PT722736E - Composicao topica contendo um antagonista da substancia p - Google Patents

Description

DESCRIÇÃO

COMPOSIÇÃO TÓPICA CONTENDO UM ANTAGONISTA DA SUBSTÂNCIA P A presente invenção está relacionada com uma composição terapêutica tópica que contém um antagonista da substância P para diminuir ou mesmo eliminar os efeitos irritantes de determinados princípios activos farmacêuticos ou dermatológicos contidos nessa composição.

Nalgumas doenças de pele, como sejam a acne, a psoríase, os linfomas cutâneos, as verrugas, as úlceras e as lesões pré-cancerosas da pele, e no tratamento dos problemas da queratinização e das desordens da pele, como sejam as pústulas, as rugas, as cicatrizes, as discromias e as peles muito secas, utiliza-se um determinado número de princípios activos que têm um efeito secundário irritante.

Por exemplo, para o tratamento da acne, podem utilizar-se os retinóides, e particularmente o ácido retinóico, os peróxidos como o peróxido de benzoflo, e os hidroxiácidos.

Os retinóides são igualmente utilizados para o tratamento dos problemas da queratinização (doença de Darier, queratodermias palmoplantares, poroqueratoses), das rugas, do fotoenvelhecimento e da psoríase.

Os peróxidos, por outro lado, são também usados para o tratamento das úlceras da perna (numa concentração de cerca de 20%) e das feridas crónicas.

Os hidroxiácidos são ainda utilizados para o tratamento das peles muito secas, das ictioses, das cicatrizes e do fotoenvelhecimento.

No tratamento da psoríase, utiliza-se o ácido salicflico (numa proporção de 2 a 5%, por exemplo), os antranóides ou a antralina e os derivados de vitamina D.

Numa proporção muito mais importante (30 a 50%), o ácido salicflico é usado para o tratamento das verrugas.

Para tratar a discromia, utilizam-se agentes despigmentantes como a hidroquinona. O ácido ascórbico é usado para eliminar as manchas e as cicatrizes, particularmente, as cicatrizes devidas à acne.

Os antimetabolitos como a cariolisina (clormetina) são utilizados para tratar os linfomas cutâneos T (micose fúngica).

Estes princípios activos apresentam o inconveniente de ser irritantes, e este efeito irritante é tanto mais sentido pelo sujeito tratado que pelo sujeito de pele sensível.

Com efeito, sabe-se que determinadas peles são mais sensíveis que outras. Contudo, até agora, os sintomas das peles sensíveis estavam mal caracterizados e, devido a isto, o problema destas peles estava mal definido; ninguém conhecia exactamente os processos envolvidos na sensibilidade da pele. Algumas pessoas pensavam que uma pele sensível era uma pele que reagia aos produtos aplicados nela, outras que se tratava de uma pele que reagia a determinados factores externos.

Devido ao facto de se conhecerem mal as características das peles sensíveis, era muito difícil tratá-las até ao momento e o tratamento era feito indirectamente, por exemplo, limitando a utilização de produtos com um carácter irritante, tais como os princípios activos acima indicados, nas composições farmacêuticas ou dermatológicas, assim como de outros produtos intervenientes na composição, tais como os agentes tensioactivos, os conservantes e os solventes. A requerente efectuou numerosos testes clínicos e soube determinar os sintomas ligados às peles sensíveis. Estes sintomas são, em particular, sinais subjectivos, que são essencialmente sensações disestésicas. Entende-se por sensações disestésicas as sensações mais ou menos dolorosas sentidas numa zona cutânea, como sejam as picadas, os formigueiros, as comichões ou pruridos, as queimaduras, os afrontamentos, os desconfortos, as contracções, etc. A requerente descobriu agora que as peles sensíveis podiam ser divididas em duas grandes formas clínicas: as peles irritáveis e/ou reactivas e as peles intolerantes.

Uma pele irritável e/ou reactiva é uma pele que reage através de um prurido, ou seja, comichões, ou de picadas a diferentes factores tais como o ambiente, as emoções, os alimentos, o vento, as fricções, a navalha de barbear, o sabão, os agentes tensioactivos, a água dura com uma forte concentração de calcário, as variações de temperatura ou a lã. Em geral, estes sinais estão associados a uma pele seca com ou sem dartros ou a uma pele que apresenta um eritema.

Uma pele intolerante é uma pele que reage através de sensações de afrontamento, contracções, formigueiros e/ou vermelhidão a diferentes factores tais como o ambiente, as emoções, os alimentos e determinadas preparações cosméticas. Em geral, estes sinais estão associados a uma pele hiperseborreica ou acneica, com ou sem dartros, e a um eritema.

Para determinar se uma pele é sensível ou não, a requerente também afinou um teste. Na verdade, após ter efectuado um grande número de testes com o objectivo de definir uma pele sensível, ela descobriu, de forma surpreendente, que existia uma ligação entre as pessoas de pele sensível e aquelas que reagiam a uma aplicação tópica de capsaicina. O teste com a capsaicina consiste em aplicar 0,05 ml de um creme contendo 0,075% de capsaicina em cerca de 4 cm2 de pele e observar o aparecimento de sinais subjectivos provocados por esta aplicação, tais como picadas, queimaduras e comichões. Nos sujeitos de pele sensível, estes sinais aparecem entre 3 a 20 minutos após a aplicação e são seguidos pelo aparecimento de um eritema que começa na periferia da zona de aplicação.

Até ao momento, a capsaicina era utilizada como medicamento, em particular para tratar as dores da zona. A capsaicina provoca uma liberação de neuropéptidos e, em particular, das taquiquininas que provêm de terminações nervosas da epiderme e da derme. A requerente constatou que o esquema fisiopatológico comum a todos os estados das peles sensíveis estava ligado a uma grande aptidão para libertar taquiquininas e, mais particularmente, a substância P na pele. As manifestações disestésicas que são provocadas pela sua libertação são denominadas “neurogénicas”.

Sabe-se, através da patente US 4477439, que a dor ligada à irritação ou à escoriação da pele ou da carne à volta da abertura efectuada nos pacientes que sofreram uma traqueotomia pode ser aliviada através da aplicação de uma composição compreendendo, especialmente, sulfato ou fosfato de estrôncio.

Por outro lado, o documento Contact Dermatitis (1988), vol. 19,351-4 descreve o papel de neuropéptidos nas dermatites alérgicas de contacto e estuda a influência de antagonistas da substância P, como a espantida, nestas dermatites alérgicas. Está descrito que a substância P desempenha, de forma indirecta, um papel nas reacções alérgicas e que a espantida, administrada por via injectável, inibe as dermatites alérgicas de contacto. A patente EP-A-482539 descreve a utilização de antagonistas da taquiquinina, entre os quais os antagonistas da substância P, em composições para tratar ou prevenir um grande número de doenças de origem alérgica que implicam as taquiquininas.

Esta substância P é um elemento químico polipeptídico elaborado e libertado por uma terminação nervosa. Ela faz parte da família das taquiquininas. A substância P intervém, especialmente, na transmissão da dor e em doenças do sistema nervoso central, como sejam a ansiedade e a esquizofrenia, em doenças respiratórias e inflamatórias, em doenças gastrointestinais, em doenças reumáticas e em determinadas doenças dermatológicas, como sejam o eczema, a psoríase e as dermatites de contacto. A requerente descobriu agora que a característica essencial das peles sensíveis estava ligada à libertação de substância P e que a utilização de antagonistas da substância P podia permitir a diminuição ou mesmo a eliminação do efeito irritante dos produtos irritantes.

De acordo com a invenção, entende-se por produto irritante os princípios activos destinados ao tratamento das afecções cutâneas, assim como os adjuvantes contidos nas composições tópicas, como sejam os solventes, os agentes tensioactivos e os conservantes. A requerente projectou então a incorporação de um antagonista da substância P numa composição terapêutica de aplicação tópica, que contém um ou vários produtos com efeito secundário irritante, para evitar ou diminuir a irritação provocada pela presença deste(s) produto(s). O antagonista da substância P permite, especialmente, aumentar a quantidade de princípio activo em relação à quantidade normalmente utilizada, tendo em vista uma eficácia melhorada.

Por conseguinte, a presente invenção tem como objecto uma composição terapêutica de aplicação tópica que contém, num meio farmaceuticamente aceitável, pelo menos um produto com efeito secundário irritante, caracterizada por conter, adicionalmente, pelo menos um antagonista da substância P. A presente invenção tem ainda como objecto a utilização de um antagonista da substância P para a preparação de uma composição terapêutica de aplicação tópica que contém, num meio farmaceuticamente aceitável, pelo menos um produto com efeito secundário irritante, para diminuir e/ou eliminar este efeito irritante.

Vantajosamente, este produto irritante é um princípio activo farmacêutico ou dermatológico.

Na composição da invenção, o antagonista da substância P tem como finalidade diminuir e/ou eliminar o efeito irritante destes princípios activos, mas pode, além disso, contribuir para o tratamento da doença graças ao seu próprio efeito terapêutico.

Um meio farmaceuticamente aceitável é um meio que é compatível com a pele, as unhas, as mucosas e os cabelos. A composição que contém o antagonista da substância P pode ser aplicada no rosto, no pescoço, no cabelos, nas mucosas, nas unhas, nas grandes pregas (regiões inguinal, genital, axilar, póplite, anal, submamária, dobra do cotovelo) ou em qualquer outra zona cutânea do corpo.

Em particular, os produtos com efeito secundário irritante são seleccionados entre os a-hidroxiácidos (ácidos cítrico, málico, glicólico, tátrico, mandélico, láctico), os β-hidroxiácidos (o ácido salicílico e seus derivados), os α-cetoácidos, os β-cetoácidos, os retinóides (retinol e os seus ésteres, retinal, ácido retinóico e seus derivados, retinóides, particularmente aqueles descritos nas patentes FR-A-2.570.377, EP-A-199636, EP-A-325540, EP-A-402072), as antralinas (dioxiantranol), os antranóides, os peróxidos (especialmente de benzoílo), o minoxidil, os sais de lítio, os antimetabolitos, a vitamina D e seus derivados, os agentes despigmentantes (hidroquinona), os agentes tensioactivos (iónicos ou não iónicos), os conservantes, as soluções alcoólicas e os solventes. A utilização de antagonista da substância P permite, particularmente, multiplicar de 2 a 10 vezes a quantidade de produto e, mais particularmente, de princípio activo com efeito secundário irritante, relativamente ao estado da técnica, sem se experimentarem todos os desconfortos mencionados acima. Desta forma, podem utilizar-se os hidroxiácidos até 50% em peso da composição ou os retinóides até 5%, sem qualquer incómodo.

Para que uma substância seja reconhecida como um antagonista da substância P, ela deve responder à seguinte característica: - possuir uma actividade farmacológica antagonista da substância P, ou seja, induzir uma resposta farmacológica coerente em pelo menos um dos dois testes que se seguem: . a substância antagonista deve diminuir o extravasamento do plasma, através da parede vascular, induzido pela capsaicina ou por uma estimulação nervosa antidrómica, ou então . a substância antagonista deve provocar uma inibição da contracção dos músculos lisos induzida pela administração de substância P. O antagonista da substância P pode, além disso, ter uma afinidade selectiva para os receptores NK1 das taquiquininas. O antagonista da substância P da invenção pode ser funcional ou receptorial, ou seja, inibir a síntese e/ou a libertação de substância P ou impedir a sua fixação e/ou modular a sua acção.

Até ao momento, os antagonistas da substância P eram utilizados para tratar as doenças indicadas acima. A este respeito, podem referir-se as patentes US-A-4472305, US-A-4839465, EP-A-101929, EP-A-333174, EP-A-336230, EP-A-394989, EP-A-443132, EP-A-498069, EP-A-515681, EP-A-517589, WO-A-92/22569, GB-A-2216529, EP-A-360390, EP-A-429366, EP-A-430771, EP-A-499313, EP-A-514273, EP-A-514274, EP-A-514275, EP-A-514276, EP-A-520555, EP-A-528495, EP-A-532456, EP-A-545478, EP-A-558156, WO-A-9Q/05525, WO-A-90/05729, WO-A-91/18878, WO-A-91/18899, WO-A-92/12151, WO-A-92/15585, WO-A-92/17449, WO-A-92/20676, WO-A-93/00330, WO-A-93/00331, WO-A-93/01159, WOA-93/01169, WO-A-93/01170, WO-A-93/06099, WO-A-93/09116, EP-A-522808, WO-A-93/01165, WO-A-93/10073 e WO-A-94/08997. O antagonista da substância P da invenção pode ser seleccionado, especialmente, entre os péptidos e os derivados não peptídicos e, mais precisamente, aqueles que compreendem um heterociclo azotado, oxigenado ou contendo enxofre ou os compostos azotados que compreendem um átomo de azoto ligado directa ou indirectamente a um ciclo benzénico.

Na invenção, pode utilizar-se como péptido antagonista da substância P, por exemplo, a sendida e a espantida II. A sendida corresponde à fórmula:

Tyr D-Phe Phe D-His Leu Met NH2 na qual:

Tyr representa a tirosina, D-Phe representa a D-fenilalanina,

Phe representa a fenilalanina, D-His representa a D-histidina,

Leu representa a leucina,

Met representa a metionina. A espantida II corresponde à fórmula: D-NicLys Pro 3-Pal Pro D-CI2Phe Asn D-Trp Phe D-Trp Leu Nle NH2 na qual: D-NicLys representa o nicotinato de D-lisina, Pro representa a prolina, 3-Pal representa a 3-piridil-alanina, D-CI2Phe representa a D-diclorofenilalanina,

Asn representa a asparagina, D-Trp representa o D-triptofano,

Phe representa a fenilalanina,

Leu representa a leucina,

Nle representa a nor-leucina.

Podem igualmente usar-se na invenção os péptidos descritos nas patentes US-A-4472305, US-A-4839465, EP-A-101929, EP-A-333174, EP-A-336230, EP-A-394989, EP-A-443132, EP-A-498069, EP-A-515681, EP-A-517589, WO-A-92/22569 e GB-A-2216529 como péptido antagonista da substância P.

Os antagonistas da substância P não peptídicos que podem ser utilizados na invenção são, especialmente, compostos heterocíclicos, particularmente azotados, oxigenados ou contendo enxofre, ou compostos que compreendem um átomo de azoto ligado directa ou indirectamente a um ciclo benzénico.

Como composto heterocíclico, podem utilizar-se na invenção aqueles compostos que compreendem um heterociclo azotado e estão descritos nas seguintes patentes: EP-A-360390, EP-A-429366, EP-A-430771, EP-A-499313, EP-A-514273, EP-A-514274, EP-A-514275, EP-A-514276, EP-A-520555, EP-A-528495, EP-A-532456, EP-A-545478, EP-A-558156, WO-A-90/05525, WO-A-90/05729, WO-A-91/18878, WO-A-91/18899, WO-A-92/12151, WO-A-92/15585, WO-A-92/17449, WO-A-92/20676, WO-A-93/00330, WO-A-93/00331, WO-A-93/01159, WO-A-93/01169, WO-A-93/01170, WO-A-93/06099, WO-A-93/09116, WO-A-94/08997. Em particular, o composto que compreende pelo menos um heterociclo azotado é um derivado de 2-triciclil-2-aminoetano, um derivado de espirolactama, um derivado de quinuclidina, um derivado azacíclico, um derivado de aminopirrolidina, um derivado de piperidina, um aminoazaheterociclo, um derivado de isoindol.

Como outros compostos heterocíclicos, podem citar-se os compostos heterocíclicos oxigenados ou contendo enxofre, como sejam os derivados do furano, os derivados do benzofurano, os derivados do tiofeno e os derivados do benzotiofeno, comportando, eventualmente, substituintes azotados, tal como os compostos heterocíclicos descritos nas patentes US-A-4931459, US-A-4910317 e EP-A-299457, e, mais particularmente, as alcoxi- e/ou ariloxi-tetrazolil-benzofurano-carboxamidas ou as alcoxi- e/ou ariloxi-tetrazolil-benzotiofeno-carboxamidas.

Como compostos que comportam um átomo de azoto ligado directa ou indirectamente a um núcleo benzénico, podem citar-se aqueles descritos nas seguintes patentes: EP-A-522808, WO-A-93/01165 e WO-A-93/10073. Podem citar-se, particularmente, os derivados de etilenodiamina e, mais particularmente, a N,N’-bis-di-(3,5-dimetilbenzil)-etilenodiamina e a N,N’-bis-di-(3,5-dimetoxibenzil)etilenodiamina, que estão descritas como intermediários de síntese na patente WO-A-93/11338 depositado pela requerente.

Os antagonistas da substância P podem ser sintetizados ou extraídos de produtos naturais (vegetais ou animais).

Nas composições de acordo com a invenção, o antagonista da substância P é utilizado, de preferência, numa quantidade que varia entre 0,000001 e 5% em peso, relativamente ao peso total da composição, e, em particular, numa quantidade que varia entre 0,0001 e 0,1% em peso, relativamente ao peso total da composição.

As composições de acordo com a invenção podem apresentar-se sob todas as formas galénicas normalmente utilizadas para uma aplicação tópica, particularmente, soluções aquosas, hidroalcoólicas ou oleosas, dispersões do tipo loção ou soro, géis anidros ou lipofílicos, emulsões de consistência líquida ou semilíquida do tipo leite, obtidas por dispersão de uma fase gorda numa fase aquosa (O/A) ou inversamente (A/O), suspensões ou emulsões de consistência mole, semi-sólidas ou sólidas, ou ainda microemulsões, microcápsulas, micropartículas ou dispersões vesiculares de tipo iónico e/ou não iónico. Estas composições são preparadas de acordo com os métodos habituais.

As quantidades dos diferentes constituintes das composições de acordo com a invenção são aquelas utilizadas classicamente no domínio dermatológico ou farmacêutico.

Estas composições constituem, particularmente, cremes de protecção ou tratamento para o rosto, mãos, pés, grandes pregas anatómicas ou corpo, leites corporais de protecção ou tratamento, leites anti-solares, loções, géis ou mousses para o cuidado ou tratamento da pele e anti-solares, composições contra as picadas de insectos, composições antidor, 9 composições para tratar determinadas doenças da pele como aquelas citadas anteriormente.

As composições também podem ser acondicionadas sob a forma de composição para aerossol, contendo igualmente um agente propulsor sob pressão. O antagonista da substância P também pode ser incorporado em diversas composições para tratamentos capilares e, particularmente, champôs, por exemplo antiparasitários, loções de tratamento, loções ou géis antiqueda do cabelo, etc.

Quando a composição da invenção é uma emulsão, a proporção da fase gorda pode variar entre 5% e 80% em peso, de preferência, entre 5% e 50% em peso, relativamente ao peso total da composição. Os óleos, os emulsionantes e os co-emulsionantes utilizados na composição sob a forma de emulsão são seleccionados entre aqueles utilizados classicamente no domínio dermatológico. O emulsionante e o co-emulsionante estão presentes, na composição, numa proporção que varia entre 0,3% e 30% em peso, de preferência, entre 0,5% e 20% em peso, relativamente ao peso total da composição. A emulsão pode, além disso, conter vesículas lipídicas.

Quando a composição da invenção é uma solução ou um gel oleoso, a fase gorda pode representar mais de 90% em peso do peso total da composição.

De forma conhecida, a composição da invenção pode igualmente conter os adjuvantes habituais no domínio dermatológico, como sejam os agentes gelificantes hidrofflicos ou lipofflicos, os aditivos hidrofílicos ou lipofílicos, os conservantes, os antioxidantes, os solventes, os perfumes, os enchimentos, os filtros, os bactericídas, os absorventes do odor e os materiais de coloração. As quantidades destes diferentes adjuvantes são aquelas classicamente utilizadas no domínio farmacêutico, por exemplo entre 0,01% e 10% do peso total da composição. Estes adjuvantes, de acordo com a sua natureza, podem ser introduzidos na fase gorda, na fase aquosa e/ou nas esférulas lipídicas.

Como óleos que podem ser utilizados na invenção, podem citar-se os óleos minerais (óleo de vaselina), os óleos vegetais (fracção líquida da manteiga de karité, óleo de girassol), os óleos animais (perhidroesqualeno), os óleos sintéticos (óleo de Purcellin), os óleos siliconados (ciclometicona) e os óleos fluorados (perfluoropoliéteres). Podem adicionar-se álcoois gordos, ácidos gordos (ácido esteárico) ou ceras (parafina, carnaúba, cera de abelhas) a estes óleos.

Como emulsionantes que podem ser utilizados na invenção, podem citar-se, por exemplo, o estearato de glicerol, o polisorbato 60 e a mistura de PEG-6/PEG-32/Glicol Estearato, vendida sob a denominação TefoseR 63 pela companhia Gattefosse, os dimeticona copolióis, eventualmente misturados com ciclometiconas.

Como solventes que podem ser utilizados na invenção, podem citar-se os álcoois inferiores, especialmente, o etanol e o isopropanol.

Como agentes gelificantes hidrofílicos, podem citar-se os polímeros carboxivinílicos (carbómero), os copolímeros acrílicos, como sejam os copolímeros de acrilatos/acrilatos de alquilo, as poliacrilamidas, os polissacáridos, como a hidroxipropilcelulose, as gomas naturais e as argilas e como agentes gelificantes lipofílicos, podem citar-se as argilas modificadas, como as bentonas, os sais metálicos de ácidos gordos, como os estearatos de alumínio, a sílica hidrofóbica, os polietilenos e a etilcelulose. A composição da invenção pode também conter outros princípios activos diferentes dos princípios activos que possuem um efeito secundário irritante.

Como princípios activos hidrofílicos, podem utilizar-se por exemplo as proteínas ou os hidrolisados de proteína, os aminoácidos, os polióis, a ureia, a alantoína, os açúcares e os derivados de açúcar, as vitaminas hidrossolúveis, o amido e extractos vegetais, particularmente aqueles de aloé vera.

Como princípios activos lipofílicos, podem utilizar-se o tocoferol (vitamina E) e seus derivados, os ácidos gordos essenciais, as ceramidas, os óleos essenciais, os anti-sépticos.

Como outros agentes activos, podem citar-se como exemplo: - os agentes que modulam a diferenciação e/ou a proliferação e/ou a pigmentação cutânea, tais como os estrogénios como o estradiol ou o ácido cójico; - os antibacterianos, tais como o fosfato de clindamicina, a eritromicina ou os antibióticos da classe das tetraciclinas; - os antiparasitários, em particular, o metronidazol, a crotamitona ou os piretrinóides; - os antifúngicos, em particular, os compostos que pertencem à classe dos imidazóis, tais como o econazol, o cetoconazol ou o miconazol ou os seus sais, os compostos poliénicos, tais como a anfotericina B, os compostos da família das alilaminas, tais como a terbinafina, ou ainda o octopirox; - os agentes anti-inflamatórios esteróides, tais como a hidrocortisona, o valerato de betametasona ou o propionato de clobetasol, ou os agentes anti-inflamatórios não-esteróides, tais como o ibuprofeno e os seus sais, o diclofenac e os seus sais, o ácido acetilsalicílico, o acetaminofeno ou o ácido glicirretínico; - os agentes anestésicos, tais como o cloridrato de lidocaína e seus derivados; - os agentes antipruriginosos, como a tenaldina, a trimeprazina ou a ciproheptadina; - os agentes antivirais, como o aciclovir; - os agentes queratolíticos, tais como os sais, amidas ou ésteres de ácidos alfa- e beta-hidroxicarboxílicos ou beta-cetocarboxílicos; - os agentes anti-radicais livres, tais como o alfa-tocoferol ou os seus ésteres, as superóxido dismutases, determinados quelantes de metais; • os anti-seborreicos, tais como a progesterona; - os agentes antipelícula, como o octopirox ou a piritiona de zinco; - os agentes antlacneicos.

Os exemplos seguintes ilustram a invenção. Nestes exemplos, as proporções indicadas são percentagens em peso.

Exemplo 1: Creme de tratamento da acne para o rosto (emulsão óleo em água)

Sendida 0,15 % Estearato de glicerol 2 % Polisorbato 60 (Tween 60 vendido pela companhia ICI) 1 % ido esteárico 1,4 % Ácido n-octanofl-5-salicflico 1 % Trietanolamina 0,7 % Carbómero 0,4 % Fracção líquida da manteiga de karité 12 % Perhidroesqualeno 12 % Antioxidante 0,05 % Perfume 0,5 % Conservante - 0,3 % Água qsp 100 % Exemplo 2: Gel emulsionado de tratamento contra as picadas de insectos (emulsão óleo em água) Ciclometicona 3 % óleo de Purcellin (vendido pela companhia Dragocco) 7 % PEG-6/PEG-32/Glicol Estearato (TefoseR 63 de Gattefosse) 0,3 % Espantida II 0,02 % Conservante 0,3 % Perfume 0,4 % Carbómero 0,6 % Crotamitona 5 % Ácido glicirretínico 2 % Álcool etílico 5 % Trietanolamina 0,2 % Água qsp 100 % 13

Exemplo 3: Creme de tratamento da rosácea para o rosto (emulsão óleo em água)

Espantida II 0,25 % Estearato de glicerol 2 % Polisorbato 60 (Tween 60 vendido pela companhia ICI) 1 % Ácido esteárico 1,4 % Metronidazol 1 % Trietanolamina 0,7 % Carbómero 0,4 % Fracção líquida da manteiga de karité 12 % Óleo de vaselina 12 % Antioxidante 0,05 % Perfume 0,5 % Conservante 0,3 % Água qsp 100 % Exemplo 4: Gel para o tratamento da acne Ácido all-trans retinóico 0,05 % N,N’-bis-di-(3,5-dimetilbenzil)-etilenodiamina 5 % Hidroxipropilcelulose (Klucel H vendida pela companhia Hercules) 1 % Antioxidante 0,05 % Isopropanol 40 % Conservante 0,3 % Água qsp 100 % Exemplo 5: Loção para o “peeling” do rosto Ácido glicólico 50 % Soda qsp pH 2,8 Hidroxietilcelulose 0,5 % N,N’-bls-di-(3,5-dimetoxibenzil)-etilenodiamina 5 % Etanol qsp 100 %

Esta loção é utilizada para remover as cicatrizes deixadas, por exemplo, pela acne. 14

Exemplo 6: Emulsão A/0 para o tratamento das peles secas ou das xeroses

Abil EM 90 de Goldschmidt (cetildimeticona copoliol) 2,5 % DC 344 Fluid de Dow Corning (ciclometicona) 15 % DC 593 Fluid de Dow Corning (ciclometicona) 3,5 % Witconol APM de Witco (Polipropilenoglicol-éter miristílico com 3 moles de propilenoglicol) 6 % Sendida 0,2 % Glicerina 3 % Ácido láctico 5 % NH3 (solução a 32%) qsp II X o. NaCI 0,6 % Conservante 0,15 % Água qsp 100 % Exemplo 7: Creme para o tratamento da acne (dispersão de llposomas) Chimexane NS/dimyrístyl phosphate (relação em peso 95/5) 5 % Ácido salicílico 0,5 % N,N’-bis<li-(3,5<limetoxibenzil)-etilenodiamina 4 % Glicerina 4 % Óleo vegetal 3 % Óleo de silicone volátil 4,5 % Trlclosan 0,2 % Polímero carboxivinílico 0,9 % Soda 1,8 % Conservantes 0,8 % Água qsp 100 % Exemplo 8: Creme para o tratamento da acne (dispersão de liposomas) Chimexane NS 5 % Ácido glicólico 0,8 % N,N’-bis-di-(3,5-dimetilbenzil)-etilenodiamina 4 % Glicerina 4 % 15

Isoparafina hidrogenada Polímero carboxivinflico Soda

Conservantes

Antioxidantes Água 3 % 0,9 % 1,8 % 0,6 % 0,2 % qsp 100 %

Lisboa, EHl MAR. 2001 Por LOREAL

Agente Oficiai da Propriedade Industre Arce da Conceição, 1100 LISBOA

16

Claims (18)

1. REIVINDICAÇÕES 1. Composição terapêutica de aplicação tópica contendo, num meio farmaceuticamente aceitável, pelo menos um produto com efeito secundário irritante, caracterizada por conter, adicionalmente, pelo menos um antagonista da substância P.
2. 2. Composição de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo antagonista da substância P ser seleccionado entre os péptidos, os compostos que compreendem pelo menos um heterociclo e os compostos azotados que compreendem um ou vários ciclos benzénicos.
3. 3. Composição de acordo com as reivindicações 1 ou 2, caracterizada pelo péptido ser a sendida ou a espantida II.
4. 4. Composição de acordo com as reivindicações 1 ou 2, caracterizada pelo composto que compreende pelo menos um heterociclo ser um composto heterocíclico azotado seleccionado entre os derivados de 2-triciclil-2-aminoetano, os derivados de espirolactama, os derivados de quinuclidina, os derivados azacíclicos, os derivados de aminopirrolidina, os derivados de piperidina, os aminoazaheterociclos, os derivados de isoindol.
5. 5. Composição de acordo com as reivindicações 1 ou 2, caracterizada pelo composto que compreende pelo menos um heterociclo ser um composto heterocíclico oxigenado ou que contém enxofre seleccionado entre os derivados do furano, os derivados do benzofurano, os derivados do tiofeno e os derivados do benzotiofeno e, particularmente, as tetrazolil-benzofurano-carboxamidas ou as tetrazolil-benzotiofeno-carboxamidas.
6. 6. Composição de acordo com as reivindicações 1 ou 2, caracterizada pelo composto azotado que compreende um ou vários ciclos benzénicos ser um derivado de etilenodíamina.
7. 7. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada pelo antagonista da substância P ser utilizado numa quantidade que varia entre 0,000001 e 5% em peso, relativamente ao peso total da composição.
8. 8. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada pelo antagonista da substância P ser utilizado numa quantidade que varia entre 0,0001 e 0,1% em peso, relativamente ao peso total da composição.
9. 9. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada pelo meio farmaceuticamente aceitável ser uma solução aquosa, hidroalcoólica ou oleosa, uma emulsão água-em-óleo, uma emulsão óleo-em-água, uma microemulsão, um gel aquoso, um gel anidro, um soro, uma dispersão de vesículas.
10. 10. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada pelo produto com efeito secundário irritante ser um princípio activo farmacêutico.
11. 11. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada pelo produto com efeito secundário irritante ser seleccionado entre os a-hidroxiácidos, os β-hidroxiácidos, os α-cetoácidos, os β-cetoácidos, os retinóides, as antralinas, os antranóides, os peróxidos, o minoxidil, os sais de lítio, os antimetabolitos, a vitamina D e seus derivados, os agentes despigmentantes, os agentes tensioactivos, os solventes.
12. 12. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada pela composição conter, adicionalmente, um princípio activo seleccionado entre as proteínas ou os hidrolisados de proteína, os aminoácidos, os polióis, a ureia, os açúcares e os derivados de açúcar, as vitaminas, o amido, os extractos vegetais, as ceramidas, os óleos essenciais, os anti-sépticos.
13. 13. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada por conter, adicionalmente, um agente seleccionado entre os agentes antibacterianos, antiparasitários, antifúngicos, anti-inflamatórios, antipruriginosos, anestésicos, antivirais, queratolíticos, anti-radicais livres, anti-seborreicos, antipelícula, antiacneicos e/ou os agentes que modulam a diferenciação e/ou a proliferação e/ou a pigmentação cutânea.
14. 14. Utilização de um antagonista da substância P para a preparação de uma composição terapêutica de aplicação tópica, que contém, num meio farmaceuticamente aceitável, pelo menos um produto com efeito secundário irritante, para diminuir e/ou eliminar este efeito irritante.
15. 15. Utilização de acordo com a reivindicação 14, caracterizada pelo antagonista da substância P ser seleccionado entre os péptidos, os compostos que compreendem pelo menos um heterociclo e os compostos azotados que compreendem um ou vários ciclos benzénicos.
16. 16. Utilização de acordo com as reivindicações 14 ou 15, caracterizada pelo antagonista da substância P ser utilizado numa quantidade que varia entre 0,000001 e 5% em peso, relativamente ao peso total da composição.
17. 17. Utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações 14 a 16, caracterizada pelo antagonista da substância P ser utilizado numa quantidade que varia entre 0,0001 e 0,1% em peso, relativamente ao peso total da composição.
18. 18. Utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações 14 a 17, caracterizada pelo produto com efeito secundário irritante ser seleccionado entre os α-hidroxiácidos, os β-hidroxiácidos, os α-cetoácidos, os β-cetoácidos, os retinóides, as antralinas, os antranóides, os peróxidos, o minoxidil, os sais de lítio, os antimetabolitos, a vitamina D e seus derivados, os agentes despigmentantes, os agentes tensioactivos, os solventes. Lisboa, é:1 MAR. 2001 Por LOREAL