DE1767831B1 - Peroral zu verabreichendes Antidiarrhoikum - Google Patents

Peroral zu verabreichendes Antidiarrhoikum

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DE1767831B1
DE1767831B1 DE19681767831 DE1767831A DE1767831B1 DE 1767831 B1 DE1767831 B1 DE 1767831B1 DE 19681767831 DE19681767831 DE 19681767831 DE 1767831 A DE1767831 A DE 1767831A DE 1767831 B1 DE1767831 B1 DE 1767831B1
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ecm
culture
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DE19681767831
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English (en)
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Raymond Dr Larde
Andre Queuille
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Sanofi Aventis France
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Roussel Uclaf SA
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/74—Synthetic polymeric materials
    • A61K31/785—Polymers containing nitrogen
    • A61K31/787—Polymers containing nitrogen containing heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/79—Polymers of vinyl pyrrolidone

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Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein peroral zu verabreichendes Antidiarrhoikum, das dadurch gekennzeichnet ist, daß es als aktiven Bestandteil ein in Wasser unlösliches Polymerisat von Vinylpyrrolidon, das durch Polymerisation in alkalischem Medium erhalten wurde und eine verbrückte Struktur besitzt, oder ein in Wasser unlösliches Mischpolymerisat von Vinylpyrrolidon und einem substituierten oder unsubstituierten Vinylmonomeren enthält.
Das Polyvinylpyrrolidon liegt in Form eines kastanienbraunen hellen, in Wasser, in organischen Lösungsmitteln, starken Mineralien und Alkalien unlöslichen Pulvers vor.
Das erfindungsgemäße Antidiarrhoikum dient zur Behandlung von Diarrhöen infektiösen oder chronischen Ursprungs.
Wie bereits oben angegeben, kann der aktive Bestandteil des erfindungsgemäßen neuen Antidiarrhoikums entweder allein oder in Verbindung mit anderen aktiven Bestandteilen, entweder Antibiotika, wie z. B. Framycetinsulfat, Paromomycinsulfat, Kanamycinsulfat, Gentamycinsulfat, Neomycinsulfat, oder mit Intestinalantiseptica, wie S-Chlor-T-jod-S-oxychinolin, Benzonaphthol, Sulfanilamidothiazol - formaldehyd und Hexamethylentetramin, oder Vitaminen, wie z. B. Pyridoxin, Biotin oder Pyridoxal, vorliegen.
Das erfindungsgemäße Antidiarrhoikum kann zur Behandlung von Diarrhöen infektiösen oder chronischen Ursprungs, die durch Infektionen, beispielsweise durch Lebensmittelvergiftungen, Diätfehler oder Mißbrauch von Abführmitteln oder durch Krankheiten extraintestinalen Ursprungs, und insbesondere Diarrhöen als Folge von Behandlungen mit Antibiotika hervorgerufen werden, verwendet werden.
Es ruft keine Sekundärstörungen hervor, wie beispielsweise Verstopfung, eine häufige Erscheinung bei der Behandlung mit anderen Antidiorrhoika.
Außerdem besitzt es den Vorteil, daß es praktisch nicht toxisch ist.
Das neue Antidiarrhoikum wird auf oralem Wege angewendet. Es kann in Form von Tabletten, Kapseln, aromatisiertem Pulver, gebrauchsfertigen Suspensionen, Päckchen und aromatisierten Granulaten vorliegen.
. Die nützliche Dosierung liegt bei 2 g pro Einnahme zwei- bis dreimal pro Tag beim Erwachsenen im Falle der oralen Verabreichung.
Die pharmazeutischen Formen, wie beispielsweise Tabletten, Kapseln, aromatisiertes Pulver, gebrauchsfertige Suspensionen, Päckchen und aromatisierte Granulate werden nach üblichen Verfahren hergestellt.
Im folgenden sind einige Herstellungsbeispiele für pharmazeutische Formulierungen beschrieben.
B ei s pi el 1
Aromatisiertes Granulat in Form einer Päckchen-Dosis
Polyvinylpyrrolidon 4 g
Zitronensäure 0,20 g
Äthylenoxyd/Propylenglykol-
Kondensationsprodukt .... 0,030 g
Natrium-cyclohexylsulfamat 0,024 g
Natrium-saccharinat 0,012 g
Aromafeststoffe 1
Aromaflüssigkeiten J υ>1 s
Gestoßener Zucker .... ausreichende Menge
zum Auffüllen auf 20 g Man mischt trocken das Polyvinylpyrrolidon, die Zitronensäure, das Äthylenoxyd/Propylenglykol-Kondensationsprodukt, die synthetischen Süßstoffe, die pulverige Fraktion der Aromastoffe und den Zucker. Man löst die flüssige Fraktion der Aromastoffe in 80%igem Alkohol und zerstäubt diese Lösung auf die pulverförmige Mischung. Man trocknet in einem Trockenschrank, siebt und verteilt in Päckchen von g.
.Beispiel 2 Komplexgranulat in Päckchen-Dosis
Polyvinylpyrrolidon 4 g
Pyridoxalhydrochlorid Ig
Biotin 0,004 g
Zitronensäure 0,20 g
Äthylenoxyd/Propylenglykol-
Kondensationsprodukt 0,030 g
Natrium-cyclohexylsulfamat ...... 0,024 g
Natrium-saccharinat 0,012 g
Aromafeststoffe \ nni4
Aromaflüssigkeiten J ' g
Gestoßener Zucker
ausreichende Menge zum Auffüllen auf 20 g
Die Herstellung des Komplexgranulats ist die gleiche wie die des oben angegebenen einfachen Granulats. Das Granulat wird in Päckchen von 10 g verteilt.
Beispiel 3 Aromatisiertes Pulver in Päckchen
Polyvinylpyrrolidon 6 g
Ananasaroma 0,040 g
Vanillearoma 0,200 g
Mikrokristalline Cellulose 0,300 g
Gestoßener Zucker 3,460 g
Die Herstellung erfolgt durch Mischen der Bestandteile, um ein aromatisiertes Pulver zu erhalten, das in Päckchen-Dosen von 5 g vorliegt.
Beispiel 4
Granulat (in Verbindung mit einem Antibiotikum)
Polyvinylpyrrolidon :.. 4 g
Framycetinsulfat 0,300 g
Natrium-saccharinat 0,016 g
Sucaryl 0,28 g
Äthylenoxyd/Propylenglykol-
Kondensationsprodukt 0,180 g
Zitronensäure 0,200 g
Aromafeststoffe 0,120 g
Chinolin Gelb 0,006 g
Gestoßener Zucker .... ausreichende Menge
zum Auffüllen auf 10 g
Die Herstellung des Granulats ist die gleiche wie die unter 1 beschriebene. Das Granulat wird in Päckchen-Dosen von 5 g verteilt.
Beispiel 5
Granulat (in Verbindung mit einem Antisepticum)
Polyvinylpyrrolidon 4 g
5-Chlor-7-jod-8-oxychinolin 0,500 g
Natrium-saccharinat 0,016 g
Sucaryl 0,028 g
Äthylenoxyd/Propylenglykol-
Kondensationsprodukt 0,180 g
Zitronensäure 0,200 g
Aromafeststoffe 0,120 g
Chinolin Gelb 0,006 g
Gestoßener Zucker .... ausreichende Menge
zum Auffüllen auf 10 g
Die Herstellung des Granulats ist die gleiche wie die im Beispiel 1 beschriebene. Dieses wird in Päckchen-Dosen von 5 g verteilt.
Pharmakologische Untersuchung
Dabei wurden folgende Substanzen untersucht:
a) Substanz I = das erfindungsgemäß verwendete Polyvinylpyrrolidon, das in Form eines kastanienbraunen hellen, in Wasser und in organischen Lösungsmitteln, starken Mineralsäuren und Alkalien unlöslichen Pulvers vorliegt,
b) Substanz II = ein in der USA.-Patentschrift 3 224 941 beschriebenes Maleinsäureanhydridpolymerisat,
c) Substanz III = ein Mischpolymerisat von Methylvinyläther und Maleinsäureanhydrid.
A. Adsorptionsaktivität in vitro
Es wurde die Adsorptionsaktivität gegenüber verschiedenen Farbstoffen bestimmt. Die Substanz I wurde mit der Substanz II, mit der Substanz III und mit Pflanzenkohle verglichen. Als Indikatoren wurden verwendet: ein Indikatorpapier von Merck, pH = 0,5 bis 5, Methylenblau und Bromphenolblau.
1. Wirkung auf das Indikatorpapier
Indikatorstreifen werden in 20 ecm Wasser in Suspension gebracht. Nach 30minutiger Berührung erhält man eine blaue Lösung, zu der man 100 mg des zu untersuchenden Produkts zufügt, und läßt 4 Stunden lang stehen.
Die Substanz I bildet einen dunkelblauen Niederschlag, und der pH-Wert der Lösung beträgt 6,5.
Die Substanz II bildet einen sehr blassen Niederschlag, und der pH-Wert der klaren, grünen Lösung beträgt 3,5.
Die Substanz III bildet eine viskose Mischung. Der pH-Wert des Milieus beträgt 2,5.
Die Substanz I hat keine Wirkung auf den pH-Wert, ergibt jedoch einen Niederschlag und quillt leicht auf. Die Substanz II ergibt eine Masse, die aufquillt, und verändert deutlich den pH-Wert. Die Substanz III bildet eine kolloidale Lösung mit einem ebenfalls sehr verschiedenen pH-Wert.
2. Wirkung auf Methylenblau
Man verwendet eine wäßrige Lösung von 50 y/cem Methylenblau mit verschiedenen pH-Werten. Zu 20 ecm Lösung jedes pH-Wertes gibt man 200 mg des zu untersuchenden Produkts zu, rührt 30 Minuten lang, filtriert und bestimmt die Farbe des Filtrats, der Niederschläge und die pH-Werte.
Produkte
Vergleich
Substanz I
Pflanzenkohle
Substanz II
Substanz III
pH-Wert
4,8 5,2 5,2 4,6 2,5
Farbe der Lösung
blau
leicht blau entfärbt entfärbt Gelbildung
Produkte pH-Wert Farbe der Lösung
Vergleich
15 Substanz I
Pflanzenkohle
Substanz II
Substanz III		 7
.,6
6
5
2,5		 blau
blau
grün
leicht blau
Gelbildung
Produkte pH-Wert Farbe der Lösung
Vergleich 8,4 blau
25 Substanz I 7,3 blau
Pflanzenkohle 7,5 grün
Substanz II 5 leicht blau
Substanz III 2,5 Gelbildung
3. Wirkung auf Bromphenolblau
Bromphenolblau wird entweder in einer wäßrigen Lösung mit 50y/ccm bei verschiedenen pH-Werten oder in einem Oxoid-Milieu Nr. 2 und bei einem pH-Wert von 7,3 verwendet.
a) Wäßrige Lösung
55
Produkte pH-Wert Farbe der Lösung
Vergleich 4,8 violett
Substanz I 5,5 leicht violett
Pflanzenkohle 5,5 violett
Substanz II 4,5 dunkelgelb
Substanz III 2,5 Bildung eines
gefärbten Gels
Produkte pH-Wert Farbe der Lösung
Vergleich 7 violett
Substanz I 6,5 leicht violett
Pflanzenkohle 6,5 violett
Substanz II 5 leicht violett
Substanz III 3 Gelbildung
Produkte pH-Wert Farbe der Lösung
Vergleich 8,4 violett
Substanz I 7,5 leicht violett
Pflanzenkohle 7,5 violett
Substanz II 5 leicht violett
Substanz III 2,5 Gelbildung
Produkte pH-Wert Farbe der Lösung
Vergleich >12 violett
Substanz I 12 leicht -violett
Pflanzenkohle 12 violett
Substanz II nidit Gelbildung
meßbar
Substanz III 6,5 dunkelviolette
viskose
Flüssigkeit
b) In einem Oxoid-Milieu Nr, 2 bei einem
pH-Wert von 7,3
Produkte pH-Wert Farbe der Lösung
Vergleich 7,3 violett
Substanz I 7 leicht violett
Pflanzenkohle 7,3· violett
Substanz II 4,6 schlägt um
nach Purpur
Substanz III 2,5 schlägt um nach
Purpur unter
Bildung eines
Gels
B. Aktivität in vivo Die erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle I zusammengestellt.
Erklärung:
L = Flüssigkeit.
V = Wirkung auf das Schiingenvolumen.
R = Entzündungsreaktion.
30
Aus den Versuchen unter 2 und 3 geht hervor, daß die Substanz I, d. h. Polyvinylpyrrolidon, eine deutliehe adsorbierende Wirkung besitzt und praktisch keinen Einfluß auf den pH-Wert hat, während die Substanz II und die Substanz III den pH-Wert deutlich senken.
40
1. Wirkung der Substanz I auf eine abgebundene Darmschlinge einer jungen Ratte, die der Einwirkung eines pathogenen Colibazillus unterworfen wird
Die 80 g wiegenden Tiere werden 24 Stunden vor dem Versuch einer Wasserdiät unterworfen und die folgenden 24 Stunden bei dieser Diät gehalten. Nach der Anästhesie mit Äther und einer Laparotomie bindet man eine Darmschlinge auf einer Länge von 7 cm ab. Anschließend injiziert man in die abgebundene Schlinge 0,5 ecm einer Kultur von Escherichia CoIi (Stamm 65/56 — Typ 026 B 6, isoliert bei einer infantilen Gastroenteritis) in Peptonwasser bei einem pH-Wert von 8,4.
Die Tiere erhalten das zu untersuchende Produkt in Dosen von 10 mg und 15 mg und 0,5 ecm der pathogenen Kultur, nachdem die Mischung 2 Stunden lang in Kontakt gelassen war. Die Vergleichstiere erhalten nur 0,5 ecm der Kultur. 24 Stunden nach dem Eingriff werden die Tiere getötet. Man bestimmt die Volumenvergrößerung der abgebundenen Schlinge (V), das Vorhandensein von Flüssigkeit in der Schlinge (L) und die Entzündungsreaktion (R) (das mehr oder weniger hämorrhagische Aussehen des Darms). Die Bewertung erfolgt subjektiv mit Werten von 0 bis 4+. .
Versuchsgruppen Nr.de
Tiere		 Versuchsergebnis
in +		 Beobachtungen
Die Vergleichs
tiere haben kein
Injektion
erhalten		 1 V -
L -
R-
2 V-
L -
R-
Die Vergleichs
tiere haben
0,5 ecm der
pathogenen
Kultur erhalten		 3
4		 V+ + + +
L + + + +
R+ +
V+ + + +
L + + + + 		harter
Bauch
harter
Bauch
R+ +
5 V + + + +
L + + + + 		harter
Bauch
R+ +
6 V+ + +
L + + + 		harter
Bauch
R + + +
7 V+ + +
L + + + 		harter
Bauch
R + + + +
Die Tiere haben
15 mg der
Substanz I
+ 0,5 ecm
Kultur erhalten		 8
9		 V +
L +
R-
V +
L +		 weicher
Bauch
weicher
Bauch
R-
10 V +
L +		 weicher
Bauch
R -
Die Tiere haben
10 mg der
Substanz I
+ 0,5 ecm
Kultur erhalten		 11
12		 V ±
L ±
R -
V- -
L-		 weicher
Bauch
weicher
Bauch
R-
In der Reihe der Tiere, die nur 0,5 ecm pathogene Kultur erhalten haben, sind in der 12. Stunde 3 von 5 Tieren tot. Die beiden übrigen Ratten zeigen einen deutlichen Zustand der völligen Erschöpfung.
Dieser Versuch zeigt die günstige Wirkung der Substanz I, nämlich Polyvinylpyrrolidon, dessen Adsorption von einem »Aufquellungs«-Phänomen begleitet ist, wodurch es möglich ist, die löslichen Toxine zu entziehen. Andererseits stellt man fest, daß das zu untersuchende Produkt eine sehr deutliche »Schutz«- Wirkung besitzt.
2. Wirkung der Substanz I auf die abgebundene Darmschlinge einer männlichen Ratte von 300 g, die der Einwirkung eines enterotoxischen Staphylokokkus unterworfen wird
Man arbeitet auf die gleiche Weise wie im vorausgegangenen Versuch, die Anästhesie wird durch intramuskuläre Injektion von Natrium-äthylmethylbutylbarbiturat durchgeführt. Man verwendet einen Stamm von hämolytischem enterotoxischem Staphylokokkus aureus (E 58), der bei einer Nahrungsmittelvergiftung isoliert und auf einem Oxoidmilieu Nr. 2 mit einem pH-Wert von 7,3 kultiviert wurde.
Das zu untersuchende Produkt wird zu dem Kulturmilieu zugegeben und entweder sofort oder nach 15minutigem oder nach lTzStündigem Kontakt verwendet.
Die Bewertung ist die gleiche wie in dem vorausgegangenen Versuch.
c) Die Tiere haben 15 mg der Substanz I und 0,5 ecm steriles Oxoidmilieu Nr. 2 erhalten
5 Nr. Tie Anwendungsart Versuchs
ergebnisse
7 sofort hergestellte
Mischung		 V -
JL/ ~~~
R-
IO 8 sofort hergestellte
Mischung		 V-
L -
R -
■5 9 Kontakt V -
X-I ~~~
R-
10 Kontakt V-
L -
R-
;re
Gewicht
310 g
290 g
320 g
310 g
25
a) Die Vergleichstiere haben keine Injektion
in die Darmschlinge erhalten
Tiere
Nr.
Gewicht
300
320 g
330 g
Versuchsergebnisse
V -
R -
V L R-
V L R -
b) Die Vergleichstiere haben 0,5 ecm Oxoidmilieu
Nr. 2 erhalten
Nr. Ti 3re
Gewicht		 Versuchsergebnisse
4 290 g V-
L -
R -
5 310 g V -
R -
6 :"' , 320 g V -
JL/ ~~
R -
60
65 Diese Versuche zeigen, daß die Substanz I keine Reizung der Schleimhaut der abgebundenen Darmschlinge hervorruft.
d) Die Tiere haben nur 0,5 ecm pathogene Kultur erhalten
30
40
Tiere Gewicht Versuchsergebnisse
Nr. 360 g V+ + + +
11 L + + + +
R+ +
33Og V+ + + +
12 L + + + +
R+ + +
300 g V+ + + +
13 L + + + +
R + + + +
e) Die Tiere haben 15 mg der Substanz I und 0,5 ecm pathogene Kultur erhalten
45 Nr. Ti 5re
Gewicht		 Anwendungsart Versuchs-
ergebnisse
14 300 g sofort hergestellte
Mischung		 V +
L +
R +
15 290 g Kontakt V -
L -
R-
55 16 310 g Kontakt V -
R-
3. Wirkung der Substanz I auf die abgebundene Darmschlinge einer jungen Ratte, die der Einwirkung einer Kultur von Proteus mirabilis unterworfen wurde
Man arbeitet auf die gleiche Weise wie im Versuch Nr. 1, indem man einen Stamm von Proteus mirabilis verwendet, der aus einer Hämokultur eines von Endocarditis befallenen Kranken isoliert und auf einem Oxoidmilieu Nr. 2 mit einem pH-Wert von 9 kultiviert wurde. Das zu untersuchende Produkt wird dem Kulturmedium zugegeben und 2 Stunden damit in Berührung gelassen.
109544/344
9 10
a) Die Vergleichstiere haben 0,5 ecm Oxoidmilieu Nr. 2 erhalten
Tiere Mortalität im Verlauf überlebende Aussehen der Tiere Versuchsergebnisse Beobachtungen
Nr. von 24 Stunden in der
24. Stunde		 vor der Autopsie V+ + + Peritonitis H-
1 8 Stunden ausgestreckte L + + +
Hinterpfoten R+ + +
y+ + + Peritonitis + +
2 < 22 Stunden desgl. L + +
R+ +
V+ + + Peritonitis + + +
3 < 22 Stunden desgl. L + + +
R + + +
• 1/6 · V+ + + Peritonitis + +
4 < 22 Stunden desgl. L + + +
R+ +
V+ + + Peritonitis + + +
5 <22 Stunden desgl. L + + +
R+ +
y' + +++ Peritonitis + + +
6 - desgl. L + + + +
R + + +
b) Die Tiere haben 20 mg der Substanz I und 0,5 ecm Kultur erhalten
Tiere
Nr.		 Mortalität im Verlauf
von 24 Stunden		 überlebende
in der
24.Stunde		 Aussehen der Tiere
vor der Autopsie		 Versuchsergebnisse Beobachtungen
7 <22 Stunden V+ +
L + +
R-
8 sehr gutes Aus-
■ sehen und
Vitalität		 V+ +
L + +
R-
9
10		 < 22 Stunden • 4/6 ■ ausgestreckte
Hinterpfoten
sehr gutes Aus
sehen und
Vitalität		 V + 4- + +
L + + + +
R-
V+ + +
L + + +
R-		 Peritonitis +
11 sehr gutes Aus
sehen und
Vitalität		 V+ +
L+ +
R-
12 sehr gutes Aus
sehen und
Vitalität		 V+4-
L + +
R-
Diese Tabellen zeigen die gute Aktivität der Substanz 1,4 von 6 Tieren sind noch am Leben und weisen einen sehr guten Allgemeinzustand auf.
4. Wirkung der Substanz I auf die abgebundene Darmschlinge einer jungen Ratte, die der Einwirkung einer Kultur von Candida albicans unterworfen wurde
Etwa 75 g wiegende männliche Ratten werden 24 Stunden vor dem Eingriff einer Halb-Milchdiät unterworfen und während der 24 Stunden des Versuchs bei dieser Diät gehalten. Nach der Anästhesie mit Äther und der Laparotomie bindet man eine Darmschlinge auf einer Länge von 7 cm ab. Danach
injiziert man in die Darmschlinge 0,5 ecm einer 18 Stunden alten Kultur von Candida albicans (Stamm Nr. 12, isoliert aus einer chirurgisch entfernten Galle) in einem Sabouraud-Milieu.
Die Tiere erhalten entweder C." ecm des Kulturmediums allein oder eine Mischung aus 15 oder 20 mg der Substanz I und 0,5 ecm Kultur, die 1 Stunde lang in Kontakt gebracht waren. 24 Stunden nach dem Eingriff werden die Tiere getötet.
Dieser Versuch wurde durchgeführt im Vergleich mit Tierkohle und Pflanzenkohle, die unter gleichen experimentellen Bedingungen in Dosen von 15 und 20 mg verabreicht wurden.
11 12
a) Die Vergleichstiere haben keine Injektion erhalten
Tiere b) überlebende überlebende
in der
24. Stunde		 - Aussehen der Tiere Versuchsergebnisse Beobachtungen Versuchsergebnisse Beobachtungen überlebende
in der
24. Stunde		 Aussehen der Tiere
vor der Autopsie		 Versuchsergebnisse Beobachtungen
Nr. Mortalität im Verlauf in der
. 24. Stundf		 vor der Autopsie V+ + + + Peritonitis + + + V + Peritonitis + Aussehen und V + Peritonitis + +
1 von 24 Stunden 2/2 Aussehen und Vitalität sind normal L + + + + harter Bauch L + weicher Bauch Vitalität sind L + weicher Bauch
2 < 22 Stunden 2/2 Aussehen und Vitalität sind normal R+ + R- normal R-
Die Tiere haben 0,5 ecm pathogene Kultur erhalten V+ + + Peritonitis + + + V + Peritonitis + V+ + Peritonitis +
Tiere überlebende 1 2/3 " Aussehen der Tiere L + + + L + weicher Bauch • 2/3 < L + weicher Bauch
Nr. 23 Stunden in der
24. Stunde		 vor der Autopsie R + + + + R + R +
3 ausgestreckte V+ + + Peritonitis + + + V —
T		 weicher Bauch Aussehen und V+ + weicher Bauch
Hinterpfoten L + + + harter Bauch L· —
R-		 Vitalität sind L +
R + + + + d) Die Tiere haben 0,5 ecm Kultur und 20 mg der Substanz I erhalten normal R-
4 ausgestreckte V + Peritonitis + + + Mortalität im Verlauf
von 24 Stunden
Hinterpfoten L +
< 22 Stunden R +
5 schlechter Allge v+ + + - Peritonitis + + +
• 1/5 ■ meinzustand L+ + 24 Stunden
< 22 Stunden R +
6 ausgestreckte 5 ecm Kultur und 15 mg der Substanz I erhalten
Hinterpfoten Aussghen der Tiere
vor der Autopsie
Aussehen und
7 ausgestreckte Vitalität sind
Hinterpfoten normal
Aussehen und
c) Die Tiere haben 0 Vitalität sind
Tiere
Nr.		 Mortalität im Verlauf
von 24 Stunden		 normal
8
9
10 24 Stunden ,
Tiere
Nr.
11
12
13
13 14
e) Die Tiere haben 0,5 ecm Kultur und 15 mg Tierkohle erhalten
Tiere
Nr.		 Mortalität im Verlauf
von 24 Stunden		 überlebende
in der
24. Stunde		 Aussehen der Tiere
vor der Autopsie		 Versuchsergebnisse Beobachtnngen
14
15		 22 Stunden
24 Stunden		 ausgestreckte
Hinterpfoten		 V +
. L +
R +
V+ + +
L + + +
R-		 Peritonitis + + +
Peritonitis + + +
harter Bauch
·■ 0/2 ■
f) Die Tiere haben 0,5 ecm Kultur und 20 mg Tierkohle erhalten
Tiere
Nr.		 Mortalität im Verlauf
von 24 Stunden		 überlebende
in der
24. Stunde		 Aussehen der Tiere
vor der Autopsie		 Versuchsergebnisse Beobachtungen
16
17		 24 Stunden ziemlich mittel
mäßiger Allge
meinzustand		 V+ + +
L + + +
R + + +
V+ +
L+ +
R- 		Peritonitis + +
1/2 ■
g) Die Tiere haben 0,5 ecm Kultur und 15 mg Pflanzenkohle erhalten Aussehen der Tiere
vor der Autopsie		 Versuchsergebnisse Beobachtungen
Tiere
Nr.		 Mortalität im Verlauf
von 24 Stunden		 überlebende
in der
24. Stunde		 ausgestreckte
Hinterpfoten		 V+ + +
L + + +
R +
V+ + + +
L+ + + +
R + 		Peritonitis + + +
Peritonitis + + +
18
19		 22 Stunden
22 Stunden		 ' 0/2 '
h) Die Tiere haben 0,5 ecm Kultur und 20 mg Pflanzenkohle erhalten
Tiere
Nr.		 Mortalität im Verlauf
von 24 Stunden		 überlebende
in der
24. Stunde		 Aussehen der Tiere
vor der Autopsie		 Versuchsergebnisse Beobachtungen
20
21		 20 Stunden verschlechterter
Allgemein
zustand
ausgestreckte
Hinterpfoten		 V+ +
L+ +
R+ +
V+ + +
L + + +
R + 		Peritonitis + +
Peritonitis + +
1/2 -
Diese Tabellen zeigen die gute Aktivität der Substanz I, während Tierkohle und Pflanzenkohle ohne Effekt sind. Es sei bemerkt, daß 4 von 6 Tieren überleben, deren Vitalität in der 24. Stunde praktisch normal ist.
5. Wirkung der Substanz I auf die abgebundene Darmschlinge eines Kaninchens, die der Einwirkung eines hämolytischen enterotoxischen Staphylokokkus
aureus unterworfen wurde
Männliche, in Einzelkäfigen isolierte Kaninchen werden 24 Stunden lang einer Wasserdiät unterworfen und während der 24stündigen Versuchsdauer bei
dieser Diät gehalten. Nach der Anästhesie durch intravenöse Injektion von Natriumäthylmethylbutylbarbiturat und der Laparotomie bindet man eine Darmschlinge auf einer Länge von 10 bis 12 cm ab.
Dann injiziert man in die abgebundene Schlinge 1 ecm einer IS" Stunden alten Kultur von hämolytischem enter otoxischem Staphylokokkus aureus (Stamm E 58) in Oxoidbouillon Nr. 2 mit einem pH-Wert von 7,3.
Das zu untersuchende Produkt wird der pathogenen Mischung zugemischt und bald danach in die Darmschlinge in einer Dosis von 30 mg injiziert.
24 Stunden nach dem Eingriff werden die Tiere getötet.
Die Bewertung erfolgt wie in dem Versuch Nr. 1, darüber hinaus untersucht man auf eine eventuelle Peritonealreaktion. Der Versuch wird durchgeführt im Vergleich mit der Substanz II und der Substanz III.
a) Die Vergleichstiere erhalten keine Injektion in die abgebundene Schlinge
c) Die Tiere haben 30 mg der Substanzen I, II oder III und 1 ecm pathogene Kultur erhalten
Nr. T Versuchs
ergebnisse		 Peritoneal-
reaktion
1 V -
L -
R-		 keine
2 V- keine
R-
iere
Gewicht
2,250 kg
2,300 kg
b) Die Vergleichstiere haben 1 ecm Oxoidmilieu Nr. 2 erhalten
S Produkte IO Substanz II Nr. Tiere Versuchs Peritoneal
^ Λ Jr \S V* V· ifci V W 15 30 mg 5 Gewicht ergebnisse reaktion
Substanz I 2,050 kg V- keine
30 mg Substanz III L -
30 mg 6 R-
2,200 kg V- keine
L -
7 R-
1,850 kg V + +
L +
8 R+ +
1,950 kg V+ + + + + +
L + + +
R + + +
Nr. T ere
Gewicht		 Versuchs
ergebnisse		 Peritoneal
reaktion
3 2,100 kg V-
L -
R-		 keine
4 2,200 kg V -
L -
j^ 		keine
■ Aus diesen Tabellen geht hervor, daß die Substanz I für die abgebundene Darmschlinge gut verträglich ist und keine entzündende Wirkung hervorruft. Demgegenüber rufen die Vergleichsprodukte deutliche Reaktionen hervor.
In einem zweiten Versuch wurde vor der Injektion in die Darmschlinge die Substanz I in einer Dosis von 50 mg nach einer Kontaktierzeit von Yj2 Stunden mit 1 ecm Staphylokokkus-Kultur in einem Oxoidmilieu Nr. 2 verabreicht.
Versuchsgruppen Nr. Tiere
Gewicht		 Mortalität Versuchsergebnisse Peritoneal
reaktion
Die Vergleichstiere haben keine
Injektion erhalten		 9 2,100 kg V -
L -
R-		 keine
Die Vergleichstiere haben 1 ecm
pathogene Kultur erhalten		 10
11
12
13		 2,100 kg
2,300 kg
2,200 kg
2,100 kg		 20 Std.
21 Std.		 V+ + +
L + + +
R +
V++ .
L+ +
R+ +
V+ + + +
L + + + +
R +
V+ + + +
L + + + +
R + + + + ''		 + + +
+ + +
+ + +
+ + + +
Substanz I 50 mg + 1 ecm
pathogene Kultur		 14
15		 2,400 kg
2,400 kg		 20 Std. V-
L -
R-
V-
L -
R -
Substanz II 30 mg + 1 ecm
pathogene Kultur		 16 2,250 kg 18 Std. V+ +
L+ +
R -		 + + +
Substanz II 50 mg + 1 ecm
pathogene Kultur		 17 2 kg 20 Std. V+ +
L +
R ±		 + + +
109544/344
Fortsetzung
Versuchsgruppen Nr. Tiere
Gewicht		 Mortalität Versuchsergebnisse Peritoneal-
reaktion
Substanz III 30 mg + 1 ecm
pathogene Kultur		 18
19		 2 kg
1,800 kg		 19 Std. V+ +
L + +
R + +
V+ + + +
L + + + +
R+ + 		+ +
Substanz III 50 mg + 1 ecm
pathogene Kultur		 20 2,050 kg V+ +
L + +
R+ +
In diesem Versuch wird festgestellt, daß die Substanz I jede Peritonealreaktion verhindert, während
die mit der Substanz II behandelten Tiere in 18 und
20 Stunden tot sind und eine bedeutende Peritonealreaktion aufweisen.
Was die Substanz III anbetrifft, so ist die Wirkung ungleich, da die Kultur und das Produkt ein »Gelee« bilden, und ist nur schwer vergleichbar mit den anderen Produkten und praktisch un-20 wirksam.
Zusammenfassung
Die Substanz I, d. h. Polyvinylpyrrolidon, war bei allen angewendeten Dosen immer verträglich. Es erlaubte, die abgebundene Darmschlinge gegen den Angriff einer Entzündungsreaktion zu schützen. Darüber hinaus ist seine Schutzfahigkeit beachtlich.
C. Klinische Versuche
Die Substanz I wurde verschiedenen Patienten, die von Intestinalerkrankungen befallen waren, in täglichen Dosen von 2 bis 3 Päckchen, die je 2 g des aktiven Bestandteils enthielten, verabreicht.
Patien Diagnose Dosierung Ergebnisse Verträglichkeit
1 Colitis des Colontransversum
mit diarrhotischen Schüben,
4 bis 5 Stuhlgänge pro Tag.
Colontransversum empfind
lich gegen Betasten		 3 Päckchen
pro Tag		 sehr gut, wirkt sofort auf die
Diarrhöe, die in 24 Stunden
aufhört, und Kolikschmerzen,
die verschwinden		 gut
2 Spastische Colitis bei einem
Kranken mit einem Dolicho-
sigmoid: seit 3 Monaten
andauernde Unterleibs
schmerzen mit Appetitlosig
keit, Übelkeit ohne Diarrhöe,
aber gestörter Darmdurchgang		 2 Päckchen
pro Tag
während
10 Tagen		 deutliche Verbesserung nach
3 Tagen im Hinblick auf das
schmerzhafte Koliksyndrom,
das' verschwindet, ebenso im ·
Hinblick auf den Darm
durchgang, der geregelt wird		 gut
3 Diarrhöe durch Gleich
gewichtsstörung der Bakterien
flora des Darms bei einem
Kranken, der seit 8 Tagen
mit Antibiotika wegen einer
Zahninfektion behandelt
wurde (hartnäckige Diarrhöe
auf in hohen Dosen ein
genommene Milchfermente)		 2 Päckchen
pro Tag		 ausgezeichnet: die Diarrhöe
hört auf in 48 Stunden trotz
der Fortsetzung der anti-
biotischen Behandlung		 gut
4 Gastrointestinalgrippe,
begleitet von Erbrechen und
Diarrhöe		 2 Päckchen
pro Tag		 sehr gutes Ergebnis: voll
ständiges Verschwinden der
Störungen ab dem 2. Tag		 gut
5 Chronische Colitis mit ab
wechselnder Diarrhöe und
Verstopfung bei einem Bier
trinker. Zur Zeit in der
Diarrhöeperiode im Bereich
schmerzhafter Kolik		 2 Päckchen
dann
3 Päckchen
pro Tag		 unvollständiges Ergebnis mit
2 Päckchen, mit 3 Päckchen
pro Tag sehr gutes Ergebnis:
1 Stuhlgang pro Tag, normales
Verschwinden des Schmerz-
syndroms		 gut
Fortsetzung
Patient Diagnose Dosierung Ergebnisse Verträglichkeit
6 Diarrhöe (2 flüssige Stuhl
gänge pro Tag) bei einem
Ikterus-Rekonvaleszenten,
Beginn vor 3 Monaten		 2 Päckchen
pro Tag		 ausgezeichnet, Verbesserung
seit der 24. Stunde, normale
Stuhlgänge am 2. Tag		 gut
7 Diarrhöe seit 5 Tagen nach
einer Grippe, post-prandiale
Stuhlgänge		 2 Päckchen
pro Tag
3 Päckchen
pro Tag
während
10 Tagen		 Aufhören der Diarrhöe in
48 Stunden, Verbesserung
zeigt sich am Ende von
24 Stunden
Verbesserung, die sich nach
einem bestimmten Zeitverlauf
etwa beim«3. bis 4. Tag zeigt;
1 Stuhlgang pro Tag am
8. Tag der Behandlung; aus
gezeichnetes Ergebnis für
diesen Fall, denn alle anderen
Behandlungen waren fehl- -
geschlagen		 gut
8 Chronische Enterocolitis bei
einem ehemaligen Kriegs
gefangenen als Folge von
Dysenterie; gegenwärtig
3 bis 10 Stuhlgänge pro Tag;
kein Effekt bei üblichen
Therapeutika		 3 Päckchen
pro Tag
während
10 Tagen		 deutliche Wirkung auf das
Sodbrennen ab dem 3. Tag;
bei der Fortsetzung der
Behandlung bestätigt sich die
Verbesserung		 Übelkeiten
nach der
Einnahme
der ersten
Päckchen
9 Hiatushernie, bekannt seit
3 Jahren; gegenwärtig Sod
brennen, das 1 bis 2 Stunden
nach den Mahlzeiten sowie
in der Nacht auftritt		 3 Päckchen
pro Tag
während
10 Tagen		 günstige Wirkung auf das
gastritische Sodbrennen
beginnend mit der 48. Stunde;
bei der Fortsetzung der
Behandlung bestätigt sich
die Verbesserung		 leichte
Übelkeiten
nach der
Einnahme
der ersten
Päckchen
10 Gastritis, die sich im wesent
lichen in Form von Sod
brennen äußert; die Röntgen
aufnahmen zeigen eine
Gastritis mit großen Falten		 3 Päckchen
pro Tag		 ausgezeichnet, der Darm
durchgang wird in 36 Stunden
normal		 gut
11 Diarrhotischer Schub (5 bis
6 flüssige Stuhlgänge pro
Tag) bei einer chronischen
Colitis		 3 Päckchen
pro Tag		 Darmdurchgang wird am
2. Tag wieder normal unter
Verschwinden des Schmerz-
syndroms		 gut
12 Lebensmittel-Toxiinfektion,
durch klassische Behandlung
nicht beeinflußt (Wismut,
Milchfermente, Kohle),
3 flüssige Stuhlgänge pro Tag,
Unterleibsschmerzen		 3 Päckchen
pro Tag
während
10 Tagen		 sehr deutliche Verbesserung,
die progressiv um den 4.,
5. Behandlungstag auftritt
und sich danach bestätigt		 gut
13 Röntgenologisch bestätigte
Hiatushernie, äußert sich vor
allem in Sodbrennen, epi-
gastritischem Aufblähen;
nächtlichen Schmerzen mit
Aufstoßen gegen 1 Uhr
morgens		 gut
Auf Grund dieser Beobachtungen ist festzustellen, daß das untersuchte Produkt eine bedeutende antidiarrhotische Aktivität bei den Diarrhöen verschiedenen Ursprungs besitzt und daß es ebenso eine interessante therapeutische Aktivität bei bestimmten inflammatoriseh gastritischen Zuständen aufweist.

Claims (1)

  1. Patentanspruch:
    Peroral zu verabreichendes Antidiarrhoikum, dadurch gekennzeichnet, daß es als aktiven Bestandteil ein in Wasser unlösliches Polymerisat von Vinylpyrrolidon, das durch Polymerisation in alkalischem Medium erhalten wurde und eine verbrückte Struktur besitzt, oder ein in Wasser unlösliches Mischpolymerisat von Vinylpyrrolidon und einem substituierten oder unsubstituierten Vinylmonomeren enthält.
DE19681767831 1967-06-23 1968-06-21 Peroral zu verabreichendes Antidiarrhoikum Pending DE1767831B1 (de)

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