DE69520032T2

DE69520032T2 - Topische Zusammensetzung enthaltend ein Antagonist der Substanz P

Info

Publication number: DE69520032T2
Application number: DE69520032T
Authority: DE
Inventors: Lionel Breton; Olivier De Lacharriere
Original assignee: LOreal SA
Current assignee: LOreal SA
Priority date: 1994-12-19
Filing date: 1995-11-09
Publication date: 2001-05-23
Anticipated expiration: 2015-11-10
Also published as: HU218936B; HU9503623D0; EP0722736B1; ES2157307T3; PT722736E; GR3035652T3; JPH08208505A; DK0722736T3; CA2165521C; EP0722736A1; MX9505182A; US5972892A; HUT74830A; CA2165521A1; US5824650A; PL311918A1; FR2728166B1; AR002007A1; BR9505408A; FR2728166A1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft eine therapeutische Zusammensetzung zur topischen Anwendung, die einen Antagonisten der Substanz P enthält, um die reizenden Wirkungen verschiedener, in der Zusammensetzung vorliegender pharmazeutischer oder dermatologischer Wirkstoffe zu vermindern oder sogar zu beseitigen.
Bei verschiedenen Erkrankungen der Haut, wie beispielsweise Akne, Psoriasis, cutanen Lymphomen, Warzen, Ulcus, präcancerösen Läsionen der Haut, und bei der Behandlung von Störungen der Keratinisierung und Störungen der Haut, wie Pusteln, Streifen, Narben, Dyschromien und sehr trockener Haut, werden bestimmte Wirkstoffe eingesetzt, die eine reizende Nebenwirkung aufweisen.
Zur Behandlung von Akne können beispielsweise Retinoide und insbesondere Retinoesäure, Peroxide, wie Benzoylperoxid, und Hydrosäuren verwendet werden.
Die Retinoide werden auch zur Behandlung von Störungen der Keratinisierung (Darier- Krankheit, palmoplantare Keratodermien, Porokeratosen), Streifen, durch Licht induzierte Alterung, Streifen und Psoriasis eingesetzt.
Die Peroxide dienen auch zur Behandlung von Geschwüren an den Beinen (in einer Konzentration von etwa 20%) und chronischen Wunden.
Der Hydroxysäuren bedient man sich auch bei der Behandlung von sehr trockener Haut, Ichtyosen, Narben und durch Licht induzierter Alterung.
Zur Behandlung von Psoriasis werden Salicylsäure (in einer Menge von beispielsweise 2 bis 5%), Anthranoide oder Anthralin und die Derivate von Vitamin D verwendet.
In einem wesentlich höheren Mengenanteil (30 bis 50%) wird die Salicylsäure zur Behandlung von Warzen eingesetzt.
Zur Behandlung der Dyschromie werden depigmentierende Mittel wie Hydrochinon verwendet.
Die Ascorbinsäure dient zur Beseitigung von Flecken und Narben, insbesondere durch Akne hervorgerufenen Narben.
Die Antimetaboliten, wie Caryolysine (Chlormethin) werden zur Behandlung von cutanen T-Zell-Lymphomen (Mykosis fungoides) verwendet.
Diese Wirkstoffe weisen jedoch den Nachteil auf, daß sie reizend sind, wobei diese reizende Wirkung bei zu behandelnden Personen mit empfindlicher Haut ausgeprägter ist.
Es ist bekannt, daß bestimmte Hauttypen empfindlicher sind als andere. Die Symptome von empfindlicher Haut waren bis heute schlecht charakterisiert; daher war auch das Problem dieses Hauttyps schlecht definiert; der für die Sensibilität der Haut verantwortliche Prozeß ist nicht genau bekannt. Es wird einerseits vermutet, daß empfindliche Haut einen Hauttyp darstellt, der auf Produkte reagiert, die auf die Haut aufgetragen werden, andererseits, daß es sich um einen Hauttyp handelt, der auf mehrere äußere Faktoren reagiert.
Aufgrund der mangelnden Kenntnis der Eigenschaften empfindlicher Haut war es bis heute sehr schwierig, diesen Hauttyp zu behandeln; empfindliche Haut wurde indirekt behandelt, beispielsweise indem die Verwendung von Produkten mit reizenden Eigenschaften, wie den oben genannten Wirkstoffen, sowie die Verwendung von weiteren Produkten, wie grenzflächenaktiven Stoffen, Konservierungsmitteln oder Lösungsmitteln, in pharmazeutischen oder dermatologischen Zusammensetzungen eingeschränkt wurde.
Nach umfangreichen klinischen Tests konnte die Anmelderin die mit empfindlicher Haut verbundenen Symptome bestimmen. Diese Symptome sind insbesondere subjektive Anzeichen, die im wesentlichen aus dysästhesischen Empfindungen bestehen. Unter dysästhesischen Empfindungen werden mehr oder weniger schmerzhafte Empfindungen in einem Hautbereich verstanden, wie beispielsweise Prickeln, Kribbeln, Jucken oder Juckreiz, Brennen, Hitze, mangelndes Hautgefühl, Ziehen und dergleichen.
Die Anmelderin hat festgestellt, daß empfindliche Haut in zwei große klinische Gruppen eingeteilt werden kann, reizbare und/oder reaktive Haut und intolerante Haut.
Reizbare und/oder reaktive Haut ist eine Haut, die durch Juckreiz, d. h. durch Jucken oder Kribbeln, auf verschiedene Faktoren reagiert, wie beispielsweise die Umwelt, Emotionen, Lebensmittel, Wind, Reibung, Rasur, Seife, grenzflächenaktive Stoffe, hartes Wasser mit hoher Kalkkonzentration, Temperaturschwankungen oder Wolle. Im allgemeinen sind diese Anzeichen mit trockener Haut und gegebenenfalls mit Flechten oder mit Haut, die ein Erythem aufweist, verbunden.
Intolerante Haut ist eine Haut, die durch Empfindungen von Hitze, Ziehen, Kribbeln und/oder Rötungen auf verschiedene Faktoren, wie Umwelt, Emotionen, Lebensmittel und verschiedene kosmetische Produkte, reagiert. Diese Zeichen sind im allgemeinen mit Hyperseborrhoehaut oder Aknehaut, gegebenenfalls mit Flechten, und mit einem Erythem verbunden.
Die Anmelderin hat außerdem einen Test entwickelt, um zu bestimmen, ob ein Hauttyp empfindlich ist oder nicht. Nach einer Vielzahl von Tests zur Definition von empfindlicher Haut hat sie nämlich überraschend festgestellt, daß zwischen Personen mit empfindlicher Haut und Personen, die auf eine topische Anwendung von Capsaicin reagieren, ein Zusammenhang besteht.
Der Test mit Capsaicin besteht darin, auf etwa 4 cm² Haut 0,05 ml einer Creme aufzutragen, die 0,075% Capsaicin enthält, und das Auftreten der durch diese Anwendung hervorgerufenen subjektiven Anzeichen festzustellen, wie Kribbeln, Brennen und Jucken. Bei Personen mit empfindlicher Haut treten diese Anzeichen 3 und 20 min nach dem Auftragen auf, worauf ein Erythem auftritt, das im Randbereich der Applikationszone beginnt.
Bis heute wurde Capsaicin als Arzneimittel verwendet, insbesondere zur Behandlung von Schmerzen bei Gürtelrose. Capsaicin ruft eine Ausschüttung von Neuropeptiden und insbesondere von Tachykininen hervor, die aus den Nervenenden der Epidermis und Dermis stammen. Die Anmelderin hat festgestellt, daß das pathophysiologische Schema, das allen Zuständen der empfindlichen Haut gemeinsam ist, mit der Fähigkeit zusammenhängt, Tachykinine und insbesondere die Substanz P in der Haut freizusetzen. Die sich äußernden dysästhesischen Empfindungen, die durch deren Freisetzung hervorgerufen werden, werden als sogenannte "neurogene" Äußerungen bezeichnet.
Es ist aus der Druckschrift US 4477439 bekannt, die Schmerzen, die mit Reizungen, Hautabschürfungen oder Exkoriationen um den Schnitt bei Patienten nach einer Tracheotomie verbunden sind, durch Aufbringen einer Zusammensetzung zu lindern, die insbesondere Strontiumsulfat oder Strontiumphosphat enthält.
In dem Dokument Contact Dermatitis (1988), Band 19, 351-4 ist die Rolle von Neuropeptiden bei allergischer Kontaktdermatitis beschrieben und es wurde der Einfluß von Antagonisten der Substanz P, wie Spantide, auf allergische Dermatitis untersucht. Es wird ausgeführt, daß die Substanz P bei allergischen Reaktionen eine indirekte Rolle spielt und durch Injektion verabreichtes Spantide die allergische Kontaktdermatitis inhibiert. In der Druckschrift EP-A-482539 ist die Verwendung von Tachykinin-Antagonisten und darunter Antagonisten der Substanz P in Zusammensetzungen zur Behandlung oder Vorbeugung einer Vielzahl von Erkrankungen allergischen Ursprungs, an denen Tachykinine beteiligt sind, beschrieben.
Die Substanz P ist ein Polypeptid, das durch eine Nervenendigung gebildet und freigesetzt wird. Sie gehört zur Gruppe der Tachykinine. Die Substanz P ist insbesondere an der Schmerzleitung, an Erkrankungen des Zentralnervensystems, wie beispielsweise Angstzuständen und Schizophrenie, an Atemwegserkrankungen und Entzündungen, Magen-Darm-Erkrankungen, rheumatischen Erkrankungen und an verschiedenen dermatologischen Erkrankungen, wie beispielsweise Ekzemen, Psoriasis und Kontaktdermatitis beteiligt.
Die Anmelderin hat festgestellt, daß die Freisetzung der Substanz P ein wesentliches Merkmal von empfindlicher Haut ist und durch die Verwendung von Antagonisten der Substanz P die reizende Wirkung von reizenden Produkten stark eingeschränkt und sogar unterdrückt werden kann.
Gemäß der Erfindung werden unter reizenden Produkten Wirkstoffe verstanden, die zur Behandlung von Hauterkrankungen vorgesehen sind, und Hilfsstoffe, die in topischen Zusammensetzungen enthalten sind, wie Lösungsmittel, grenzflächenaktive Stoffe und Konservierungsmittel.
Die Anmelderin hat es daher in Betracht gezogen, Antagonisten der Substanz P in therapeutische Zusammensetzungen zur topischen Anwendung einzuarbeiten, die ein oder mehrere Produkte mit reizender Nebenwirkung enthalten, um Reizungen zu vermeiden oder zu vermindern, die durch dieses Produkt oder diese Produkte hervorgerufen werden.
Durch die Substanz P-Antagonisten kann insbesondere der Mengenanteil des Wirkstoffs in bezug auf die normalerweise verwendete Menge erhöht werden, um eine bessere Wirksamkeit zu erzielen:
Die Erfindung betrifft auch eine therapeutische Zusammensetzung zur topischen Anwendung, die in einem pharmazeutisch akzeptablen Medium mindestens ein Produkt mit reizender Nebenwirkung enthält und dadurch gekennzeichnet ist, daß sie ferner mindestens einen Antagonisten der Substanz P enthält.
Die Erfindung betrifft außerdem die Verwendung eines Antagonisten der Substanz P zur Herstellung einer therapeutischen Zusammensetzung zur topischen Anwendung, die in einem pharmazeutisch akzeptablen Medium mindestens ein Produkt mit reizender Nebenwirkung enthält, zur Verminderung und/oder Beseitigung der reizenden Wirkung.
Bei dem Produkt mit reizender Wirkung handelt es sich vorteilhaft um einen pharmazeutischen oder dermatologischen Wirkstoff.
Der Antagonist der Substanz P hat in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung die Aufgabe, die reizende Wirkung der Wirkstoffe zu vermindern und/oder zu beseitigen, er kann jedoch auf Grund seiner eigenen therapeutischen Wirkung auch zur Behandlung der Erkrankung beitragen.
Ein pharmazeutisch akzeptables Medium ist ein Medium, das mit der Haut, den Nägeln, den Schleimhäuten und den Haaren kompatibel ist. Die Zusammensetzung, die den Antagonisten der Substanz P enthält, kann auf das Gesicht, den Hals, die Haare, die Schleimhäute, die Nägel, die großen Körperfalten (Leistengegend, Genitalbereich, Achselbereich, Kniekehlenbereich, Analbereich, Unterbrustbereich, Ellenbogenbeugen) oder beliebige andere Hautbereiche des Körpers aufgetragen werden.
Die Produkte mit reizender Nebenwirkung sind insbesondere unter den α-Hydroxysäuren (Citronensäure, Äpfelsäure, Glykolsäure, Weinsäure, Mandelsäure, Milchsäure), β- Hydroxysäuren (Salicylsäure und ihre Derivate), α-Ketosäuren, β-Ketosäuren, Retinoiden (Retinol und seine Ester, Retinal, Retinoesäure und ihre Derivate, Retinoide, insbesondere die Retinoide, die in den Druckschriften FR-A-2 570 377, EP-A-199636, EP-A- 325540 und EP-A-402072 beschrieben sind), Anthralinen (Dioxyanthranol), Anthranoiden, Peroxiden (insbesondere Benzoylperoxid), Minoxidil, Lithiumsalzen, Antimetaboliten, Vitamin D und seinen Derivaten, depigmentierenden Mitteln (Hydrochinon), grenzflächenaktiven Stoffen (ionisch oder nichtionisch), Konservierungsmitteln, alkoholischen Lösungen und Lösungsmitteln ausgewählt.
Durch die Verwendung eines Substanz P-Antagonisten kann die Menge des Produkts und spezieller des Wirkstoffs mit reizender Nebenwirkung im Vergleich mit dem Stand der Technik um einen Faktor 2 bis 10 erhöht werden, wobei keine der obengenannten unangenehmen Empfindungen auftritt. So können Hydroxysäuren bis zu 50% des Gewichts der Zusammensetzung oder Retinoide bis zu 5% problemlos verwendet werden.
Eine Substanz muß als Antagonist der Substanz P die folgenden Eigenschaften aufweisen:
- sie muß eine pharmakologische Wirksamkeit als Antagonist der Substanz P aufweisen, d. h. sie muß bei mindestens einem der beiden folgenden Tests eine entsprechende pharmakologische Antwort hervorrufen:
- der Antagonist muß die Extravasation von Plasma durch die Gefäßwand vermindern, die durch Capsaicin oder eine antidrome Nervenstimulierung hervorgerufen wird, oder
- der Antagonist muß eine Inhibierung der durch die Verabreichung der Substanz P hervorgerufenen Kontraktion der glatten Muskulatur hervorrufen.
Der Antagonist der Substanz P kann ferner eine selektive Affinität für die NK1- Rezeptoren der Tachykinine aufweisen.
Der Antagonist der Substanz P kann erfindungsgemäß ein funktioneller oder rezeptorieller Antagonist sein, d. h. die Synthese und/oder Freisetzung der Substanz P inhibieren oder ihre Bindung verhindern und/oder ihre Wirkung verändern.
Antagonisten der Substanz P werden bis jetzt zur Behandlung der obengenannten Krankheiten verwendet. Hierzu sei als Referenz auf folgende Dokumente verwiesen: US-A-4 472 305, US-A-4 839 465, EP-A-101 929, EP-A-333 174, EP-A-336 230, EP-A-394 989, EP-A-443 132, EP-A-498 069, EP-A-515 681, EP-A-517 589, WO-A-92/22569, GB-A-2 216 529, EP-A-360 390, EP-A-429 366, EP-A-430 771, EP-A-499 313, EP-A-514 273, lEP-A-514 274, EP-A-514 275, EP-A-514 276, EP-A-520 555, EP-A-528 495, EP-A-532 456, EP-A-545 478, EP-A-558 156, WO-A-90/05525, WO-A-90/05729, WO-A- 91/18878, WO-A-91/18899, WO-A-92/12151, WO-A-92/15585, WO-A-92/17449, WO- A-92/20676, WO-A-93/00330, WO-A-93/00331, WO-A-93/01159, WO-A-93/01169, WO-A-93/01170, WO-A-93/06099, WO-A-93/09116, EP-A-522 808, WO-A-93/01165, WO-A-93/10073 und WO-A-94/08997.
Gemäß der Erfindung können die Antagonisten der Substanz P insbesondere unter den Peptiden, den nicht peptidischen Verbindungen und genauer den Verbindungen, die mindestens einen Stickstoff-, Sauerstoff oder Schwefel-Heterocyclus enthalten, oder den Stickstoffverbindungen, die mindestens ein Stickstoffatom enthalten, das direkt oder indirekt an einen Benzolring gebunden ist, ausgewählt sein.
Als peptidischer Antagonist der Substanz P kann erfindungsgemäß beispielsweise das Sendide und das Spantide II verwendet werden.
Das Sendide entspricht der Formel:
Tyr D-Phe Phe D-His Leu Met NH&sub2;
worin bedeuten:
Tyr: Tyrosin,
D-Phe: D-Phenylalanin,
Phe: Phenylalanin,
D-His: D-Histidin;
Leu: Leucin,
Met: Methionin.
Das Spantide II entspricht der Formel:
D-NicLys Pro 3-Pal Pro D-Cl&sub2;Phe Asn D-Trp Phe D-Trp Leu Nle NH&sub2;
worin bedeuten:
D-NicLys: D-Lysinnicotinat,
Pro: Prolin,
3-Pal: 3-Pyridylalanin,
D-Cl&sub2;Phe: D-Dichlorphenylalanin
Asn: Asparagin,
D-Trp: D-Tryptophan,
Phe: Phenylalanin,
Leu: Leucin,
Nle: Norleucin.
Als Peptidantagonisten der Substanz P können erfindungsgemäß auch die Peptide verwendet werden, die in den folgenden Druckschriften beschrieben sind: US-A-4472305, US-A-4839465, EP-A-101929, EP-A-333174, EP-A-336230, EP-A-394989, EP-A- 443132, EP-A-498069, EP-A-515681, EP-A-517589, WO-A-92/22569 und GB-A- 2216529.
Erfindungsgemäß verwendbare nicht-peptidische Antagonisten der Substanz P sind insbesondere heterocyclische Verbindungen, besonders Stickstoff-, Sauerstoff oder Schwefel- Heterocyclen, oder Verbindungen, die ein Stickstoffatom enthalten, das direkt oder indirekt an einen Benzolring gebunden ist.
Von den heterocyclischen Verbindungen können erfindungsgemäß insbesondere die Verbindungen mit Stickstoffheterocyclus verwendet werden, die in den folgenden Dokumenten beschrieben sind: EP-A-360390, EP-A-429366, EP-A-430771, EPA-A-499313, EP- A-514273, EP-A-514274, EP-A-514275, EP-A-514276, EP-A-520555, EP-A-528495, EP-A-532456, EP-A-545478, EP-A-558156, WO-A-90/05525, WO-A-90/05729, WO-A- 91/18878, WO-A-91/18899, WO-A-92/12151, WO-A-92/15585, WO-A-92/17449, WO- A-92/20676, WO-A-93/00330, WO-A-93/00331, WO-A-93/01159, WO-A-93/01169, WO-A-93/01170, WO-A-93/06099, WO-A-93/09116 und WO-A-94/08997. Die Verbindung, die mindestens einen Stickstoffheterocyclus enthält, ist insbesondere ein 2- Tricyclyl-2-aminoethan-Derivat, ein Spirolactam-Derivat, ein Chinuclidin-Derivat, ein azacyclisches Derivat, ein Aminopyrrolidin-Derivat, ein Piperidin-Derivat, ein Aminoazaheterocyclus oder ein Isoindol-Derivat.
Als weitere heterocyclische Verbindungen können die heterocyclischen Sauerstoff oder Schwefelverbindungen genannt werden, wie beispielsweise Furanderivate, Benzofurandeinivate, Thiophenderivate und Benzothiophenderivate, die gegebenenfalls stickstoffhaltige Substituenten tragen, wie beispielsweise die heterocyclischen Verbindungen, die in den Druckschriften US-A-4931459, US-A-4910317 und EP-A-299457 beschrieben sind, und insbesondere die Alkoxy- und/oder Aryloxy-tetrazolylbenzofurancarboxamide oder die Alkoxy- und/oder Aryloxy-tetrazolylbenzothiophencarboxamide.
Von den Verbindungen, die ein Stickstoffatom enthalten, das direkt oder indirekt an einen Benzolring gebunden ist, können die Verbindungen genannt werden, die in den folgenden Druckschriften beschrieben sind: EP-A-522808, WO-A-93/01165 und WO-A-93/10073. Es können insbesondere die Derivate von Ethylendiamin, insbesondere das N,N'-Bis-di- (3,5-dimethylbenzyl)-ethylendiamin und das N,N'-Bis-di-(3,5-dimethoxybenzyl)- ethylendiamin genannt werden, die als Synthesezwischenprodukte in der Druckschrift WO-A-93/11338 der Anmelderin beschrieben sind.
Die Antagonisten der Substanz P können synthetisiert werden; es kann sich auch um Extrakte natürlicher Produkte (pflanzlich oder tierisch) handeln.
In den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen wird der Antagonist der Substanz P vorzugsweise in einem Mengenanteil im Bereich von 0,000001 bis 5 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, und insbesondere in einem Mengenanteil im Bereich von 0,0001 bis 0,1 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, verwendet.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können in beliebigen galenischen Formen vorliegen, die üblicherweise für eine topische Anwendung verwendet werden, insbesondere als wäßrige, wäßrig-alkoholische oder ölige Lösungen, Dispersionen vom Typ Lotion oder Serum, wasserfreie oder lipophile Gele, Emulsionen von flüssiger oder halbflüssiger Konsistenz vom Typ Milch, die durch Dispergieren einer Fettphase in einer wäßrigen Phase (O/W) oder umgekehrt (W/O) erhalten werden, Suspensionen oder Emulsionen weicher, halbfester oder fester Konsistenz, oder auch als Mikroemulsionen, Mikrokapseln, Mikropartikel oder Vesikeldispersionen vom ionischen und/oder nichtionischen Typ. Diese Zusammensetzungen werden nach herkömmlichen Verfahren hergestellt.
Die Mengenanteile der verschiedenen Bestandteile der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen sind so, wie sie herkömmlich in der Dermatologie oder Pharmazie verwendet werden.
Die Zusammensetzungen stellen insbesondere Cremes zum Schutz oder zur Behandlung des Gesichts, der Hände, der Füße, der Körperfalten oder des Körpers, Körpermilche zum Schutz oder zur Behandlung, Sonnenschutzmilche, Lotionen, Gele oder Schäume zur Pflege oder Behandlung der Haut und zum Sonnenschutz, Zusammensetzungen gegen Insektenstiche, schmerzstillende Zusammensetzungen oder Zusammensetzungen zur Behandlung verschiedener Erkrankungen der Haut dar, wie beispielsweise der oben genannten.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können ferner als Aerosol-Zusammensetzungen konfektioniert sein, die auch ein Treibgas unter Druck enthalten.
Der Antagonist der Substanz P kann auch in verschiedene Zusammensetzungen zur Haarbehandlung eingearbeitet werden, insbesondere Haarwaschmittel, beispielsweise antiparasitäre Haarwaschmittel, Behandlungslotionen, Lotionen oder Gele gegen Haarausfall und dergleichen.
Wenn die erfindungsgemäße Zusammensetzung als Emulsion vorliegt, kann der Anteil der Fettphase 5 bis 80 Gew.-% und vorzugsweise 5 bis 50 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, betragen. Die Öle, Emulgatoren und Coemulgatoren, die in der als Emulsion vorliegenden Zusammensetzung verwendet werden, sind unter den herkömmlichen in der Dermatologie verwendeten Verbindungen ausgewählt. Der Emulgator und der Coemulgator liegen in der Zusammensetzung in einem Mengenanteil von 0,3 bis 30 Gew.-% und vorzugsweise von 0,5 bis 20 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, vor. Die Emulsion kann auch Lipidvesikel enthalten.
Wenn die Zusammensetzung als ölige Lösung oder öliges Gel vorliegt, kann die Fettphase mehr als 90 Gew.-% des Gesamtgewichts der Zusammensetzung betragen.
Die erfindungsgemäße Zusammensetzung kann ferner selbstverständlich auch in der Dermatologie übliche Zusatzstoffe enthalten, wie beispielsweise hydrophile oder lipophile Gelbildner, hydrophile oder lipophile Hilfsstoffe, Konservierungsmittel, Antioxidantien, Lösungsmittel, Parfums, Füllstoffe, Filter, Bakterizide, Geruchsabsorber und Färbemittel. Die Mengenanteile der verschiedenen Zusatzstoffe sind so, wie sie herkömmlich in der Pharmazie verwendet werden, beispielsweise 0,01 bis 10% des Gesamtgewichts der Zusammensetzung. Die Zusatzstoffe können entsprechend ihrer Art in die Fettphase, die wäßrige Phase und/oder die Lipidkügelchen gegeben werden.
Von den erfindungsgemäß verwendbaren Ölen können Mineralöle (Vaselineöl), pflanzliche Öle (flüssige Fraktion von Sheabutter, Sonnenblumenöl), tierische Öle (Perhydrosqualen), synthetische Öle (Purcellinöl), Siliconöle (Cyclomethicone) und fluorierten Öle (Perfluorpolyether) genannt werden. Zu den Ölen können Fettalkohole, Fettsäuren (Stearinsäure) und Wachse (Paraffin, Carnaubawachs, Bienenwachs) gegeben werden.
Von den erfindungsgemäß verwendbaren Emulgatoren können beispielsweise Glycerinstearat, Polysorbat 60 und das Gemisch von PEG-6/PEG-32/Glykolstearat, das unter der Bezeichnung Tefose® 63 von der Firma Gattefosse im Handel ist, und Dimethiconcopolyole (ggf. im Gemisch mit Cyclomethiconen) genannt werden.
Von den erfindungsgemäß verwendbaren Lösungsmitteln können die niederen Alkohole, insbesondere Ethanol und Isopropanol, genannt werden.
Von den hydrophilen Gelbildnern können die Carboxyvinylpolymere (Carbomer), Acrylpolymere, wie die Copolymere von Acrylaten und Alkylacrylaten, Polyacrylamide, Polysaccharide, wie Hydroxypropylcellulose, natürlichen Gummen und Tone genannt werden; als lipophile Gelbildner können die modifizierten Tone, wie die Bentone, Metallsalze von Fettsäuren, wie Aluminiumstearate, hydrophobe Kieselsäure, Polyethylene und Ethylcellulose angegeben werden.
Die erfindungsgemäße Zusammensetzung kann neben den Wirkstoffen mit reizender Nebenwirkung auch andere Wirkstoffe enthalten.
Von den hydrophilen Wirkstoffen können beispielsweise die Proteine oder Proteinhydrolysate, Aminosäuren, Polyole, Harnstoff, Allantoin, Zucker und Zuckerderivate, wasserlösliche Vitamine, Stärke und Pflanzenextrakte, insbesondere Extrakte von Aloe Vera verwendet werden.
Von den lipophilen Wirkstoffen können Tocopherol (Vitamin E) und seine Derivate, essentielle Fettsäuren, Ceramide, etherische Öle und antiseptische Mittel verwendet werden.
Von den weiteren Wirkstoffen können beispielsweise genannt werden:
- Mittel, die die Differenzierung und/oder Proliferation und/oder Pigmentierung der Haut modulieren, z. B. die Östrogene wie Estradiol oder Kojisäure;
- antibakterielle Mittel, wie Clindamycinphosphat, Erythromycin oder Antibiotika aus der Gruppe der Tetracycline;
- antiparasitäre Mittel, insbesondere Metronidazol, Crotamiton oder die Pyrethroide;
- Antimykotika, insbesondere die Verbindungen aus der Gruppe der Imidazole, wie Econazol, Ketoconazol oder Miconazol und ihre Salze, Polyenverbindungen, wie Amphotericin B, Verbindungen aus der Gruppe der Allylamme, wie Terbinafin, oder auch Octopirox;
- steroidale entzündungshemmende Mittel, wie Hydrocortison, Betamethasonvalerat oder Clobetasolpropionat, oder nicht steroidale entzündungshemmende Mittel, wie Ibuprofen und seine Salze, Diclofenac und seine Salze, Acetylsalicylsäure, Acetaminophen oder Glycyrrhetinsäure;
- Anästhetika, wie das Hydrochlorid von Lidocain und seine Derivate;
- Mittel gegen Juckreiz, wie Thenaldin, Trimeprazin oder Cyproheptadin;
- antivirale Mittel, wie Aciclovir;
- Keratolytika, wie die Salze, Amide oder Ester von α- und β-Hydroxycarbonsäuren oder β-Ketocarbonsäuren;
- Mittel gegen freie Radikale, wie α-Tocopherol und seine Ester, die Superoxid- Dismutasen und verschiedene Metallchelatbildner;
- Antiseborrhoeika wie Progesteron;
- Antischuppenmittel, wie Octopirox oder Zinkpyrithion; und
- Mittel gegen Akne.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. In den Beispielen sind die Mengenanteile in Gewichtsprozent angegeben.

Beispiel 1: Creme zur Behandlung von Akne für das Gesicht (Öl-in-Wasser- Emulsion)

Sendide 0,15%
Glycerinstearat 2%
Polysorbat 60 (Tween 60, von der Firma ICl im Handel) 1%
Stearinsäure 1,4%
5-n-Octanoyl-salicylsäure 1%
Triethanolamin 0,7%
Carbomer 0,4%
Flüssige Fraktion von Sheabutter 12%
Perhydrosqualen 12%
Antioxidationsmittel 0,05%
Parfum 0,5%
Konservierungsmittel 0,3%
Wasser ad 100%

Beispiel 2: emulgiertes Pflegegel gegen Insektenstiche (Öl-in-Wasser-Emulsion)

Cyclomethicon 3%
Purcellinöl (von der Firma Dragocco im Handel) 7%
PEG-6/PEG-32/Glykolstearat (Tefose 63 von Gattefosse) 0,3%
Spantide II 0,02%
Konservierungsmittel 0,3%
Parfüm 0,4%
Carbomer 0,6%
Crotamiton 5%
Glycyrrhetinsäure 2%
Ethanol 5%
Triethanolamin 0,2%
Wasser ad 100%

Beispiel 3: Pflegecreme zur Behandlung von Rosacea für das Gesicht (Öl-in-Wasser- Emulsion)

Spantide II 0,25%
Glycerinstearat 2%
Polysorbat 60 (Tween 60, von der Firma ICl im Handel) 1%
Stearinsäure 1,4%
Metronidazol 1%
Triethanolamin 0,7%
Carbomer 0,4%
Flüssige Fraktion von Sheabutter 12%
Vaselineöl 112%
Antioxidationsmittel 0,05%
Parfum 0,5%
Konservierungsmittel 0,3%
Wasser ad 100%

Beispiel 4: Gel zur Behandlung von Akne

all-trans-Retinoesäure 0,05%
N,N'-Bis-di(3,5-dimethylbenzyl)-ethylendiamin 5%
Hydroxypropylcellulose (Klucel H von Hercules) 1%
Antioxidationsmittel 0,05%
Isopropanol 40%
Konservierungsmittel 0,3%
Wasser ad 100%

Beispiel 5: Lotion für das 'Peeling' des Gesichts

Glykolsäure 50%
Natriumhydroxid qsp pH 2,8
Flydroxyethylcellulose 0,5%
N,N'-Bis-di(3,5-dimethylbenzyl)-ethylendiamin 5%
Ethanol ad 100%
Diese Lotion wird verwendet, um beispielsweise durch Akne verursachte Narben zu entfernen.

Beispiel 6: W/O-Emulsion zur Behandlung von trockener Haut oder Xerodermie

Abil EM 90 von Goldschmidt (Cetyldimethicon-copolyol) 2,5%
DC 344 Fluid von Dow Corning (Cyclomethicon) 3,5%
DC 593 Fluid von Dow Corning (Cyclomethicon) 3,5
Witconol APM von Witco (Polypropylenglykol-myristylether mit 3 mol Ethylenoxid) 6%
Sendide 0,2%
Glycerin 3%
Milchsäure 5%
NH&sub3; (Lösung von 32%) qsp pH 4
NaCl 0,6%
Konservierungsmittel 0,15%
Wasser ad 100%

Beispiel 7: Creme zur Behandlung von Akne (Liposomendispersion)

Chimexane NS/Dimyristylphosphat (Gewichtsverhältnis 95/5) 5%
Salicylsäure 0,5%
N,N'-Bis-di(3,5-dimethylbenzyl)-ethylendiamin 4%
Glycerin 4%
Pflanzliches Öl 3%
Flüchtiges Siliconöl 4,5%
Triclosan 0,2%
Carboxyvinylpolymer 0,9%
Natriumhydroxid 1,8%
Konservierungsmittel 0,8%
Wasser ad 100%

Beispiel 8: Creme zur Behandlung von Akne (Liposomendispersion)

Chimexane NS 5%
Glykolsäure 0,%
N,N'-Bis-di(3,5-dimethylbenzyl)-ethylendiamin 4%
Glycerin 4%
Hydriertes Isoparaffin 3%
Carboxyvinylpolymer 0,9%
Natriumhydroxid 1,8%
Konservierungsmittel 0,6%
Antioxidationsmittel 0,2%
Wasser ad 100%

Claims

1. Therapeutische Zusammensetzung zur topischen Anwendung, die in einem pharmazeutisch akzeptablen Medium mindestens ein Produkt mit reizender Nebenwirkung enthält, dadurch gekennzeichnet, daß sie ferner mindestens einen Antagonisten der Substanz P enthält.

2. Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Antagonist der Substanz P unter den Peptiden, den Verbindungen, die mindestens einen Heterocyclus aufweisen, und den Stickstoffverbindungen, die einen oder mehrere Benzolringe enthalten, ausgewählt ist.

3. Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Peptid das Sendide oder Spantide II ist.

4. Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung, die mindestens einen Heterocyclus aufweist, eine heterocyclische Stickstoffverbindung ist, die unter den 2-Tricyclyl-2-aminoethanderivaten, Spirolactamderivaten, Chinuclidinderivaten, azacylischen Derivaten, Aminopyrrolidonderivaten, Piperidinderivaten, Aminoazaheterocyclen und Isoindolderivaten ausgewählt ist.

5. Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung, die mindestens einen Heterocyclus enthält, eine heterocyclische Sauerstoff oder Schwefelverbindung ist, die unter den Furanderivaten, Benzofuranderivaten, Thiophenderivaten, Benzothiophenderivaten und insbesondere Tetrazolyl-benzofurancarboxamiden oder Tetrazolyl-benzothiophencarboxamiden ausgewählt ist.

6. Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Stickstoffverbindung, die einen oder mehrere Benzolringe enthält, ein Ethylendiaminderivat ist.

7. Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß der Antagonist der Substanz P in einem Mengenanteil von 0,000001 bis 5 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, verwendet wird.

8. Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß der Antagonist der Substanz P in einem Mengenanteil von 0,0001 bis 0,1 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, verwendet wird.

9. Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das pharmazeutisch akzeptable Medium eine wäßrige, wäßrigalkoholische oder ölige Lösung, eine Wasser-in-Öl-Emulsion, eine Öl-in-Wasser- Emulsion, eine Microemulsion, ein wäßriges Gel, ein wasserfreies Gel, ein Serum, oder eine Vesikeldispersion ist.

10. Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das Produkt mit reizender Nebenwirkung ein pharmazeutischer Wirkstoff ist.

11. Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das Produkt mit reizender Nebenwirkung unter den α-Hydroxysäuren, β-Hydroxysäuren, α-Ketosäuren, β-Ketosäuren, Retinoiden, Anthralinen, Anthranoiden, Peroxiden, Minoxidil, Lithiumsalzen, Antimetaboliten, Vitamin D und seinen Derivaten, Depigmentierungsmitteln, grenzflächenaktiven Stoffen und Lösungsmitteln ausgewählt ist.

12. Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Zusammensetzung ferner mindestens einen Wirkstoff enthält, der unter den Proteinen oder Proteinhydrolysaten, Aminosäuren, Polyolen, Harnstoff, Zuckern und Zuckerderivaten, Vitaminen, Stärke, pflanzlichen Extrakten, Ceramiden, etherischen Ölen und antiseptischen Mitteln ausgewählt ist.

13. Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß sie ferner mindestens ein Mittel enthält, das unter den antibakteriellen Mitteln, antiparasitären Mitteln, Mitteln gegen Pilze, entzündungshemmenden Mitteln, Mitteln gegen Juckreiz, Anästhetika, Mitteln gegen Viren, Keratolytika, Mitteln gegen freie Radikale, Mitteln gegen Seborrhoe, Mitteln gegen Schuppen, Mitteln gegen Akne und/oder Mitteln, die die Differenzierung und/oder Proliferation und/oder Pigmentierung der Haut modulieren, ausgewählt ist.

14. Verwendung eines Antagonisten der Substanz P zur Herstellung einer therapeutischen Zusammensetzung zur topischen Anwendung, die in einem pharmazeutisch akzeptablen Medium mindestens ein Produkt mit reizender Nebenwirkung enthält, um diese reizende Wirkung zu vermindern und/oder zu beseitigen.

15. Verwendung nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß der Antagonist der Substanz P unter den Peptiden, den Verbindungen, die mindestens einen Heterocyclus aufweisen, und den Stickstoffverbindungen, die einen oder mehrere Benzolringe enthalten, ausgewählt ist.

16. Verwendung nach Anspruch 14 oder 15, dadurch gekennzeichnet, daß der Antagonist der Substanz P in einem Mengenanteil von 0,000001 bis 5 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, verwendet wird.

17. Verwendung nach einem der Ansprüche 14 bis 16, dadurch gekennzeichnet, daß der Antagonist der Substanz P in einem Mengenanteil von 0,0001 bis 0,1 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, verwendet wird.

18. Verwendung nach einem der Ansprüche 14 bis 17, dadurch gekennzeichnet, daß das Produkt mit reizender Nebenwirkung unter den α-Hydroxysäuren, β- Hydroxysäuren, α-Ketosäuren, β-Ketosäuren, Retinoiden, Anthralinen, Anthranoiden, Peroxiden, Minoxidil, Lithiumsalzen, Antimetaboliten, Vitamin D und seinen Derivaten, Depigmentierungsmitteln, grenzflächenaktiven Stoffen und Lösungsmitteln ausgewählt ist.