WO2008000466A2

WO2008000466A2 - Verwendung einer antimikrobiellen härtenden alginatmasse zur topischen behandlung von wunden und entzündungen in der human-, zahn- und veterinärmedizin sowie für kosmetische zwecke

Info

Publication number: WO2008000466A2
Application number: PCT/EP2007/005701
Authority: WO
Inventors: Hans H. Schulz
Original assignee: Schulz Hans H
Priority date: 2006-06-27
Filing date: 2007-06-27
Publication date: 2008-01-03
Also published as: DE102006029500A1; WO2008000466A3

Abstract

Verwendung eines Mehrkomponenten-Mittels, das am Anwendungsort zu einer formstabilen Alginatmasse aushärtet, die bekannten Alginat-Abformmassen ähnlich ist, jedoch einen die Absorption von wässrigen Flüssigkeiten und deren Diffusion in die und aus der gehärteten Masse erhöhenden ersten Zusatz sowie einen zweiten Zusatz in Form mindestens eines antimikrobiellen Wirkstoffs und/oder eines kosmetischen Wirkstoffs enthält, als Mittel zur Behandlung von äußeren Wunden und Entzündungen in der Human-, Zahn- und Veterinärmedizin und zur lokalen Infektions- und Entzündungsprävention sowie für kosmetische Zwecke.

Description

Verwendung einer antimikrobiellen härtenden Alginatmasse zur topischen Behandlung von Wunden und Entzündungen in der Human-, Zahn- und Veterinärmedizin sowie für kosmetische Zwecke

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung einer härtenden Alginatmasse mit einem Zusatz eines antimikrobiellen Wirkstoffs (Antiseptikums oder Chemotherapeutikums) und eines Mittels zur Erhöhung der Feuchtigkeitsaufnahme und - diffusion zur Behandlung von Wunden und Entzündungen in der Human-, Zahn- und Veterinärmedizin, insbesondere zur topischen bzw. lokalen Anwendung bei Wunden und Entzündungen des Mundbereiches und bei akuten und chronischen Wunden in der Dermatologie.

Der Begriff "Behandlung" wird dabei in der vorliegenden Anmeldung als allgemeiner Oberbegriff verstanden, der neben der direkten Behandlung einer akuten Wunde und/oder Entzün- düng auch die Prophylaxe, z.B. von entzündungsgefährdeten

Haut- oder Schleimhautabschnitten, und/oder die Nachbehandlung von Wunden und Entzündungen umfasst .

Als Sonderfall einer Anwendung für dermatologische Zwecke ist eine Verwendung einer modifizierten Form einer Auflage gemäß der vorliegenden Erfindung auf der Basis einer härtenden Alginatmasse für die Hautoberfläche und andere Bereiche der menschlichen Körperoberfläche anzusehen, die neben oder anstelle von Heilzwecken primär kosmetischen Zwecken dient. In diesen Fällen enthält die härtende Alginatmasse neben oder ggf. auch anstelle mikrobizider oder desinfizierender Zusätze kosmetische Stoffe, die insbesondere der Reinigung der Haut und anderer Körperoberflächen, der Verbesserung ihres Aussehens und/oder der Bindung von Körpergerüchen dienen.

Das Patent EP 1 244 434 Bl (Schulz/Schlimbach) beschreibt die topische Anwendung einer bestimmten Klasse von Chemotherapeutika bzw. Antibiotika, nämlich von sogenannten Gyrase-Hemmern in Form von Chinolincarbonsäurederivaten oder Oxochinolizinen, bei der Wundheilung und bei Entzündungen im Mundbereich, wobei der Wirkstoff insbesondere als wässrige Lösung, die auch mit Verdickungsmitteln wie Polysacchariden verdickt sein kann, ggf. in Kombination mit einem Medikamententräger, appliziert wird. Als Medikamententräger wird für Anwendungen in der Human- und Veterinärmedizin z.B. eine Silikonabformmasse empfohlen.

Die Silikonmasse ist jedoch mit den aufgetragenen wässrigen Wirkstofflösungen unverträglich, so dass mit einem Ablaufen der wirkstoffhaltigen wässrigen Phase gerechnet werden muß, wobei diese in unerwünschter Weise, z.B. durch Verschlucken, in den Körper oder auf nicht zu behandelnde Haut- oder Schleimhautabschnitte gelangen kann. Ferner ist eine zeitweise Entfernung und erneute Applizierung des passgenauen Medikamententrägers ausgeschlossen, da er in seiner Masse keinen antimikrobiell wirkenden Zusatz enthält und daher nicht auf einfache Weise keimfrei gehalten werden kann. Auch müsste die Wirkstofflösung bei einer wiederholten Anwendung jedesmal neu auf den Medikamenträger aufgebracht werden. Die verdickten Lösungen des Wirkstoffes allein bilden kein mechanisch stabiles Gel aus, so dass die z. B. mit Hydroxy- ethylcellulose verdickten Lösungen dem Mundbereich nicht als gelartige ausgehärteter Feststoff entnommen werden können und, nach Auffrischung des Wirkstoffanteils, ggf. auch wieder verwendet werden können. In der DE 100 61 195 B4 (3M/ESPE AG) wird vorgeschlagen, eine dentale Abfortnmasse mit diagnostischen Zusätzen anzureichern, die im Kontakt mit einem infizierten Gewebe ein identifizierbares, z.B. visuell erkennbares Signal liefern, das infizierte Gewebebereiche erkennen läßt und in einem nachgeschalteten Schritt deren gezielte Behandlung ermöglicht. Die vorgeschlagene Vorgehensweise erscheint sehr aufwändig und wenig praktikabel.

Es besteht weiterhin ein Bedarf nach einem Arzneimittel zur topischen Behandlung von Wunden und Entzündungen in der Human-, Zahn- und Veterinärmedizin, mit dem auch eine Wunde oder Entzündung mit einer komplizierten Oberflächenform ohne Wirkstoffverlust formschlüssig behandelt werden kann und die gleichzeitig, wenigstens für die üblichen Behandlungszeiten, sowohl die für eine Wundbehandlung wünschenswerte Binde- fähigkeit für Wundsekret bzw. - in der Zahnheilkunde - Taschensekret bei Parodontopathien als auch die zur Keimabtötung erforderlichen antimikrobiellen Eigenschaften aufweist .

Ferner kann es als weitere Aufgabe angesehen werden, einen in situ erzeugbaren, als Ganzes entnehmbaren, passgenauen Formkörper der erforderlichen mechanischen Stabilität zur Verfügung zu stellen, der für die Zeit der Behandlung gleichzeitig die Funktion eines Medikamententrägers, Wirkstoffdepots und einer schützenden Wundabdeckung übernehmen kann.

Diese Aufgabe wird gemäß Anspruch 1 durch die Verwendung eines Mehrkomponenten-Mittels gelöst, das am Anwendungsort zu einer formstabilen Alginatmasse aushärtet, die einen die Absorption und Diffusion von wässrigen Flüssigkeiten in die und aus der gehärteten Masse erhöhenden Zusatz sowie einen Zusatz mindestens eines antimikrobiellen Wirkstoffs enthält, als Mittel zur Behandlung von äußeren Wunden und Entzündungen in der Human-, Zahn- und Veterinärmedizin und zur loka- len Infektions- und Entzündungsprävention. Die am Behandlungsort in situ erzeugte Masse stellt ein Arzneimitteil zur topischen bzw. lokalen äußerlichen Behandlung von Haut- und Schleimhautwunden und -entzündungen in der Human-, Zahn- und Veterinärmedizin auf der Basis einer an sich für Abformzwecke bekannten härtenden Alginatmasse dar, deren Zusammensetzung dadurch modifiziert und dem neuen Verwendungweck angepasst ist, dass sie einen ersten Zusatz, der sie in die Lage versetzt, Feuchtigkeit in Form von Wundsekret bzw. Taschensekret zu absorbieren, und der die Diffusion von Feuchtigkeit in der Masse verbessert, und einen weiteren Zusatz in Form eines antimikrobiellen Wirkstoffs aufweist, der über längere Zeiträume aus der gehärteten Zusammensetzung herausdiffundiert und den Behandlungsort keimfrei macht oder keimfrei hält .

Die erfindungsgemäß zu verwendende härtende Alginatmasse und ihre bevorzugten Verwendungen werden durch die Merkmale und Merkmalskombinationen und bevorzugten Ausgestaltungen gemäß den Ansprüchen 2 bis 12 näher charakterisiert.

Gemäß einer Abwandlung werden härtenden Alginatmassen, die anstelle von, oder zusätzlich zu, antimikrobiellen Zusätzen kosmetische Wirkstoffe enthalten, gemäß den Ansprüchen 13 und 14 auch für kosmetische Zwecke verwendet.

Es ist bereits bekannt, Materialien auf Alginatbasis auch in Mitteln zur Wundheilung und Granulierung einzusetzen, und zwar insbesondere in Form von saugfähigen gesponnenen Algi- natfaserpolstern zur Tamponierung sowie in Form von nicht härtenden Gelen, die mit einem Abdeckverband kombiniert eingesetzt werden. Es wurde ferner vorgeschlagen, als Wundverband auch geschäumte Alginatmassen einzusetzen, die aus zwei wäßrigen Komponenten erzeugt werden, die die typischen Komponenten einer Brausemischung (Saure und säureempfindliches basisches Carbonatsalz) enthalten (US 4,948,575). Es ist ferner bekannt, Wundverbände in Form gegossener getrock- neter Alginatblätter herzustellen, die als Wundauflage geeignet sind (US 6,706,279).

In härtender Form werden Alginate seit langem in der Zahnheilkunde in Abformmassen verwendet. Wenn in der vorliegenden Anmeldung von "härtenden Alginaten" gesprochen wird, wird darunter eine alginathaltige härtende Grundzusammensetzung an sich bekannter Art verstanden, die bisher nur als Abformmasse vorgesehen war. Eine solche Masse enthält als Grundbestandteile lösliche Alginate, insbesondere Natrium-, Kalium- und/oder Ammonium- bzw. Aminsalz-alginate (z.B. Triethanolaminalginat) , schlecht lösliche und/oder lösliche Calciumsalze, insbesondere Calciumsulfat in Form seiner Hydrate sowie Calciumsilikat sowie ggf. Calciumchlorid, ferner als Verzögerer Alkalimetall- und Ammoniumphosphate, insbesondere Trinatriumphosphat, das vorrangig mit dem Calciumsulfat unter Bildung von nahezu unlöslichem Calcium- phosphat reagiert und erst anschließend in die Härtungs- reaktion mit dem Alkalialginat eintritt, sowie ggf. Füllstoffe, insbesondere Diatomeenerde oder Kieselsäuren. Die Mengenanteile der genannten Bestandteile sind so eingestellt, dass die Härtungsreaktion unter den Anwendungsbedingungen in der gewünschten Zeit abläuft und ein gehärtetes Produkt mit der gewünschten mechanischen Festigkeit und Formgenauigkeit und -beständigkeit erhalten wird.

Beispiele für härtende dentale Abformmassen finden sich z.B. in der DE 35 11 721 Al oder der EP 0 359 189 A2 bzw. in den darin in der Einleitung erwähnten früheren Veröffentlichungen. Es ist ferner zu erwähnen, dass bereits vorgeschlagen wurde, derartige härtende Alginat-Abformmassen mit Desinfektionsmitteln zu versetzen, um den gehärteten Abdruck nach Entnahme aus dem Mund steril zu halten und damit die Infektionskette bei der Weiterverarbeitung des Abdruckes im zahntechnischen Labor zu unterbrechen, vgl. DE 37 24 243 Al (BAYER AG) oder Denis A. Flanagan et al in: Dental Materials (1999), Volume Date 1998, 14 (6), 399-404 (ISSN 0109-5641). Alginat-Abformmassen, die zur Verbesserung der Verarbeit- barkeit bzw. Anmischbarkeit modifiziert wurden, sind z.B. staubfreie Alginatmassen gemäß EP 0 217 270 Bl (BAYER AG) oder aus zwei pastenartigen Komponenten anmischbare Alginat- Abformmassen gemäß DE 31 35 567 Al, EP 0 126 824 A2 oder gemäß EP 0 534 264 Bl (BAYER AG) .

Da eine bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung auf der zweikomponentigen Rezeptur gemäß EP 0 534 264 Bl aufbaut, wird zur Ergänzung der Offenbarung der vorliegenden Anmeldung ausdrücklich auf die gesamte Beschreibung der EP 0 534 264 Bl verwiesen. Zusätzlich wird ergänzend auf den in der Einleitung aller o.g. Patentanmeldungen und Patente diskutierten Stand der Technik wird verwiesen.

Im zahnärztlichen Fachhandel sind härtende Alginat -Abformmassen erhältlich, z.B. in Form der unter den Marken Palgat^® Plus oder Palgat^® Plus Quick der Fa. 3M/ESPE AG erhältlichen Produkte. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung können derartige im o.g. Stand der Technik beschriebene oder im Handel als Abformmassen erhältliche Produkte bzw. deren Vorprodukte neben anderen als Grundrezepturen verwendet werden, die erfindungsgemäß durch die absorptionsfördernden und antimi- krobiellen Zusätze zu Mitteln zur Wund- und Entzündungsbehandlung transformiert werden.

Ein auf der Lehre des Patents EP 0 534 264 Bl beruhendes Handelsprodukt zur Herstellung von zahnärztlichen Abformmassen konnte nicht ermittelt werden. Während der gemäß der Lehre des genannten Patents vorgesehene hohe Anteil an hydrophilen bzw. sogar hygroskopischen Bestandteilen, die als "Pastenbildner" für eine erste wasserfreie Masse verwendet werden, möglicherweise den praktischen Einsatz als Produkt für Abformmassen behindert hat, erwies es sich, dass die Grundrezeptur gemäß Patent EP 0 534 264 Bl sich ganz besonders gut dazu eignet, im Sinne der vorliegenden Erfindung modifiziert zu werden, indem man insbesondere in die erste Paste als zusätzlichen Bestandteil ein Cellulosederi- vat (Carboxymethylcellulose; CMC) einführt (gemäß EP 0 534 264 Bl wird CMC nur als Alternative für das bevorzugte Natrium-Acrylsäure-Acrylamid-Copolymerisat-Verdickungsmittel bzw. den Gelbildner für die wässrige Komponente B in Mengen, auf die Komponente B bezogen, im Bereich von 0,3 Gew.-% bis 1 Gew.-% erwähnt) .

Es wurde bisher noch nicht vorgeschlagen, die Produkte vom Typ der bekannten Abformmassen auf der Basis härtender Alginate als topisch wirkendes Arzneimittel zu verwenden, und die in bekannten Abformmassen ggf. vorhandenen desinfizierend wirkenden Zusätze dienen nicht der Wunddesinfektion und Wundsterilisierung bei einer Anwendung an einem Patienten, sondern der Konservierung.

Der vorliegenden Erfindung liegt die Feststellung zugrunde, dass eine härtende Alginatabdruckmasse, die im o.g. Sinne modifiziert wurde, als vorteilhaftes Arzneimittel für die Behandlung und/oder Nachbehandlung und/oder Prophylaxe von Wunden und Infektionen im Mundbereich, vorzugsweise für Zähne und den Zahnhalteapparat, und zur Behandlung dermatologischer Wunden, insbesondere schlecht heilender chronischer Wunden, eingesetzt werden kann, wobei die aus den Grundzusammensetzungen gebildeten formschlüssigen Abdrücke mit einem Gehalt an antimikrobiellen Wirkstoffen als Medikamententräger und Wirkstoffdepot dienen und ggf. auch für eine wiederholte Behandlung eingesetzt werden können.

Für ihre Verwendung werden die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen, wie auch die meisten üblichen Alginatabformmas- sen, üblicherweise als Mehrkomponentenkit bereit gestellt, der die Einzelkomponenten als Pulver oder Granulate, die mit Wasser zu einer applizierbaren und am Ort der Applikation aushärtenden Paste zu verarbeiten sind, oder in halbfertiger Pastenform enthält, insbesondere in Form von zwei Pasten, die auf zweckentsprechend abgewandelten Grundrezepturen gemäß EP 0 534 264 Bl beruhen.

Je nach dem bevorzugten Anwendungsgebiet können die Kits auch weitere Hilfsmittel enthalten, z.B. sog. Abdrucklöffel für Anwendungen im Mundbereich, z.B. solche, wie sie für die Anfertigung von Alginatabdrücken üblicherweise verwendet werden, oder Pflaster, die auf der Haut oder Schleimhaut haften und die Alginatmasse bis zu ihrer Aushärtung und anschließend die selbsttragende ausgehärtete Masse während der Wundbehandlung auf dem Applikationsort halten.

Bei den bekannten, als dentale Abformmassen verwendeten härtenden Alginaten kommt es zu allererst auf eine hohe Abbildungsgenauigkeit und Formbeständigkeit an. Sie weisen daher keinerlei Absorptionsfähigkeit für wässrige Flüssigkeiten, z.B. Wasser oder Wundsekret bzw. Taschensekret auf, sondern bilden eine glatte, hermetische Abdeckung. In dieser Form sind sie für eine Wundbehandlung nicht geeignet, da Materialien für die Wundbehandlung, je nach vorgesehener Verwendung, wenigstens eine gewisse Absorptionsfähigkeit für Wundsekrete bzw. Taschensekrete aufweisen sollten und eine Diffusion von wässrigen Flüssigkeiten und darin gelösten Wirkstoffen in der gehärteten Masse und aus dieser heraus ermöglichen sollten.

Zu diesem Zweck werden gemäß der vorliegenden Erfindung in die Rezepturen der an sich bekannten dentalen Alginat-Abformmassen als zusätzliche Bestandteile absorptions- und diffusionsverbessernde Bestandteile eingearbeitet. Diese sind beispielsweise hydrophile Substanzen mit einem ausreichenden Wasserbindevermögen, die in reiner Form eine feste, wachsartige oder halbflüssige oder flüssige Konsistenz aufweisen und mit Alginatabformmassen mischbar sind, nicht aus diesen herauswandern und in den angewandten Mengen die Härtungseigenschaften nicht unerwünscht beeinflussen. Bevorzugt sind Cellulosederivate, insbesondere Carboxyme- thylcellulose (Natriumcarboxymethylcellulose; auch als Celluloseglycolat , Cellulose Gum; CMC bezeichnet) oder ähnliche Cellulosederivate, oder mikrobielle synthetische Hydrokolloide wie insbesondere Xanthan Gummi. Weitere Bestandteile mit absorptions- bzw. diffusionsverbessernden Eigenschaften, insbesondere in Kombination mit Cellulosede- rivaten wie CMC, sind wasserlösliche bzw. wasserdispergier- bare Polyalkylenderivate (insbesondere Polyethylenglykole (PEG) mit mittleren Molekulargewichten von 300 bis 4000 g/mol, z.B. PEG 400). Ferner können die gewünschten Eigenschaften auch durch Hydrokolloide, die nicht zu den Algina- ten gehören, z.B. Pflanzenexsudate, Samenschleimstoffe oder mikrobielle biosynthetische oder synthetische Hydrokolloide, oder durch erhöhte Zusatzmengen der hydrophilen bzw. löslichen Alginatderivate, z.B. von Natriumalginat , erhalten oder vorteilhaft beeinflusst werden. Von den zahlreichen untersuchten Substanzen erwiesen sich bisher CMC und, mit Einschränkung, Xanthan Gummi als am besten geeignet. CMC ist im Fachhandel in zahlreichen Qualitäten unter Handelsbezeichnungen wie z.B. Cellugel erhältlich.

Es hat sich in orientierenden Versuchen gezeigt, dass, bezogen auf die fertige Zusammensetzung der härtenden Algi- natmasse, in Pulverformulierungen bis zu 30 Gew.-% CMC zugesetzt werden können, wobei allerdings Zusatzmengen von nicht mehr als etwa 20 Gew.-%, bezogen auf die fertig gemischte aushärtende Masse, bei Pulvern die besten Ergebnisse liefern. Bei einer Verwendung in Formulierungen vom Pastentyp, z.B. auf der Basis von EP 0 534 264 Bl, haben sich CMC- Mengen im Bereich von 1 - 5 Gew.-%, vorzugsweise von 1,5 - 3,5 Gew.-%, bezogen auf die Bestandteile der Masse ohne Wasser, am geeignetsten erwiesen, wobei das CMC der wasserfreien ersten Komponente zuzusetzen ist. Durch den CMC- Zusatz erhöht sich die Wasseraufnahmefähigkeit einer ausgehärteten Alginatmasse auf Basis eines Handelsprodukts wie z.B. Palgat^® von 0 Gew.-% auf Werte von etwa 30 Gew.-% (nach 30 min) bzw. - in der Dermatologie bei Liegezeiten von 8 h - auf ca. 85%. Wundsekret, das als spezielle wässrige Flüssig- keit anzusehen ist, wird in entsprechenden Mengen aufgenommen, hat eine die Aushärtung der Alginatmasse unterstützende Wirkung, und seine Absorption durch die ausgehärtete Masse wirkt sich wundheilungsfordernd aus.

Wenn im dermatologischen Bereich stark nässende Wunden behandelt werden sollen, liegt es im Bereich der Variationsbreite der vorliegenden Erfindung, den Komponenten der Grundmasse Bestandteile zuzusetzen, die die Bildung eines offenzelligen Schaums mit einer vergrößerten hydrophilen Oberfläche und einem erhöhten Absorptionsvermögen für Wundsekret ermöglichen.

Als weiteren Zusatz enthält die Zusammensetzung einen anti- mikrobiellen Wirkstoff, der auch als "Mikrobizid" bezeichnet werden kann. Antimikrobielle Wirkstoffe umfassen u.a. anti- bakterielle, antivirale und antimykotische Substanzen, z.B. vom Antiseptikatyp, bereits als Therapeutika verwendete Chemotherapeutika sowie geeignete Antibiotika. Die verwendeten antimikrobiellen Wirkstoffe müssen in der Alginatform- masse, bzw. in der Alginatformmasse mit dem absorptions- erhöhenden Zusatz, dispergierbar sein, in der Masse ausreichend stabil sein und außerdem in der Lage sein, aus der gehärteten Alginatmasse über längere Zeiträume mit einer für die angestrebte Behandlung ausreichenden Geschwindigkeit, Menge und Konstanz heraus zu diffundieren.

Als Beispiele für antimikrobiell wirkende Zusätze können genannt werden (i) kationische Antiseptika, die einfach oder mehrfach das Biguanid-Strukturelement -NH-C (=NH) -NH-C (=NH) - NH- enthalten, wie z.B. Chlorhexidin, Alexidin oder Polyhe- xanid (Wirkstoff von Lavasept^®) , oder (ii) Antiseptika, deren Wirkprinzip auf der Abspaltung von Formaldehyd beruht und die das Strukturelement Z-CH₂-Z enthalten, wobei Z für ein Heteroatom, vorzugsweise Stickstoff, steht, das beliebige Substitutienten tragen oder Teil eines heterocyclischen Rings sein kann, wie z.B. Taurolidin, oder (iii) Antisepti- ka, die einen quaternisierten Pyridinring, der auch substituiert sein kann, enthalten, wie z.B. Cetylpyridinium- bromid oder Octenidindihydrochlorid oder (iv) Antiseptika, die ein quartäres Ammoniumion enthalten, wie z.B. Undecyle- namidopropyl Betain, und/oder (v) Gyrase-Hemmer (insbesondere die kationischen Chemotherapeutika, die in der EP 1 244 434 Bl unter den Formeln 1 und 2 beschrieben sind, vorzugsweise Moxifloxacin oder Gatifloxazin, besonders bevorzugt als Hydrochlorid) . Selbstverständlich sind auch Mischungen von miteinander verträglichen antimikrobiellen Wirkstoffen verwendbar. Statt der genannten Wirkstoffe oder gemeinsam mit ihnen können, soweit erforderlich und sinnvoll, auch Antimykotika bzw. als Fungizide wirkende Stoffe, z.B. Clotrimazol, eingesetzt werden. Gegenwärtig bevorzugt sind antimikrobielle Wirkstoffe in Form von Antiseptika mit Biguanid-Strukturelementen oder quaternisierten Pyridinrin- gen, von Gyrase-Hemmern, Antimykotika und Mischungen davon, insbesondere Chlorhexidin, Octenidin, Moxifloxacin, Gatiflo- xazin, Clotrimazol und deren Kombinationen.

Unter kationisierbaren Stoffen werden solche verstanden, die in der Lage sind, mit Säuren Säureadditionssalze zu bilden, wobei die Salze mit starken Säuren, wie Halogenwasserstoff- säuren oder Sulfonsäuren, vorzugsweise wasserlöslich sind.

Die in der EP 1 244 434 Bl unter Formel 1 beschriebenen Stoffe gehören zu der Klasse der Gyrase-Hemmer in Form von Chinolon- oder Naphthyridoncarbonsäurederivaten, die unter der Formel 2 beschriebenen Stoffe zur Klasse der 4H-4-Oxo- chinolizine. Wirkstoffe der Formel 1 werden in der vorliegenden Erfindung bevorzugt eingesetzt. Ggf. auch zusätzlich eingesetzt werden können z.B. Antimykotika und wundheilungs- fördende Substanzen (wobei Naturprodukte bevorzugt sind) .

Der antimikrobielle Zusatz bewirkt eine Keimfreiheit des Behandlungsorts. Die am Behandlungsort ausgehärtete Alginat- masse ergibt einen selbsttragenden, der Wundoberfläche angepassten Formkörper.

Es liegt im Rahmen der erfindungsgemäßen Verwendung, härtende Alginatmassen mit unterschiedlichen antimikrobiellen Wirkstoffen nacheinander zu Einwirkung zu bringen, z.B. um zuerst eine rasche möglichst weitgehende Desinfektion und Abtötung von Keimen in der Wunde zu erreichen, z.B. unter Verwendung einer Masse mit einem Gyrase-Hemmer, und anschließend eine längere Nachreinigung und Keimfreihaltung der Wunde während ihrer Heilung unter Verwendung einer anderen antimikrobiellen Wirksubstanz, z.B. von Chlorhexidin.

Es hat sich gezeigt, dass die Wirkstoffabgäbe und Feuchtigkeitsabgabe aus der gehärteten Alginatmasse und die Aufnahme von Feuchtigkeit und z.B. Wundsekret in der Gegenrichtung gleichzeitig ablaufende Austauschprozesse sind, weshalb die erfindungsgemäßen Auflagen auch mehrere Funktionen gleichzeitig erfüllen können, z.B. die Feuchtigkeit der Köperoberfläche (Schleimhaut, Haut) zu regeln und zu schützen und gleichzeitig den behandelten Bereichen die gewünschten antimikrobiellen Wirkstoffe zuzuführen.

Die Komponenten der erfindungsgemäßen Zusammensetzung liegen in der Regel in Form von zu vermischenden Einzelkomponenten vor, wobei die einzelnen Komponenten die o.g. Zusätze je nach Verträglichkeit bzw. Zweckmäßigkeit enthalten. Die gebrauchsfertigen Einzelkomponenten liegen entweder pasten- förmig vor und können direkt vermischt werden, oder sie sind mit einer vorgegebenen Wassermenge anzumischen. Wirkstoffe werden dabei in der Regel in einer Vorverdünnung mit festen oder fließfähigen Exzipienten (Streckmitteln, Füllstoffen, Verdünnungsmitteln, Komponenten der Alginatabformmasse) eingesetzt, um unerwünschte Konzentrationsschwankungen in der fertigen Masse minimal zu halten.

Die Herstellung und Verwendung einer ersten Ausführungsform eines erfindungsgemäßen Arzneimittels für die Anwendung im Mundbereich erfolgt beispielsweise durch trockenes Mischen von 1 bis 30 Gewichtsteilen, vorzugsweise 3 - 12 Gewichtsteilen, Alginatabformmasse mit dem entsprechenden Gewichtsteil antimikrobieller Wirkstoff, Anrühren von einem Gewichtsteil der Mischung mit 1 - 10 Gewichtsteilen Wasser, Aufbringung der Masse auf einen Löffel und Einbringen des Arzneimittels in die Mundhöhle des Patienten, so dass die Zähne und der Zahnhalteapparat von der Masse bedeckt werden. Die Masse kann jedoch z.B. auch mittels Spritze ohne zusätzlichen Träger aufgetragen werden. Nach 0,5 - 5 Minuten bindet die Masse zu einem mechanisch stabilen, selbsttragenden Gel ab, das man zur Wund- bzw. Entzündungsbehandlung z.B. weitere 3 - 30 Minuten im Mund des Patienten beläßt und dann entnimmt, z.B. mit einer Pinzette.

Als Alginatabformmasse für Pulverprodukte wird derzeit bevorzugt eine Mischung aus 10-79,9 Gew.-% Natrium-, Kaliumoder Ammonium- bzw. Aminsalz-alginat , 10-20 Gew.-% Calcium- sulfat, vorzugsweise als Dihydrat, 0-15 Gew.-% anderen Calciumsalzen, vorzugsweise Calciumsilikat , 0,1-3 Gew.-% Alkalimetall- oder Ammoniumphosphaten, vorzugsweise Tetrana- triumpyrophosphat oder Trinatriumphosphat, 0-80 Gew.-% Füllstoffen, vorzugsweise Kieselgur oder Diatomeenerde, und 0-10 Gew.-% an anderen Hilfsstoffen, wie z.B. Pigmenten, Kaliumfluortitanat und Duftstoffen verwendet.

Im Falle eines Multikomponentenmittels in Form zweier Pasten, die in einem Mehrkammerbeutel bereit gehalten werden können und mittels einer Mischspritze mit zwei Spritzenkolben erst bei der Anwendung vermischt und auf den Behandlungsort aufgebracht werden, wo sie zu einem gummielastischen formstabilen Förmkörper aushärten, sind Massen auf der Basis von Grundrezepturen gemäß EP 0 534 264 Bl mit den dem nachfolgenden Beispiel 2 entnehmbaren Rezepturveränderungen (insbesondere CMC-Zusatz in Paste A) bevorzugt. Die Grundrezepturen für die beiden Pasten A und B sind gemäß EP 0 534 264 Bl wie folgt:

Paste A:

10 - 25 Gew.-% Calciumsulfat-Dihydrat, 15 - 23 Gew.-% lösliches Alginat, insbesondere Alkalimetallalginat , 3 - 7 Gew.-% Metalloxid (MgO, ZnO), 0,5 - 3 Gew.-% Alkaliphosphat (Na₄P₂O₇, K₄P₂O₇, Na₃PO₄), sowie 50 - 65 Gew.-% hydrophilen Pastenbildner (Glycerin, Polyalkylenglykole) sowie ggf. Farbpigmente .

Paste B:

75 - 86 Gew.-% Wasser (entmineralisiert) , 15 - 25 Gew.- Diatomeen- oder Kieselerde, 0,3 - 1 Gew.-% Gelbildner sowie ggf. Duftstoffe.

Die erfindungsgemäße härtende AlginatZusammensetzung mit dem antimikrobiellen Zusatz kann während der Aushärtphase, in der dabei durchlaufenen plastischen Phase, auf jede gewünschte Haut- oder Schleimhautoberflache aufgetragen werden, z.B. mit einem Spatel oder einer Applikationsspritze. Der gebildete Überzug ist keimtötend, hämostatisch, sehr gut verträglich und hypoallergen und leicht entfernbar.

Die Komponenten der Zusammensetzung können gemeinsam in steriler Abfüllung. z.B. in Zweikammerschlauchbeuteln mit Sollbruchstelle oder in Form einer Misch- und Applikationsspritze, geliefert werden und für die Applikation vermischt werden.

Die bevorzugt vorgesehenen vergleichsweise hohen Konzentrationen des antimikrobiellen Wirkstoffs erlauben die Behandlung innerhalb kurzer Zeiträume während des Aufenthalts eines Patienten in der Praxis des Zahnarztes.

Durch den hohen Gehalt an antimikrobiellem Wirkstoff ist auch eine mikrobiologische Kontaminierung des Arzneimittels bei geeigneter Aufbewahrung ausgeschlossen. Durch die Depot- Wirkung wird immer genug antimikrobieller Wirkstoff an der Oberfläche bereitgestellt, auch für eventuelle wiederholte Behandlungen mit demselben Arzneimittel .

Die beträchtliche Absorptionsfähigkeit der ausgehärteten Alginatmasse führt zu einer wünschenswerten Aufnahme von Wundsekret bzw. Taschensekret und unterstützt dadurch die Heilung.

Beispiele

Beispiel 1

Ia. Herstellung einer härtenden Alginatmasse (Pulver für ein Anteigen mit Wasser)

Es wurde eine härtende Alginatmasse auf der Basis einer handelsüblichen Alginat-Abformmasse aus 55 Gew.-% Kieselgur, 9 Gew.-% Calciumsilikat , 15,76 Gew.-% Calciumsulfat-Dihy- drat , 14 Gew.-% Kaliumalginat , 1,2 Gew.-% Tetranatriumpyro- phosphat , 3 Gew.-% Kaliumfluorotitanat , 0,4 Gew.-% Dentomint und 2 Gew.-% Bayferrox gelb 9220 hergestellt, die zusätzlich, bezogen auf 100 Gew.-% der genannten Bestandteile, 20 Gew.-% Carboxymethylcellulose (CMC Sodium Low Viscosity, Produktnummer C5678; Viskosität 500 - 2.500 Pas; Sigma-Al- drich Chemie GmbH, Seinheim, Deutschland) enthielt sowie als antimikrobiellen Wirkstoff entweder Moxifloxazin (in Mengen von 1 Gew.-%, 2 Gew.-% und 3 Gew.-%, bezogen auf die genannten Bestandteile) oder Chlorhexidin (in Mengen von 2 Gew,-%, 3 Gew-%, 6 Gew.-% und 12 Gew.-%, bezogen auf die genannten Bestandteile) .

Dieses Pulver bildet nach Zusatz der üblichen Wassermenge ein pastöses Produkt, das am Anwendungsort zu einer gummiartigen, forstabilen Masse aushärtet.

Ib. Prüfung der Produkteigenschaften Ib₁. Wasseraufnahmefähigkeit

Für die ausgehärtete Masse wurden durch Wägung nach Kontakt mit Wasser die Wasseraufnahmewerte bestimmt. Sie wurden nach 15 min zu 31 Gew.-%, nach 30 min zu 39 Gew.-%, nach 60 min zu 52 Gew.-%, nach 4 h zu 62 Gew.-% und nach 8 h zu 85 Gew.- % gemessen.

Ib₂. Lokale antimikrobielle Wirksamkeit

Es wurden aus 1 g der o.g. Bestandteile nach Zusatz von 3 ml aqua destillata Massen hergestellt, die im halbflüssigen Zustand in ein oben und unten offenes Glasröhrchen mit einem Innendurchmesser von 8 mm gefüllt wurden, wo man sie aushärten ließ. Der erhaltene Zylinder der ausgehärteten Alginat- masse wurde aus dem Röhrchen geschoben und in Scheiben von ca. 1 mm Dicke geschnitten. Je nach Ansatz enthielt die getestete ausgehärtete Masse 1 Gew.-% Moxifloxazin oder 2 bzw. 6 Gew.-% Chlorhexidin.

Die Scheiben wurden auf die Oberfläche eines in eine Petrischale gegossenen Nähragars II (Merck KGaA Darmstadt/Lot V 130583 804) mit einem Zusatz einer Bacillus subtilis (BGA) Sporensuspenion aufgelegt. Die so erhaltenen Testplatten wurden bei 37⁰C für 24 h bebrütet.

Die antimikrobielle Wirkung wurde anhand von Hemmhöfen beurteilt. Sie erwies sich für alle getesteten Proben als sehr hoch und blieb über 24 h erhalten.

Bei weiteren Tests, die nach einem ähnlichen Versuchsschema unter Verwendung von Problemkeimen (Pesudomonas aeruginosa, ATCC-Stamm 27853; Staphylococcus aureus MRSA-Stamm 0134-93) durchgeführt wurden, wurden im wesentlichen gleiche Ergebnisse erhalten.

Beispiel 2 2a. Herstellung eines pastösen Zweikomponenten-Produkts zur Bildung einer nach Vermischen am Behandlungsort aushärtenden Alginatmasse

Basierend auf modifizierten Rezepturen gemäß EP 0 534 264 Bl werden zwei Pasten mit den nachfolgend angegebenen Bestandteilen hergestellt:

Paste A

(Mengenangaben in g, bezogen auf einen Ansatz von 124,5 g)

Calciumsalz (Calciumsulfat-Hemihydrat) 8,5

Calciumsalz (Calciumsulfat-Dihydrat) 8,5

Alginat (Triethanolaminsalz) ^* 20,0

Natriumpyrophosphat 2 , 5

Magnesiumoxid 5,0

CMC 6 , 0

PEG 400 37,0

Glycerin 37,0

^* Protanal^® TA 250 M der Fa. FMC BioPolymer, Brüssel/Belgien

Paste B

Wasser 80,0

Kieselgur 20,0

PNC 400^* 0,9

Natrium-Polyacrylat-Verdickungsmittel

Zur Herstellung der Pasten werden alle trockenen pulver- förmigen Ausgangsmaterialien gesiebt (250 mesh) und einzeln abgewogen.

Zur Herstellung der Paste A wird der flüssigen Phase (Glycerin, PEG 400) eine Vormischung der pulverfömigen Bestand- teile zugegeben und es wird zuerst 5 min von Hand mit einem Spatel vermischt. Anschließen wir die Mischung noch 2 min mit einem Ultraturrax-Mischer (Stufe 1) bis zur Erreichung einer homogenen Paste, mindestens jedoch 2 min, gerührt.

In ähnlicher Weise wird zur Herstellung der Paste B der Kieselgur-Bestandteil in dem Wasser unter Zugabe des Natri- um-Polyacrylat-Gelbildners verteilt, bis eine homogene Paste erhalten wurde.

Beide Pasten werden dann gesiebt und in die Kammern einer Zweikammer-Spritze eingefüllt.

Das Verhältnis von Paste A zu Paste B liegt dabei im Bereich vom 1 : (4 bis 5) .

Der jeweilige Wirkstoff in Mengen, wie sie auch in Beispiel 1 verwendet wurden (z.B. Chlorhexidin bzw. Octinidin 6,8 g; Moxifloxazin 0.13 g) , kann sowohl Paste A als auch/oder Paste B zugesetzt werden, und zwar in der Regel vor der Herstellung der homogenen Mischungen.

Da Wasseraufnahmevermögen, die Gelbildung und die antimikro- biellen Eigenschaften entsprachen weitestgehend denen des Produkts aus Beispiel 1. Die Herstellung der aushärtenden Paste durch Vermischen der zwei pastenförmigen Komponenten sowie das Aufbringen auf eine Wunde bzw. infektionsgefährdete Stelle im Mundbereich (Parodontopathien, Periimplanti- tis) waren jedoch sehr viel bequemer und die Produktqualität reproduzierbarer .

Bei einer Verwendung einer modifizierten Form einer Auflage gemäß der vorliegenden Erfindung auf der Basis einer härtenden Alginatmasse zur Behandlung der Hautoberfläche und anderer Bereiche der menschlichen Körperoberfläche dient die Auflage vorrangig oder neben oder anstelle von Heilzwecken auch kosmetischen Zwecken. In diesen Fällen enthält die härtende Alginatmasse neben oder ggf. auch anstelle mikrobi- zider oder desinfizierender Zusätze kosmetische Stoffe, die insbesondere der Reinigung der Haut- und anderen Körperoberflächen, der Verbesserung ihres Aussehens und/oder der Bindung von Körpergerüchen dienen.

In einem solchen Falle führen die in der Auflage vorhandenen kosmetischen Stoffe dazu, dass die mit der Auflage in Kontakt gebrachten Bereiche der menschlichen Körperoberfläche, z.B. die Haut, Behaarungsregionen, Nägel und Lippen, Intimbereiche, aber auch Schleimhäute der Mundhöhle und Zähne, gereinigt werden, dass unerwünschte Verfärbungen beseitigt werden und/oder unerwünschte Geruchsträger oder -bildner gebunden und unschädlich gemacht werden. Dadurch wird der allgemeine hygienische oder optische Zustand der entsprechenden Abschnitte der Körperoberfläche verbessert .

Beispielsweise können der härtenden Alginatmasse wasserlösliche oder wassermischbare oder in Wasser dispergierbare lipophile Substanzen zugesetzt werden, die den genannten Zwecken dienen.

Ein besonderer Anwendungszweck, der der Kosmetik zuzuordnen ist, betrifft die Verwendung zu Enthaarungszwecken. Als Zusatzstoffe kommen für diese Anwendung z.B. Stoffe mit Enzymwirkung wie Keratinasen in Betracht, die Haare durch deren Auflösung entfernen. Bei Abnahme der gehärteten Algi- natschicht nach der gewünschten Einwirkungszeit werden die Haarreste schmerzlos mit der abgenommenen Masse entfernt. Die während des Auflösungsprozesses gebildeten Abbauprodukte der Haare oder anderer keratinöser Substanzen werden aufgrund der Absorptionsfähigkeit der erfindungsmäßen Masse während der Behandlung von der Masse aufgenommen und gebunden.

Da die erfindungsgemäßen Massen so eingestellt werden können, dass der Grad der Feuchtigkeitsabsorption variierbar ist, und sich gezeigt hat, dass die Wirkstoffabgäbe und Feuchtigkeitsabgabe und die Feuchtigkeitsaufnahme in der Gegenrichtung gleichzeitig ablaufende Austauschprozesse sind, können die erfindungsgemäßen Auflagen auch zur Feuchthaltung der Haut dienen und dabei den behandelten Hautbereichen oder anderen Bereichen der Körperoberfläche gleichzeitig kosmetische Wirkstoffe zuführen, z.B. zur Hautstraffung und zum Gesichts- und Körperpeeling.

Auch bei den geschilderten kosmetischen Anwendungen erfolgt die Herstellung der auf der Körperoberfläche aushärtenden Alginatmassen vorzgsweise durch Vermischen von zwei pasten- förmigen Vorprodukten in Doppelkammerkartuschen, die in einer Doppelkammerspritze mit vorgesetztem Statikmischer vermischt werden. Aufgrund dieser Herstellungsart eignen sich die erfindungsgemäßen Zweipasten-Massen auch bei einem Einsatz für kosmetische Zwecke weniger für einen privaten Gebrauch sondern besonders für einen Gebrauch durch einen Fachmann, d.h. im vorliegenden Fall durch die Kosmetikerin oder einen dermatologisch tätigen Arzt.

Claims

Patentansprüche

1. Verwendung eines Mehrkomponenten-Mittels, das nach Vermischen der Einzelkomponenten am Anwendungsort zu einer formstabilen Alginatmasse aushärtet, die einen die Absorption von wässrigen Flüssigkeiten und deren Diffusion in die und aus der gehärteten Masse erhöhenden ersten Zusatz sowie einen zweiten Zusatz in Form mindestens eines antimikro- biellen Wirkstoffs enthält, als Mittel zur Behandlung von äußeren Wunden und Entzündungen in der Human-, Zahn- und Veterinärmedizin und zur lokalen Infektions- und Entzündungsprävention .

2. Verwendung eines Mittels nach Anspruch 1, wobei das Mittel mindestens eine erste pastenförmige Komponente, die im wesentlichen wasserfrei ist und die wesentlichen zu einer gehärteten Alginatmasse reagierenden Bestandteile in einem hydrophilen Pastenbildner und den ersten Zusatz enthält, sowie mindestens eine zweite Komponente, die im wesentlichen Wasser und einen oder mehrere inerte (n) Füllstoff (e) sowie gegebenenfalls einen Viskositätserhöhenden Gelbildner enthält, umfasst, und wobei der zweite Zusatz in Form mindestens eines antimikrobiellen Wirkstoffs in der ersten Paste, in der zweiten Paste oder in beiden vorhanden ist .

3. Verwendung nach Anspruch 2 , wobei die erste pastenförmige Komponente als reagierende Bestandteile lösliche Alka- lialginate, die ausgewählt sind aus Natrium-, Kalium- und/- oder Ammonium- bzw. Aminsalz-Alginat , Calciumsalze, die ausgewählt sind aus Calciumsulfat , Calciumsilikat und/oder Calciumchlorid, Alkalimetall- und Ammoniumphosphate oder - pyrophosphate, insbesondere Trinatriumphosphat oder Natrium- pyrophosphat , sowie außerdem wenigstens einen Teil des die Absorption und Diffusion von wässrigen Flüssigkeiten erhöhenden ersten Zusatzes enthält, der ausgewählt ist aus einem oder mehreren Cellulosederivat (en) , insbesondere Carboxy- methylcellulose (Natriumcarboxymethylcellulose,- CMC), und/- oder Xanthan Gummi .

4. Verwendung nach Anspruch 2, wobei die erste pastenför- mige Komponente als hydrophilen Pastenbildner einen mehrwertigen Alkohol und/oder ein flüssiges Polyalkylenglykol enthält.

5. Verwendung nach Anspruch 4, wobei der mehrwertige Alkohol Glycerin oder ein Glykol ist und das flüssige Polyalkylenglykol ein Polyethylenglykol (PEG) mit einem mittleren Molekulargewicht von 25.000 g/mol oder weniger, insbesondere von 300 bis 4000 g/mol, ist.

6. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei der antimikrobielle Wirkstoff aus einer Gruppe ausgewählt ist, die Antiseptika mit Biguanid-Strukturelementen, Antiseptika mit Strukturelementen in Form quaternisierter Pyridinringe, Gyrase-Hemmer, Antimykotika und Mischungen davon umfasst.

7. Verwendung nach Anspruch 6, wobei der antimikrobielle Wirkstoff aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Chlorhexidin, Octenidin, Moxifloxacin, Gatifloxazin, Clotrimazol und deren Kombinationen besteht.

8. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, wobei der absorptions- und diffusionsfordernde Zusatz Carboxymethyl- cellulose ist und, bezogen auf die Bestandteile der härtenden AlginatZusammensetzung, die kein Wasser sind, in Mengen von 1 bis 30 Gew.-%, insbesondere 1 - 5 Gew.-%, vorzugsweise 1,5 - 3,5 Gew.-%, vorhanden ist.

9. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, wobei der antimikrobielle Wirkstoff, bezogen auf die Bestandteile der härtenden AlginatZusammensetzung, die kein Wasser sind, in Mengen von 0,001 bis 5,0 Gew.-% vorhanden ist.

10. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, wobei der antimikrobielle Wirkstoff Moxifloxazin und/oder Gatifloxazin ist und, bezogen auf die Bestandteile der härtenden Alginat- zusammensetzung, die kein Wasser sind, in Mengen von 0,001 bis 3,0 Gew.-% vorhanden ist.

11. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, wobei der antimikrobielle Wirkstoff Chlorhexidin ist und, bezogen auf die Bestandteile der härtenden AlginatZusammensetzung, die kein Wasser sind, in Mengen von 0,1 bis 12,0 Gew.-% vorhanden ist.

12. Verwendung einer härtenden Alginatmasse nach einem der Ansprüche 1 bis 9 zur topischen Anwendung bei Wunden und Entzündungen des Mundbereiches und bei chronischen und akuten Wunden in der Dermatologie.

13. Verwendung eines Mehrkomponenten-Mittels, das nach Vermischen der Einzelkomponenten am Anwendungsort zu einer formstabilen Alginatmasse aushärtet, die einen die Absorption von wässrigen Flüssigkeiten und deren Diffusion in die und aus der gehärteten Masse erhöhenden ersten Zusatz sowie einen zweiten Zusatz in Form mindestens eines kosmetischen Wirkstoffs enthält, als Mittel zur kosmetischen Behandlung von Bereichen der Körperoberfläche.

14. Verwendung nach Anspruch 13, wobei die kosmetische Behandlung der Reinigung von Haut- und anderen Körperoberflächen, der Verbesserung ihres Aussehens und ihres Zustands und/oder der Bindung von Körpergerüchen oder der Enthaarung dient .