DE3306299A1

DE3306299A1 - Arzneimittel mit entzuendungshemmender, analgetischer, antipyretischer und gastroprotektiver wirkung

Info

Publication number: DE3306299A1
Application number: DE19833306299
Authority: DE
Inventors: Sandro Parma Cadel; Paolo Chiesi
Original assignee: Chiesi Farmaceutici SpA
Current assignee: Chiesi Farmaceutici SpA
Priority date: 1982-02-23
Filing date: 1983-02-23
Publication date: 1983-09-01
Also published as: GB2117238A; DE3306299C2; IT8219804A0; GB2117238B; MY8800005A; FR2521997B1; GB8305028D0; BE895976A; FR2521997A1; IT1150194B

Description

Gegenstand der Erfindung ist ein neues Arzneimittel mit entzündungshemmender, analgetischer, antipyretischer und gastroprotektiver Wirksamkeit, das-Morniflumat, das ist der ß-Morpholinoäthylester von Nifluminsäure mit der Formel I enthält.

fr r~\

(D

Sowohl Nifluminsäure als auch Morniflumat sind bekannte Verbindungen; vgl. DE-PS 18 02 777, die therapeutisch als entzündungshemmende, analgetische und antipyretische Wirkstoffe eingesetzt werden. Die Wirkstoffe werden jedoch auf unterschiedlichem Weg verabreicht:

Nifluminsäure wird ausschließlich oral oder lokal angewendet, während Morniflumat bisher ausschließlich auf rektalem Wege verabreicht wird.

überraschenderweise wurde nun festgestellt, daß Morniflumat in besonders vorteilhafter Weise auch auf oralem Weg verabreicht werden kann, beispielsweise in Form von Kapseln, Tabletten oder ähnlichen Formulierungen. Es wurde festgestellt, daß auf diesem Weg der Verabreichung der Wirkstoff gut aufgenommen und rasch im Organismus verteilt wird, wobei die pharmakologischen Eigenschaften der Stammverbindung Nifluminsäure beibehalten werden, ohne daß ihre ungünstigen Nebenwirkungen auftreten. Es hat sich nämlich gezeigt, daß Morniflumat vollständig frei von ulcerogenen Wirkungen im gastrischen Bereich ist und eine merklich geringere schädigon-

de Wirkung auf Magen und Darm sowie geringere akute Toxizität als Nifluminsäure aufweist.

Bekannteninaßen stellen Schädigungen der gastro-intestinalen Schleimhäute ein besonders ernstes Problem bei der Anwendung von nicht-steroidischen entzündungshemmenden Arzneimitteln, wie Salicylsäure-Derivaten, Indomethazin, Nifluminsäure, Ketoprofen, Diclofenac usw., dar. Es wurde deshalb bereits verschiedentlich versucht, Kombinationspräparate zu entwickeln, bei denen die ulcerogene Wirkung der nicht-steroidischen entzündungshemmenden Wirkstoffe vermindert ist. Beispielsweise wurde mehrfach berichtet, daß Salicylsäure-Derivate, wie Aspirin oder Natriumsalicylat die ulcerogene Wirkung bestimmter nicht-steroidischer entzündungshemmender Mittel, wie Indomethazin, verringern, vgl. A. Robert und Mitarb., Gastroenterology Bd. 72, Nr. 5, Teil 2 (1977), A97/1120; E. Ezer und Mitarb., J. Pharm. Pharmac. Bd. 28 (1976), S 655; B. Rosdi und e. Ezer, Chemical Abstracts, Bd. 90 (1979) S. 44, Referat 90:34002a; T. Corel 1 und K.M.Jensen, Chemical

Abstracts Bd. 92 (1980), S. 59, Referat 92:33987e;

A. Robert, Chemicals Abstracts Bd. 95 (1981), S. 56, Referat 95:126180p sowie DE-OS 25 54 902 und US-PS 4 198 402. Ferner wurde über eine verminderte ulcerogene Wirkung von Indomethazin i-ⁿ Ratten bei gleichzeitiger Gabe von Diflunisal berichtet; vgl. P. Conti und A. Continenza,Chenical Abstracts Bd. 94 (1981), S. 27, Referat 94:41262w.

überraschenderweise wurde nun festgestellt, daß Morniflumat bei oraler Gabe eine Schutzwirkung auf die Schleimhäute des ^ Magen-Darmtrakts (gastroprotektivo Wirkung) ausübt, und daß es ferner der ulcerogenen, die Magenschleimhäute angreifenden Wirkung anderer Arzneistoffe entgegenwirkt und somit eine Schädigung der Magenschleimhaut und die Entstehung von

Geschwüren bei der Gabe dieser Arzneistoffe verhindert. 35

Morniflumat stellt in der neuen Formulierung zur oralen Gabe gemäß vorliegender Erfindung wegen seiner unvorhersehbaren Eigenschaften ein sehr wertvolles entzündungshemmendes, analgetisches und antipyretisches Mittel dar. Es setzt nämlieh im Organismus den für die entzündungshemmende Wirkung verantwortlichen Wirkstoff (Nifluminsäure) frei und übt dabei gleichzeitig eine Schutzwirkung gegen die mögliche schädigende Wirkung des eigenen Vorläufers (Stammverbindung = Nifluminsäure) sowie anderer, gleichzeitig verabreichter ^O nicht steroidischer entzündungshemmender Arzneistoffe aus, und erweist sich damit als wirksames und absolut sicheres Arzneimittel.

Die Erfindung betrifft somit den in den Patentansprüchen ¹^ gekennzeichneten Gegenstand.

Nachstehend werden die Ergebnisse von Tests wiedergegeben, die die Absorptions- und Aktivitätseigenschaften von Morniflumat bei oraler Gabe zum Gegenstand haben. Nifluminsäure wird dabei als Vergleichsverbindung verwendet. Gegenstand der Prüfungen ist ferner die Schutzwirkung von Morniflumat gegen den Magen-Darmtrakt schädigende Mittel.

Bioverfügbarkeit und Pharmakokinetik iη der Ratte 25

Es werden männliche Ratten mit einem Gewicht von 250 bis 300 g verwendet, die 18 Stunden ohne Nahrung , jedoch mit Wasser nach Belieben, gehalten wurden. Die orale Verabreichung von Nifluminsäure oder Morniflumat wird durch einen Magen-

schlauch unter Verwendung von 5 % Maisstärke-Suspensionen (10 ml/kg) durchgeführt. Die Verbindungen werden in äquimolarer Dosis von 253 μΜοΙ/kg gegeben.

Die Analyse der zu prüfenden Verbindungen erfolgt durch Hoch-

leistungs-Flüssigchromatographie (HPLC). Die erhaltenen Ergebnisse sind in Figur 1 dargestellt, wobei in

Ι den Diagrammen auf der Ordinate die Plasmaspiegel, ausgedrückt in |i,g/ml_#von Nifluminsäure (ausgezogene Linie) bzw. von Morniflumat (gestrichelte Linie) gegen die Zeit in Stunden aufgetragen sind, die nach oraler Gabe von Nifluminsäure (linkes Diagramm) und Morniflumat (rechtes Diagramm) erhalten werden.

Bei oraler Gabe von Nifluminsäure wird ein Plasmaspiegel mit einem Maximum von 177 μg/ml· in der dritten Stunde bei einer Halbwertszeit (Abnahme) von etwa 5 Stunden erhalten. Die orale Gabe von Itorniflunat ergibt einen I'lasnaspiegel von Nifluminsäure mit einem Maximum von 50 ug/ml in der ersten Stunde und einer Halbwertszeit von 5 Stunden, sowie einen sehr niedrigen und rasch verschwindenden Plasmaspiegel· von Morniflumat.

Diese Ergebnisse und Analogien zu dem Wert der Halbwertszeit des Plasmaspiegels nach intravenöser Gabe von Morniflumat, sowie das rasche Auftreten von Nifluminsäure im Plasma nach intravenöser Gabe von Morniflumat, führen zu der Annahme, daß der Ester als solcher aus dem Verdauungstrakt aufgenommen und dann rasch im Plasma zur biologisch aktiven Nifluminsäure hydrolysiert wird. Andererseits führt die Tatsache, daß Morniflumat nach oraler Verabreichung trotz der Unterschiede im Plasmaspiegel zur freien Säure die pharmakologische Wirksamkeit von Nif luminsäure im wesentlichen beibehält, zu der Annahme, daß der ursprünglich im Plasma anwesende unveränderte Kster wegen seiner stärkeren lipophilen Eigenschaften rascher extraplasmatische Räume und damit die Stellen der

^O Entzündung erreicht.

Entzündungshemmende Wirkung beim Carrageenin-Ödem

Verwendet werden männliche Charles River CD(SD) Ratten mit einem Gewicht von 140 bis 180 g, die unter Normalbedingungen 18 Stunden ohne Futter jedoch mit freiem Zugang zu Wasser ge-

-ν

halten werden. Die Aktivität der zu prüfenden Verbindungen, die oral in unterschiedlicher Dosierung suspendiert in 5 % Maisstärke und mit einem konstanten Volumen von 20 ml/kg durch einen Magenschlauch gegeben werden, wird durch Messung der Schutzwirkung gegen die Entwicklung des in der Rattenpfote induzierten Ödems bestimmt, das durch Injektion (1 Stunde nach der Gabe des Wirkstoffs) von 0,1 ml 1 % Carrageenin in physiologischer Kochsalzlösung in die subplantare Aponeurosis der rechten Hinterpfote gemäß CA. Winter und Mitarb., Proc. Soc, Exp. Biol. Med, Bd. 111 (1962), S. 544 verursacht wird. Die Kontroll tiere werden nur mit dem Träger behandelt. Das Volumen¹ der behandelten Pfote wird vor und zu verschiedenen Zeiten nach der Injektion des phlogistischen Mittels mit Hilfe eines Wasser-Quecksilber-Pletismographs gemäß P. Lence, Arch. Int. Pharmacodyn., Bd. 16 (196V), S. 23V gemessen. Die Werte ED^_n, die aus den Flächen unter der Kurve Pfotenvolumen/Zeit bestimmt werden, sind in nachstehender Tabelle I aufgeführt.

Tabelle 1

Verbindung	^ED50 μΜοΙ/kg	P.R. (Verhältnis der Wirksamkeit)
Morniflumat Nifluminsäure	303 (6V6 - 136) 239 (4V5 - 121)	0,V9 1

Entzündungshemmende Wirksamkeit beim durch UV-Strahlung induzierten Erythem

Männliche Meerschweinchen, die 18 Stunden ohne Futter aber mit freiem Zugang zu V/asser gehal ten wurden und ein Gewicht von 340 bis 400 g aufweisen, weiden auf einer Seite enthaart und dann einer UV-Strahlung ausgesetzt, wobei eine

mit Wasser abgeschirmte und wassergekühlte 500 Watt UV-Strahlungsquelle verwendet wurde, die nach dem Prinzip von Kromayer von Helios Italquartz (Mailand) hergestellt wurde.

10

15

Die Arzneistoffe werden als Suspension 1 Stunde vor der UV-Bestrahlung verabreicht. Die Kontrolltiere erhalten nur ein gleiches Volumen des Trägers (5 % Maisstärke, 5 ml/kg). Die Intensität des Erythems wird 1 Stunde nach der UV-Bestrahlung von einer Person in Unkenntnis der Behandlung gemäß der nicht-parametrIschen Bewertungsskale von Awouters und Mitarb., Arzneim. Forsch. Bd. 25 (1975), S. 1509 bewertet. Tiere, deren Erythem eine Bewertunq unter 1 erhält, werden als geschützt betrachtet. Aus den so erhaltenen Indices werden die Werte ED nach dem Verfahren von Litchfield und Wilcoxon, J. Pharmacol., Exp. Ther., Bd, 96, (1949), S. 99, berechnet. Sie sind in nachstehender Tabelle II aufgeführt.

Tabelle II

25 30

Verbindung	^ED50 (μΜοΙ/kq)	P.R.
Morniflumat Nifluminsäure	51 (109 - 24) 55 (99 - 33)	0,93 1

Analgetische Wirksamkeit bei der durch Phenylchinon hervorgerufenen Krümmung

Es werden männliche Mäuse mit einem Gewicht von 19 bis 22 g, die unter Normalbedingungen 18 Stunden ohne Futter jedoch mit froicun Zugabq zu Wasser gehalten v/erden, benutzt. Die Aktivität, der zu prüfenden Verbindungen, die auf oralem Weg in unterschiedlicher Dosierung, suspendiert in 5 % Maisstärke und in einem konstanten Volumen von 10 ml/kg durch

I.

_J

. :-33G5299

einen Magenschlauch gegeben werden, wird durch Messung der Schutzwirkung gegen ein typisches Syndrom (Krümmung) bestimmt, das durch intraperitoneale Injektion von 0,1 ml/10 g Körpergewicht einer wäßrigen Phenylchinon-Lösung (0,02 % in 5 % Äthanol) nach einem modifizierten Versuchsmodell (Arzneim. Forsch. Bd. 31 (1981), S. 87) im Vergleich mit dem von Siegmund, J. Pharmacol. Exp. Ther. Bd. 119 (1957), S. 184 berichteten , induziert wurde. Die Kontrolltiere werden nur mit dem Trägerstoff behandelt. Die Werte ED₅₀, die aus der Kurve Dosis/Reaktion bestimmt werden, sind in nachstehender Tabelle III aufgeführt.

20

Tabelle III

Verbindung	^ED50 (uMol/kg)	P.R.
Morniflumat NifIuminsäure	118 (190 - 73) 124 (156 - 99	1 ,05 1

25

Antipyretische Aktivität

Es werden männliche Ratten mit einem Gewicht von 130 bis 140 g verwendet, die 18 Stunden ohne Nahrung aber mit freiem Zugang zu Wasser gehalten wurden.

30 35

Das Fieber wird durch subkutane Injektion von 10 ml/kg einer 15prozentigen Suspension von Bierhefe in 1 % Gummi-arabicum in die Rückenhaut ausgelöst. Die zu untersuchenden Arzneistoffe werden 4 Stunden nach dem Pyrogen durch einen Magenschlauch als Suspension in 5 % Maisstärke in einer Menge von 10 ml/kg gegeben. Die Versuchstiere erhalten nur den Trägerstoff. Der Anstieg der rektalen Temperatur vom Grundwert wird

zu verschiedenen Zeiten nach der Verabreichung mit Hilfe eines elektrischen Ellab-Multikanal-Thermometers gemessen. Eine auffallende (T-Test) Verminderung des Temperaturanstiegs im Vergleich zu den Kontrolltieren wird als antipyretische Wirkung betrachtet. Die Vierte ED (dargestellt in Tabelle IV) sind graphisch auf der Basis der prozentualen Inhibierung im Vergleich zu den Kontrolltieren, die 1 Stunde nach der Gabe des Arzneimittels beobachtet wurde, intrapoliert.

Tabelle IV

Verbindung	^ED50 (μΜοΙ/kgJ	P.R.
Morniflumat	67 (157 - 29)	0,73
Nifluminsäure	49	1
	(117 - 20)

Magenschädigende Wirkung

Es werden männliche,Ratten mit einem Gewicht von 220 bis 320 g verwendet, die unter Normalbedingungen 24 Stunden ohne Futter aber mit freiem Zugang zu Wasser gehalten wurden. Die Arzneistoffe werden suspendiert in 5 % Maisstärke in einem konstanten Volumen von 10 ml/kg durch einen Magenschlauch gegeben. Die Kontrolltiere erhalten nur den Trägerstoff. 5 Stunden nach der Verabreichung des Arzneistoffs werden die Ratten getötet. Der Magen wird entlang der kleineren Krümmung aufgeschnitten, unter fließendem Wasser gewaschen und von einer mit dor Behandlung nicht vertrauten Kontrollperson mit bloßem Auge ciuf Goschwüre im glandulären Teil der Schleimhaut überorüft.

Folgende Befunde werden aufgenommen:

a) Die Summe der größten Durchmesser aller Geschwürstellen;

b) Die Anzahl der Geschwürstellen.

Der Wert UD (aufgeführt in Tabelle V) wird nach dem Verfahren von Litchfield und Wilcoxon (J. Pharmacol. Exp. Ther. Bd. 96 (1949), S. 99 mit dem "alle oder keine" Kriterium berechnet, wobei alle Tiere mit Magenverletzungen, deren Summe mindestens 2 mm beträgt, als "mit Geschwüren behaftet" bewertet werden.

Tabelle V

Verbindung	UD₅₀ (μΜοΙ/kg)
Morniflumat Nifluminsäure	inaktiv 117 (184 - 71)

Darmperforierende Wirkung

Der Test wird an männlichen Ratten mit einem Gewicht von 250 bis 300 g durchgeführt, die normal gefüttert werden, da Schädigungen des Darms an gut genährten Tieren besser bemerkt werden.

Die Arzneistoffe werden täglich in einer 5prozentigen Mais-Suspension mit konstantem Volumen von 10 ml/kg an 12 aufeinanderfolgenden Tagen gegeben. Die Kontrolltiere erhalten das gleiche Volumen Trägerstoff. Die Tiere, die im Verlauf der Behandlung verenden, und die überlebenden Tiere werden obduziert. Wenn perforierte Darmgeschwäre oder exudative Peritonitis festgestellt wird, wird der Test als positiv bewertet. Die tägliche Dosis, die Darmperforationen bei 50 %

~i

der Tiere (PD^) verursacht, wird nach dem Verfahren von Litchfield und Wilcoxon aus der Anzahl der verendeten Tiere während der 12tägigen Behandlung berechnet. Die Ergebnisse sind in Tabelle VI angegeben.

Tabelle VI

Vergleich	^PD50 (μΜοΙ/kg/die)	P.R.
Morniflumat Nifluminsäure	970 (1248 - 755) 184 ( 212 - 163)	0,19 1

Akute Toxizität

Die Toxizität nach einer einzelnen Gabe auf oralem Weg wird an zwei Tierarten bestimmt, die mit ausreichend Wasser 18 Stunden vor dem Versuch ohne Nahrung gehalten wurden:

- Männliche Mäuse mit einem Gewicht von 26 - 31 g, sowie weibliche Mäuse mit einem Gewicht von 20 - 25 g;

- Männliche Ratten mit einem Gewicht von 155 - 190 g sowie weibliche Ratten mit einem Gewicht von 140 - 165 g.

Es werden die in Tabelle VII angegebenen Ergebnisse, ausgedrückt als LD^ -Werte erhalten, die nach dem Verfahren von Litchfield-Wilcoxon berechnet werden.

- 13 -

Tabelle VII

Verbindung	Tier	männl. weibl.	^LD50 (mMol/kg)	P.R.
Morniflumat	Ratte	männl. weibl.	9,96 (12,46-7,96) 11,46 (14,89-8,82)	0,10
Nifluminsäure	Maus	männl.	11,23 (18,10-6,96) 12,50 (19,63-7,96)	0,12
Ratte	männl.	0,99 (1,20-0,82)	1
Maus	1,33 (1,60-1,10)	1

Die vorstehend angegebenen Ergebnisse zeigen, daß Morniflumat in der Formulierung zur oralen Gabe eine wirksame und sichere Verbindung ist, die entzündungshemmende, analgetische und antipyretische Aktivität aufweist und daboi überraschenderweise auch bei hoher Dosierung keine ulcerogene Wirksamkeit besitzt.

Noch überraschender ist die Tatsache, daß Morniflumat nur keine ulcerogene Wirksamkeit besitzt, sondern daß es darüber hinaus in nennenswerter Weise den die Magenschleim haut schädigenden Wirkungen anderer Mittel entgegenwirkt, wie die nachstehenden Versuche zeigen.

Gegenstand der Erfindung sind deshalb in einer bevorzugten Ausführungsform auch Arzneimittel mit entzündungshemmendor und gastroprotektiver Wirksamkeit, die dadurch gekennzeich

net sind, daß sie Morniflumat in Kombination mit mindestens einem weiteren nicht-steroidischen entzündungshemmenden Wirk stoff enthalten.

Cytoprotektive Wirksamkeit auf die Gastronecrose durch Äthanol

Die Untersuchung dieser Wirksamkeit wurde unter Verwendung des von M.J. Derelanko und J.F. Long, Proc. Soc.Exp. Biol. Med. Bd. 166 (1981), S. 394 beschriebenen Versuchsmodells durchgeführt. Morniflumat wird oral in verschiedener Dosierung an männliche Charles River CD(SD) Ratten gegeben, die 18 Stunden ohne Nahrung gehalten wurden. Die Gabe erfolgt in 5 % Maisstärkesuspension in konstantem Volumen von . 2,5 ml/kg.

Nach 20 Minuten werden die Tiere durch einen Magenschlauch mit 1 ml absolutes Äthanol behandelt. 60 Minuten nach der Verabreichung werden die Tiere getötet, die Mägen entnommen und längs der kleineren Krümmung aufgeschnitten. Sie werden dann mit dem Mikroskop auf nekrotische Verletzungen im glandulären Bereich der Magenschleimhaut geprüft, wobei eine Bewertungsskala mit 9 Werten (0 bis 8) angewendet wird.

Eine Vergleichsgruppe wird nur mit dem Trägerstoff und mit dem die Läsionen hervorrufenden Stoff unter den gleichen Bedbingungen behandelt. Der statistische Unterschied der Werte zwischen den behandelten und den Vergleichstieren wird nach dem "U"-Test von Mann und Whitney ausgewertet. Der Wert ED₁. für Morniflumat, der aus der prozentualen Inhibierung im Vorgleich zu den entsprechenden Kontrolltieren berechnet wird, ergibt sich als 12 mg/kg (28 μΜοΙ/kg).

L - J

Wirkung gegen Geschwüre bei durch nicht-steroidische entzündungshemmende Arzneistoffe verursachten Läsionen

Die Prüfung wird an männlichen Charles River CD (SD) Ratten mit einem Gewicht von 200 bis 270 g durchgeführt, die 18 Stunden ohne Nahrung gehalten wurden. Der schädigende Wirkstoff (100 mg/kg Nifluminsäuro; 150 mg/kg Acetylsalicylsäure; 20 mg/kg Indomethacin ; 50 mg/kg Dicyclo fenac- Natrium; 30 mg/kg Ketoprofen)und Morniflumat werden gleichzeitig auf oralem Weg gegeben, wobei letzteres als 5prozentige Maisstärkesuspension in konstantem Volumen von 10 ml/kg verabreicht wird. 2 Stunden nach der Behandlung mit Acetylsalicylsäure bzw. 5 Stunden nach der Behandlung mit den anderen schädigenden Stoffen (Zeit, die den Höhepunkt der ulcerogenen Aktivität des verwendeten Mittels darstellt), werden die Tiere getötet, die Magern entnommen und nach den vorstehend beschriebenen Kriterien auf Geschwüre untersucht. Eine Vergleichsgruppe wird nur mit dem Trägerstoff allein behandelt. Die erhaltenen Werte ED^_n, die aus der prozentualen Inhibierung im

Vergleich mit den entsprechenden Vergleichstieren bestimmt wird, sind in nachstehender Tabelle VIII angegeben.

Tabelle VIII

Schädigender Stoff ^ΕΟςη ^Mornifl^umat

mg/km μΜοΙ/kg

Acetylsalicylsäure 36 83

Indomethacin 74 171

Nifluminsäure 199 461

Diclo fenac -Natrium 98 227

Bei der gemeinsamen Verwendung mit Ketoprofen zeigt Morniflu-

mat eine erhebliche gastroprotektive Wirkung bei einer Dosis von 100 mg/kg.

- 16 -

Die vorstehenden Ergebnisse zeigen die gastroprotektive Wirksamkeit von Morniflumat gegen Geschwüre, die von verschiedenen, die Magenschleimhaut schädigenden Stoffen hervorgerufen werden. Die gleiche Wirksamkeit konnte auch nach Verabreichung der Verbindung auf parenteralem Weg bestätigt werden. Außerdem erweist sich die Gabe von Morniflumat in Kombination mit anderen entzündungshemmenden Arzneistoffen auch deshalb als besonders vorteilhaft, weil Morniflumat neben der gastroprotektiven Wirkung im Hinblick auf diese Stoffe deren entzündungshemmende Wirksamkeit nicht nachteilig beeinflußt, sondern sie in einigen Fällen sogar deutlich verstärkt; vgl. Tabelle IX.

Tabelle IX

Entzündungshemmende Wirkung im Carrageenin-Ödemtest bei Ratten, ausgedrückt als die prozentuale Inhibierung der Volumenzunahme nach der Gabe eines nicht steroidischen entzündungshemmenden Arzneistoffs allein bzw. in Kombination mit Morniflumat

Inhibierung Dosis + Inhi-Morniflumat, bierung mg/kg

Verbindung	Dosis, mg/kg
Acetylsalicyl säure	50
Indomethacin	5
Nifluminsäure	20
Diclofenac -Natrium	2
Ketoprofen	5

50 η	38
5 -ι	19
20 i	33
2 -	15
5 ·	37
ν 75
ι- 25
ι- 20
(- 4
l· 16,7

Das Morniflumat kann erfindungsgemäß auf oralem Weg auch in Form von Additionssalzen mit pharmazeutisch verträglichen Säuren gegeben werden. Als Zubereitungsform kommen beispiclswe.'ise Kapseln, Tabletten oder ähnliche Formulierungen

in Frage, in denen der oder die Wirkstoffe mit üblichen Träger-, Hilfs- und Zusatzstoffen vermischt sein können. Die Zusammensetzung einer Tablette mit dem Einheitsgewicht von 0,6 g, die 0,5 g Wirkstoff enthält, wird nachstehend beispielhaft angegeben:

Morniflumat-HCl 0,5 g

Polyvinylpyrrolidon 0,015 g

Avicel 0,078 g

Magnesiumstearat 0,007 g

Infolge seiner gastroprotektiven Wirkung wird das Morniflumat erfindungsgemäß vorzugsweise in Arzneimitteln zur oralen Verabreichung verwendet, die in Kombination damit mindestens einen weiteren nicht-steroidischen entzündungshemmenden Arzneistoff, beispielsweise Indomethacin, Nifluminsäure oder Salicylsäure derivate enthält. Dabei wirkt es der ulcerogenen Wirksamkeit dieser Stoffe entgegen. In diesen Formulierungen kann das Verhältnis der Wirkstoffe von 30 : 1 bis 1 : 30 je nach der spezifischen Wirksamkeit der Verbindungen reichen.

Bevorzugte Kombinationspräparate der Erfindung enthalten Morniflumat und Indoniethazin in einem Gewichtsverhältnis von 10:1 bis 5:1, Morniflurr.at und Diclofenac-Natrium in einem Gewichtsverhältnis von 5:1 bis 2:1, Morniflumat und Nifluminsäure in einem Gewichtsverhältnis von 2:1 bis 1:2, Morniflunat und Acetylsalicylsäure in einem Gewichtsvcrhältni:; von 0,5:1 bis 1:1 oder Morniflumat und Ketoprofen.

Nachstehend werden einige Beispiele für Zubereitungen zur oralen Verabreichung gegeben, die Morniflunat in Kombination mit einem weiteren nicht steroidischen entzündungshemmenden Wirkstoff enthalten.

L J

Beispiel 1

Tabletten mit einem Einheitsgewicht von 0,5 g, die Morniflumat in Kombination mit Indomethazin in einem Gewichtsverhältnis von 6,6:1 enthalten, haben folgende Zusammensetzung:

Bestandteil £L

Morniflumat-HCl °'²

Indomethacin 0,03

Avicel 0,078

Lactose 0,172

Polyvinylpyrrolidon 0,015

Magnesiumstearat 0,005

Beispiel 2

Tabletten mit einem Einheitsgewicht von 0,5 g, die Morniflumat in Kombination mit Dichlofenac-Natrium in einem Gewichtsverhältnis von 4:1 enthalten, haben folgende Zusammensetzung:

Bestandteil g_

Morniflumat 0,2

Dichlofenac -Natrium 0,05

Polyvinylpyrrolidon 0,015

Avicel 0,05

Encompress 0,180

Magnesiumstearat 0,005

Beispiel 3

Tabletten mit einem Einheitsgewicht von 0,6 g, die Morniflumat

in Kombination mit Nifluminsäure in einem Gewichtsverhältnis von 1:1 enthalten,haben folgernde Zusammensetzung:

- 19 -

Bestandteil σ

Morniflumat-HCl 0,250

Nifluminsäure 0,250

Polyvinylpyrrolidon 0,015

Avicel 0,078

Magnesiumstearat 0,007

Beispiel 4

Kapseln mit einem Einheitsgewicht von 5 g, die Morniflumat in Kombination mit Acetylsalicylsäure in einem Gewichtsverhältnis von 0,5:1 enthalten, haben folgende Zusammensetzung:

Bestandteil 2

Morniflumat-HCl 0,250

Acetylsalicylsäure 0,5

Saccharose 2,225

Saccharin 0>⁰¹

Orangenaroma ^tυ

Aerosil 0,005

Citronensäure 0,010

Beispiel5

Aufschäumende Tabletten mit einem Linheitsgewicht von 4 g, die Morniflumat in Kombination mit Acetylsalicylsäure in einem

Gewichtsverhältnis von 0,5:1 enthalten, haben folgende¹ Zusammensetzung :

Bestandteil 2

Morniflumat-HCl 0,2 50

Acetylsalicylsäure °'⁵

Granulierte wasserfreie Citronensäure 1,325

Granuliertes Natriumbicarbonat 1/7

Pulverförmiges Natriumbicarbonat 0,175

Natürliche Aromastoffe 0,05

L J

Leerseite

Claims

2 3. Feb. 1983 5 u.Z.: S 302 (Ra/kä) Case: 901 M CHIESI FARiIACEUTICI S.p.A. 10 Parma, Italien " Arzneimittel mit entzündungshemmender, anaige t. is eher , antipyretischer und gastroprotektiver Wirkung " 15 Patentansp r ü c h e

1. Arzneimittel mit entzündungshemmender,, analgetischer, 20 antipyretischer und gastroprotektiver Wirkung, enthaltend als Wirkstoff Morniflumat der Formel 1

COOCH₂CH-N 0

Λ*

oder eines seiner pharmazeutisch verträglichen Salze, 30 dadurch gekennzeichnet, daß es in einer Formulierung zur oralen Gabe vorliegt,

2. Arzneimittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,

daß es in Form von Kapseln, Tabletten oder ähnlichen 35 Formulierungen mit einem Gehalt von 0,3 bis 0,8 g Wirkstoff pro Einheitsdosis vorliegt.

L J

^

3. Arzneimittel mit entzündungshemmender und gastroprotektiver Wirkung, dadurch gekennzeichnet, daß es Morniflumat der Formel I in Kombination mit mindestens einem anderen nicht-steroidischen entzündungshemmenden Wirkstoff enthält.

4. Arzneimittel nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß es als anderen, nicht-steroidischen entzündungshemmenden Wirkstoff ein Salicylsäure-Derivat, Indomethazin, Diclofenac, Ketoprofen oder Nifluminsäure enthält.

5. Arzneimittel nach Anspruch 3 oder 4, dadurch gekennzeichnet, daß es das Morniflumat und den anderen nichtsteroidischen entzündungshemmenden Wirkstoff in einem Gewichtsverhältnis von 30 : 1 bis 1 : 30 enthält.

6. Arzneimittel nach Anspruch 3 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß es Morniflumat und Indomethazin als Wirkstoffe in einem Gewichtsverhältnis von 10:i bis 5:1 enthält.

7. Arzneimittel nach Anspruch 3 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß es Morniflumat und üiclofenac-Natrium als Wirkstoffe in einem Gewichtsverhältnis von 5:1 bis 2:1 enthält.

8. Arzneimittel nach Anspruch 3 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß es Morniflumat und Nifluminsäure als Wirkstoffe in einem Gewichtsverhältnis von 2:1 bis 1:2 enthält.

9. Arzneimittel nach Anspruch 3 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß es Mornlflumat und Acetylsalicylsäure als Wirkstoffe in einem Go.wichtsverhäl t.n Ls von 0,5:1 bis 1:1 enthält.