DE102015218892A1 - Applikationsgemisch zur Erhöhung der Wirkung von Antiseptika und/oder Desinfektionsmitteln, Applikationsmittel mit dem Gehalt des Applikationsgemischs und die Verwendung dieses Gemischs - Google Patents

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Abstract

Die Erfindung betrifft die Erhöhung (Verbesserung) der Wirkung von Antiseptika und/oder Desinfektionsmitteln, die im Applikationsgemisch mit hydrolytischen oder proteolytischen Enzymen auf Schleimhäute, die Haut eines Säugetiers oder auf unbelebte Oberflächen in Form von Lösung, Gel, Pasta, Kapsel und weiteres als Applikationsmittel angewendet wird. Es wird auch die Verwendung des Applikationsgemischs beschrieben.

Description

  • Bereich der Technik
  • Die Erfindung betrifft die Erhöhung (Verbesserung) der Wirkung von Antiseptika und/oder Desinfektionsmitteln, die im Applikationsgemisch mit hydrolytischen oder proteolytischen Enzymen auf Schleimhäute, die Haut eines Säugetiers oder auf unbelebte Oberflächen in Form von Lösung, Gel, Pasta, Kapsel und weiteren als Applikationsmittel angewendet wird.
  • Bisheriger Stand der Technik
  • Antiseptika sind Stoffe zur Anwendung auf das lebende Gewebe eines Säugetiers, das ein Tier oder der Mensch ist, auf die Schleimhaut zur Reduzierung des Risikos einer Infektion, Sepsis oder Fäulnis.
  • Desinfektionsmittel sind Stoffe zur Anwendung auf unbelebtes Material zur Vernichtung von Mikroorganismen. Im Hinblick auf das Wesen der Definition der Antiseptika und Desinfektionsmitteln können einige Stoffe je nach Anwendung den Charakter sowohl von Antiseptika als auch von Desinfektionsmitteln gleichzeitig erfüllen. Abhängig von der Konzentration des verwendeten Stoffs mit antiseptischer oder desinfizierender Wirkung können die gegebenen Stoffe bakteriostatisch oder bakteriozid wirken. Stoffe mit antiseptischer oder desinfizierender Wirkung können durch eine chemische Synthese gewonnen oder aus Pflanzen, Lebewesen oder ihren Produkten (zum Beispiel Propolis oder Pflanzenprodukte) isoliert werden.
  • Sowohl Antiseptika als auch Desinfektionsmittel wirken mit einem unspezifischen Mechanismus gegen ein breites Spektrum von Bakterien G+ sowie G–, Schimmelpilzen, Viren und Hefen.
  • Zu den typischen Desinfektionsmitteln und Antiseptika gehören zum Beispiel Stoffe, die von quartären Ammoniumsalzen abgeleitet werden (zum Beispiel Cetylpyridiniumchlorid), Chlorhexidin und seine Salze (zum Beispiel Digluconat), Phenolverbindungen, Natriumhydrogencarbonat, Terpene, Hypochlorite (Calciumhypochlorit, Natriumhypochlorit), Peroxide, Borsäure, Essigsäure. Zu den verbreiteten Antiseptika gehören Povidone-iodine, Benzalkonium, Aminotridekan, Benzydamin, Dichlorbenzylalkohol/amylmetakresol, Hexetidin, und weitere Stoffe mit nachgewiesener Desinfektionswirkung oder antiseptischer Wirkung.
  • Zu den natürlichen Antiseptika und Desinfektionsmitteln gehört zum Beispiel der Extrakt aus Gemeinem Odermennig, Pfefferminze, Echter Kamille, Gewürznelken, Fenchel, Echter Salbei, Blutwurz; sowie weitere Stoffe mit nachgewiesener Desinfektionswirkung oder antiseptischer Wirkung.
  • Zu den am meisten typischen Antiseptika und Desinfektionsmitteln gehört Chlorhexidin, ein Stoff, der von der Weltgesundheitsorganisation in die Liste der unentbehrlichen Arzneimittel aufgenommen wurde (WHO Model List of Essential Medicines), und der bereits seit Langem für seine sehr gute antibakterielle Wirkung verwendet wird. Diese kann abhängig von der verwendeten Konzentration entweder bakteriostatisch oder bakteriozid sein.
  • In der Gynäkologie wird Chlorhexidin wegen seiner hohen Wirksamkeit bei der Behandlung von Vaginalausscheidungen und gemischten Infektionen (bakterielle Vaginose und Vulvovaginalkandidose) verwendet (Pokomy M., New EU Magazine of Medicien 1–2/2013). In der Geburtshilfe wird es zur Anwendung auf der Nabelschnur von Neugeborenen verwendet. In der Tiermedizin wird Chlorhexidin als Desinfektionsmittel auf die Haut, Wunden und Instrumente verwendet.
  • In der Zahnmedizin wird Chlorhexidin insbesondere wegen seiner Fähigkeit, die Bildung von Zahnbelag zu inhibieren und die Entstehung von Zahnfleischentzündung (Gingivitis, Parodontose) in der Mundhöhle zu unterdrücken, verwendet. Darüber hinaus findet Chlorhexidin Anwendung in der Zahnmedizin als „Goldstandard” beim Testen anderer Stoffe, bei denen die Fähigkeit, die Bildung von Zahnbelag zu inhibieren oder die Entstehung von Zahnfleischentzündung (Gingivitis, Parodontose) zu unterdrücken, vorausgesetzt wird (Jones C. G., Chlorhexidin: is it still a gold standard? Perio2000; 1997:15:55–62). Chlorhexidin wirkt auf die bakterielle Wand auf eine unspezifische Art und Weise, indem es bereits bei geringen Konzentrationen das osmotische Gleichgewicht der Zellwand und der zytoplasmatischen Membran durch Bildung von unselektiven Poren stört. Durch diese Poren tritt anschließend die zytoplasmatische Flüssigkeit aus und es kommt zu einer Nekrose der Zelle.
  • Das Chlorhexidinmolekül besteht aus zwei symmetrischen 4-Chlorphenyl-Ketten und zwei Biguanid-Gruppen, die durch die Hexamethylenkette miteinander verbunden sind. Das Molekül ist stark basisch. Bei einem pH-Wert über 3,5 hat es zwei positive Ladungen, die an beiden Seiten der Hexamethylenkette getragen werden (Albert A., Surgeant E. R.; In: ionization constants of acids and bases. London; 1962:Methuen, P. 173).
  • Gemäß dem Stand der Technik wird Chlorhexidin primär in Form eines Salzes verwendet (Hydrochlorid, Acetat oder Digluconat).
  • Chlorhexidin verfügt über eine Aktivität mit einem breiten Spektrum gegenüber Mikroorganismen. Diese umfasst gramnegative sowie grampositive Bakterien, Viren (einschließlich HIV und HBV), Hefen, Pilze, Dermatophyten. Chlorhexidin wird in Form von Gels, mucoadhäsiven Gels, Mundwasser, Sprays, Kaugummis, Zahnpasta und anderem verwendet. Weiter wird es zum Beispiel in Verbänden verwendet, die für postoperative Zustände in der Mundhöhle bestimmt sind (Othman S., Hauge E., Germo P.; The effect of chlorhexidine supplementation in periodontal dressing. Acta Odont Scand 1989:47:361). Außerdem wird Chlorhexidin in den Mitteln für lokale Anwendung mit einer gesteuerten Freisetzung des Wirkstoffs an der betroffenen Stelle verwendet (z. B. Periochip) (Killoy W. J., The use of locally delivered Chlorhexidine in the treatment of periodentitis. Clinical results. J Clin Periodontol, 1998:25:953–958).
  • Klinische Indikationen von Chlorhexidin führt das Beispiel an (Natl J Physiol Pharm Pharmacol. 2011; 1(2): 45–50; Chlorhexidine: The gold standard in chemical plaque control, http://www.scopemed.org/?mno=8252).
  • Chlorhexidin hat eine Vielzahl von Anwendungsmöglichkeiten im Rahmen der Behandlung von Schleimhäuten und Weichgewebe als Antiseptikum, und zwar sowohl beim Menschen als auch bei Tieren, wobei zur kurzfristigen Verwendung in der Mundhöhle wird Chlorhexidin verwendet zum Beispiel als:
    • 1) Ergänzung zur mechanischen Beseitigung des Zahnbelags bei der Zahnreinigung und bei der professionellen Prophylaxe zur Einhaltung der richtigen Mundhygiene;
    • 2) Pflege nach einem chirurgischen Eingriff in der Mundhöhle, einschließlich in der Parodontalchirurgie oder nach einem Eingriff an der Zahnwurzel;
    • 3) als unmittelbares prophylaktisches Mittel bei der Prävention der Bakteriämie nach Extraktion;
    • 4) Mittel bei wiederholter Mundulzeration;
    • 5) Mittel zur Behandlung der Stomatitis, die durch Zahnprothesen verursacht werden, und zur Behandlung von trockenen Zahnbetten;
    • 6) Mittel bei der Behandlung der Mundinfektion und akuter nekrotisierender ulzeröser Gingivitis
  • Es ist bekannt, dass Chlorhexidin die Menge von Mundbakterien erheblich reduzieren und eine Mundinfektion verhindern kann.
  • Bei einer unterbrochenen kurzfristigen oder mittelfristigen Verwendung wird Chlorhexidin verwendet:
    • 1) zur Mundhygiene von geistig und körperlich behinderten Personen;
    • 2) bei gesundheitlich beeinträchtigten Patienten mit einer Prädisposition für orale Infektionen;
    • 3) bei Patienten mit hohem Risiko von Zahnkaries;
    • 4) bei Patienten mit weitreichender prothetischer Rekonstruktion der Haltezähne mit verminderter periodontaler Abstützung;
    • 5) bei Patienten mit einem Zahnimplantat.
  • Die Hauptlimitation der Verwendung von Chlorhexidin zur langfristigen Anwendung beispielsweise in der Präventivzahnmedizin ist jedoch seine Nebenwirkung der Verfärbung von Zähnen und dem hinteren Teil der Zunge, vorübergehende Beeinträchtigung der Geschmackswahrnehmung, reversible Schwellung der Speicheldrüse, brennendes Gefühl und Bildung von schmerzhaften Läsionen.
  • Langfristige Anwendung von Chlorhexidin wird jedoch geläufig verwendet:
    • 1) bei Patienten mit eingeschränkter Toleranz gegen eine bakterielle Infektion aufgrund von schweren gesundheitlichen Problemen oder infolge einer Behandlung mit Medikamenten, die Patienten umfassen würden, die zum Beispiel eine Agranulocytose, Leukämie, Hämophilie, Thrombozytopenie, Nierenerkrankung, Allergie haben, nach einer Knochenmarktransplantation sind, AIDS haben und Weiteres;
    • 2) bei Patienten, die mit zytotoxischen Arzneimitteln, Bestrahlung oder Immunsuppressiva behandelt werden;
    • 3) bei Patienten mit intermaxillärer Fixation;
    • 4) bei Patienten mit, die geistig indisponiert sind;
    • 5) bei Patienten mit körperlicher Behinderung oder eingeschränkter Motorik;
    • 6) bei geriatrischen Patienten.
  • Die lokale Hauptnebenwirkung des Chlorhexidins bei der Verwendung in der Zahnmedizin ist die exogene Verfärbung von Zähnen. Bereits nach einigen Tagen der Anwendung von Chlorhexidin werden sowohl an eigenen als auch an künstlichen Zähnen dunkelgelbe oder braune Flecken sichtbar. Die Intensität der Verfärbung hängt vor allem mit der verwendeten Konzentration des Chlorhexidins und mit den Unterschieden in der Schmelzstruktur bei den einzelnen Patienten zusammen. Zu den weiteren Nebenwirkungen gehört die vorübergehende Beeinträchtigung der Geschmackswahrnehmung, am meisten sind die Geschmacksknospen für die Wahrnehmung von salzigem Geschmack betroffen (Zitat 25 aus demselben). Gelegentlich werden Fälle von Brennen und Bildung von schmerzhaften Läsionen der Mundschleimhaut gemeldet, die als idiosynkratische Reaktion erscheinen und von der verwendeten Konzentration abhängen (Zitat 26 aus demselben). Es kann zu einer stärkeren Bildung des supragingivalen Zahnsteins kommen. Chlorhexidin selbst hat einen bitteren Geschmack, dessen Maskierung sehr schwierig ist. Ferner können Reizungen der Mundhöhle mit lokalen Allergie-Symptomen auftreten. Im Verlauf der durch Placebo kontrollierten klinischen Studien bei erwachsenen Patienten wurden diese Nebenwirkungen mit einer Frequenz niedriger als 1% gemeldet: Aphthen, Zahnfleischentzündung, Ulzeration, Erythem, Schuppung, Zungenbelag und Verhornung.
  • Nebenwirkungen bei der Verwendung des Chlorhexidindigluconats in Beziehung zur mukösen Schleimhaut werden im Beispiel angeführt (J Am Dent Assoc. 2008 Feb; 139(2): 178–83. Adverse events associated with chlorhexidine use: results from the Department of Veterans Affairs Dental Diabetes Study. McCoy LC, Wehler CJ, Rich SE, Garcia RJ, Miller DR, Jones JA.).
  • Konkrete häufige Nebenwirkungen von Chlorhexidin, selbst wenn sie weniger schwerwiegend sind:
    Verfärbung von Zähnen;
    Erhöhte Bildung des Zahnsteins;
    Mundverfärbung;
    Probleme mit dem Geschmackssinn.
  • Es sind auch seltene, jedoch schwerwiegende Nebenwirkungen des Chlorhexidins bekannt, zu denen Folgendes gehört:
    Entzündung der Speicheldrüsen;
    Durch eine Allergie verursachte Entzündung der Haut;
    Lebensbedrohliche allergische Reaktion;
    Reaktionen aufgrund von Allergien.
  • Chlorhexidin kann jedoch auch weniger schwerwiegende seltene Nebenwirkungen verursachen, insbesondere kann es sich um Folgendes handeln:
    Beeinträchtigung des Gefühls im Mund;
    Abnorme Rötung der Mundschleimhaut;
    Entzündung der Speicheldrüsen;
    Mundtrockenheit;
    Weniger schwere Reizungen im Mund;
    Schmerzhafte, rote oder geschwollene Zunge;
    Zungenschmerzen.
  • Aus dem Stand der Technik nach der veröffentlichten internationalen Anmeldung WO 90/10434 (mit dem Datum der Einreichung 15.3.1990) ist bekannt, dass einige angeführte Mängel des Chlorhexidins durch Zugabe eines physiologisch annehmbaren Salzes von Kupfer zu lösen sind. Unter anderem sind jedoch die genannten Kupferverbindungen für den Organismus physiologisch relativ schwierig akzeptabel.
  • Es ist deshalb offensichtlich, dass es notwendig ist, die vorgenannten bestehenden Nachteile von Antiseptika, zum Beispiel des Chlorhexidins zum Teil oder auch ganz zu unterdrücken.
  • Das Ziel der Erfindung besteht darin, dass bei einer niedrigeren Konzentration, zum Beispiel des Chlorhexidins, die im Applikationsgemisch seine oben genannten negative Wirkungen unterdrückt oder fast eliminiert, seine antiseptische und/oder desinfizierende Wirkungen erhalten bleiben.
  • Das Wesen der Erfindung
  • Der Erfinder hat mit Überraschung festgestellt, dass es bei der Anwendung von Antiseptika und/oder Desinfektionsmitteln, bevorzugt von Chlorhexidin im Gemisch mit mindestens einem hydrolytischen oder proteolytischem Enzym möglich ist, die Konzentration des Chlorhexidins ungefähr 3–5× im Vergleich zu der verwendeten Standardkonzentration (0,03% Gew.–2% Gew.) bei der Erreichung der gleichen Wirkung für die Inhibition des bakteriellen Wachstums zu senken.
  • Es wurde festgestellt, dass die Verwendung von proteolytischen/hydrolytischen Enzymen in den entsprechenden Konzentrationen im Gemisch mit Chlorhexidin in Form eines Salzes bei der Anwendung insbesondere in der Mundhöhle, auf Schleimhäute oder auf die Haut oder auf unbelebtes Material in geeigneter Form eine synergische hemmende Wirkung auf die getesteten Bakterienstämme hatte.
  • Das Wesen des Erfindungsgegenstands ist ein Applikationsgemisch zur Erhöhung der Wirksamkeit von Antiseptika und/oder Desinfektionsmitteln für die Hygiene der Mundschleimhaut und/oder der Haut eines Säugetiers oder auf unbelebte Oberflächen, mit der Hemmung des bakteriellen Wachstums, die dadurch gekennzeichnet ist, dass sie das Chlorhexidindigluconat als Antiseptikum und/oder Desinfektionsmittel mit antimikrobialer, antivirotischer oder antimykotischer Wirkung und mindestens ein proteolytisches oder hydrolytisches Enzym enthält, wobei der Gesamtinhalt des Chlorhexidindigluconats 0,001% Gew. bis 1% Gew. und der Gesamtinhalt von mindestens einem proteolytischen oder hydrolytischen Enzym 0,01% Gew. bis 2% Gew., bezogen auf das Gesamtgewicht des Applikationsgemischs, beträgt, wobei der Rest bis 100% des Gewichts von gepufferter Kochsalzlösung und Wasser gebildet wird.
  • Unter einem Säugetier wird im Einklang mit der Erfindung ein Mensch oder ein Tier verstanden.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform hat nach der Erfindung der Inhibitor im Applikationsgemisch einen Gehalt von 0,001 bis 2% des Gewichts der Antiseptika und/oder Desinfektionsmittel und 0,01 bis 4% des Gewichts von mindestens eines proteolytischen oder hydrolytischen Enzyms, wobei die Konzentrationen auf das Gesamtgewicht des Applikationsgemischs bezogen sind.
  • Antiseptika und/oder Desinfektionsmittel können bevorzugt Salze des Chlorhexidins sein, weiter eine Gruppe von Verbindungen, die von quartären Ammonium-Salzen abgeleitet sind, vor allem das Benzalkoniumchlorid, Cetylpyridiniumchlorid, Benzoxoniumchlorid, Dequaliniumchlorid oder Benzethoniumchlorid.
  • Weiterhin ist nach der Erfindung die Gruppe von Iodverbindungen und Iodderivate, die Gruppe von Phenolverbindungen, Hypochlorite, Terpene, Peroxide, Borsäure oder Essigsäure, Natriumhydrogencarbonat und weiter die Gruppe von Verbindungen, die Verbindungen wie Triclosan, Tridekanamin, Amylmetakresol, Ambazon, Kristallviolett, Benzydamin, Fluorbiprofen, Hexetidin, Dichlobenzylalkohol, Amylmetakrezol, Hexylresorcinol oder deren Gemische geeignet.
  • Geeignetes Salz des Chlorhexidins ist nach der Erfindung das Chlorhexidindigluconat, auch wenn das Chlorhexidinhydrochlorid oder Chlorhexidinacetat auch akzeptabel ist.
  • Im Applikationsgemisch kann geeignet nach der Erfindung der genannte Inhibitor ein Gemisch von Antiseptika und/oder Desinfektionsmittel und zwei verschiedene Enzymen enthalten, wobei ein Gemisch aus zwei hydrolytischen Enzymen geeigneter ist.
  • Noch geeigneter ist der Erfindung nach die Lösung, wenn das Gemisch aus zwei hydrolytischen Enzymen aus einem Gemisch aus Protease, Lipase oder Amylase, oder aus zwei Proteasen, Lipasen oder Amylasen besteht.
  • Die geeignetste Ausführung der Erfindung nach ist ein Gemisch aus zwei Proteasen, das ein Gemisch aus Trypsin und Bromelain, Papain und Bromelain, Trypsin und Chymotrypsin oder Chymotrypsin und Bromelain ist.
  • Eine geeignete Ausführung des Applikationsgemischs der Erfindung nach umfasst weiter ein Gemisch aus zwei verschiedenen hydrolytischen oder proteolytischen Enzymen, das darüber hinaus mindestens ein weiteres Enzym aus der Gruppe mit Oxidoreduktase, Transferase, Hydrolase, Lyase, Isomerase oder Ligase enthält.
  • Das Applikationsgemisch nach der Erfindung mit dem Inhibitor des bakteriellen Wachstums kann zudem zu mindestens einem hydrolytischen oder proteolytischen Enzym geeignet einen Stoff auf natürlicher Basis enthalten, der aus Pflanzen extrahiert wird und eine entzündungshemmende, antibakterielle oder beruhigende Wirkung hat, wobei der Stoff auf natürlicher Basis geeignet ein Extrakt aus der Preiselbeere, Gemeinem Odermennig, Pfefferminze, Echter Kamille, Gewürznelken, Fenchel, Echter Salbei oder Blutwurz oder deren Gemisch ist.
  • Die Lösung nach der Erfindung enthält weiter ein Applikationsmittel für die Anwendung des Applikationsgemischs nach der Erfindung auf die Schleimhäute und Weichgewebe der Säugetiere, d. h. der Menschen oder Tiere.
  • Geeignet ist die Mundschleimhaut, Genitalschleimhaut oder Rektumschleimhaut, am geeignetsten ist von ihnen die Mundhöhle.
  • Das Anwendungsmittel ist konkret Zahnpasta, Zahngel, Mundwasser, Pastille, Kaugummi, Gurgelwasser, Mundwasser, Lösung oder Paste für das Zahnfleisch, orale Suspension, Tropfen, Spray, Glasur, Oralgel, sublinguale, bukkale oder Kautablette, orale Kapsel, mucoadhäsiver Film oder Platte.
  • Das Applikationsmittel enthält zusammen mit dem Applikationsgemisch einen oder zwei herkömmlich bekannten auf dem Gebiet verwendeten Bestandteile wie Wasser, Benetzungsmittel, Füllstoffe, Bleichmittel, Aromastoffe, Konservierungsmittel, Verdickungsmittel, pH-Regulatoren, mindestens einen Enzymstabilisator, Süßstoff, Antikariesmittel, Abrasivstoff, Viskositätsregler, bzw. mucoadhäsive Polymere.
  • Geeignet bildet der Inhibitor des bakteriellen Wachstums im Applikationsgemisch für das Applikationsmittel nach der Erfindung ein Gemisch aus 0,001 bis 2% Gew. des Salzes des Chlorhexidins, 0,01 bis 4% Gew. Trypsins und 0,01 bis 4% Gew. Bromelains, geeigneter 0,035% Gew. Chlorhexidinudigluconats, 0,2% Gew. Trypsin, 0,4% Gew. Bromelain, bezogen auf das Gesamtgewicht dieses Applikationsmittels.
  • Das Aplikationsmittel ist geeignet nach der Erfindung ein Polyurethan-Schaum mit dem Applikationsgemisch, wobei der Schaum in die Gestalt eines Massagekopfs für das Massieren des Inneren geeignet der Mundhöhle geformt wird.
  • Eine weitere geeignete Ausführung nach der Erfindung ist das Applikationsmittel in der Form eines Polyurethan-Schaumträgers mit Formgedächtnis für das Zusammenbeißen zur Anpassung der Form des Trägers an die Form der Zähne, zum anschließenden Entfernen des Trägers von den Zähnen, zur Anbringung des Applikationsgemischs in die Höhlung, die durch das Zusammenbeißen im Träger entstanden ist, und zur anschließenden wiederholten Anbringung des Trägers mit dem Applikationsgemisch auf die Zähne.
  • Der Erfinder überprüfte die Verwendung von mindestens einem proteolytischen oder hydrolytischen Enzym im Inhibitor des bakteriellen Wachstums bei Schleimhäuten und Weichgewebe eines Säugetiers, welches die Mundschleimhaut, Genitalschleimhaut und Rektumschleimhaut umfasst. Mindestens ein angeführtes Enzym kann zur Reduzierung des Gehalts des Antiseptikums und/oder Desinfektionsmittels, welches geeignet das Salz des Chlorhexidins, im Inhibitor des bakteriellen Wachstums im Applikationsgemisch bei Erhaltung der antimikrobialen, antivirotischen oder antimykotischen Wirkung verwendet werden.
  • Geeignet kann nach der Erfindung das Applikationsgemisch für die Mundschleimhaut zur Hemmung des Wachstums von Bakterien, die sich an der Plaquebildung und der nachfolgenden Entstehung von Karies und Parodontose beteiligen, oder zur Reduktion der Verfärbung des Zahnschmelzes oder der Zunge verwendet werden.
  • Übersicht der Abbildungen in den Zeichnungen
  • – stellt verschiedene Größen der Inhibitionszonen 1–6 beim Applikationsgemisch nach der Erfindung im Vergleich zum Stand der Technik dar.
  • – stellt die Größe der Inhibitionszonen 1–3 in Abhängigkeit von der Konzentration des Chlorhexidindigluconats nach dem Stand der Technik und mit dem Applikationsgemisch nach der Erfindung dar.
  • – stellt die Größe der Inhibitionszonen 1–3 beim Applikationsgemisch nach der Erfindung im Vergleich zum Stand der Technik dar.
  • – stellt den Einfluss der proteolytischen Enzyme auf die Menge des Chlorhexidindigluconats, die für die Inhibition des Wachstums der bakteriellen Mischkultur erforderlich ist, dar.
  • – stellt den Einfluss der proteolytischen Enzyme auf die Menge des Chlorhexidindigluconats, die für die Inhibition des Wachstums des Sammelstamms Streptococcus mutans erforderlich ist, dar.
  • – stellt den Einfluss der proteolytischen Enzyme auf die Menge des Chlorhexidindigluconats, die für die Inhibition des Wachstums des Sammelstamms Streptococcus sanguinis erforderlich ist, dar.
  • – stellt den Einfluss der proteolytischen Enzyme auf die Menge des Chlorhexidindigluconats, die für die Inhibition des Wachstums des Sammelstamms Streptococcus sanguinis erforderlich ist, dar.
  • – stellt den Einfluss der proteolytischen Enzyme auf die Menge des Chlorhexidindigluconats, die für die Inhibition des bakteriellen Wachstums erforderlich ist, dar.
  • Beispiele der Ausführung
  • Beispiel 1
  • Im Beispiel 1 wurde die Hypothese getestet, dass die wässrige Lösung des Chlorhexidindigluconats mit variabler Konzentration (variable Konzentration), mit proteolytischen Enzymen mit konstanter Konzentration (feste Konzentration) die gleiche Inhibitionszone des Wachstums der bakteriellen Mischkultur, die aus dem Speichel als eine Lösung des Chlorhexidins mit einer doppelten Konzentration bilden wird. Da in den Kosmetikprodukten für die Hygiene der Schleimhäute und Weichgebewe eines Säugetier, d. h. bei Menschen oder Tieren, das Chlorhexidin am häufigsten in einer Konzentration von 0,06% (Gew.) und 0,12% (Gew.) verwendet wird, wurden diese zwei Konzentrationen als Referenzgemische angesehen (Probe 1, Probe 3). Gemische, die außer dem Chlorhexidindigluconat auch proteolytische Enzyme enthielten, wurden als getestete Gemische angesehen (Probe 2, Probe 4).
  • Das Inhibitionspotenzial des Chlorhexidindigluconats selbst (Biomedica s. r. o, Tschechische Republik) und Gemische des Chlorhexidindigluconats und der proteolytischen Enzyme von Trypsin (2500 IU/mg, Biomedica s. r. o, Tschechische Republik) und Bromelain (2000 GDU/g, Biomedica s. r. o, Tschechische Republik) wurde mit der Methode des Plattendiffusionstests getestet.
  • Es wurden Stammlösungen der einzelnen Stoffe zubereitet; 1% (Gew.) Lösung des Chlorhexidindigluconats in H2O; 1% (Gew.) Trypsinlösung in der gepufferten Salzlösung (PBS); 1% (Gew.) Bromelainlösung in PBS. Aus diesen Stammlösungen wurden Applikationsgemische (Tabelle 1) mit einem Volumen von 1 ml zubereitet. In die Applikationsgemische wurden für 3 Minuten Diagnoseplatten (I-TEST PLUS s. r. o., Tschechische Republik) eingetaucht. An eine Petrischale mit Brain Heart Infusion agar (Oxoid; Thermo Fisher Scientific, UK) wurde die aus dem Speichel isolierte bakterielle Mischkultur aseptisch aufgetragen und die mit dem Applikationsgemisch eingefüllten einzelnen Diagnoseplatten gelegt. Nach einer Inkubation für 48 Stunden bei 5% Atmosphäre CO2 bei 37°C wurden mit einem Lineal die Inhibitionszonen abgelesen.
  • Die Ergebnisse werden in angeführt. Beim Experiment wurde eine Konzentration von Trypsin (0,2% Gew.) und Bromelain (0,4% Gew.) getestet. Tabelle 1: Getestete Applikationsgemische des Chlorhexidindigluconats und der roteolytischen Enzyme.
    Probe 1 % (Gew.) Probe 2 % (Gew.)
    Chlorhexidin digluconat 0,12 Chlorhexidin digluconat 0,06
    Trypsin 0 Trypsin 0,2
    Bromelain 0 Bromelain 0,4
    H2O 99,88 H2O 99,34
    Probe 3 % (Gew.) Probe 4 % (Gew.) Probe 5 % (Gew.)
    Chlorhexidin digluconat 0,06 Chlorhexidin digluconat 0,03 Chlorhexidin digluconat 0
    Trypsin 0 Trypsin 0,2 Trypsin 0
    Bromelain 0 Bromelain 0,4 Bromelain 0
    H2O 99,94 H2O 99,37 H2O 100
  • Das Applikationsgemisch 0,06% (Gew.) aus Chlorhexidindigluconat und proteolytischen Enzymen Trypsin und Bromelain in der Konzentration von 0,2% (Gew.), bzw. 0,4% (Gew.) ist fähig, das Wachstum der aus dem Speichel isolierten Mischkultur genauso gut wie die Lösung des Chlorhexidindigluconats mit der Konzentration 0,12% (Gew.) zu inhibieren. Durch die Verwendung der gegebenen Konzentration der proteolytischen Enzyme im Gemisch mit Chlorhexidindigluconat ist es möglich, die Konzentration des aktiven Stoffes des Chlorhexidins bei gleicher bakteriostatischen Wirkung 2x zu reduzieren.
  • Das Applikationsgemisch mit 0,03% (Gew.) aus Chlorhexidindigluconat und proteolytischen Enzymen Trypsin und Bromelain in der Konzentration 0,2% (Gew.), bzw. 0,4% (Gew.) ist fähig, das Wachstum der aus dem Speichel isolierten Mischkultur ungefähr so gut wie die Lösung des Chlorhexidindigluconats mit der Konzentration 0,06% (Gew.) zu inhibieren. Durch die Verwendung der proteolytischen Enzyme im Gemisch mit dem aktiven Stoff Chlorhexidindigluconat ist es möglich, die Konzentration des aktiven Stoffes des Chlorhexidins bei gleicher bakteriostatischen Wirkung 2× zu reduzieren.
  • Beispiel 2
  • Im Beispiel 2 wurde getestet, welche minimale Konzentration des Chlorhexidindigluconats (variable Konzentration) in Kombination mit proteolytischen Enzymen mit konstanter Konzentration (feste Konzentration) in wässriger Lösung noch eine inhibitorische Wirkung auf die Sammelstämme hat. Als Referenzkonzentration wurde 1% (Gew.) der Konzentration des Chlorhexidindigluconats (Probe 1) genommen. Gemische, die außer dem Chlorhexidindigluconat auch proteolytische Enzyme enthielten, wurden als getestete Gemische angesehen (Probe 2 bis Probe 5).
  • Das Inhibitionspotenzial des Chlorhexidindigluconats selbst (Biomedica s. r. o, Tschechische Republik) und Gemische des Chlorhexidindigluconats und der proteolytischen Enzyme von Trypsin (2500 IU/mg, Biomedica s. r. o, Tschechische Republik) und Bromelain (2000 GDU/g, Biomedica s. r. o, Tschechische Republik) wurde mit der Methode des Plattendiffusionstests getestet.
  • Es wurden Stammlösungen der einzelnen Stoffe zubereitet; 1% (Gew.) Lösung des Chlorhexidins in H2O; 1% (Gew.) Trypsinlösung in PBS; 1% (Gew.) Bromelainlösung in PBS. Aus diesen Stammlösungen wurden die finalen Gemische (Tabelle 2) mit einem Volumen von 1 ml zubereitet. In die finalen Gemische wurden für 3 Minuten Diagnoseplatten (I-TEST PLUS s. r. o., Tschechische Republik) eingetaucht.
  • An eine Petrischale mit Brain Heart Infusion agar (Oxoid; Thermo Fisher Scientific, UK) wurde eine Suspension der Sammelstämme Streptococcus mutans (Stamm 6699, Sammlung der Kulturen des Staatlichen Gesundheitsinstituts der Tschechischen Republik), Streptococcus salivarius (Stamm 6713, Sammlung der Kulturen des Staatlichen Gesundheitsinstituts der Tschechischen Republik) nebo Streptococcus sanguinis (Stamm 6714, Sammlung der Kulturen des Staatlichen Gesundheitsinstituts der Tschechischen Republik) aseptisch aufgetragen. Anschließend wurden die einzelnen Diagnoseplatten angebracht. Nach einer Inkubation für 48 Stunden bei 5% Atmosphäre CO2 bei 37°C wurden mit einem Lineal die Inhibitionszonen abgelesen.
  • Die Ergebnisse sind in den bis zusammengefasst. Tabelle 2: Getestete Proben
    Probe 1 % (Gew.) Probe 2 % (Gew.) Probe 3 % (Gew.)
    Chlorhexidin digluconat 1,0 Chlorhexidin digluconat 0,12 Chlorhexidin digluconat 0,06
    Trypsin 0 Trypsin 0,2 Trypsin 0,2
    Bromelain 0 Bromelain 0,4 Bromelain 0,4
    H2O 99 H2O 99,28 H2O 99,34
    Probe 4 % (Gew.) Probe 5 % (Gew.) Probe 6 % (Gew.)
    Chlorhexidin digluconat 0,03 Chlorhexidin digluconat 0,01 Chlorhexidin digluconat 0
    Trypsin 0,2 Trypsin 0,2 Trypsin 0
    Bromelain 0,4 Bromelain 0,4 Bromelain 0
    H2O 99,37 H2O 99,39 H2O 100
  • Aus den Ergebnissen geht hervor, dass das Gemisch Chlorhexidindigluconat mit der Konzentration 0,12% (Gew.), das im Gemisch mit proteolytischen Enzymen verwendet wird, ungefähr 70% der Wirksamkeit der Inhibition im Vergleich zur Lösung des Chlorhexidins mit der Konzentration 1% (Gew.) beibehält. Im Falle des Sammelstamms Streptococcus mutans und Streptococcus salivarius wurde die Inhibition des Wachstums noch bei einer Konzentration des Chlorhexidindigluconats von 0,01% in Kombination mit proteolytischen Enzymen beobachtet.
  • Beispiel 3 – Applikationsmittel mit dem Gehalt des Applikationsgemischs nach der Erfindung
  • Das Mittel nach der Erfindung mit dem Applikationsgemisch beruht in der Gestalt von Zahnpasta, mucoadhäsivem Gel mit hydrophilen oder hydrophoben Eigenschaften mit der Möglichkeit der Anwendung in die Mundhöhle oder auf die Vaginalschleimhaut oder auf die Haut eines Säugetiers, d. h. eines Menschen oder Tiers in Form von Kapseln oder anderen Pastillen, in Form einer Lösung, oder in einer anderen Form, wie zum Beispiel in Form eines Gels, die zur Anwendung in die Mundhöhle, auf weitere Schleimhäute oder auf unbelebtes Material geeignet ist.
  • Eine geeignete Ausführung enthält 0,03–1% Gew. von Chlorhexidindigluconat und ein Gemisch aus proteolytischen Enzymen Trypsin und Bromelain in den Konzentrationen 0,01–2% Gew. Dieses Gemisch kann mit weiteren Enzymen aus der Gruppe der hydrolytischen Enzymen, direkt proteolytischen Enzymen (z. B. Chymotrypsin, Papain u. a.), beziehungsweise mit anderen Enzymen aus der Klasse der hydrolytischen Enzymen (z. B. Lipase, Amylase u. a) angereichert werden. Beispiel 3a – Das Applikationsmittel mit dem Applikationsgemisch nach der Erfindung: Zahnpasta
    Rohstoff % (Gew.)
    Wasserfreies Glycerin 13
    Kelcogel CG LA 0,1
    Wasser 9,175
    Sorbit 70% 49,72
    Natriumsaccharin 0,05
    Natriumfluorid 0,12
    Natriumbenzoat 0,6
    Chlorhexidindigluconat (20% Gew.) 0,175
    Magnesiumsulfat 0,05
    Hydratisierte Silica 20,8
    Trypsin 0,2
    Bromelain 0,4
    Kristallisiertes Menthol 0,04
    Pfefferminze 0,5
    Grüne Minze 0,05
    Anethol 0,02
    TEGO Betain ZF 5
    Beispiel 3b I – Applikationsmittel mit dem Applikationsgemisch nach der Erfindung: Mucoadhäsives Gel
    Rohstoffe % (Gew.)
    H2O 91,24
    Glycerin 3,5
    Hydroxyethylcelulose 3,0
    Hydroxypropylmethylcelulose 2,0
    Trypsin 0,2
    Chlorhexidin digluconat 0,06
    Beispiel 3b II – Applikationsmittel mit dem Applikationsgemisch nach der Erfindung: Mucoadhäsives Gel
    Rohstoffe % (Gew.)
    H2O 91,19
    Glycerin 3,5
    Hydroxyethylcelulose 3,0
    Hydroxypropylmethylcelulose 2,0
    Trypsin 0,2
    Chlorhexidin digluconat 0,06
    Cetylpyridinium chlorid 0,05
    Beispiel 3b III – Applikationsmittel mit dem Applikationsgemisch nach der Erfindung: Mucoadhäsives Gel
    Rohstoffe % (Gew.)
    H2O 90,465
    Glycerin 3,5
    Hydroxyethylcelulose 3,0
    Hydroxypropylmethylcelulose 2,0
    Sodium Benzoate 0,8
    Trypsin 0,2
    Chlorhexidin digluconat 0,035
  • Beispiel 4
  • Im Beispiel 4 wurde die Inhibitionsfähigkeit des Applikationsmittels nach der Erfindung getestet, des Zahngels nach dem Beispiel 3a (Probe 1) im Vergleich mit den im Handel erhältlichen industriell hergestellten Applikationsmitteln (Produkten) (Proben 2 bis 5), die nur das Chlorhexidindigluconat in verschiedenen Konzentrationen enthalten, und für den Vergleich der Zahnpasta nach dem Beispiel 3a, jedoch ohne Zusatz von Chlorhexidin und der proteolytischen Enzymen (Probe 6), wie die Tabelle 3 angibt.
  • Auf eine Petrischale mit Lauria Broth agar (Oxoid; Thermo Fisher Scientific, UK) wurde eine Suspension des Stamms Escherichia coli (typischer Vertreter eines gramnegativen fakultativ anaeroben Mikroorganismus) aseptisch verrieben. Sofort wurde 0,4 ml einzelner Produkte angewendet. Nach der Inkubation für 24 Stunden bei 35°C wurden die Inhibitionszonen erkannt ( ). Tabelle 3: Getesteten Applikationsmittel
    Probe Konzentration Chlorhexidin [% (Gew.)]
    1 Applikationsgemisch nach geeigneter Ausführung der Erfindung Beispiel 3a: Zahnpasta 0,035
    2 Im Handel erhältliche Zahnpasta 1 0,06
    3 Im Handel erhältliche Zahnpasta 2 0,12
    4 Im Handel erhältliche Zahnpasta 3 0,12
    5 Im Handel erhältliche Zahnpasta 4 0,2
    6 Applikationsgemisch nach geeigneter Ausführung der Erfindung – Beispiel 3a – Zahnpasta ohne Zusatz von Chlorhexidin und proteolytischer Enzyme 0
  • Aus der ist ersichtlich, dass das Applikationsgemisch nach der geeigneten Ausführung der Erfindung – dem Beispiel 3a, das eine Zahnpasta ist (Probe 1), eine breite Inhibitionszone bildet. Diese Zone ist im Gegenteil nicht beim Applikationsgemisch nach der geeigneten Ausführung der Erfindung – Beispiel 3a – Zahnpasta ohne Zusatz von Chlorhexidin und proteolytischer Enzyme (Probe 6) zu beobachten, was voll im Einklang mit der Annahme steht.
  • Weiter ist aus der ersichtlich, dass die Probe 1 eine vergleichbare oder eine breitere Inhibitionszone als eine im Handel erhältliche Zahnpasta 4 (Probe 5) mit einer Konzentration des Chlorhexidindigluconats 0,2% Gew. bildet. Bei den Proben 2 und 3 wurde Fließfähigkeit beobachtet, was der spezifischen Zusammensetzung der Produkte bei einem gleichzeitigen Aussetzen der Proben einer konstanten Temperatur von 35°C zugerechnet werden kann.
  • Es kann demnach konstatiert werden, dass das vorgeschlagene Applikationsgemisch nach der geeigneten Ausführung – Zahnpasta (Probe 1) mit Chlorhexidindigluconat in der Konzentration von 0,035% (Gew.) und den proteolytischen Enzymen Trypsin in der Konzentration von 0,2% (Gew.) und Bromelain in der Konzentration von 0,4% (Gew.) inhibiert in vitro das mikrobiale Wachstum mindestens genauso gut wie im Handel erhältliche Zahnpasta mit dem Gehalt von Chlorhexidindigluconat in der Konzentration von 0,2% (Gew.). Bei gleichzeitiger Anwendung der proteolytischen Enzyme und des Chlorhexidins kann somit die Konzentration des Chlorhexidins im Applikationsgemisch 5×–6× bei Erhaltung der gleichen Inhibitionsaktivität des Applikationsgemischs reduziert werden.
  • Beispiel 5
  • Im Beispiel 5 wurde die Inhibitionsfähigkeit des Applikationsmittels mit dem Gehalt von Chlorhexidin und eines proteolytischen Enzyms (Trypsin – 2500 IU/mg) in Form des Gels (Beispiel der Ausführung 3b I) im Vergleich zu den Applikationsmitteln – Gels (Produkte), die nur das Chlorhexidindigluconat in verschiedenen Konzentrationen enthalten, getestet (Tabelle 4a).
  • Auf eine Petrischale mit Lauria Broth agar (Oxoid; Thermo Fisher Scientific, UK) wurde eine Suspension des Stamms Escherichia coli (typischer Vertreter eines gramnegativen fakultativ anaeroben Mikroorganismus) aseptisch verrieben. Sofort wurde 0,4 ml einzelner Produkte angewendet. Nach der Inkubation für 24 Stunden bei 35°C wurden die Inhibitionszonen erkannt ( ). Tabelle 4a: Getesteten Applikationsmittel
    Probe Konzentration Chlorhexidin [% (Gew.)]
    1 Applikationsgemisch nach geeigneter Ausführung – Beispiel 3b I: mucoadhäsives Gel 0,06
    2 Im Handel erhältliches Gel 1 0,15
    3 Im Handel erhältliches Gel 2 0,5
  • Aus der ist ersichtlich, dass das Applikationsgemisch nach geeigneter Ausführung der Erfindung – Beispiel 3b I: mucoadhäsives Gel (Probe 1) eine breite Inhibitionszone bildet, die breiter als bei einem im Handel erhältlichen Gel 1 mit dem Gehalt von Chlorhexidindigluconat in der Konzentration 0,15% Gew., und kleiner als bei einem im Handel erhältlichen Gel 2 mit dem Gehalt von Chlorhexidindigluconat in der Konzentration von 0,5% Gew. ist.
  • Es kann demnach konstatiert werden, dass das vorgeschlagene Applikationsgemisch nach der geeigneten Ausführung – mucoadhäsives Gel (Probe 1) mit Chlorhexidindigluconat in der Konzentration von 0,06% (Gew.) und einem proteolytischen Enzym Trypsin in der Konzentration von 0,2% (Gew.) inhibiert in vitro das mikrobiale Wachstum deutlich besser als ein vergleichbares Produkt mit Chlorhexidin in der Konzentration von 0,15% (Gew.). Bei gleichzeitiger Anwendung eines proteolytischen Enzyms und des Chlorhexidingluconats kann somit die Konzentration des Chlorhexidingluconats im Applikationsgemisch 2,5×–3× bei Erhaltung der gleichen Inhibitionsaktivität des Applikationsgemischs reduziert werden.
  • Beispiel 6
  • Im Beispiel 6 wurde die Inhibitionsfähigkeit des Applikationsmittels mit dem Gehalt von Chlorhexidin und eines proteolytischen Enzyms (Trypsin – 2500 IU/mg) in Form eines Gels (Beispiel der Ausführung 3b III) im Vergleich zu den Applikationsmitteln – Gels, die nur das Chlorhexidindigluconat in unterschiedlicher Konzentrationen enthalten, getestet, oder Beispiel 3b III – Ausführung nach der Erfindung, jedoch ohne Zusatz von Chlorhexidin und den proteolytischen Enzymen (Tabelle 4b).
  • Auf eine Petrischale mit Lauria Broth agar (Oxoid; Thermo Fisher Scientific, UK) wurde eine Suspension des Stamms Escherichia coli (typischer Vertreter eines gramnegativen fakultativ anaeroben Mikroorganismus) aseptisch verrieben. Sofort wurde 0,4 ml einzelner Produkte angewendet. Nach der Inkubation für 24 Stunden bei 35°C wurden die Inhibitionszonen erkannt ( ). Tabelle 4b: Getesteten Applikationsmittel
    Probe Konzentration Chlorhexidin [% (Gew.)]
    1 Applikationsgemisch nach geeigneter Ausführung – Beispiel 3b III: mucoadhäsives Gel 0,035
    2 Im Handel erhältliches Gel 1 0,15
    3 Applikationsgemisch nach geeigneter Ausführung – Beispiel 3b III: mucoadhäsives Gel ohne Zusatz von Chlorhexidin und proteolytischen Enzymen 0
  • Aus der ist ersichtlich, dass das Applikationsgemisch nach geeigneter Ausführung der Erfindung – Beispiel 3b III: mucoadhäsives Gel (Probe 1) eine ähnlich breite Inhibitionszone bildet, wie sie bei einem im Handel erhältlichen Gel 1 mit Chlorhexidindigluconat in der Konzentration von 0,15% Gew. zu beobachten ist.
  • Im Gegenteil ist diese Zone beim Applikationsgemisch nach geeigneter Ausführung der Erfindung – Beispiel 3b III: mucoadhäsives Gel ohne Zusatz von Chlorhexidin und proteolytischen Enzymen (Probe 3) zu beobachten, was voll im Einklang mit der Annahme steht.
  • Es kann demnach konstatiert werden, dass das vorgeschlagene Applikationsgemisch nach der geeigneten Ausführung – mucoadhäsives Gel (Probe 1) mit Chlorhexidindigluconat in der Konzentration von 0,035% (Gew.) und einem proteolytischen Enzym Trypsin in der Konzentration von 0,2% (Gew.) inhibiert in vitro das mikrobiale Wachstum ähnlich wie ein vergleichbares Produkt mit Chlorhexidin in der Konzentration von 0,15% (Gew.). Bei gleichzeitiger Anwendung eines proteolytischen Enzyms und des Chlorhexidingluconats kann somit die Konzentration des Chlorhexidingluconats im Applikationsgemisch 2,5×–3× bei Erhaltung der gleichen Inhibitionsaktivität des Applikationsgemischs reduziert werden.
  • Beispiel 7
  • Im Beispiel 7 wurde die Hypothese getestet, dass die wässrige Lösung des Chlorhexidindigluconats mit proteolytischen Enzymen die gleiche Inhibitionszone des Wachstums der bakteriellen Kultur wie die Lösung des Chlorhexidins mit einer doppelt höheren Konzentration bilden wird. Als Referenzgemisch wurde die Lösung des Chlorhexidins mit einer Konzentration von 0,06% (Gew.) angesehen (Probe 1). Das Gemisch, das außer dem Chlorhexidindigluconat auch proteolytische Enzyme enthielt, wurde als getestetes Gemisch angesehen (Probe 2).
  • Das Inhibitionspotenzial des Chlorhexidindigluconats selbst (Biomedica s. r. o, Tschechische Republik) und Gemische des Chlorhexidindigluconats und der proteolytischen Enzyme von Chymotrypsin (1000 IU/mg, Biomedica s. r. o, Tschechische Republik) und Papain (80000 IU/g, Biomedica s. r. o, Tschechische Republik) wurde mit der Methode des Plattendiffusionstests getestet.
  • Es wurden Stammlösungen der einzelnen Stoffe zubereitet; 1% (Gew.) Lösung des Chlorhexidindigluconats in H2O; 1% (Gew.) Chromorypsinlösung in der gepufferten Salzlösung (PBS); 1% (Gew.) Papainlösung in PBS. Aus diesen Stammlösungen wurden Applikationsgemische (Tabelle 5) mit einem Volumen von 1 ml zubereitet. In die Applikationsgemische wurden für 3 Minuten Diagnoseplatten (I-TEST PLUS s. r. o., Tschechische Republik) eingetaucht. An eine Petrischale mit Brain Heart Infusion agar (Oxoid; Thermo Fisher Scientific, UK) wurde eine Suspension des Stamms Escherichia coli (typischer Vertreter eines gramnegativen fakultativ anaeroben Mikroorganismus) aseptisch verrieben und mit dem Applikationsgemisch eingefüllte einzelne Diagnoseplatten gelegt. Nach einer Inkubation für 24 Stunden bei 35°C wurden mit einem Lineal die Inhibitionszonen abgelesen.
  • Die Ergebnisse sind in angeführt. Tabelle 5: Getestete Applikationsgemische des Chlorhexidindigluconats und der proteolytischen Enzyme.
    Probe 1 % (Gew.) Probe 2 % (Gew.) Probe 3 % (Gew.)
    Chlorhexidin digluconat 0,06 Chlorhexidin digluconat 0,03 Chlorhexidin digluconat 0
    Chymotrypsin 0 Chymotrypsin 0,2 Chymotrypsin 0
    Papain 0 Papain 0,4 Papain 0
    H2O 99,94 H2O 99,37 H2O 100
  • Das Applikationsgemisch 0,03% (Gew.) des Chlorhexidindigluconats und proteolytischer Enzyme Chymotrpysin und Papain in der Konzentration von 0,2% (Gew.), bzw. 0,4% (Gew.) ist fähig, das Wachstum der bakteriellen Kultur genauso gut zu inhibieren, wie die Lösung des Chlorhexidindigluconats mit einer Konzentration von 0,06% (Gew.).
  • Durch die Verwendung der gegebenen Konzentration der proteolytischen Enzyme im Gemisch mit Chlorhexidindigluconat ist es möglich, die Konzentration des aktiven Stoffes des Chlorhexidins bei gleicher bakteriostatischen Wirkung 2× zu reduzieren.
  • Beispiel 8
  • Insgesamt wurden 9 Freiwillige in 3 Gruppen eingeteilt. Freiwillige in der Gruppe 1 verwendeten für die Mundhygiene das Applikationsmittel mit dem Gehalt des Applikationsgemischs nach Beispiel 3a. Freiwillige in der Gruppe 2 verwendeten für die Mundhygiene das Applikationsmittel mit dem Gehalt des Chlorhexidins 0,12% (Gew.).
  • Freiwillige in der Gruppe 3 verwendeten für die Mundhygiene das Applikationsmittel mit dem Gehalt des Chlorhexidins 0,06% (Gew.). Allen Freiwilligen wurde der Blutungsindex (PBI) gemessen und es wurde eine Analyse von oralen Pathogenen mit Hilfe von PCR chromosomaler DNA am Tag 0 und anschließend nach 30 Tagen der Anwendung des Applikationsmittels durchgeführt. Charakteristik der Freiwilligen: für mindestens 3 Monate ohne Antibiotika-Behandlung, Nichtraucher, ohne hormonelle Vergütungsmittel, im Alter von 35 bis 50 Jahren.
  • Die Ergebnisse der PBI-Messwerte sind in der Tabelle 6 angeführt. Die Ergebnisse der genetischen Analyse der oralen Pathogenen sind in der Tabelle 7 angeführt. Tabelle 6: Ergebnisse der PBI-Messwerte
    Gruppe Aktive Stoffe Freiwilliger Tag 0 Tag 30 Verbesserung (%)
    1 Chlorhexidin 0,035% trypsin 0,2% bromelain 0,4% 1 2,8 1,6 43
    2 2,5 2,3 8
    3 2,1 1,6 25
    2 Chlorhexidin 0,12% 4 3,1 2,7 12
    5 2,6 2,3 9
    6 2,4 2,3 4
    3 Chlorhexidin 0,06% 7 3,0 3,0 3
    8 2,3 2,4 –8
    9 2,3 2,4 –4
    Tabelle 7: Ergebnisse der Analyse der oralen Pathogene
    Figure DE102015218892A1_0002
  • In der Tabelle 7 angeführten Abkürzungen:
    orale Pathogene: PG – Porphyromonas gingivalis; TF – Tannerella forsythia; TD – Treponema denticola; PI – Prevotella intermedia; AA – Aggregatibacter actinomycetemcomitans.
    ”+” – positiver Befund; ”0” – negativer Befund.
  • Nach 30 Tagen der Anwendung des Applikationsmittels mit dem Gehalt des Applikationsgemischs nach Beispiel 3a (Konzentration des Chlorhexidins 0,06%; Trypsin 0,2%; Bromelain 0,4%) kam es bei allen Freiwilligen zu einer Senkung des Blutungsindex (PBI) um 8–43% im Vergleich zu den Ausgangswerten. Bei zwei Freiwilligen kam es zu einer Verbesserung des bakteriellen Spiegels. In der Gruppe von Freiwilligen, die zur Mundhygiene ein Mittel mit der Konzentration des Chlorhexidins von 0,12% verwendeten, kam es zur Senkung des Blutungsindex (PBI) um 4–12% im Vergleich zu den Ausgangswerten. Bei zwei Freiwilligen kam es zu einer Verbesserung des bakteriellen Spiegels. In der Gruppe von Freiwilligen, die zur Mundhygiene ein Mittel mit der Konzentration des Chlorhexidins von 0,06% verwendeten, kam es nicht zu einer Senkung des Blutungsindex (PBI). Bei einem Patienten kam es zu einer Verbesserung des bakteriellen Spiegels.
  • Industrielle Anwendbarkeit
  • Es ist offensichtlich, dass die Produkte, die proteolytische Enzyme enthalten, das Risiko der durch das Salz des Chlorhexidins ausgelösten Nebenwirkungen direkt reduzieren. Insbesondere dank der Tatsache, dass es möglich ist, eine erheblich geringere Menge der Salze des Chlorhexidins, wie des Chlorhexidindigluconat, beim Erreichen der gleichen Inhibition des bakteriellen Wachstums zu verwenden und somit seine negativen Einflüsse bei der Prävention oder Behandlung einer antimikrobialen, antivirotischen oder antimykotischen Erkrankung zu unterdrücken.
  • ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
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    • Stamm 6713, Sammlung der Kulturen des Staatlichen Gesundheitsinstituts der Tschechischen Republik [0066]

Claims (15)

  1. Applikationsgemisch für die Erhöhung der Wirkung von Antiseptika und/oder Desinfektionsmitteln für die Mundschleimhaut und/oder die Haut eines Säugetiers oder für unbelebte Oberflächen mit der Inhibition des bakteriellen Wachstums, dadurch gekennzeichnet, dass es Chlorhexidindigluconat als Antiseptikum und/oder Desinfektionsmittel mit antimikrobialer, antivirotischer oder antimykotischer Wirkung und mindestens ein proteolytisches oder hydrolytisches Enzym enthält, wobei der Gesamtgehalt des Chlorhexidindigluconats 0,001% Gew. bis 1% Gew. und der Gesamtgehalt mindestens eines proteolytischen oder hydrolytischen Enzyms 0,01 Gew. bis 2% Gew. bezogen auf das Gesamtgewicht des Applikationsgemischs beträgt. Den Rest bis zu 100% Gew. bildet die gepufferte Salzlösung und Wasser.
  2. Applikationsgemisch nach dem Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass es 0,01% Gew. bis 0,12% Gew. Chlorhexidindigluconat und 0,01 bis 0,4% Gew. mindestens eines proteolytischen oder hydrolytischen Enzyms, bezogen auf das Gesamtgewicht des Applikationsgemischs enthält. Den Rest bis zu 100% Gew. bildet die gepufferte Salzlösung und Wasser.
  3. Applikationsgemisch nach dem Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass es ein Gemisch aus Antiseptika und/oder Desinfektionsmittel und zwei verschiedenen Enzymen enthält.
  4. Applikationsgemisch nach dem Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass das angeführte Gemisch aus zwei Enzymen ein Gemisch aus zwei hydrolytischen Enzymen ist.
  5. Applikationsgemisch nach dem Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass das Gemisch aus zwei hydrolytischen Enzymen ein Gemisch umfasst, welches aus einer Protease, Lipase oder Amylase, oder zwei Proteasen, Lipasen oder Amylasen ausgewählt wird.
  6. Applikationsgemisch nach dem Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass das Gemisch aus zwei Proteasen aus der Gruppe gewählt wird, die Trypsin, Chymotrypsin, Bromelain oder Papain umfasst.
  7. Applikationsgemisch nach dem Anspruch 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass das angeführte Gemisch außerdem einen aus Pflanzen extrahierten Stoff auf natürlicher Basis mit entzündungshemmender, antibakterieller oder beruhigender Wirkung enthält.
  8. Applikationsgemisch nach dem Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass der Stoff auf natürlicher Basis aus der Gruppe gewählt wird, die ein Extrakt aus der Preiselbeere, Gemeinem Odermennig, Pfefferminze, Echter Kamille, Gewürznelken, Fenchel, Echter Salbei oder Blutwurz oder deren Gemisch umfasst.
  9. Applikationsmittel zur Anwendung in der Mundhöhle und/oder auf der Haut eines Säugetiers oder auf unbelebte Oberflächen, dadurch gekennzeichnet dass es das Applikationsgemisch nach jedwedem Anspruch 1 bis 8 enthält.
  10. Applikationsmittel nach dem Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass es aus einer Gruppe gewählt wird, die Zahnpasta, Zahngel, Mundwasser, Pastille, Kaugummi, Gurgelwasser, Mundwasser, Lösung oder Paste für das Zahnfleisch, orale Suspension, Tropfen, Spray, Glasur, Oralgel, sublinguale, bukkale oder Kautablette, orale Kapsel, mucoadhäsiver Film oder Platte umfasst, die zusammen mit dem angeführten Applikationsgemisch nach den Ansprüchen 1 bis 8 gängige Bestandteile wie Wasser, Benetzungsmittel, Füllstoffe, Bleichmittel, Aromastoffe, Konservierungsmittel, Verdickungsmittel, pH-Regulatoren, mindestens einen Enzymstabilisator, Süßstoff, Antikariesmittel, Abrasivstoff, Viskositätsregler, bzw. mucoadhäsive Polymere enhält.
  11. Applikationsmittel nach dem Anspruch 9 oder 10, dadurch gekennzeichnet, dass es aus einem Applikationsgemisch mit 0,001 bis 1% Gew. des Chlorhexidindigluconats, 0,01 bis 0,2% Gew. Trypsin oder Chymotrypsin, und 0,01 bis 0,4% Gew. Bromelain oder Papain, bezogen auf das Gesamtgewicht dieses Applikationsmittels, besteht, wobei den Rest zu 100% Gew. geläufig bekannte und verwendete Bestandteile wie Wasser, Benetzungsmittel, Füllstoffe, Bleichmittel, Aromastoffe, Konservierungsmittel, Verdickungsmittel, pH-Regulatoren, mindestens einen Enzymstabilisator, Süßstoff, Antikariesmittel, Abrasivstoff, Viskositätsregler, bzw. mucoadhäsive Polymere bilden.
  12. Applikationsmittel nach dem Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass es aus einem Applikationsgemisch mit 0,035% Gew. des Chlorhexidindigluconats, 0,2% Gew. Trypsin oder Chymotrypsin, 0,4% Gew. Bromelain oder Papain, bezogen auf das Gesamtgewicht dieses Applikationsmittels, besteht, wobei den Rest zu 100% Gew. geläufig bekannte und verwendete Bestandteile wie Wasser, Benetzungsmittel, Füllstoffe, Bleichmittel, Aromastoffe, Konservierungsmittel, Verdickungsmittel, pH-Regulatoren, mindestens einen Enzymstabilisator, Süßstoff, Antikariesmittel, Abrasivstoff, Viskositätsregler, bzw. mucoadhäsive Polymere bilden.
  13. Anwendung des Applikationsgemischs nach den Ansprüchen 1 bis 8 oder des Applikationsmittels nach den Ansprüchen 9 bis 12 zur Herstellung eines Arzneimittels für die Prävention oder Behandlung einer antimikrobialen, antivirotischen oder antimykotischen Erkrankung.
  14. Verwendung nach dem Anspruch 13, für die Prävention oder Behandlung der Mundschleimhaut, für die Inhibition des Wachstums der Bakterien, die sich an der Plaquebildung und der nachfolgenden Zahnkaries und Parodontose beteiligen.
  15. Verwendung nach dem Anspruch 13 oder 14, für die Prävention oder Behandlung der Mundschleimhaut, für die Reduktion der Verfärbung des Zahnschmelzes oder der Zunge.
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