DE3535509A1 - Pharmazeutische praeparate - Google Patents

Pharmazeutische praeparate

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DE3535509A1
DE3535509A1 DE19853535509 DE3535509A DE3535509A1 DE 3535509 A1 DE3535509 A1 DE 3535509A1 DE 19853535509 DE19853535509 DE 19853535509 DE 3535509 A DE3535509 A DE 3535509A DE 3535509 A1 DE3535509 A1 DE 3535509A1
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Henry Dipl Chem Dr Laurent
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Description

Die Erfindung betrifft pharmazeutische Präparate zur topischen Estrogen-Therapie, die dadurch gekennzeichnet sind, daß sie als Wirkstoff ein oder zwei Androstan-Derivate der allgemeinen Formel worin R1 ein Wasserstoffatom oder einen Alkanoylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, R2 und R3 eine Kohlenstoff- Sauerstoff-Bindung symbolisieren oder R3 ein Wasserstoffatom darstellt und R2 ein Wasserstoffatom oder einen Alkanoylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, enthalten. Insbesondere betrifft die Erfindung pharmazeutische Präparate, die als Wirkstoff das 5α-Androstan-3β,17β-diol enthalten.
5α-Androstan-3β,17β-diol und seine Ester sind seit langem bekannt (US-Patentschriften 21 84 299, 22 32 734, 23 87 469 und 30 87 939. Es ist bekannt, daß diese Verbindung beim Menschen als Androgenmetabolit in der Haut gebildet wird. (J. Clin. Endocrinol. 34, 1972, 417-419), selbst aber praktisch nicht am Androgenrezeptor gebunden wird (Endocrinology 114, 1984 2100-2106) und demzufolge bei topischer Applikation keine androgene Wirksamkeit zeigt (Brit. J. Dermatol., 107, 1982, 549-557).
Es wurde nun gefunden, daß das 5α-Androstan-3β,17β-diol und Ester dieser Verbindung bei topischer Applikation überraschenderweise eine ausgeprägte estrogene Wirksamkeit besitzen. Bei systemischer Gabe ist das 5α-Androstan-3β,17β-diol nur etwa 100 000 mal geringer wirksam als Estradiol.
Aufgrund ihrer pharmakologischen Eigenschaften eignen sich pharmazeutische Präparate, die 5α-Androstan-3β,17β-diol oder Ester derselben enthalten beispielsweise:
a) als Lösung, Salbe, Creme oder Lotion zur therapeutischen oder kosmetischen Behandlung der Altershaut postmenopausaler Frauen.
b) als Zäpfchen zur Behandlung der Atrophie des Vaginalepithels,
c) als Zahncreme zur Behandlung der Gingivitis,
d) als Augentropfen zur Behandlung der Keratoconjunctivitis sicca,
e) als Nasentropfen, Nasenspray oder inhalierbares Pulver oder als
f) Lotionen, Salben, Cremes oder Pflaster zur Behandlung der Akne, Seborrhoe, Psoriaris oder Alopecia areata oder androgenetica.
Die Herstellung der Arzeimittelspezialitäten erfolgt in üblicher Weise, indem man die Wirkstoffe mit geeigneten Zusätzen in die gewünschte Applikationsform, wie zum Beispiel: Lösungen, Lotionen, Salben, Cremes Sprays oder Pflaster, überführt. In den so formulierten Arzneimitteln ist die Wirkstoffkonzentration von der Applikationsform abhängig. Bei Lösungen, Lotionen, Cremes, Salben oder Sprays wird vorzugsweise eine Wirkstoffkonzentration von 0,5% bis 20% verwendet.
Die Lotionen oder Cremes (Öl/Wasser-Emulsionen) und die Salben (Wasser/Öl-Emulsionen) können in konventioneller Weise unter Verwendung konventioneller Emulgatoren hergestellt werden (Kirk Othmer: Enzyclopedia of Chemical Technology, 3. Auflage, 1979; John Wiley & Sons; New York etc. Vol 8, Seite 900 bis 930 und Dr. Otto-Albrecht Neumüller: Römpps Chemie Lexikon 7. Auflage, 1973; Franck'sche Verlagshandlung Stuttgart, Seite 1009 bis 1013). Die für diese Emulsionen verwendeten Wachse, Emulgatoren und übrigen Zusätze sind die gleichen, wie man sie konventioneller Weise verwendet (Dr. Otto-Albrecht Neumüller: Römpps Chemie Lexikon 7. Auflage 1973; Franck'sche Verlagshandlung Stuttgart, Seite 1427 bis 1428).
Ein erfindungsgemäßes pharmazeutisches Präparat in Form einer Öl/Wasser-Emulsion kann aus hydrophilen und/oder lipophilen Wirkstoffen, Fettphase, Öl/Wasser-Emulgator, wässriger Phase und Konservierungsmittel bestehen.
Als hydrophile und/oder lipophile Wirkstoffe können Feuchthaltefaktoren (Hydrokomplexe), wie zum Beispiel Glycerin, Polyäthylenglykole oder Aminosäuregemische, Puroba-Öl) (= Jojoba-Öl), Vitamine (vorzugsweise Vitamin A und E) Vitalkomplexe (wie zum Beispiel Placentaextrakte), Enzyme, Kräuterauszüge (wie zum Beispiel Hammamelis Extrakt oder Kamillenextrakt) oder Proteine (wie zum Beispiel Collagen) eingesetzt werden. Als ölige Phase oder als Fettphase in der Öl/Wasser-Emulsion eigenen sich Kohlenwasserstoffe wie zum Beispiel Vaseline, Paraffine oder Stearin, oder Wachse wie zum Beispiel Bienenwachs. Geeignete Öl/Wasser-Emulgatoren sind beispielsweise Stearylalkohol, Polyoxyäthylenstearate (wie zum Beispiel MYRJ®), Komplexemulgatoren (wie zum Beispiel Amphoterin®) und Sorbitanfettsäureester (wie zum Beispiel Span®) oder Carboxyvinylpolyermisate (wie zum Beispiel Carbopol®). Die wässrige Phase kann zusätzlich noch Puffersubstanzen, wie zum Beispiel das Dinatriumsalz der Äthylendiamin-N,N, N′,N′-tetraessigsäure und Konservierungsmittel wie Chlorquinaldol, Parabene oder Benzalkoniumchlorid enthalten.
In der Öl/Wasser-Emulsion beträgt der Anteil der inneren Emulsion vorzugsweise 10 bis 49 Gew.%, die Teilchengröße der inneren Emulsion liegt vorzugsweise zwischen 1 µ und 100 µ.
Ein erfindungsgemäßes pharmazeutisches Präparat in Form einer Wasser/Öl-Emulsion besteht ebenfalls aus hydrophilen und/oder lipophilen Wirkstoffen, wie sie auch in der Öl/Wasser-Emulsion verwendet werden, Fettphase, Wasser/Öl-Emulgator und wässriger Phase. Als ölige Phase oder Fettphase der Wasser/Öl-Emulsion können Kohlenwasserstoffe, z. B. Paraffine und Vaselsine, synthetische, pflanzliche und tierische Öle bzw. Wachse (wie zum Beispiel Olivenöl, Erdnußöl, feines Knochenöl, Mandelöl, Lanolin, Bienenwachs oder Sonnenblumenöl) eingesetzt werden, als wässrige Phase gereinigtes deminerealisiertes Wasser und als Wasser/Öl-Emulgator Wollfett (= Lanolin), Fettalkohole wie zum Beispiel Cetylalkohol, Myristylalkohol, Stearylalkohol oder Cerylalkohol, Fettsäureester, wie zum Beispiel Bienenwachs (Cera alba) oder Wachsalkoholester oder Mischester (wie zum Beispiel Dehymuls®).
In der Wasser/Öl-Emulsion beträgt der Anteil der inneren Emulsion vorzugsweise 30 bis 49 Gew.%, die Teilchengröße der inneren Emulsion liegt vorzugsweise zwischen 1 µ und 100 µ.
Das feindisperse System wird zusätzlich mit dem mikronisierten Wirkstoff (Korngröße vorzugsweise 1 bis 20 µ) und gegebenenfalls noch mit Duftstoffen, wie zum Beispiel diejenige der Crematest®-Serie versetzt und bis zur gleichmäßigen Verteilung derselben gerührt.
Darüberhinaus ist das 5α-Androstan-3β,17β-diol und Ester derselben gegebenenfalls in Kombination mit den üblichen Trägermitteln und Hilfsstoffen auch zur Herstellung von pulverförmigen Inhalationsmitteln oder Inhalationssprays geeignet, welche zur Therapie der atropischen Rhinitis verwendet werden können.
Ferner eignet sich das 5α-Androstan-3β,17β-diol oder Ester desselben auch in Form von Zäpfchen, die vorzugsweise 10 bis 200 mg Wirkstoff enthalten vaginal appliziert werden zur Behandlung von durch Estrogenmangel bedingter Erkrankungen der Vagina und Vulva.
Die nachfolgenden Ausführungsbeispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung.
Beispiel 1 a) Herstellung der Öl/Wasser-Emulsion
10,00 g Dinatriumedetat und 10,00 g Chlorquinaldol werden in 300,00 g gereinigtem demineralisiertem Wasser gelöst und mit 10,00 g Carbopol® versetzt.
Diese Mischung wird unter kräftigem Rühren in eine Schmelze von 80,00 g Vaseline (DAB 8) - DAB ist die Abkürzung für das Deutsche Arzneibuch, amtliche Ausgabe, 8. Auflage 1978 - 40,00 g Stearylalkohol, 30,00 g MYRJ® und 50,00 g Puroba-Öl eingetragen. Man rührt die Mischung noch solange, bis eine Emulsion mit einer Teilchengröße von 20-70 µ entsteht.
b) Herstellung der Wasser/Öl-Emulsion.
230,00 g gereinigtes demineralisiertes Wasser werden unter kräftigem Rühren in eine Schmelze von 220,00 g Vaseline (DAB 8), 10,00 g Dehymuls® und 10,00 g Cera alba eingetragen. Man rührt die Mischung noch solange, bis eine Emulsion mit einer Teilchengröße von 20-70 µ entsteht.
c) Herstellung einer Creme.
Die Wasser/Öl-Emulsion wird unter kräftigem Rühren unter einem Vakuum von 10 mb in die Öl/Wasser-Emulsion eingetragen. Man rührt noch solange, bis eine Dispersion mit einer Teilchengröße von 10 bis 50 µ entsteht, und entfernt das Vakuum.
In 95,000 g dieser Salbengrundlage setzt man unter Rühren 5,000 g 5α-Androstan-3β,17β-diol - mikronisiert; Teilchengröße vorwiegend 1 bis 20 µ - zu und rührt bis sich der Wirkstoff in der Salbengrundlage gleichmäßig verteilt hat.
Beispiel 2
98,000 g der gemäß Beispiel 1 c hergestellten Salbengrundlage wird mit 2,000 g 5αAndrostan-3β,17β-diol - mikronisiert; Teilchengröße vorwiegend 1 bis 20 µ - versetzt und gerührt bis sich der Wirkstoff in der Salbengrundlage gleichmäßig verteilt.
Beispiel 3
45,000 g Vaseline (DAB-8), 19,600 g Paraffinöl, 5,000 g Cetylalkohol, 5,000 g Bienenwachs und 5,000 g Sorbitansesquinolat werden zusammengeschmolzen, mit einer Lösung von 0,2000 g p-Hydroxybenzoesäureester in 15,2 g entmineralisiertem Wasser versetzt und bei 50°C emulgiert. Dann läßt man die Emulsion erkalten versetzt sie mit 5,000 g 5α-Androstan-3β,17β-diol - mikronisiert; Teilchengröße vorwiegend 1 bis 20 µ - und rührt bis sich der Wirkstoff in der Salbengrundlage gleichmäßig verteilt hat.
Beispiel 4
Eine Sprühdose, welche mit einem Dosierventil (eine Dosis 200 mg; dies entspricht 10 mg Wirkstoff) versehen ist, wird mit 250 mg 5α-Androstan-3β,17β-diol und 10,0 ml Frigen® 12/114 /40 : 60) gefüllt. Das Inhalationsmittel wird in üblicher Weise appliziert.
Beispiel 5
Zusammensetzung von Augentropfen (ölig):
100 mg 5α-Androstan-3β,17β-diol werden in 100 ml Rhizinusöl gelöst.
Die Lösung wird nach Zugabe von 200 mg Chloramphenicol steril filtriert und aseptisch abgefüllt.

Claims (6)

1. Pharmazeutische Präparate zur topischen Estrogen-Therapie, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff ein oder zwei Androstan-Derivate der allgemeinen Formel worin R1 ein Wasserstoffatom oder einen Alkanoylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R2 und R3 gemeinsam eine Kohlenstoff-Sauerstoff-Bindung symbolisieren oder
R3 ein Wasserstoffatom darstellt und R2 ein Wasserstoffatom oder einen Alkanoylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, enthalten.
2. Pharmazeutische Präparate gemäß Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff des 5α-Androstan-3β,17β-diol enthalten.
3. Pharmazeutische Präparate gemäß Patentanspruch 1 oder 2 in Form einer Lösung, Salbe, Creme, Lotion oder eines Pflasters.
4. Pharmazeutische Präparate gemäß Patentanspruch 1 oder 2 in Form eines Sprays oder Pulvers.
5. Pharmazeutische Präparate gemäß Patentanspruch 1 oder 2 in Form eines Zäpfchens.
6. Pharmazeutische Präparate gemäß Patentanspruch 3 bis 5, gekennzeichnet durch einen Gehalt von 0,5 bis 20 Gewichtsprozent Wirkstoff.
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Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
USRE34578E (en) * 1990-05-07 1994-04-05 Lubkin; Virginia Drugs for topical application of sex steroids in the treatment of dry eye syndrome, and methods of preparation and application
WO2000003719A1 (de) * 1998-07-17 2000-01-27 Jenapharm Gmbh & Co. Kg Verwendung von estrogenen zur herstellung einer lokal anwendbaren zubereitung zur prophylaxe und therapie atrophischer erscheinungen in der mundhöhle
WO2000018362A1 (en) * 1998-09-28 2000-04-06 Petersen, Sharleen, Caron Hair growth stimulant

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WO2000003719A1 (de) * 1998-07-17 2000-01-27 Jenapharm Gmbh & Co. Kg Verwendung von estrogenen zur herstellung einer lokal anwendbaren zubereitung zur prophylaxe und therapie atrophischer erscheinungen in der mundhöhle
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