PL207953B1

PL207953B1 - Tabletka szybko rozpadająca się w przedsionku jamy ustnej

Info

Publication number: PL207953B1
Application number: PL342928A
Authority: PL
Inventors: Takao Mizumoto; Yoshinori Masuda; Atsushi Kajiyama; Masahiro Yanagisawa; Janaki Ram Nyshadham
Original assignee: Astellas Pharma Inc; Yamanouchi Pharma Tech Inc
Priority date: 1998-03-16
Filing date: 1998-10-13
Publication date: 2011-02-28
Also published as: NZ506903A; EP1072256A1; US6803054B2; EP1072256A4; CN1286631A; HUP0101282A3; US20030203022A1; PL342928A1; HUP0101282A1; NO20004617D0; KR20010041894A; JP4396033B2; RU2204996C2; NO20004617L; US20050100598A1; WO1999047124A1; AU756488B2; US6589554B1; KR100655627B1; CN1196476C

Description

Opis wynalazku

Wynalazek dotyczy tabletki szybko rozpadającej się w przedsionku jamy ustnej.

Jako farmaceutyczne postacie dawkowania przeznaczone do podawania drogą doustną wymieniane są: tabletka, kapsułka, granulka, proszek itp. Jednakże, przy przyjmowaniu tych postaci przez chorego mogą wystąpić pewne problemy. I tak, w przypadku tabletki lub kapsułki, w przypadku, gdy pacjentem jest osoba w podeszłym wieku lub dziecko, niekiedy przyjmowanie preparatu farmaceutycznego tego rodzaju może budzić u chorego awersje, ponieważ przełknięcie takiej postaci dawkowania może okazać się dla niego trudne, albo tez preparat może utknąć mu w gardle lub w przełyku. Oprócz tego, jeśli chodzi o granulki lub proszek, w niektórych przypadkach osoby te mogą okazywać niechęć do przyjmowania takiego preparatu albo dlatego, ze przełknięcie go będzie dla nich trudne i lek pozostanie w przedsionku jamy ustnej, albo dlatego, ze przy przyjmowaniu tych postaci następuje zadławienie. Ponieważ w takich sytuacjach mniejsza się możliwość przyjmowania preparatu farmaceutycznego, pożądane jest dysponowanie farmaceutycznymi postaciami dawkowania łatwymi w przyjmowaniu przez chorego. W rezultacie, bada się i opracowuje preparaty rozpadające się w przedsionku jamy ustnej.

I tak, na przykład, opracowano preparat o nazwie „Zydis®”, będący produktem firmy R.P. Schere Corp. Jednakże, z uwagi na to, że preparat ten wytwarzany jest metodą liofilizacji, do jego otrzymania potrzebna jest specjalna aparatura, taka jak liofilizator. Poza tym, preparatu tego nie można przyjmować wprost z zagłębienia w FTP (tzw. „opakowanie do wyciskania”), przez wyciśnięcie z listka, a to z powodu niewielkiej mechanicznej wytrzymałości tabletki. Nastę pnie, dla osób starszych wyjęcie preparatu z opakowania może okazać się tak trudne, że tego rodzaju postać leku nie jest przez nich akceptowana.

Donoszono o wielu różnych tabletkach szybko rozpadających się w przedsionku jamy ustnej, wytwarzanych z wykorzystaniem metody tabletkowania, a nie liofilizacji. I tak, na przykład, w opisie JP 6-218028-A (odpowiada mu opis EP 590963) ujawniono tabletkę szybko rozpadającą się w przedsionku jamy ustnej, wytworzoną za pomocą sprasowania zwilżonego proszku, stanowiącego mieszaninę leku, zarobki, środka wiążącego itp. przy użyciu wody itp., z następnym wysuszeniem formowanego tłoczywa. Jednakże, sposób ten wymaga dysponowania specjalną tabletkarką z natryskiwaniem środka fluidyzującego na powierzchnię tabletki przed prasowaniem dla uniknięcia problemów związanych z prasowaniem tłocznym. W opisie JP 5-271054-A (odpowiada mu opis EP 553777) ujawniono tabletkę szybko rozpadającą się w przedsionku jamy ustnej, wytworzoną sposobem obejmującym wpierw sprasowanie mieszaniny zawierającej lek, cukier i wodę dodaną w takiej ilości, aby wystarczała do zwilżenia wspomnianego cukru, przy niskim ciśnieniu sprasowania, a następnie wysuszenie uformowanej tabletki. W opisie WO93/15724 (odpowiada mu opis EP 627218) także ujawniono tabletkę szybko rozpadającą się, wytworzoną przez sprasowanie z nawilżaniem i suszeniem. Jednakże, sposoby te nastręczają pewne problemy, takie jak, na przykład, przylepianie się przy prasowaniu na mokro.

Poza tym, w opisie WO95/20380 (odpowiada mu opis US 5576014) ujawniono tabletkę szybko rozpadającą się w przedsionku jamy. Tabletkę tę wytwarza się w ten sposób, że granuluje się cukier o ma ł ej zdolności formowania przez zastosowanie cukru o duż ej zdolnoś ci formowania, po czym otrzymane tak granulki prasuje się w zwykłej tabletkarce. Sądzi się, że nie wystąpią większe kłopoty w realizacji tej metody produkcyjnej, jednakż e, wymaga ona uż ycia co najmniej dwóch rodzajów cukru, jeżeli zaistnieje przypadek konieczności ograniczenia rodzaju wprowadzanego cukru z uwagi na wzajemne przeciwdziałanie leku i tegoż cukru (na przykład, rozkład leku). Toteż, pożądane są nowe tabletki szybko rozpadające się w przedsionku jamy ustnej oraz sposób wytwarzania takich tabletek, nawet obecnie, na przykład w przypadku wytwarzania wspomnianych tabletek, i otrzymywania ich przy użyciu cukru jednego rodzaju.

Następnie, jeśli chodzi o tabletkę szybko rozpadającą się w przedsionku jamy ustnej, poniższe zgłoszenie patentowe i publikacja ujawniają propozycję następujących sposobów wytwarzania.

I tak, na przykład, w opisie JP 9-48726-A ujawniono sposób, w którym do formowania tabletek używa się mieszaniny złożonej z leku, cukru i/lub polimeru hydrofilowego, przy czym mieszaninę tę prasuje się przy niewielkim ciśnieniu sprasowania, z tym, że formowanie prowadzi się z nawilżaniem i suszeniem. Jednakż e, ponieważ sposób ten ma prowadzić do wzmoż enia mechanicznej wytrzymałości powierzchni tabletki, zwłaszcza dzięki wilgotności rozpuszczalnego w wodzie polimeru, istnieje możliwość spowodowania zjawiska adhezji między tabletkami.

PL 207 953 B1

W Abstract of the 13^th Japan pharmacological pharmacy, str. 113, opublikowanym 5 marca 1998 zaproponowano sposób polegający na tym, że mieszaninę złożoną z sacharozy bezpostaciowej (uzyskaną za pomocą liofilizacji roztworu sacharozy, leku i mannitolu prasuje się w tabletki przy użyciu tabletkarki rotacyjnej, po czym tak otrzymane tabletki przetrzymuje się w warunkach kontrolowanych (temperatura 25°C, wilgotność względna 34%). Jednakże, użytym tu cukrem jest cukier bezpostaciowy, wytworzony na drodze liofilizacji, przy czym w publikacji tej nie opisano użycia żadnych innych cukrów poza sacharozą.

Celem obecnego wynalazku jest zapewnienie tabletki szybko rozpadającej się w przedsionku jamy ustnej. Tabletki tego rodzaju wytwarza się przy użycia zwykłego granulatora i tabletkarki, przy czym wytrzymałość tych tabletek jest podwyższona, oraz zapewniona jest zwiększona trwałość preparatu.

Twórcy obecnego wynalazku przebadali charakterystykę fizjologiczną cukru i stwierdzili, że szereg cukrów można przeprowadzić w formę bezpostaciową, gdy roztwór cukru poddaje się suszeniu rozpyłowemu, albo gdy roztwór cukru zostaje użyty jako środek wiążący w operacji granulowania. Twórcy wynalazku stwierdzili następnie, że w przypadku poddania cukru bezpostaciowego nawilżaniu i suszeniu, wytrzymał o ść tabletki ulega zwię kszeniu przez przemianę bezpostaciowej formy cukru w stan krystaliczny, i ż e uzyskuje się rozpadający się w przedsionku jamy ustnej preparat o pożądanej wytrzymałości. Przedmiotem wynalazku jest:

1. Tabletka szybko rozpadająca się w przedsionku jamy ustnej zawierająca mieszaninę leku, cukru (A) oraz cukru bezpostaciowego (B), jednego rodzaju lub kombinacji dwu rodzajów, wybranych z grupy obejmują cej erytrytol i laktytol, otrzymanego przez rozpuszczenie cukru krystalicznego zdolnego do przejścia w stan bezpostaciowy, w medycznie dozwolonym rozpuszczalniku takim jak woda lub alkohol, a następnie usunięcie rozpuszczalnika z tak utworzonego roztworu i wysuszenie pozostałości i po uformowaniu tabletki poddanie jej nawilżaniu i suszeniu przy czym wilgotność mieści się w zakresie od 30 do 100 % wilgotności wzglę dnej, temperatura wynosi 15 do 50°C, a twardość tabletki wynosi 3,1 kg lub więcej, przy czym tabletka zawiera lek i cukier bezpostaciowy (B) w ilości 2 do 20% wag. w stosunku do cukru (A), lub 2 do 20% wag. całej tabletki;

- warunki nawilżania spełnia się przy wilgotności nie mniejszej od pozornej krytycznej wilgotności względnej mieszaniny złożonej z leku, cukru (A) i cukru bezpostaciowego (B),

- tabletka zawiera cukier bezpostaciowy (B) otrzymany za pomocą liofilizacji i/lub granulowania, przeprowadzonego rozmaitymi sposobami.

2. Tabletka szybko rozpadająca się w przedsionku jamy ustnej, zawierająca mieszaninę leku, cukru (A) oraz cukru bezpostaciowego (B), jednego rodzaju lub kombinacji dwu rodzajów wybranych z grupy obejmują cej erytrytol i laktytol, otrzymanego przez rozpuszczenie cukru krystalicznego zdolnego do przejścia w stan bezpostaciowy, w medycznie dozwolonym rozpuszczalniku takim jak woda lub alkohol, a następnie suszenie rozpyłowe tak utworzonego roztworu, i po uformowaniu tabletki poddanie jej nawilżaniu i suszeniu, przy czym wilgotność mieści się w zakresie od 30 do 100% wilgotności względnej, temperatura wynosi 15 do 50°C a twardość tabletki wynosi 3,1 kg lub więcej, przy czym tabletka zawiera lek i cukier bezpostaciowy (B) w ilości 2 do 20% wag. w stosunku do cukru (A), lub 2 do 20% wag. całej tabletki;

3. Tabletka szybko rozpadająca się w przedsionku jamy ustnej zawierająca roztwór cukru bezpostaciowego (B) jednego rodzaju lub kombinacji dwu rodzajów wybranych z grupy obejmującej erytrytol i laktytol, otrzymanego przez rozpuszczenie cukru krystalicznego zdolnego do przechodzenia w stan bezpostaciowy, w medycznie dozwolonym rozpuszczalniku takim jak woda lub alkohol, który jest rozpylany na leku i/lub cukrze (A), dając powleczony i/lub zgranulowany produkt i po uformowaniu tabletki poddanie jej nawilżaniu i suszeniu przy czym wilgotność mieści się w zakresie od 30 do 100% wilgotności względnej, temperatura wynosi 15 do 50°C, a twardość tabletki wynosi 3,1 kg lub więcej, przy czym tabletka zawiera lek, cukier bezpostaciowy (B) w ilości 2 do 20% wag. w stosunku do cukru (A) lub 2 do 20% wag. całej tabletki

- warunki nawilżania spełnia się przy wilgotności nie mniejszej od pozornej krytycznej wilgotności względnej mieszaniny złożonej z leku, cukru (A) i cukru bezpostaciowego (B).

- tabletka zawiera cukier bezpostaciowy (B) otrzymany za pomocą liofilizacji i/lub granulowania.

PL 207 953 B1

Jeśli chodzi o lek przeznaczony do stosowania zgodnie z wynalazkiem, nie ma tu żadnych szczególnych ograniczeń, jeżeli tylko stanowi on substancję stosowaną jako składnik farmaceutycznie aktywny. Do przykładowych składników farmaceutycznie aktywnych należą następujące medykamenty: uspokajające leki nasenne, czynniki wywołujące sen, leki przedwiekowe, leki przeciwpadaczkowe, leki przeciwdepresyjne, leki przeciw chorobie Parkinsona, leki antypsychonerwicowe, leki działające na ośrodkowy układ nerwowy, środki znieczulające miejscowo działające, leki zwiotczające mięśnie szkieletowe, leki działające na układ nerwowy autonomiczny, przeciwgorączkowe leki przeciwbólowe, leki przeciwzapalne, leki przeciwdrgawkowe, leki przeciw zawrotowi głowy, leki nasercowe, leki przeciw arytmii, środki moczopędne, leki obniżające ciśnienie krwi, środki-zwężające naczynia, środki rozszerzające naczynia, leki do leczenia narządów krążeniowych, leki przeciw hiperlipoproteinemii, środki pobudzające oddychanie, leki przeciwkaszlowe, środki wykrztuśne, wykrztuśne leki przeciwkaszlowe, leki rozszerzające oskrzela, środki ściągające, leki na wrzód trawienny, leki polepszające trawienie żołądkowe, związki zobojętniające kwas, środki przeczyszczające, środki pobudzające wydzielanie żółci, leki leczące choroby przewodu pokarmowego, leki na bazie hormonów nadnerczowych, leki hormonalne, leki do leczenia dróg moczowych, witaminy, leki przeciwkrwotoczne, leki wątrobowe, leki do leczenia dny, leki stosowane w cukrzycy, leki przeciwhistaminowe, antybiotyki, środki przeciwbakteryjne, leki przeciw guzom złośliwym, leki chemioterapeutyczne, wielozadaniowe leki stosowane przy zaziębieniu, leki tonizujące, leki stosowane przy osteoporozie itp. Nie ma też żadnych szczególnych ograniczeń co do ilości tych leków użytych do sporządzenia wspomnianych mieszanin, jeżeli tylko jest to ilość terapeutycznie skuteczna. Powinna ona wynosić około 50% wag całej tabletki lub mniej, korzystnie 20% wag lub mniej.

W przypadku zastosowania niniejszego wynalazku do sformułowania leku o nieprzyjemnym smaku, korzystnie lek ten należy poddać obróbce maskującej smak (na przykład tak, jak to opisano w opisie WO92/09275).

W przypadku zastosowania wynalazku do sformułowania leku, co do którego pożądane jest przedłużone działanie, korzystnie lek ten należy poddać obróbce zapewniające przedłużone uwalnianie leku (na przykład, jak to opisano w opisie CA20238400-0), w celu uzyskania cząstki o regulowanym uwalnianiu leku, w sposób znany w tej dziedzinie techniki.

Następnie, tabletkę według wynalazku można wykorzystać w celu dostarczenia leku, wymagającego wchłonięcia przez błonę przedsionka jamy ustnej, gdyż tabletka według wynalazku przyjmowana przez chorego ulega rozpadowi i rozpuszczeniu w przedsionku jamy ustnej.

Nie istnieją żadne szczególne ograniczenia jeśli chodzi o rodzaj cukru (A) użytego zgodnie z wynalazkiem, jeż eli tylko cukier ten jest normalnie medycznie dozwolony. Korzystnie, cukrem (A) jest cukier, lub alkohol wywodzący się od cukru prostego, który rozpuszcza się w ustach. Przykładowymi związkami tego rodzaju są: laktoza, glukoza, trehaloza, mannitol, erytrytol itp. Cukier (A) może być cukrem jednego tylko rodzaju, lub też może stanowić kombinację dwóch, lub więcej niż dwóch, różnych cukrów. Ponadto, ponieważ cukier (A) działa jako zaróbka, która rozpuszcza się w przedsionku jamy ustnej, ilość cukru (A) wprowadzanego do szybko rozpadającej się tabletki według wynalazku nie jest w szczególny sposób ograniczona, jeżeli tylko użyty jest on w ilości skutecznej pod względem zapewnienia takiego właśnie działania w szybko rozpadającej się tabletce. Ilość wprowadzonego cukru (A) zależy od ilości leku i można ją odpowiednio ustalać. Innymi słowy, w przypadku, gdy ilość leku jest niewielka, ilość cukru (A), która ma być dodana, staje się większa, a w przypadku, gdy ilość leku jest duża, ilość cukru (A), która ma być dodana, staje się mniejsza. Ilość wprowadzonego cukru (A) zależy tylko od wielkości tabletki. Ilość cukru (A) można ustalić jako wzajemny stosunek ilościowy cukru (A) i innych zarobek.

Stosowany w niniejszym opisie termin „cukier bezpostaciowy (B)” oznacza cukier, który jest zazwyczaj medycznie dozwolony i który występuje w stanie bezpostaciowym lub jest zdolny do przejścia w stan bezpostaciowy. I tak, na przykł ad, cukier bezpostaciowy (B) moż na otrzymać przez rozpuszczenie cukru krystalicznego, zdolnego do przejścia w stan bezpostaciowy, w medycznie dozwolonym rozpuszczalniku, takim jak woda i alkohol itp., a następnie usunięcie rozpuszczalnika z tak utworzonego roztworu i w końcu wysuszenie pozostałości. Nie istnieją żadne szczególne ograniczenia odnośnie sposobu usuwania rozpuszczalnika, jeżeli tylko jest to sposób normalnie praktykowany w farmaceutycznym procesie wytwórczym. I tak, na przykład, do sposobów tego rodzaju należą: suszenie rozpyłowe, liofilizacja i różne sposoby granulowania, takie jak granulacja fluidyzacyjna, granulacja wertykalna i granulacja bębnowa. Z produkcyjnego punktu widzenia, korzystne jest suszenie rozpyłowe lub rozmaite sposoby granulowania. Spośród nich, w przypadku tych różnych metod granulowania,

PL 207 953 B1 korzystna jest ta metoda, w przypadku której cukier krystaliczny, zdolny do przejścia w stan bezpostaciowy i który zostaje rozpuszczony w medycznie dozwolonym rozpuszczalniku, takim jak woda lub alkohol, użyty jako środek wiążący, staje się bezpostaciowy gdy jest rozpryskiwany przez podwójną dyszę strumieniową itp. i powleka i/lub granuluje lek i/lub cukier. Tak więc, cukier krystaliczny zdolny do przejścia w stan bezpostaciowy, można rozpuścić z medycznie dozwolonym rozpuszczalniku. Tak otrzymanym roztworem można opryskać lek lub cukier (A), dzięki czemu zostają one powleczone i zgranulowane przy uż yciu bezpostaciowego cukru (B). Do przykładowych bezpostaciowych cukrów (B) należą: glukoza, laktoza, maltoza, sorbitol, trehaloza, laktykol, fruktoza itp. Ten bezpostaciowy cukier (B) może być cukrem jednego rodzaju, albo też może stanowić kombinację dwóch, lub większej ilości rodzajów cukru. Stosowany w opisie termin „cukier bezpostaciowy” oznacza cukier, który jest zasadniczo bezpostaciowy lub który jest zdolny do przejścia w stan bezpostaciowy. Co do procesu przechodzenia w stan bezpostaciowy, wynalazek obejmuje swym zakresem także te stany, w których część materiału nie jest bezpostaciowa. Ilość cukru bezpostaciowego (B), która ma zostać dodana, wynosi 2 do 20% wag w stosunku do cukru (A), lub od 2 do 20% wag całej tabletki.

Jeśli chodzi o korzyści odnoszone z użycia cukru bezpostaciowego zgodnie z wynalazkiem, zaznaczyć należy łatwość zwiększania mechanicznej wytrzymałości tabletki w etapach nawilżania i suszenia. Ponieważ cukier bezpostaciowy ma niską wilgotność krytyczną, tabletkę można poddać obróbce na niskim poziomie wilgotności tak, że cukier bezpostaciowy może wchłaniać wilgoć. Oprócz tego, wilgoć zaabsorbowana w trakcie operacji nawilżania rozpuszcza część powierzchni wokół cząstek cukru, i następnie, w operacji suszenia, wytrzymałość tabletki może się zwiększyć z powodu ponownego złączenia się cząstek cukru. Z drugiej strony, co kontrastuje z niniejszym wynalazkiem, łatwo jest przewidzieć, że tak prowadzony proces produkcyjny może oznaczać wystąpienie pewnych trudności, na przykład w takim przypadku, gdy cukier składa się z cukrów w stanie krystalicznym, ponieważ w warunkach niskiej wilgotności nie uzyska się nawilżenia na dostatecznym poziomie i wytrzymałość tabletki nie zwiększy się, a w warunkach wysokiej wilgotności wystąpi adhezja między tabletkami. Tak więc, łatwo jest przewidzieć, że praktyczne wykonanie natrafi na trudności.

Co do innych korzyści odnoszących się do wykorzystania cukru bezpostaciowego zgodnie z wynalazkiem, ponieważ cukier w stanie bezpostaciowym zmienił , i to w sposób nieodwracalny, w operacji nawilżania i suszenia, swój stan na stan krystaliczny, wysuszone tabletki wykazują wysoki poziom wilgotności krytycznej. W wyniku tego, tabletki te mogą utrzymać swą wytrzymałość mechaniczną na wpływ wilgoci w warunkach przechowywania. Następnie, przez użycie cukru jednego rodzaju, istniejącego w stanie krystalicznym i w stanie bezpostaciowym, można wytworzyć tabletki szybko rozpadające się w przedsionku jamy ustnej, unikając ograniczeń związanych z doborem cukru i nie doprowadzając do zmian w odniesieniu do leku.

Stosowany w opisie termin „formowanie” odnosi się do uformowania tabletki itp., z zastosowaniem nacisku równego naciskowi potrzebnemu do utrzymania pożądanego kształtu, lub większego. Do operacji formowania można użyć normalnych urządzeń. I tak, na przykład, użyć można tabletkarki do otrzymywania pojedynczych tabletek lub tabletkarki rotacyjnej.

Stosowany w opisie termin „nawilżanie”, dokonywane w połączeniu z następującym po nim etapem suszenia, a wprowadzone w celu zwiększenia mechanicznej wytrzymałości tabletek, przy czym warunki nawilżania określone są przez pozorną krytyczną wilgotność względną mieszaniny leku, cukru (A) i cukru bezpostaciowego (B), oznacza zwiększanie wilgotności do poziomu równego poziomowi krytycznej względnej wilgotności tej mieszaniny, lub wyższego. I tak, na przykład, wilgotność wynosi 30 - 100% wilgotności względnej, korzystnie 50 - 90% wilgotności względnej. Jednocześnie temperatura wynosi 15 - 50°C, a korzystnie 20 - 40°C. Istota procesu nawilżania polega na przekształceniu cukru w stanie bezpostaciowym w cukier w stanie krystalicznym, dokonywanym w celu zwiększenia wytrzymałości mechanicznej tabletek i dla nadania tabletkom większej trwałości.

Zgodnie z wynalazkiem, „suszenia” dokonuje się w celu usunięcia wody zaabsorbowanej w trakcie nawilżania cukru bezpostaciowego. Nie istnieją ż adne szczególne ograniczenia co do warunków suszenia, jeżeli tylko są to zwykłe warunki usuwania wody. I tak, na przykład, temperatura suszenia może mieścić się w zakresie od 10 do 100°C, korzystnie w zakresie od 20 do 60°C.

Tabletka szybko rozpadająca się w przedsionku jamy ustnej może zawierać rozmaite medycznie dozwolone zarobki, takie jak środki rozsadzające, środki stabilizujące, środki wiążące, rozcieńczalniki, środki poślizgowe itp.

Poniżej opisano sposób wytwarzania tabletki szybko rozpadającej się w przedsionku jamy ustnej.

PL 207 953 B1

W celu zrealizowania wynalazku, miesza się ze sobą lek, cukier (A) i cukier bezpostaciowy (B) i po uformowaniu otrzymanej mieszaniny w tabletkę , poddaje się ją nawilż aniu i suszeniu. Bardziej szczegółowo, tworzy się mieszaninę złożoną z następujących składników: lek, cukier (A) i cukier bezpostaciowy (B) (który można otrzymać za pomocą rozpuszczenia cukru krystalicznego zdolnego do przejścia w stan bezpostaciowy w medycznie dozwolonym rozpuszczalniku, usunięcia rozpuszczalnika z powstałego roztworu i wysuszenia pozostałości), a następnie uformowaną tabletkę nawilża się i suszy. Następnie, formuje się tabletkę z mieszaniny złożonej z następujących składników: lek, cukier (A) i cukier bezpostaciowy (B) (który można otrzymać za pomocą rozpuszczenia cukru krystalicznego zdolnego do przejścia w stan bezpostaciowy w medycznie dozwolonym rozpuszczalniku, a następnie rozpylenia i wysuszania utworzonego roztworu), a następnie uformowaną tabletkę nawilża się i suszy. W szczególności, po rozpuszczeniu cukru krystalicznego zdolnego do przejścia w stan bezpostaciowy w medycznie dozwolonym rozpuszczalniku, z zastosowaniem środka wiążącego, utworzony roztwór natryskuje się przy użyciu podwójnej dyszy strumieniowej lub podobnej na lek i/lub cukier (A) i po otrzymaniu produktu powlekanego i/lub zgranulowanego przez powlekanie i/lub granulowanie z udziałem cukru bezpostaciowego (B), uformowaną tabletkę nawilża się i suszy.

Stosowane tu definicje i korzystne realizacje, a mianowicie „lek”, „cukier (A)” i „cukier bezpostaciowy (B)”, jak również etapy procesu wytwarzania tabletki szybko rozpadającej się w przedsionku jamy ustnej, włącznie z „formowaniem”, „nawilżaniem” i „suszeniem”, zostały opisane w opisie.

Jeśli chodzi o sposób usuwania rozpuszczalnika, nie istnieją żadne szczególne ograniczenia, jeżeli tylko przyjęty sposób postępowania jest sposobem stosowanym w normalnym procesie wytwarzania. W przypadku opisywanego sposobu, do przykładowych metod należą: suszenie rozpyłowe, liofilizacja lub rozmaite metody granulowania, takie jak granulacja fluidyzacyjna, granulacja wertykalna, granulacja bębnowa itp. Z produkcyjnego punktu widzenia, korzystne jest suszenie rozpyłowe lub rozmaite sposoby granulowania. Spośród nich, w przypadku tych różnych metod granulowania, korzystna jest ta metoda, w przypadku której cukier krystaliczny, zdolny do przejścia w stan bezpostaciowy i który zostaje rozpuszczony w medycznie dozwolonym rozpuszczalniku, takim jak woda lub alkohol, użyty jako środek wiążący, staje się bezpostaciowy gdy jest rozpryskiwany przez podwójną dyszę strumieniową itp. i powleka i/lub granuluje lek i/lub cukier. Tak więc, cukier krystaliczny zdolny do przejścia w stan bezpostaciowy, można rozpuścić z medycznie dozwolonym rozpuszczalniku. Tak otrzymanym roztworem można opryskać lek lub cukier (A), dzięki czemu zostają one powleczone i zgranulowane przy użyciu bezpostaciowego cukru (B).

W dowolnym etapie procesu wprowadzić moż na rozmaite medycznie dozwolone zarobki, takie jak środki rozsadzające, środki stabilizujące, środki wiążące, rozcieńczalniki, środki poślizgowe itp.

Na fig. 1 pokazano stabilność mechanicznej wytrzymałości tabletki według wynalazku. Na figurze tej, oś pozioma przedstawia czas, a oś pionowa przedstawia wytrzymałość mechaniczną tabletki.

Wynalazek jest niżej objaśniony w przykładach, przy czym przykładem obrazującym wynalazek jest przykład 8 a pozostałe przykłady podano w celach poznawczych i informacyjnych.

Dokonano oceny mechanicznej wytrzymałości tabletki według wynalazku i czasu rozpadu w przedsionku jamy ustnej. Ponieważ obecność leku wywiera jedynie nieznaczny wpływ na kategorie oceny, lek nie zawsze był włączany w skład preparatu.

P r z y k ł a d 1

Zmieszano ze sobą 602 g mannitolu i 602 g laktozy. Utworzoną tak mieszaninę przepuszczono przez sito (14 mesh). Jako środka wiążącego dla tej mieszaniny użyto 433 g roztworu glukowy (15% wag/obj.) i całą mieszaninę zgranulowane w granulatorze fluidyzacyjnym. Do powleczenia powyższej mieszaniny użyto nie więcej niż 157 g roztworu przy ciśnieniu natrysku wynoszącym 2,5 kg/cm². Następnie, całość zgranulowane przy ciśnieniu natrysku wynoszącym 1,5 kg/cm². Po wysuszeniu granulek, włączono 10 g aromatu miętowego, 12 g kwasu stearynowego i 10 g stearynianu magnezu. Do wytworzenia tabletek użyto tabletkarki rotacyjnej. Masa jednej tabletki wynosiła 540 mg, a jej twardość 1,4 kg (n = 5). Następnie, tabletki te nawilżono i ogrzewano w ciągu 20 minut w termohigrostacie w temperaturze 35°C, przy 85% wilgotnoś ci wzglę dnej. Nastę pnie, tabletki suszono w cią gu 15 minut w temperaturze 50°C (wilgotność 30%), w wyniku czego otrzymano tabletki wedł ug wynalazku. Otrzymane tak tabletki wykazywały twardość 9,1 kg, a czas ich rozpadu w przedsionku jamy ustnej wynosił 17 sekund.

P r z y k ł a d 2

Jako środka wiążącego dla 350 g laktozy (Domo milk Corp.) użyto 175 g roztworu laktozy (10% wag/obj.). Całość zgranulowano w granulatorze fluidyzacyjnym (Ohkawara Seisakusho). Do powleczenia

PL 207 953 B1 laktozy użyto nie więcej niż 70 g wyżej wspomnianego roztworu, przy ciśnieniu natrysku wynoszącym 2,5 kg/cm². Następnie, całość zgranulowane przy ciśnieniu natrysku wynoszącym 1 kg/cm². Po wysuszeniu granulek, domieszano 0,5% stearynianu magnezu. Do wytworzenia tabletek użyto tabletkarki rotacyjnej. Otrzymano tak tabletki o następującej charakterystyce: średnica 10 mm, R 10 mm; twardość 2,3 kg (n = 5); masa 300 mg. Następnie, tabletki przechowywano, przy ogrzewaniu w temperaturze 25°C i nawilżaniu przy wilgotności względnej 70%, w ciągu 19 godzin, przy użyciu termohigrostatu PR-35C (Tabiespec Corp.). Następnie, całość suszono w ciągu 2 godzin w temperaturze 25°C (wilgotność 50%), w wyniku czego otrzymano tabletki według wynalazku. Otrzymane tak tabletki wykazywały twardość wynoszącą 4,1 kg (n = 5), a czas ich rozpadu w przedsionku jamy ustnej wynosił 20 sekund.

P r z y k ł a d 3

Przez sito 20 mesh przepuszczono 378 g mannitolu (Towa Chemical Industry Corp.), po czym przesiany mannitol zgranulowane, przy użyciu granulatora fluidyzacyjnego (Ohkawara Seisakusho), z udział em 133 g wodnego roztworu uwodnionej glukozy krystalicznej (15% wag/obj.) (Nippon Shokuhin Kako Corp.) jako środka wiążącego. Do powleczenia mannitolu użyto nie więcej niż 50 g wyżej wspomnianego roztworu, przy ciśnieniu natrysku wynoszącym 2,5 kg/cm². Następnie, całość zgranulowano przy ciśnieniu natrysku wynoszącym 1,5 kg/cm². W tym momencie, przy użyciu kalorymetru różnicowego skaningowego (skrótowo: DSC), potwierdzono zanik piku absorpcji pochodzącego od kryształów glukozy (co oznaczało, że glukoza stała się już bezpostaciowa). Z granulkami wymieszano 0,5% stearynianu magnezu. Do wytworzenia tabletek użyto tabletkarki rotacyjnej. Zastosowano ciśnienie sprasowania wynoszące około 0,18 tony/stempel. Otrzymano tak tabletki o następującej charakterystyce: średnica 8 mm, R 9, 6 mm; twardość 2,0 kg (n = 5); masa 150 mg. Następnie, tabletki przechowywano, przy ogrzewaniu w temperaturze 25° i nawilżaniu przy wilgotności względnej 70%, w ciągu 24 godzin, przy uż yciu termohigrostatu PR-35C (Tabiespec, Corp.). Nastę pnie, cał o ść suszono w ciągu 2 godzin, w temperaturze 30°C (wilgotność 40%), w wyniku czego otrzymano tabletki według niniejszego wynalazku. Wytworzone tak tabletki wykazywały twardość wynoszącą 5,4 kg (n = 5), a czas ich rozpadu w przedsionku jamy ustnej wynosił 20 sekund. Nastę pnie, otrzymane tabletki poddano badaniu przy użyciu DSC i stwierdzono obecność piku absorpcji pochodzącego od kryształów glukozy (glukoza skrystalizowała).

P r z y k ł a d 4

Przez sito (20 mesh) przepuszczono 425,25 g erytrytolu (Nikken Chemical Corp.). Następnie, przesiany erytrytol zgranulowane przy użyciu granulatora fluidyzacyjnego (Ohkawara Seisakusho) ze 150 g wodnego roztworu maltozy (15 % wag/obj.) (nazwa produktu: Sanmalt-S, Hayashibara Shoji Corp.) jako środka wiążącego. Do powleczenia erytrytolu użyto nie więcej niż 60 g wyżej wspomnianego roztworu przy ciśnieniu natrysku wynoszącym 3,0 kg/cm². Następnie, całość zgranulowane przy ciśnieniu natrysku wynoszącym 1,4 kg/cm². Z granulkami wymieszano 0,5% stearynianu magnezu. Do wytworzenia tabletek użyto tabletkarki rotacyjnej. Zastosowano ciśnienie sprasowania wynoszące około 0,3 tony/stempel. Otrzymano tak tabletki o następującej charakterystyce: średnica 8 mm, R 9,6 mm; twardość 2,0 kg (n = 5); masa 150 mg. Następnie, tabletki przechowywano, przy ogrzewaniu w temperaturze 25° i nawilżaniu przy wilgotności względnej 70%, w ciągu 24 godzin, przy użyciu termohigrostatu PR-35C (Tabiespec, Corp.). Następnie, całość suszono w ciągu 2 godzin, w temperaturze 30°C (wilgotność 40%), w wyniku czego otrzymano tabletki według wynalazku. Wytworzone tak tabletki wykazywały twardość wynoszącą 7,6 kg (n = 5), a czas ich rozpadu w przedsionku jamy ustnej wynosił 20 sekund.

P r z y k ł a d 5

Przez sito (20 mesh) przepuszczono 360 mannitolu (Towa Chemical Industry), po czym przesiany mannitol zgranulowane przy użyciu granulatora fluidyzacyjnego (Ohkawara Sesakusho) z 266 g wodnego roztworu fruktozy (15% wag/obj.) (Hayashibara Shoji Company) jako środka wiążącego. Granulki te poddano badaniu przy użyciu DSC i stwierdzono zanik piku absorpcji pochodzącego od kryształów fruktozy (fruktoza stała się już bezpostaciowa). Z granulkami wymieszano 0,5% stearynianu magnezu. Do wytworzenia tabletek użyto tabletkarki rotacyjnej. Zastosowano ciśnienie sprasowania wynoszące około 0,06 tony/stempel. Otrzymano tak tabletki o następującej charakterystyce: średnica 8 mm, R 9,6 mm; twardość 1,1 kg (n = 5); masa 150 mg. Następnie, tabletki przechowywano, przy ogrzewaniu w temperaturze 25° i nawilżaniu przy wilgotności względnej 70%, w ciągu 12 godzin, przy użyciu termohigrostatu PR-35C (Tabiespec, Corp.). Następnie, całość suszono w ciągu 2 godzin, w temperaturze 40° C, w wyniku czego otrzymano tabletki wedł ug wynalazku. Wytworzone tak tabletki

PL 207 953 B1 wykazywały twardość wynoszącą 5,6 kg (n = 5), a czas ich rozpadu w przedsionku jamy ustnej wynosił 15 sekund.

P r z y k ł a d 6

Jako środka wiążącego dla 380 g laktozy (Domo milk Corp.) użyto 133 g roztworu laktytolu (15% wag/obj.) (Towa Chemical Industry Corp., Milhen). Całość zgranulowane w granulatorze fluidyzacyjnym (Ohkawara Seisakusho). Granulki te poddano badaniu przy użyciu DSC i stwierdzono zanik piku absorpcji pochodzącego od kryształów laktykolu (laktykol stał się bezpostaciowy). Z granulkami wymieszano 0,5% stearynianu magnezu. Do wytworzenia tabletek użyto tabletkarki rotacyjnej. Zastosowano ciśnienie sprasowania wynoszące około 0,1 tony/stempel. Otrzymano tak tabletki o następującej charakterystyce: średnica 8 mm, R 9,6 mm; twardość 1,0 kg (n = 5); masa 150 mg. Następnie, tabletki przechowywano, przy ogrzewaniu w temperaturze 25° i nawilżaniu przy wilgotności względnej 70%, w ciągu 12 godzin, przy użyciu termohigrostatu PR-35C (Tabiespec, Corp.). Następnie, całość suszono w ciągu 2 godzin, w temperaturze 40°C, w wyniku czego otrzymano tabletki według wynalazku. Wytworzone tak tabletki wykazywały twardość wynoszącą 3,7 kg (n = 5); a czas ich rozpadu w przedsionku jamy ustnej wynosił 15 sekund. Nastę pnie, otrzymane tabletki poddano badaniu przy użyciu DSC i stwierdzono obecność piku absorpcji pochodzącego od kryształów laktykolu (laktykol skrystalizował).

P r z y k ł a d 7

Jako środka wiążącego dla 380 g uwodnionej glukozy krystalicznej (Nippon Shokuhin) użyto 133 g roztworu trehalozy (15% wag/obj.) (Hayashibara Shoji). Całość zgranulowane w granulatorze fluidyzacyjnym (Ohkawara Seisakusho). Z granulkami wymieszano 0,5% stearynianu magnezu. Do wytworzenia tabletek użyto tabletkarki rotacyjnej. Zastosowano ciśnienie sprasowania wynoszące około 0,1 tony/stempel. Otrzymano tak tabletki o następującej charakterystyce: średnica 8 mm, R 9,6 mm; twardość 1,0 kg (n = 5); masa 150 mg. Następnie, tabletki przechowywano, przy ogrzewaniu w temperaturze 25° i nawilżaniu przy wilgotności względnej 70%, w ciągu 12 godzin, przy użyciu termohigrostatu PR-35C (Tabiespec, Cor.). Następnie, całość suszono w ciągu 2 godzin, w temperaturze 40°C, w wyniku czego otrzymano tabletki wedł ug wynalazku. Wytworzone tak tabletki wykazywał y twardość wynoszącą 4,3 kg (n = 5), a czas ich rozpadu w przedsionku jamy ustnej wynosił 20 sekund.

P r z y k ł a d 8

Przez sito (20 mesh) przepuszczono 40 g famotydyny i 336,8 g erytrytolu (Nikken Chemical Corp.). Następnie, całość zgranulowane w granulatorze fluidyzacyjnym (Ohkawara Seisakusho), z udział em 100 g wodnego roztworu laktykolu (20% wag/obj.) (Towa Chemical Industry Corp.) jako środka wiążącego. Z granulkami wymieszano 0,8% stearynianu wapnia. Do wytworzenia tabletek użyto tabletkarki rotacyjnej. Zastosowano ciśnienie sprasowania wynoszące około 0,14 tony/stempel. Otrzymano tak tabletki o następującej charakterystyce: średnica 8,5 mm, R 10,2 mm; twardość 1,1 kg (n = 5); masa 200 mg. Następnie, tabletki przechowywano, przy ogrzewaniu w temperaturze 25° i nawilżaniu przy wilgotności względnej 80%, w ciągu 12 godzin, przy uż yciu termohigrostatu PR-35C (Tabiespec, Corp.). Następnie, całość suszono w ciągu 2 godzin w temperaturze 30°C (wilgotność 40%), w wyniku czego otrzymano tabletki według wynalazku. Wytworzone tak tabletki wykazywały twardość wynoszącą 6,2 kg (n = 5), a czas ich rozpadu w przedsionku jamy ustnej wynosił 20 sekund.

P r z y k ł a d 9

Przez sito (20 mesh) przepuszczono 100 g 4-acetyloaminofenolu i 227 g laktozy (Domo milk Conpany). Następnie, całość zgranulowane w granulatorze fluidyzacyjnym (20% wag/obj.) (Ohkawara Seisakusho), z udziałem 100 g wodnego roztworu trehalozy (Hayashibara Shoji) jako środka wiążącego. Z granulkami wymieszano 0,5% stearynianu wapnia. Do wytworzenia tabletek użyto tabletkarki rotacyjnej. Zastosowano ciśnienie sprasowania wynoszące około 0,3 tony/stempel. Otrzymano tak tabletki o następującej charakterystyce: średnica 8,5 mm, R 10,2 mm; twardość 1,4 kg (n = 5); masa 200 mg. Następnie, tabletki przechowywano, przy ogrzewaniu w temperaturze 25° i nawilżaniu przy wilgotności względnej 80 %, w ciągu 12 godzin, przy użyciu termohigrostatu PR-35C (Tabaiespec Company). Następnie, całość suszono w ciągu 2 godzin (w temperaturze 30°C (wilgotność 40%), w wyniku czego otrzymano tabletki wedł ug wynalazku. Wytworzone tak tabletki wykazywał y twardość wynoszącą 3, 1 kg (n = 5), a czas ich rozpadu w przedsionku jamy ustnej wynosił 25 sekund.

P r z y k ł a d 10

Wodny roztwór (25% wag/obj.) trehalozy (Hayashibara Shoji) poddano suszeniu rozpyłowemu przy użyciu suszarki rozpyłowej (Daiwa Kagaku DL-41), w wyniku czego otrzymano trehalozę bezpostaciową w proszku. W moździerzu wymieszano 5 części trehalozy w proszku z 95 częściami mannitolu

PL 207 953 B1 (Towa Chemical Corp.). Z powstałej mieszaniny, przy użyciu prasy olejowej, wytworzono tabletki o następującej charakterystyce: średnica 8 mm, R 9,6 mm; twardość 1,1 kg (n = 5); masa 150 mg. Następnie, tabletki przechowywano, przy ogrzewaniu w temperaturze 25° i nawilżaniu przy wilgotności względnej 80%, w ciągu 12 godzin, przy użyciu termohigrostatu PR-35C (Tabaiespec Corp.). Następnie, całość suszono w ciągu 2 godzin (w temperaturze 30°C (wilgotność 40%), w wyniku czego otrzymano tabletki według wynalazku. Wytworzone tak tabletki wykazywały twardość wynoszącą 6,1 kg (n = 5), a czas ich rozpadu w przedsionku jamy ustnej wynosił 15 sekund.

P r z y k ł a d 11

Przez sito (20 mesh) przepuszczono 380 g mannitolu (Towa Chemical Industry). Następnie, przesiany mannitol zgranulowane w granulatorze fluidyzacyjnym (Ohkawara Seisakusho), z udziałem 133 g wodnego roztworu trehalozy (15% wag/obj) (Hayashibara Shoji Company) jako środka wiążącego. Z granulkami wymieszano 0,5% stearynianu wapnia. Do wytworzenia tabletek użyto tabletkarki rotacyjnej. Zastosowano ciśnienie sprasowania wynoszące około 0,4 tony/stempel. Otrzymano tak tabletki o następującej charakterystyce: średnica 8 mm, R 9,6 mm; twardość 2,8 kg (n = 5); masa 150 mg. Następnie, tabletki przechowywano, przy ogrzewaniu w temperaturze 25° i nawilżaniu przy wilgotności względnej 70%, w ciągu 12 godzin, przy użyciu termohigrostatu PR-35C (Tabaiespec Corp.). Następnie, całość suszono w ciągu 2 godzin (w temperaturze 30°C (wilgotność 40%), w wyniku czego otrzymano tabletki według wynalazku. Wytworzone tak tabletki wykazywały twardość wynoszącą 3,9 kg (n = 5).

P r z y k ł a d porównawczy 1

Jako cukru (B), zamiast trehalozy jak w przykładzie 11, użyto ksylitolu; niezmieniającego swego stanu na stan bezpostaciowy. Konkretnie, przez sito (20 mesh) przepuszczono 380 g mannitolu (Towa Chemical Industry Corp.). Przesiany mannitol zgranulowano w granulatorze fluidyzacyjnym (Ohkawara Seisakusho) z udziałem 130 g roztworu ksylitolu (15% wag/obj.) (Towa Chemical Industry Corp.) jako środka wiążącego. Granulki te poddano badaniu przy użyciu DSC i stwierdzono pozostanie piku absorpcji pochodzącego od kryształów ksylitolu (ksyrytol był wciąż krystaliczny). Z granulkami wymieszano 0,5% stearynianu magnezu. Całość zgranulowane przy użyciu granulatora fluidyzacyjnego (Ohkawara Seisakusho). Z granulkami wymieszano 0,5% stearynianu magnezu. Do wytworzenia tabletek użyto tabletkarki rotacyjnej. Zastosowano ciśnienie sprasowania wynoszące około 0,8 tony/stempel. Otrzymano tak tabletki o następującej charakterystyce: średnica 8 mm, R 9,6 mm; twardość 3,2 kg (n = 5); masa 150 mg. Następnie, tabletki przechowywano, przy ogrzewaniu w temperaturze 25° i nawilżaniu przy wilgotności względnej 70%, w ciągu 12 godzin, przy użyciu termohigrostatu PR-35C (Tabiespec, Cor.). Następnie, całość suszono w ciągu 2 godzin, w temperaturze 40°C, w wyniku czego otrzymano tabletki wedł ug przykł adu porównawczego. Wytworzone tak tabletki wykazywały twardość wynoszącą 3,5 kg (n = 5). Stwierdzono, że w przypadku użycia cukru niezmieniającego swego stanu na stan bezpostaciowy, wytrzymałość mechaniczna tabletki nie zwiększa się w znaczniejszym stopniu w wyniku przeprowadzenia operacji nawilż ania i suszenia.

Eksperyment 1

Badaniu poddano tabletki pod względem stabilności wytrzymałości mechanicznej w warunkach przechowywania według wynalazku. W opisywanym tu eksperymencie, tabletki wytworzone w przykładzie 11 traktowano jako tabletki według wynalazku, a jako kontroli użyto tabletek otrzymanych w przykładzie porównawczym 1, przy czym badano tabletki poddane obróbce polegają cej na nawilż aniu i suszeniu (przykład 1) lub też badano tabletki przed taką obróbką (przykład porównawczy 2). Warunki przechowywania: temperatura 25°C, wilgotność 75%. Na fig. 1 uwidoczniono wyniki eksperymentu. Fig. 1 sugeruje, że preparat według wynalazku wykazuje stabilność wytrzymałości mechanicznej z nieznacznymi tylko jej zmianami w warunkach przechowywania w warunkach wilgotnych. W przeciwień stwie do tego stwierdzono, ż e wytrzymał o ść mechaniczna tabletek z przykł adów porównawczych obniża się do połowy początkowej wartości gradientowe od czasu rozpoczęcia eksperymentu. Dlatego też, wynalazek niniejszy zapewnia preparat o zwiększonej trwałości w stosunku do wilgoci podczas przechowywania.

Wykonalność przemysłowa

Po poddaniu tabletki według wynalazku obróbce polegającej na nawilżeniu i wysuszeniu w trakcie procesu wytwórczego, cukier bezpostaciowy zmienia swój stan na stan krystaliczny w sposób nieodwracalny. Stan ten jest trwały, jeśli chodzi o wpływ wilgoci podczas przechowywania. Wytrzymałość mechaniczną tabletki można utrzymać w sposób stabilny. Poza tym, w przypadku tabletki według wynalazku możliwe jest uzyskanie cukru i cukru bezpostaciowego według wynalazku z cukru jednego i tego samego rodzaju. W rezultacie, moż liwe jest zaprojektowanie tabletki z uwzględnieniem trwałości

PL 207 953 B1 leku. Następnie, w przypadku tabletek według wynalazku możliwe jest zapewnienie sposobu wytwarzania wykorzystującego zwykły granulator i tabletkarkę.

W szczególności, sposób wytwarzania według wynalazku, polega na tym, że cukier zdolny do przejścia w stan bezpostaciowy rozpuszcza się w medycznie dozwolonym rozpuszczalniku; utworzony roztwór natryskuje się na lek i/lub cukier (A); produkty te zostają powleczone i/lub zgranulowane; liofilizator nie jest potrzebny. W sposobie według wynalazku używa się granulatora i tabletkarki, ogólnie wykorzystywanych w procesach formowania tabletek. W wyniku tego stanu rzeczy, sposób według wynalazku stanowi cenną metodę z uwagi na jej wysoką efektywność produkcyjną.

Claims

1. Tabletka szybko rozpadająca się w przedsionku jamy ustnej, znamienna tym, że zawiera mieszaninę leku, cukru (A) oraz cukru bezpostaciowego (B), jednego rodzaju lub kombinacji dwu rodzajów, wybranych z grupy obejmującej erytrytol i laktytol, otrzymanego przez rozpuszczenie cukru krystalicznego zdolnego do przejścia w stan bezpostaciowy, w medycznie dozwolonym rozpuszczalniku takim jak woda lub alkohol, a następnie usunięcie rozpuszczalnika z tak utworzonego roztworu i wysuszenie pozostał o ś ci i po uformowaniu tabletki poddanie jej nawilż aniu i suszeniu przy czym wilgotność mieści się w zakresie od 30 do 100% wilgotności względnej, temperatura wynosi 15 do 50°C, a twardość tabletki wynosi 3,1 kg lub więcej, przy czym tabletka zawiera lek i cukier bezpostaciowy (B) w iloś ci 2 do 20% wag. w stosunku do cukru (A) lub 2 do 20% wag. cał ej tabletki.

2. Tabletka szybko rozpadająca się w przedsionku jamy ustnej według zastrz. 1, znamienna tym, że warunki nawilżania spełnia się przy wilgotności nie mniejszej od pozornej krytycznej wilgotności względnej mieszaniny złożonej z leku, cukru (A) i cukru bezpostaciowego (B).

3. Tabletka szybko rozpadająca się w przedsionku jamy ustnej według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera cukier bezpostaciowy (B) otrzymany za pomocą liofilizacji i/lub granulowania.

4. Tabletka szybko rozpadająca się w przedsionku jamy ustnej, znamienna tym, że zawiera mieszaninę leku, cukru (A) oraz cukru bezpostaciowego (B), jednego rodzaju lub kombinacji dwu rodzajów wybranych z grupy obejmującej erytrytol i laktytol, otrzymanego przez rozpuszczenie cukru krystalicznego zdolnego do przejścia w stan bezpostaciowy, w medycznie dozwolonym rozpuszczalniku takim jak woda lub alkohol, a następnie suszenie rozpyłowe tak utworzonego roztworu, i po uformowaniu tabletki poddanie jej nawilżaniu i suszeniu, przy czym wilgotność mieści się w zakresie od 30 do 100% wilgotności względnej, temperatura wynosi 15 do 50°C a twardość tabletki wynosi 3,1 kg lub więcej, przy czym tabletka zawiera lek i cukier bezpostaciowy (B) w ilości 2 do 20% wag. w stosunku do cukru (A) lub 2 do 20% wag. całej tabletki.

5. Tabletka szybko rozpadająca się w przedsionku jamy ustnej według zastrz. 4, znamienna tym, że warunki nawilżania spełnia się przy wilgotności nie mniejszej od pozornej krytycznej wilgotności względnej mieszaniny złożonej z leku, cukru (A) i cukru bezpostaciowego (B).

6. Tabletka szybko rozpadająca się w przedsionku jamy ustnej według zastrz. 4, znamienna tym, że zawiera cukier bezpostaciowy (B) otrzymany za pomocą liofilizacji i/lub granulowania.

7. Tabletka szybko rozpadająca się w przedsionku jamy ustnej, znamienna tym, że zawiera roztwór cukru bezpostaciowego (B) jednego rodzaju lub kombinacji dwu rodzajów wybranych z grupy obejmującej erytrytol i laktytol, otrzymanego przez rozpuszczenie cukru krystalicznego zdolnego do przechodzenia w stan bezpostaciowy, w medycznie dozwolonym rozpuszczalniku takim jak woda lub alkohol, który jest rozpylany na leku i/lub cukrze (A), dając powleczony i/lub zgranulowany produktu i po uformowaniu tabletki poddanie jej nawilż aniu i suszeniu przy czym wilgotność mieś ci się w zakresie od 30 do 100% wilgotności względnej, temperatura wynosi 15 do 50°C, a twardość tabletki wynosi 3,1 kg lub więcej, przy czym tabletka zawiera lek, cukier bezpostaciowy (B) w ilości 2 do 20% wag. w stosunku do cukru (A) lub 2 do 20% wag. całej tabletki.

8. Tabletka szybko rozpadająca się w przedsionku jamy ustnej według zastrz. 7, znamienna tym, że warunki nawilżania spełnia się przy wilgotności nie mniejszej od pozornej krytycznej wilgotności względnej mieszaniny złożonej z leku, cukru (A) i cukru bezpostaciowego (B).

9. Tabletka szybko rozpadająca się w przedsionku jamy ustnej według zastrz. 7, znamienna tym, że zawiera cukier bezpostaciowy (B) otrzymany za pomocą liofilizacji i/lub granulowania.