge einer jungen Ratte, die der Einwirkung
eines pathogenen Colibazillus unterworfen wird
Die 80 g wiegenden Tiere werden 24 Stunden vor dem Versuch einer Wasserdiät unterworfen und die
folgenden 24 Stunden bei dieser Diät gehalten. Nach der Anästhesie mit Äther und einer Laparotomie
bindet man eine Darmschlinge auf einer Länge von 7 cm ab. Anschließend injiziert man in die abgebundene
Schlinge 0,5 ecm einer Kultur von Escherichia CoIi (Stamm 65/56 — Typ 026 B 6, isoliert bei einer infantilen
Gastroenteritis) in Peptonwasser bei einem pH-Wert von 8,4.
Die Tiere erhalten das zu untersuchende Produkt in Dosen von 10 mg und 15 mg und 0,5 ecm der
pathogenen Kultur, nachdem die Mischung 2 Stunden lang in Kontakt gelassen war. Die Vergleichstiere
erhalten nur 0,5 ecm der Kultur. 24 Stunden nach dem Eingriff werden die Tiere getötet. Man bestimmt
die Volumenvergrößerung der abgebundenen Schlinge (V), das Vorhandensein von Flüssigkeit in
der Schlinge (L) und die Entzündungsreaktion (R) (das mehr oder weniger hämorrhagische Aussehen des
Darms). Die Bewertung erfolgt subjektiv mit Werten von 0 bis 4+. .
Versuchsgruppen | Nr.de Tiere |
Versuchsergebnis in + |
Beobachtungen |
Die Vergleichs tiere haben kein Injektion erhalten |
1 | V - L - R- |
|
2 | V- | ||
L - | |||
R- | |||
Die Vergleichs tiere haben 0,5 ecm der pathogenen Kultur erhalten |
3 4 |
V+ + + +
L + + + + R+ + V+ + + + L + + + + |
harter Bauch harter Bauch |
R+ + | |||
5 |
V + + + +
L + + + + |
harter Bauch |
|
R+ + | |||
6 |
V+ + +
L + + + |
harter Bauch |
|
R + + + | |||
7 |
V+ + +
L + + + |
harter Bauch |
|
R + + + + | |||
Die Tiere haben 15 mg der Substanz I + 0,5 ecm Kultur erhalten |
8 9 |
V + L + R- V + L + |
weicher Bauch weicher Bauch |
R- | |||
10 | V + L + |
weicher Bauch |
|
R - | |||
Die Tiere haben 10 mg der Substanz I + 0,5 ecm Kultur erhalten |
11 12 |
V ± L ± R - V- - L- |
weicher Bauch weicher Bauch |
R- |
In der Reihe der Tiere, die nur 0,5 ecm pathogene Kultur erhalten haben, sind in der 12. Stunde 3 von
5 Tieren tot. Die beiden übrigen Ratten zeigen einen deutlichen Zustand der völligen Erschöpfung.
Dieser Versuch zeigt die günstige Wirkung der Substanz I, nämlich Polyvinylpyrrolidon, dessen Adsorption
von einem »Aufquellungs«-Phänomen begleitet ist, wodurch es möglich ist, die löslichen Toxine
zu entziehen. Andererseits stellt man fest, daß das zu untersuchende Produkt eine sehr deutliche »Schutz«-
Wirkung besitzt.
2. Wirkung der Substanz I auf die abgebundene Darmschlinge einer männlichen Ratte von 300 g, die der
Einwirkung eines enterotoxischen Staphylokokkus unterworfen wird
Man arbeitet auf die gleiche Weise wie im vorausgegangenen Versuch, die Anästhesie wird durch intramuskuläre
Injektion von Natrium-äthylmethylbutylbarbiturat durchgeführt. Man verwendet einen Stamm
von hämolytischem enterotoxischem Staphylokokkus aureus (E 58), der bei einer Nahrungsmittelvergiftung
isoliert und auf einem Oxoidmilieu Nr. 2 mit einem pH-Wert von 7,3 kultiviert wurde.
Das zu untersuchende Produkt wird zu dem Kulturmilieu zugegeben und entweder sofort oder nach
15minutigem oder nach lTzStündigem Kontakt verwendet.
Die Bewertung ist die gleiche wie in dem vorausgegangenen Versuch.
c) Die Tiere haben 15 mg der Substanz I und 0,5 ecm
steriles Oxoidmilieu Nr. 2 erhalten
5 | Nr. | Tie | Anwendungsart | Versuchs ergebnisse |
7 | sofort hergestellte Mischung |
V - JL/ ~~~ R- |
||
IO | 8 | sofort hergestellte Mischung |
V- L - R - |
|
■5 | 9 | Kontakt | V - X-I ~~~ R- |
|
10 | Kontakt | V- L - R- |
||
;re Gewicht |
||||
310 g | ||||
290 g | ||||
320 g | ||||
310 g |
25
a) Die Vergleichstiere haben keine Injektion
in die Darmschlinge erhalten
in die Darmschlinge erhalten
Tiere
Nr.
Gewicht
300
320 g
330 g
Versuchsergebnisse
V -
R -
V L R-
V L R -
b) Die Vergleichstiere haben 0,5 ecm Oxoidmilieu
Nr. 2 erhalten
Nr. 2 erhalten
Nr. | Ti | 3re Gewicht |
Versuchsergebnisse |
4 | 290 g | V- | |
L - | |||
R - | |||
5 | 310 g | V - | |
R - | |||
6 :"' | , 320 g | V - | |
JL/ ~~ | |||
R - |
60
65 Diese Versuche zeigen, daß die Substanz I keine Reizung der Schleimhaut der abgebundenen Darmschlinge
hervorruft.
d) Die Tiere haben nur 0,5 ecm pathogene Kultur erhalten
30
40
Tiere | Gewicht | Versuchsergebnisse | |
Nr. | 360 g | V+ + + + | |
11 | L + + + + | ||
R+ + | |||
33Og | V+ + + + | ||
12 | L + + + + | ||
R+ + + | |||
300 g | V+ + + + | ||
13 | L + + + + | ||
R + + + + | |||
e) Die Tiere haben 15 mg der Substanz I und 0,5 ecm pathogene Kultur erhalten
45 | Nr. | Ti | 5re Gewicht |
Anwendungsart | Versuchs- ergebnisse |
14 | 300 g | sofort hergestellte Mischung |
V +
L + R + |
||
15 | 290 g | Kontakt | V - L - R- |
||
55 | 16 | 310 g | Kontakt | V - R- |
3. Wirkung der Substanz I auf die abgebundene Darmschlinge einer jungen Ratte, die der Einwirkung einer
Kultur von Proteus mirabilis unterworfen wurde
Man arbeitet auf die gleiche Weise wie im Versuch Nr. 1, indem man einen Stamm von Proteus mirabilis
verwendet, der aus einer Hämokultur eines von Endocarditis befallenen Kranken isoliert und auf einem
Oxoidmilieu Nr. 2 mit einem pH-Wert von 9 kultiviert wurde. Das zu untersuchende Produkt wird dem
Kulturmedium zugegeben und 2 Stunden damit in Berührung gelassen.
109544/344
9 10
a) Die Vergleichstiere haben 0,5 ecm Oxoidmilieu Nr. 2 erhalten
Tiere | Mortalität im Verlauf | überlebende | Aussehen der Tiere | Versuchsergebnisse | Beobachtungen |
Nr. | von 24 Stunden | in der 24. Stunde |
vor der Autopsie | V+ + + | Peritonitis H- |
1 | 8 Stunden | ausgestreckte | L + + + | ||
Hinterpfoten | R+ + + | ||||
y+ + + | Peritonitis + + | ||||
2 | < 22 Stunden | desgl. | L + + | ||
R+ + | |||||
V+ + + | Peritonitis + + + | ||||
3 | < 22 Stunden | desgl. | L + + + | ||
R + + + | |||||
• 1/6 · | V+ + + | Peritonitis + + | |||
4 | < 22 Stunden | desgl. | L + + + | ||
R+ + | |||||
V+ + + | Peritonitis + + + | ||||
5 | <22 Stunden | desgl. | L + + + | ||
R+ + | |||||
y' + +++ | Peritonitis + + + | ||||
6 | - | desgl. | L + + + + | ||
R + + + | |||||
b) Die Tiere haben 20 mg der Substanz I und 0,5 ecm Kultur erhalten
Tiere Nr. |
Mortalität im Verlauf von 24 Stunden |
überlebende in der 24.Stunde |
Aussehen der Tiere vor der Autopsie |
Versuchsergebnisse | Beobachtungen |
7 | <22 Stunden | V+ + L + + R- |
|||
8 | sehr gutes Aus- ■ sehen und Vitalität |
V+ + L + + R- |
|||
9 10 |
< 22 Stunden | • 4/6 ■ | ausgestreckte Hinterpfoten sehr gutes Aus sehen und Vitalität |
V + 4- + + L + + + + R- V+ + + L + + + R- |
Peritonitis + |
11 | sehr gutes Aus sehen und Vitalität |
V+ + L+ + R- |
|||
12 | sehr gutes Aus sehen und Vitalität |
V+4- L + + R- |
Diese Tabellen zeigen die gute Aktivität der Substanz 1,4 von 6 Tieren sind noch am Leben und weisen
einen sehr guten Allgemeinzustand auf.
4. Wirkung der Substanz I auf die abgebundene Darmschlinge
einer jungen Ratte, die der Einwirkung einer Kultur von Candida albicans unterworfen wurde
Etwa 75 g wiegende männliche Ratten werden 24 Stunden vor dem Eingriff einer Halb-Milchdiät
unterworfen und während der 24 Stunden des Versuchs bei dieser Diät gehalten. Nach der Anästhesie
mit Äther und der Laparotomie bindet man eine Darmschlinge auf einer Länge von 7 cm ab. Danach
injiziert man in die Darmschlinge 0,5 ecm einer 18 Stunden alten Kultur von Candida albicans (Stamm
Nr. 12, isoliert aus einer chirurgisch entfernten Galle) in einem Sabouraud-Milieu.
Die Tiere erhalten entweder C." ecm des Kulturmediums
allein oder eine Mischung aus 15 oder 20 mg der Substanz I und 0,5 ecm Kultur, die 1 Stunde lang
in Kontakt gebracht waren. 24 Stunden nach dem Eingriff werden die Tiere getötet.
Dieser Versuch wurde durchgeführt im Vergleich mit Tierkohle und Pflanzenkohle, die unter gleichen
experimentellen Bedingungen in Dosen von 15 und 20 mg verabreicht wurden.
11 12
a) Die Vergleichstiere haben keine Injektion erhalten
Tiere | b) | überlebende | überlebende in der 24. Stunde |
- | Aussehen der Tiere | Versuchsergebnisse | Beobachtungen | Versuchsergebnisse | Beobachtungen | überlebende in der 24. Stunde |
Aussehen der Tiere vor der Autopsie |
Versuchsergebnisse | Beobachtungen | |
Nr. | Mortalität im Verlauf | in der . 24. Stundf |
vor der Autopsie | V+ + + + | Peritonitis + + + | V + | Peritonitis + | Aussehen und | V + | Peritonitis + + | ||||
1 | von 24 Stunden | 2/2 | Aussehen und Vitalität sind normal | L + + + + | harter Bauch | L + | weicher Bauch | Vitalität sind | L + | weicher Bauch | ||||
2 | < 22 Stunden | 2/2 | Aussehen und Vitalität sind normal | R+ + | R- | normal | R- | |||||||
Die Tiere | haben 0,5 ecm pathogene Kultur erhalten | V+ + + | Peritonitis + + + | V + | Peritonitis + | V+ + | Peritonitis + | |||||||
Tiere | überlebende | 1 2/3 " | Aussehen der Tiere | L + + + | L + | weicher Bauch | • 2/3 < | L + | weicher Bauch | |||||
Nr. | 23 Stunden | in der 24. Stunde |
vor der Autopsie | R + + + + | R + | R + | ||||||||
3 | ausgestreckte | V+ + + | Peritonitis + + + | V — T |
weicher Bauch | Aussehen und | V+ + | weicher Bauch | ||||||
Hinterpfoten | L + + + | harter Bauch | L· — R- |
Vitalität sind | L + | |||||||||
R + + + + | d) Die Tiere haben 0,5 ecm Kultur und 20 mg der Substanz I erhalten | normal | R- | |||||||||||
4 | ausgestreckte | V + | Peritonitis + + + | Mortalität im Verlauf von 24 Stunden |
||||||||||
Hinterpfoten | L + | |||||||||||||
< 22 Stunden | R + | |||||||||||||
5 | schlechter Allge | v+ + + - | Peritonitis + + + | |||||||||||
• 1/5 ■ | meinzustand | L+ + | 24 Stunden | |||||||||||
< 22 Stunden | R + | |||||||||||||
6 | ausgestreckte | 5 ecm Kultur und 15 mg der Substanz I erhalten | ||||||||||||
Hinterpfoten | Aussghen der Tiere vor der Autopsie |
|||||||||||||
Aussehen und | ||||||||||||||
7 | ausgestreckte | Vitalität sind | ||||||||||||
Hinterpfoten | normal | |||||||||||||
Aussehen und | ||||||||||||||
c) Die Tiere haben 0 | Vitalität sind | |||||||||||||
Tiere Nr. |
Mortalität im Verlauf von 24 Stunden |
normal | ||||||||||||
8 | ||||||||||||||
9 | ||||||||||||||
10 | 24 Stunden , | |||||||||||||
Tiere Nr. |
||||||||||||||
11 | ||||||||||||||
12 | ||||||||||||||
13 | ||||||||||||||
13 14
e) Die Tiere haben 0,5 ecm Kultur und 15 mg Tierkohle erhalten
Tiere Nr. |
Mortalität im Verlauf von 24 Stunden |
überlebende in der 24. Stunde |
Aussehen der Tiere vor der Autopsie |
Versuchsergebnisse | Beobachtnngen |
14 15 |
22 Stunden 24 Stunden |
ausgestreckte Hinterpfoten |
V + . L + R + V+ + + L + + + R- |
Peritonitis + + + Peritonitis + + + harter Bauch |
|
·■ 0/2 ■ | |||||
f) Die Tiere haben 0,5 ecm Kultur und 20 mg Tierkohle erhalten
Tiere Nr. |
Mortalität im Verlauf von 24 Stunden |
überlebende in der 24. Stunde |
Aussehen der Tiere vor der Autopsie |
Versuchsergebnisse | Beobachtungen |
16 17 |
24 Stunden | ziemlich mittel mäßiger Allge meinzustand |
V+ + +
L + + + R + + + V+ + L+ + R- |
Peritonitis + + | |
1/2 ■ | |||||
g) Die | Tiere haben 0,5 ecm Kultur und 15 mg Pflanzenkohle erhalten | Aussehen der Tiere vor der Autopsie |
Versuchsergebnisse | Beobachtungen | |
Tiere Nr. |
Mortalität im Verlauf von 24 Stunden |
überlebende in der 24. Stunde |
ausgestreckte Hinterpfoten |
V+ + +
L + + + R + V+ + + + L+ + + + R + |
Peritonitis + + + Peritonitis + + + |
18 19 |
22 Stunden 22 Stunden |
' 0/2 ' | |||
h) Die Tiere haben 0,5 ecm Kultur und 20 mg Pflanzenkohle erhalten
Tiere Nr. |
Mortalität im Verlauf von 24 Stunden |
überlebende in der 24. Stunde |
Aussehen der Tiere vor der Autopsie |
Versuchsergebnisse | Beobachtungen |
20 21 |
20 Stunden | verschlechterter Allgemein zustand ausgestreckte Hinterpfoten |
V+ +
L+ + R+ + V+ + + L + + + R + |
Peritonitis + + Peritonitis + + |
|
1/2 - | |||||
Diese Tabellen zeigen die gute Aktivität der Substanz
I, während Tierkohle und Pflanzenkohle ohne Effekt sind. Es sei bemerkt, daß 4 von 6 Tieren überleben,
deren Vitalität in der 24. Stunde praktisch normal ist.
5. Wirkung der Substanz I auf die abgebundene Darmschlinge eines Kaninchens, die der Einwirkung eines
hämolytischen enterotoxischen Staphylokokkus
aureus unterworfen wurde
aureus unterworfen wurde
Männliche, in Einzelkäfigen isolierte Kaninchen werden 24 Stunden lang einer Wasserdiät unterworfen
und während der 24stündigen Versuchsdauer bei
dieser Diät gehalten. Nach der Anästhesie durch intravenöse Injektion von Natriumäthylmethylbutylbarbiturat
und der Laparotomie bindet man eine Darmschlinge auf einer Länge von 10 bis 12 cm ab.
Dann injiziert man in die abgebundene Schlinge 1 ecm
einer IS" Stunden alten Kultur von hämolytischem
enter otoxischem Staphylokokkus aureus (Stamm E 58) in Oxoidbouillon Nr. 2 mit einem pH-Wert von 7,3.
Das zu untersuchende Produkt wird der pathogenen Mischung zugemischt und bald danach in die Darmschlinge
in einer Dosis von 30 mg injiziert.
24 Stunden nach dem Eingriff werden die Tiere getötet.
Die Bewertung erfolgt wie in dem Versuch Nr. 1, darüber hinaus untersucht man auf eine eventuelle
Peritonealreaktion. Der Versuch wird durchgeführt im Vergleich mit der Substanz II und der Substanz III.
a) Die Vergleichstiere erhalten keine Injektion in die abgebundene Schlinge
c) Die Tiere haben 30 mg der Substanzen I, II oder III und 1 ecm pathogene Kultur erhalten
Nr. | T | Versuchs ergebnisse |
Peritoneal- reaktion |
1 | V - L - R- |
keine | |
2 | V- | keine | |
R- | |||
iere Gewicht |
|||
2,250 kg | |||
2,300 kg | |||
b) Die Vergleichstiere haben 1 ecm Oxoidmilieu
Nr. 2 erhalten
S Produkte | IO | Substanz II | Nr. | Tiere | Versuchs | Peritoneal |
^ Λ Jr \S V* V· ifci V W | 15 30 mg | 5 | Gewicht | ergebnisse | reaktion | |
Substanz I | 2,050 kg | V- | keine | |||
30 mg | Substanz III | L - | ||||
30 mg | 6 | R- | ||||
2,200 kg | V- | keine | ||||
L - | ||||||
7 | R- | |||||
1,850 kg | V + | + | ||||
L + | ||||||
8 | R+ + | |||||
1,950 kg | V+ + + | + + + | ||||
L + + + | ||||||
R + + + |
Nr. | T | ere Gewicht |
Versuchs ergebnisse |
Peritoneal reaktion |
3 | 2,100 kg | V- L - R- |
keine | |
4 | 2,200 kg | V - L - j^ |
keine |
■ Aus diesen Tabellen geht hervor, daß die Substanz I für die abgebundene Darmschlinge gut verträglich ist
und keine entzündende Wirkung hervorruft. Demgegenüber rufen die Vergleichsprodukte deutliche
Reaktionen hervor.
In einem zweiten Versuch wurde vor der Injektion in die Darmschlinge die Substanz I in einer Dosis
von 50 mg nach einer Kontaktierzeit von Yj2 Stunden
mit 1 ecm Staphylokokkus-Kultur in einem Oxoidmilieu Nr. 2 verabreicht.
Versuchsgruppen | Nr. | Tiere Gewicht |
Mortalität | Versuchsergebnisse | Peritoneal reaktion |
Die Vergleichstiere haben keine Injektion erhalten |
9 | 2,100 kg | V - L - R- |
keine | |
Die Vergleichstiere haben 1 ecm pathogene Kultur erhalten |
10 11 12 13 |
2,100 kg 2,300 kg 2,200 kg 2,100 kg |
20 Std. 21 Std. |
V+ + + L + + + R + V++ . L+ + R+ + V+ + + + L + + + + R + V+ + + + L + + + + R + + + + '' |
+ + +
+ + + + + + + + + + |
Substanz I 50 mg + 1 ecm pathogene Kultur |
14 15 |
2,400 kg 2,400 kg |
20 Std. | V- L - R- V- L - R - |
|
Substanz II 30 mg + 1 ecm pathogene Kultur |
16 | 2,250 kg | 18 Std. | V+ + L+ + R - |
+ + + |
Substanz II 50 mg + 1 ecm pathogene Kultur |
17 | 2 kg | 20 Std. | V+ + L + R ± |
+ + + |
109544/344
Fortsetzung
Versuchsgruppen | Nr. | Tiere Gewicht |
Mortalität | Versuchsergebnisse | Peritoneal- reaktion |
Substanz III 30 mg + 1 ecm pathogene Kultur |
18 19 |
2 kg 1,800 kg |
19 Std. |
V+ +
L + + R + + V+ + + + L + + + + R+ + |
+ + |
Substanz III 50 mg + 1 ecm pathogene Kultur |
20 | 2,050 kg |
V+ +
L + + R+ + |
In diesem Versuch wird festgestellt, daß die Substanz I jede Peritonealreaktion verhindert, während
die mit der Substanz II behandelten Tiere in 18 und
20 Stunden tot sind und eine bedeutende Peritonealreaktion aufweisen.
die mit der Substanz II behandelten Tiere in 18 und
20 Stunden tot sind und eine bedeutende Peritonealreaktion aufweisen.
Was die Substanz III anbetrifft, so ist die Wirkung
ungleich, da die Kultur und das Produkt ein »Gelee« bilden, und ist nur schwer vergleichbar
mit den anderen Produkten und praktisch un-20
wirksam.
Zusammenfassung
Die Substanz I, d. h. Polyvinylpyrrolidon, war bei allen angewendeten Dosen immer verträglich. Es erlaubte,
die abgebundene Darmschlinge gegen den Angriff einer Entzündungsreaktion zu schützen.
Darüber hinaus ist seine Schutzfahigkeit beachtlich.
C. Klinische Versuche
Die Substanz I wurde verschiedenen Patienten, die von Intestinalerkrankungen befallen waren, in täglichen
Dosen von 2 bis 3 Päckchen, die je 2 g des aktiven Bestandteils enthielten, verabreicht.
Patien | Diagnose | Dosierung | Ergebnisse | Verträglichkeit |
1 | Colitis des Colontransversum mit diarrhotischen Schüben, 4 bis 5 Stuhlgänge pro Tag. Colontransversum empfind lich gegen Betasten |
3 Päckchen pro Tag |
sehr gut, wirkt sofort auf die Diarrhöe, die in 24 Stunden aufhört, und Kolikschmerzen, die verschwinden |
gut |
2 | Spastische Colitis bei einem Kranken mit einem Dolicho- sigmoid: seit 3 Monaten andauernde Unterleibs schmerzen mit Appetitlosig keit, Übelkeit ohne Diarrhöe, aber gestörter Darmdurchgang |
2 Päckchen pro Tag während 10 Tagen |
deutliche Verbesserung nach 3 Tagen im Hinblick auf das schmerzhafte Koliksyndrom, das' verschwindet, ebenso im · Hinblick auf den Darm durchgang, der geregelt wird |
gut |
3 | Diarrhöe durch Gleich gewichtsstörung der Bakterien flora des Darms bei einem Kranken, der seit 8 Tagen mit Antibiotika wegen einer Zahninfektion behandelt wurde (hartnäckige Diarrhöe auf in hohen Dosen ein genommene Milchfermente) |
2 Päckchen pro Tag |
ausgezeichnet: die Diarrhöe hört auf in 48 Stunden trotz der Fortsetzung der anti- biotischen Behandlung |
gut |
4 | Gastrointestinalgrippe, begleitet von Erbrechen und Diarrhöe |
2 Päckchen pro Tag |
sehr gutes Ergebnis: voll ständiges Verschwinden der Störungen ab dem 2. Tag |
gut |
5 | Chronische Colitis mit ab wechselnder Diarrhöe und Verstopfung bei einem Bier trinker. Zur Zeit in der Diarrhöeperiode im Bereich schmerzhafter Kolik |
2 Päckchen dann 3 Päckchen pro Tag |
unvollständiges Ergebnis mit 2 Päckchen, mit 3 Päckchen pro Tag sehr gutes Ergebnis: 1 Stuhlgang pro Tag, normales Verschwinden des Schmerz- syndroms |
gut |
Fortsetzung
Patient | Diagnose | Dosierung | Ergebnisse | Verträglichkeit |
6 | Diarrhöe (2 flüssige Stuhl gänge pro Tag) bei einem Ikterus-Rekonvaleszenten, Beginn vor 3 Monaten |
2 Päckchen pro Tag |
ausgezeichnet, Verbesserung seit der 24. Stunde, normale Stuhlgänge am 2. Tag |
gut |
7 | Diarrhöe seit 5 Tagen nach einer Grippe, post-prandiale Stuhlgänge |
2 Päckchen pro Tag 3 Päckchen pro Tag während 10 Tagen |
Aufhören der Diarrhöe in 48 Stunden, Verbesserung zeigt sich am Ende von 24 Stunden Verbesserung, die sich nach einem bestimmten Zeitverlauf etwa beim«3. bis 4. Tag zeigt; 1 Stuhlgang pro Tag am 8. Tag der Behandlung; aus gezeichnetes Ergebnis für diesen Fall, denn alle anderen Behandlungen waren fehl- - geschlagen |
gut |
8 | Chronische Enterocolitis bei einem ehemaligen Kriegs gefangenen als Folge von Dysenterie; gegenwärtig 3 bis 10 Stuhlgänge pro Tag; kein Effekt bei üblichen Therapeutika |
3 Päckchen pro Tag während 10 Tagen |
deutliche Wirkung auf das Sodbrennen ab dem 3. Tag; bei der Fortsetzung der Behandlung bestätigt sich die Verbesserung |
Übelkeiten nach der Einnahme der ersten Päckchen |
9 | Hiatushernie, bekannt seit 3 Jahren; gegenwärtig Sod brennen, das 1 bis 2 Stunden nach den Mahlzeiten sowie in der Nacht auftritt |
3 Päckchen pro Tag während 10 Tagen |
günstige Wirkung auf das gastritische Sodbrennen beginnend mit der 48. Stunde; bei der Fortsetzung der Behandlung bestätigt sich die Verbesserung |
leichte Übelkeiten nach der Einnahme der ersten Päckchen |
10 | Gastritis, die sich im wesent lichen in Form von Sod brennen äußert; die Röntgen aufnahmen zeigen eine Gastritis mit großen Falten |
3 Päckchen pro Tag |
ausgezeichnet, der Darm durchgang wird in 36 Stunden normal |
gut |
11 | Diarrhotischer Schub (5 bis 6 flüssige Stuhlgänge pro Tag) bei einer chronischen Colitis |
3 Päckchen pro Tag |
Darmdurchgang wird am 2. Tag wieder normal unter Verschwinden des Schmerz- syndroms |
gut |
12 | Lebensmittel-Toxiinfektion, durch klassische Behandlung nicht beeinflußt (Wismut, Milchfermente, Kohle), 3 flüssige Stuhlgänge pro Tag, Unterleibsschmerzen |
3 Päckchen pro Tag während 10 Tagen |
sehr deutliche Verbesserung, die progressiv um den 4., 5. Behandlungstag auftritt und sich danach bestätigt |
gut |
13 | Röntgenologisch bestätigte Hiatushernie, äußert sich vor allem in Sodbrennen, epi- gastritischem Aufblähen; nächtlichen Schmerzen mit Aufstoßen gegen 1 Uhr morgens |
gut |
Auf Grund dieser Beobachtungen ist festzustellen, daß das untersuchte Produkt eine bedeutende antidiarrhotische
Aktivität bei den Diarrhöen verschiedenen Ursprungs besitzt und daß es ebenso eine interessante
therapeutische Aktivität bei bestimmten inflammatoriseh gastritischen Zuständen aufweist.
Claims (1)
- Patentanspruch:Peroral zu verabreichendes Antidiarrhoikum, dadurch gekennzeichnet, daß es als aktiven Bestandteil ein in Wasser unlösliches Polymerisat von Vinylpyrrolidon, das durch Polymerisation in alkalischem Medium erhalten wurde und eine verbrückte Struktur besitzt, oder ein in Wasser unlösliches Mischpolymerisat von Vinylpyrrolidon und einem substituierten oder unsubstituierten Vinylmonomeren enthält.
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