JP4396033B2

JP4396033B2 - 口腔内速崩壊錠およびその製造法

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Publication number: JP4396033B2
Application number: JP2000536364A
Authority: JP
Inventors: 隆雄水本; 義典増田; 篤司梶山; 正拡柳澤; ヤナキラムニシャドハム
Original assignee: Astellas Pharma Inc
Current assignee: Astellas Pharma Inc
Priority date: 1998-03-16
Filing date: 1998-10-13
Publication date: 2010-01-13
Anticipated expiration: 2018-10-13
Also published as: PL207953B1; US20050100598A1; US6803054B2; EP1072256A1; AU9459698A; US20030203022A1; US6589554B1; PL342928A1; AU756488B2; NO20004617L; RU2204996C2; KR100655627B1; WO1999047124A1; HUP0101282A3; KR20010041894A; EP1072256A4; CN1286631A; CN1196476C; NO20004617D0; CA2323734C

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、口腔内速崩壊錠およびその製造法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
従来から経口用の医薬品剤型には、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤等がある。しかしこれらの剤型には、服用時にいくつかの問題点がある。例えば、錠剤やカプセル剤は、嚥下力の弱い高齢者や小児の場合、飲み込みにくい、咽頭・食道につかえるなどの理由で服用を嫌がるケースがある。また、顆粒剤や散剤は、口腔内に残留し嚥下しずらく、服用時にむせたりするなどの理由で、同様に服用を嫌がるケースがある。このようなケースでは、服用コンプライアンスの低下を招くために、服用の容易な製剤が望まれるようになり、口腔内崩壊型製剤が研究開発されるようになってきた。
【０００３】
例えば、Ｒ．Ｐ．Ｓｃｈｅｒｅｒ社より「Ｚｙｄｉｓ^ＴＭ」が商品化されているが、本製剤は凍結乾燥法により製造されるため、凍結乾燥機などの特別な製造設備が必要とされる。さらに本製剤は、錠剤強度が小さいためＰＴＰ（ＰｒｅｓｓＴｈｒｏｕｇｈＰａｃｋａｇｅ）のポケットから押し出すことが困難であり、しかも取り出しにくいため、高齢者用として満足できるものではない。
【０００４】
また、凍結乾燥法ではなく打錠法により製造される、口腔内速崩壊錠がいくつか報告されている。例えば、特開平６−２１８０２８号公報（対応特許ＥＰ５９０９６３）には、薬物と賦形剤、結合剤等の混合物に水等を用いて練合した湿潤粉体を圧縮し、乾燥して製造される口腔内速崩壊錠が記載されている。しかし、圧縮時の杵付着などの防止のために、圧縮前に錠剤表面に滑沢剤を塗布するような特殊な打錠機が必要とされる。特開平５−２７１０５４号公報（対応特許ＥＰ５５３７７７）には、薬物、糖類と、糖類が湿る程度の水分とを含む混合物を低圧力で打錠後、乾燥してなる口腔内速崩壊錠が記載されている。また、国際公開パンフレットＷＯ９３／１５７２４（対応特許ＥＰ６２７２１８）にも、同様に湿式製錠後に乾燥してなる口腔内速崩壊錠が記載されている。しかし、これらの方法では、湿ったまま打錠するため、いずれも杵付着の問題が残る等、改善の余地は残されている。
【０００５】
また、本発明者らによって先に発明された国際公開パンフレットＷＯ９５／２０３８０（対応特許ＵＳ５，５７６，０１４）には、成形性の低い糖類を成形性の高い糖類で造粒後、この造粒物を通常の打錠機で圧縮してなる口腔内速崩壊錠が記載されている。この方法によれば、実用上大きな障害は少ないと思われるが、少なくとも２種類の糖を組み合わせる必要があるため、場合によっては、薬物との相互作用（例えば配合変化など）により使われる糖類が制限されることも考えられる。そのため、糖類の種類によらない、例えば１種類の糖類によっても製造される、口腔内速崩壊錠およびその製造法の開発は、今なお要望されている。
【０００６】
さらに、口腔内速崩壊錠としては、以下の製造法が提案されている特許あるいは文献が公開されている。
【０００７】
例えば、特開平９−４８７２６号公報には、薬物と糖類及び／または水溶性高分子の混合物を鋳型に入れ、低圧力で圧縮した後、加湿・乾燥させる方法が提案されている。しかし、この方法では、非晶質の糖類を結晶化させるものではなく、また鋳型製剤であるため、量産性に劣る。
【０００８】
特開平８−２９１０５１号公報には、薬物と水溶性高分子及び糖類の造粒物を打錠機にて低圧力で圧縮した後、加湿・乾燥させる方法が提案されている。しかし、この方法では、水溶性高分子の吸湿湿潤により、特に錠剤表面の硬度が向上するが、実質的に非常に高い湿度条件で加湿するため、錠剤同士の固着が生じる可能性がある。
【０００９】
第１３回日本薬剤学会講演要旨第１１６頁には、薬物、マンニトール、および白糖水溶液を凍結乾燥して得られた非晶質白糖の混合末をロータリー打錠機を用いて成形し、得られた錠剤を一定環境（２５℃、３４％ＲＨ）下でエージングさせる方法が提案されている（１９９８年３月５日発行）。しかし、糖類は、具体的には凍結乾燥して得られる糖類であり、それ以外の糖類については全く記載されていない。
【００１０】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、通常の造粒機と打錠機で製造され、錠剤強度を高め、製剤をより安定な系にした口腔内速崩壊錠およびその製造法を提供することを目的とする。
【００１１】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、糖の物理的特性について検討した結果、糖の種類によっては糖の水溶液を噴霧乾燥したり、糖の水溶液を結合剤として造粒したりしたとき、用いた糖が非晶質化することを見出した。さらに、鋭意研究した結果、非晶質化した糖を加湿し乾燥すると、非晶質化した糖が結晶状態に転移することにより錠剤硬度が向上し、所望の錠剤硬度を有する口腔内崩壊型製剤が得られることを見出し、本発明を完成させるに至った。
【００１２】
すなわち、本発明は、薬物、糖類（Ａ）、および非晶質の糖類（Ｂ）を含んでなり、糖類（Ａ）および非晶質の糖類（Ｂ）が、ブドウ糖又はトレハロースであるとともに、同一種類の一の糖類であり、成形後加湿乾燥してなる口腔内速崩壊錠に関する。詳細には、本発明は、薬物と、糖類（Ａ）と、非晶質になりうる結晶状態の糖類を医薬的に許容される溶媒に溶解し、該溶解液から溶媒を除去し乾燥して得られる非晶質の糖類（Ｂ）と、からなる混合物を、成形後加湿乾燥してなる口腔内速崩壊錠に関するものである。また本発明は、薬物と、糖類（Ａ）と、非晶質になりうる結晶状態の糖類を医薬的に許容される溶媒に溶解し、該溶解液を噴霧乾燥して得られる非晶質の糖類（Ｂ）と、からなる混合物を、成形後加湿乾燥してなる口腔内速崩壊錠に関するものである。とくに本発明は、薬物および／または糖類（Ａ）に対し、非晶質になりうる結晶状態の糖類を医薬的に許容される溶媒に溶解して得た溶解液を噴霧して、非晶質の糖類（Ｂ）で被覆および／または造粒してなる被覆物および／または造粒物を、成形後加湿乾燥してなる口腔内速崩壊錠に関するものである。
【００１３】
本発明に用いられる薬物としては、医薬活性成分として用いられるものであれば特に限定されない。かかる医薬活性成分としては、例えば催眠鎮静剤、睡眠導入剤、抗不安剤、抗てんかん剤、抗うつ薬、抗パーキンソン剤、精神神経用剤、中枢神経系用薬、局所麻酔剤、骨格筋弛緩剤、自律神経剤、解熱鎮痛消炎剤、鎮けい剤、鎮量剤、強心剤、不整脈用剤、利尿剤、血圧降下剤、血管収縮剤、血管拡張剤、循環器官用薬、高脂血症用剤、呼吸促進剤、鎮咳剤、去たん剤、鎮該去たん剤、気管支拡張剤、止しゃ剤、整腸剤、消化性潰瘍用剤、健胃消化剤、制酸剤、下剤、利胆剤、消化器官用薬、副腎ホルモン剤、ホルモン剤、泌尿器官用剤、ビタミン剤、止血剤、肝臓疾患用剤、通風治療剤、糖尿病用剤、抗ヒスタミン剤、抗生物質、抗菌剤、抗抗悪性腫瘍剤、化学療法剤、総合感冒剤、滋養強壮保健薬、骨粗しょう症薬等が挙げられる。かかる薬物の配合量としては、通常治療上有効な量であれば特に制限されないが、概ね製剤全体の５０重量／重量％以下であり、好ましくは２０重量／重量％以下である。
【００１４】
不快な味を呈する薬物に本発明品を適用する場合は、適当な味の隠蔽処理（例えばＷＯ９２／０９２７５）を施すことが好ましい。また、徐放化が望ましい薬物に本発明品を適用する場合は、公知の方法により、薬物の放出を制御した粒子となるよう、適当な徐放化処理（例えばＣＡ２０３８４００−０）を施すことが好ましい。
【００１５】
さらに、本発明品は、口腔内で崩壊、溶解させて服用することが可能であるため、必要により薬物を口腔吸収させる場合にも本発明品を適用できる。本発明に用いられる糖類（Ａ）としては、通常医薬的に許容されるものであれば特に限定されない。かかる糖類（Ａ）としては、好ましくは口腔内において溶解しうる糖または糖アルコールであり、例えば乳糖、ブドウ糖、トレハロース、マンニトール、エリスリトール等が挙げられる。糖類（Ａ）は一種または二種以上組み合わせて用いることができる。なお、本発明速崩壊錠においてかかる糖類（Ａ）は口腔内で溶解する賦形剤として機能するものであるため、通常糖類（Ａ）の添加量は本発明速崩壊錠において該機能を達成する有効量であれば特に制限されない。またかかる糖類（Ａ）の添加量は、薬物の用量に依存し、適宜調整される。すなわち、薬物の用量が小さい場合、糖類（Ａ）の添加量は大きくなり、また薬物の用量が大きい場合、糖類（Ａ）の添加量は小さくなる。また糖類（Ａ）の添加量は、錠剤の大きさにも依存し、他の賦形剤との割合で、任意に調整することができる。
【００１６】
本発明の『非晶質の糖類（Ｂ）』は、通常医薬的に許容され非晶質または非晶質になりうる状態にある糖類を意味する。かかる非晶質の糖類（Ｂ）は、例えば非晶質になりうる結晶状態の糖類を水、アルコール等医薬的に許容される溶媒に溶解し、該溶解液から溶媒を除去し乾燥して得られる。溶媒を除去する方法としては、通常製剤化工程で実施される方法であれば特に限定されない。かかる方法としては、例えば噴霧乾燥法、凍結乾燥法、または、流動層造粒法、攪拌造粒法、転勤造粒法等の各種造粒法が挙げられる。生産性の面から噴霧乾燥法または各種造粒法が好ましい。なかでも、各種造粒法において、薬物および／または糖類に対し、非晶質になりうる結晶状態の糖類を水、アルコール等医薬的に許容される溶媒に溶解し結合剤として、２流体ノズルなどにより噴霧し被覆または造粒するとき非晶質化が実施できるため、さらに好ましい。このとき、造粒前に薬物および／または糖類（Ａ）に対し、非晶質になりうる結晶状態の糖類を医薬的に許容される溶媒に溶解し、該溶解液を噴霧して、非晶質の糖類（Ｂ）で被覆し造粒してもよい。非晶質の糖類（Ｂ）としては、例えばブドウ糖、乳糖、マルトース、ソルビトール、トレハロース、ラクチトール、フルクトース等が挙げられる。かかる非晶質の糖類（Ｂ）は一種または二種以上組み合わせて用いることができる。したがって、本発明において『非晶質の糖類』とは、実質的に非晶質または非晶質になりうる状態にある糖類を意味するものであるが、非晶質化工程において一部非晶質の状態にないものを含む態様も本発明に含まれる。かかる非晶質の糖類（Ｂ）の添加量としては、前記糖類（Ａ）に対して２〜２０重量／重量％であるか、もしくは製剤全体の２〜２０重量／重量％である。
【００１７】
本発明において、非晶質化した糖を用いる利点は、加湿乾燥工程後、錠剤強度が向上しやすい点にある。一般に非晶質化した糖は、臨界湿度が低くなるため、加湿工程において、非晶質化した糖が吸湿する程度の低い湿度を与えれば良い。また、吸湿した水分が周辺の糖粒子表面の一部を溶解させ、続く乾燥工程において、糖粒子同士の再固着により、錠剤強度が向上する。一方、本発明と比較し、結晶状態の糖類のみで構成されている場合、低い加湿条件では、充分な吸湿が生じないため錠剤強度が向上しにくく、糖が充分に吸湿するために高い加湿条件では、錠剤同士が固着し、実際の製造が困難となることは容易に予想される。
【００１８】
また本発明において、非晶質化した糖を用いる別の利点は、非晶質状態の糖は、加湿乾燥工程により不可逆的に結晶化するので、乾燥された錠剤は、高い臨界湿度を有することになる。その結果、保存湿度に対し錠剤強度を安定に維持できる。さらに、結晶状態と非晶質状態の１種類の糖のみで製造することも可能なため、薬物との配合変化などによる使用上の制限を回避することも可能となる。
【００１９】
本発明において『成形』とは、所望の形を維持させるため必要最小限の圧力以上で錠剤等の形状とすることを意味する。またかかる成形工程において、例えば単発打錠機またはロータリー打錠機等通常の打錠機を用いることができる。
【００２０】
本発明において『加湿』とは、加湿工程の次の工程である乾燥工程と組み合わせて実施するとき、錠剤強度を高めるためのものであり、かかる加湿条件としては、通常薬物、糖類（Ａ）、非晶質の糖類（Ｂ）を含む混合物の見かけの臨界相対湿度によって決定されるが、該混合物の臨界相対湿度以上に加湿することを意味する。例えば、湿度は、３０〜１００ＲＨ％であり、好ましくは５０〜９０ＲＨ％である。このとき温度は、１５〜５０℃であり、好ましくは２０〜４０℃である。本発明における加湿工程の意義は、非晶質の状態にある糖類を結晶の状態へと変換させ、錠剤強度を高める点、また製剤をより安定な系にする点にある。
【００２１】
本発明において『乾燥』とは、非晶質の状態にある糖類が加湿によって吸収した水分を除去するために実施するものであり、かかる乾燥条件としては、通常水分を除去できる条件であれば特に限定されない。例えば、１０〜１００℃であり、好ましくは２０〜６０℃である。
【００２２】
本発明の口腔内速崩壊錠としては、崩壊剤、安定化剤、結合剤、稀釈剤、滑沢剤等各種医薬的に許容される賦形剤を含んでいてもよい。
【００２３】
以下、本発明の口腔内速崩壊錠の製造法について説明する。
【００２４】
本発明の製造法は、薬物、糖類（Ａ）、および非晶質の糖類（Ｂ）を混合し、この混合物を成形した後、加湿乾燥するものである。詳細には、本発明の製造法は、薬物と、糖類（Ａ）と、非晶質になりうる結晶状態の糖類を医薬的に許容される溶媒に溶解し、該溶解液から溶媒を除去し乾燥して得られる非晶質の糖類（Ｂ）からなる混合物を成形した後、加湿乾燥するものである。また本発明の製造法は、薬物、糖類（Ａ）、および非晶質になりうる結晶状態の糖類を医薬的に許容される溶媒に溶解し、該溶解液を噴霧し乾燥して得られる非晶質の糖類（Ｂ）と、からなる混合物を成形した後、加湿乾燥するものである。とくに本発明の製造法は、薬物および／または糖類（Ａ）に対し、非晶質になりうる結晶状態の糖類を医薬的に許容される溶媒に溶解し結合剤として、２流体ノズルなどにより噴霧して、非晶質の糖類（Ｂ）で被覆および／または造粒してなる被覆物および／または造粒物を成形した後、加湿乾燥するものである。
【００２５】
ここに、成分として使用される『薬物』、『糖類（Ａ）』、および『非晶質の糖類（Ｂ）』の意味および好ましい実施態様等、ならびに本発明口腔内速崩壊錠を製造するための処理手段である『成形』、『加湿』及び『乾燥』の意味およびその好ましい実施態様等は前記の通りである。
【００２６】
また、本発明において溶媒を除去する方法としては、通常製剤化工程で実施される方法であれば特に限定されない。かかる方法としては、例えば噴霧乾燥法、凍結乾燥法、または、流動層造粒法、攪拌造粒法、転勤造粒法等の各種造粒法が挙げられる。生産性の面から噴霧乾燥法または各種造粒法が好ましい。なかでも、各種造粒法において、薬物および／または糖類（Ａ）に対し、非晶質になりうる結晶状態の糖類を水、アルコール等医薬的に許容される溶媒に溶解し結合剤として、２流体ノズルなどにより噴霧し被覆または造粒するとき非晶質化が実施できるため、さらに好ましい。このとき、造粒前に薬物および／または糖類（Ａ）に対し、非晶質になりうる結晶状態の糖類を医薬的に許容される溶媒に溶解し、該溶解液を噴霧して、非晶質の糖類（Ｂ）で被覆し造粒してもよい。
【００２７】
本発明の製造法において、崩壊剤、安定化剤、結合剤、稀釈剤、滑沢剤等各種医薬的に許容される賦形剤は、あらゆる製剤化工程において添加されてもよい。
【００２８】
【発明を実施するための最良の形態】
以下、実施例を挙げてさらに本発明を説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。なお、本発明錠剤については、錠剤強度と口腔内崩壊時間を評価しているが、これら評価項目は薬物添加の影響が少ないと考えられるため、薬物の含まれないものもある。
【００２９】
【実施例】
参考例１
マンニトール６０２ｇおよび乳糖６０２ｇを混合し、篩い（１４ｍｅｓｈ）を用いて篩過した。この混合物に対し、ブドウ糖水溶液（１５ｗ／ｖ％）４３３ｇを結合剤として流動層造粒機を用いて造粒した。このとき前記水溶液１５７ｇまでは、スプレー圧２．５ｋｇ／ｃｍ^２で前記混合物を被覆し、その後スプレー圧１．５ｋｇ／ｃｍ^２で造粒した。造粒物を乾燥後、ペパーミントフレーバー１０ｇ、ステアリン酸１２ｇ、ステアリン酸マグネシウム１０ｇを配合し、ロータリー打錠機を用いて１錠あたり５４０ｍｇの錠剤を製した（錠剤硬度１．４ｋｐ（ｎ＝５））。つぎに、この錠剤を恒温恒湿機を用いて３５℃・８５％ＲＨの加温、加湿下に２０分間保存した。その後、５０℃（湿度３０％）で１５分間乾燥し、本発明錠剤を得た。得られた錠剤は、硬度９．１ｋｐ、口腔内崩壊時間１７秒を示した。
【００３０】
参考例２
乳糖（ドモミルク社製）３５０ｇに対し、乳糖水溶液（１０ｗ／ｖ％）１７５ｇを結合剤として流動層造粒機（大川原製作所製）で造粒した。このとき前記水溶液７０ｇまでは、スプレー圧２．５ｋｇ／ｃｍ^２で乳糖を被覆し、その後、スプレー圧１ｋｇ／ｃｍ^２で造粒した。造粒物を乾燥後、ステアリン酸マグネシウム０．５％を配合し、ロータリー打錠機を用いて１錠あたり３００ｍｇの錠剤を製した（（φ１０ｍｍ、１０ｍｍＲ）、錠剤硬度２．３ｋｐ（ｎ＝５））。つぎに、この錠剤を恒温恒湿機（タバイエスペック（株）製、ＰＲ−３５Ｃ）を用いて２５℃・７５％ＲＨの加温、加湿下に１９時間保存した。その後、２５℃（湿度５０％）で２時間乾燥し、本発明錠剤を得た。得られた錠剤は、硬度４．１ｋｐ（ｎ＝５）、口腔内崩壊時間２０秒を示した。
【００３１】
参考例３
マンニトール（東和化成工業（株）製）３７８ｇを篩い（２０ｍｅｓｈ）で篩過後、含水結晶ブドウ糖（日本食品化工（株）製）の水溶液（１５ｗ／ｖ％）１３３ｇを結合剤として流動層造粒機（大川原製作所製）を用いて造粒した。このとき前記水溶液５０ｇまでは、スプレー圧２．５ｋｇ／ｃｍ^２でマンニトールを被覆し、その後、スプレー圧１．５ｋｇ／ｃｍ^２で造粒した。このとき、ブドウ糖結晶由来の吸熱ピークの消失（ブドウ糖は非晶質）を示差走査熱量分析装置（以下、ＤＳＣと略記）を用いて確認した。この造粒物にステアリン酸マグネシウム０．５％を配合し、ロータリー打錠機を用いて打錠圧約０．１８ｔ／杵にて１錠あたり１５０ｍｇの錠剤を製した（（φ８ｍｍ、９．６ｍｍＲ）、錠剤硬度２．０ｋｐ（ｎ＝５））。つぎに、この錠剤を恒温恒湿機（タバイエスペック（株）製、ＰＲ−３５Ｃ）を用いて、２５℃・７０％ＲＨの加温、加湿下に２４時間保存した。その後、３０℃（湿度４０％）で２時間乾燥し、本発明錠剤を得た。得られた錠剤は、硬度５．４ｋｐ（ｎ＝５）、口腔内崩壊時間２０秒を示した。また、得られた錠剤について、ＤＳＣを用いて測定した結果、ブドウ糖結晶由来の吸熱ピークが認められブドウ糖が結晶化したことが確認された。
【００３２】
参考例４
エリスリトール（日研化学（株）製）４２５．２５ｇを篩い（２０ｍｅｓｈ）で篩過後、マルトース（商品名Ｓａｎｍａｌｔ−Ｓ、林原商事（株）製）の水溶液（１５ｗ／ｖ％）１５０ｇを結合剤として流動層造粒機（大川原製作所製）を用いて造粒した。このとき前記水溶液６０ｇまでは、スプレー圧３．０ｋｇ／ｃｍ^２でエリスリトールを被覆し、その後、スプレー圧１．４ｋｇ／ｃｍ^２で造粒した。この造粒物にステアリン酸マグネシウム０．５％を配合し、ロータリー打錠機を用いて打錠圧約０．３ｔ／杵にて１錠あたり１５０ｍｇの錠剤を製した（（φ８ｍｍ、９．６ｍｍＲ）、錠剤硬度２．０ｋｐ（ｎ＝５））。つぎに、この錠剤を恒温恒湿機（タバイエスペック（株）製、ＰＲ−３５Ｃ）を用いて、２５℃・７０％ＲＨの加温、加湿下に２４時間保存した。その後、３０℃（湿度４０％）で２時間乾燥し、本発明錠剤を得た。得られた錠剤は、硬度７．６ｋｐ（ｎ＝５）、口腔内崩壊時間２０秒を示した。
【００３３】
参考例５
マンニトール（東和化成工業（株）製）３６０ｇを篩い（２０ｍｅｓｈ）で篩過後、果糖（林原商事（株）製）の水溶液（１５ｗ／ｖ％）２６６ｇを結合剤として流動層造粒機（大川原製作所製）を用いて造粒した。この造粒物について、ＤＳＣを測定し、果糖結晶由来の吸熱ピークが消失し果糖は非晶質であることが確認された。この造粒物にステアリン酸マグネシウム０．５％を配合し、ロータリー打錠機を用いて打錠圧約０．０６ｔ／杵にて１錠あたり１５０ｍｇの錠剤を製した（（φ８ｍｍ、９．６ｍｍＲ）、錠剤硬度１．１ｋｐ（ｎ＝５））。つぎに、この錠剤を恒温恒湿機（タバイエスペック（株）製、ＰＲ−３５Ｃ）を用いて、２５℃・７０％ＲＨの加温、加湿下に１２時間保存した。その後、４０℃で２時間乾燥し、本発明錠剤を得た。得られた錠剤は、硬度５．６ｋｐ（ｎ＝５）、口腔内崩壊時間１５秒を示した。
【００３４】
参考例６
乳糖（ドモミルク社製）３８０ｇに対し、ラクチトール（東和化成工業（株）製、ミルヘン）の水溶液（１５ｗ／ｖ％）１３３ｇを結合剤として流動層造粒機（大川原製作所製）を用いて造粒した。この造粒物について、ＤＳＣによりラクチトール結晶由来の吸熱ピークが消失しラクチトールが非晶質であることが確認された。この造粒物にステアリン酸マグネシウム０．５％を配合し、ロータリー打錠機を用いて打錠圧約０．１ｔ／杵にて１錠あたり１５０ｍｇの錠剤を製した（（φ８ｍｍ、９．６ｍｍＲ）、錠剤硬度１．０ｋｐ（ｎ＝５））。つぎに、この錠剤を恒温恒湿機（タバイエスペック（株）製、ＰＲ−３５Ｃ）を用いて、２５℃・７０％ＲＨの加温、加湿下に１２時間保存した。その後、４０℃で２時間乾燥し、本発明錠剤を得た。得られた錠剤は、硬度３．７ｋｐ（ｎ＝５）、口腔内崩壊時間１５秒を示した。また、得られた錠剤について、ＤＳＣを用いて測定した結果、ラクチトール結晶由来の吸熱ピークが認められラクチトールが結晶化したことが確認された。
【００３５】
参考例７
含水結晶ブドウ糖（日本食品化工（株）製）３８０ｇに対し、トレハロース（林原商事（株）製）の水溶液（１５ｗ／ｖ％）１３３ｇを結合剤として流動層造粒機（大川原製作所製）を用いて造粒した。この造粒物にステアリン酸マグネシウム０．５％を配合し、ロータリー打錠機を用いて打錠圧約０．１ｔ／杵にて１錠あたり１５０ｍｇの錠剤を製した（（φ８ｍｍ、９．６ｍｍＲ）、錠剤硬度１．０ｋｐ（ｎ＝５））。つぎに、この錠剤を恒温恒湿機（タバイエスペック（株）製、ＰＲ−３５Ｃ）を用いて、２５℃・７０％ＲＨの加温、加湿下に１２時間保存した。その後、４０℃で２時間乾燥し、本発明錠剤を得た。得られた錠剤は、硬度４．３ｋｐ（ｎ＝５）、口腔内崩壊時間２０秒を示した。
【００３６】
参考例８
ファモチジン４０ｇ、エリスリトール（日研化学（株）製）３３６．８ｇを篩い（２０ｍｅｓｈ）で篩過後、ラクチトール（東和化成工業（株）製、ミルヘン）の水溶液（２０ｗ／ｖ％）１００ｇを結合剤として流動層造粒機（大川原製作所製）を用いて造粒した。この造粒物にステアリン酸カルシウム０．８％を配合し、ロータリー打錠機を用いて打錠圧約０．１４ｔ／杵にて１錠あたり２００ｍｇの錠剤を製した（（φ８．５ｍｍ、１０．２ｍｍＲ）、錠剤硬度１．１ｋｐ（ｎ＝５））。つぎに、この錠剤を恒温恒湿機（タバイエスペック（株）製、ＰＲ−３５Ｃ）を用いて、２５℃・８０％ＲＨの加温、加湿下に１２時間保存した。その後、３０℃（湿度４０％）で２時間乾燥し、本発明錠剤を製した。得られた錠剤は、硬度６．２ｋｐ（ｎ＝５）、口腔内崩壊時間２０秒を示した。
【００３７】
参考例９
アセトアミノフェン１００ｇ、乳糖（ドモミルク社製）２２７ｇを篩い（２０ｍｅｓｈ）で篩過後、トレハロース（林原商事（株）製）の水溶液（２０ｗ／ｖ％）１００ｇを結合剤として流動層造粒機（大川原製作所製）を用いて造粒した。この造粒物にステアリン酸マグネシウム０．５％を配合し、ロータリー打錠機を用いて打錠圧約０．３ｔ／杵にて１錠あたり２００ｍｇの錠剤を製した（（φ８．５ｍｍ、１０．２ｍｍＲ）、錠剤硬度１．４ｋｐ（ｎ＝５））。つぎに、この錠剤を恒温恒湿機（タバイエスペック（株）製、ＰＲ−３５Ｃ）を用いて、２５℃・８０％ＲＨの加温、加湿下に１２時間保存した。その後、３０℃（湿度４０％）で２時間乾燥し、本発明錠剤を得た。得られた錠剤は、硬度３．１ｋｐ（ｎ＝５）、口腔内崩壊時間２５秒を示した。
【００３８】
参考例１０
トレハロース（林原商事（株）製）の水溶液（２５ｗ／ｖ％）をスプレードライヤー（大和科学製、ＤＬ−４１）を用いて噴霧乾燥し、非晶質のトレハロース粉末を得た。このトレハロース粉末５部とマンニトール（東和化成工業（株）製）９５部を乳鉢中で混合した。この混合物をオイルプレス機を用いて１錠あたり１５０ｍｇの錠剤を製した（（φ８ｍｍ、９．６ｍｍＲ）、錠剤硬度１．１ｋｐ（ｎ＝５））。つぎに、この錠剤を恒温恒湿機（タバイエスペック（株）製、ＰＲ−３５Ｃ）を用いて、２５℃・８０％ＲＨの加温、加湿下に１２時間保存した。その後、３０℃（湿度４０％）で２時間乾燥し、本発明錠剤を得た。得られた錠剤は、硬度６．１ｋｐ（ｎ＝５）、口腔内崩壊時間１５秒を示した。
【００３９】
参考例１１
マンニトール（東和化成工業（株）製）３８０ｇを篩い（２０ｍｅｓｈ）で篩過後、トレハロース（林原商事（株）製）の水溶液（１５ｗ／ｖ％）１３３ｇを結合剤として流動層造粒機（大川原製作所製）を用いて造粒した。この造粒物にステアリン酸マグネシウム０．５％を配合し、ロータリー打錠機を用いて打錠圧約０．４ｔ／杵にて１錠あたり１５０ｍｇの錠剤を製した（（φ８ｍｍ、９．６ｍｍＲ）、錠剤硬度２．８ｋｐ（ｎ＝５））。つぎに、この錠剤を恒温恒湿機（タバイエスペック（株）製、ＰＲ−３５Ｃ）を用いて、２５℃・７０％ＲＨの加温、加湿下に１２時間保存した。その後、３０℃４０％で２時間乾燥し、硬度３．９ｋｐ（ｎ＝５）の本発明錠剤を得た。
【００４０】
比較例１
糖類（Ｂ）として、参考例１１のトレハロースに代えて、非晶質状態に変化しないキシリトールを用いた。具体的には、マンニトール（東和化成工業（株）製）３８０ｇを篩い（２０ｍｅｓｈ）で篩過後、キシリトール（東和化成工業（株）製）の水溶液（１５ｗ／ｖ％）１３３ｇを結合剤として流動層造粒機（大川原製作所製）を用いて造粒した。この造粒物について、ＤＳＣを測定し、キシリトール結晶由来の吸熱ピークが残存し、キシリトールは結晶状態であることが確認された。この造粒物にステアリン酸マグネシウム０．５％を配合し、ロータリー打錠機を用いて打錠圧約０．８ｔ／杵にて１錠あたり１５０ｍｇの錠剤を製した（（φ８ｍｍ、９．６ｍｍＲ）、錠剤硬度３．２ｋｐ（ｎ＝５））。つぎに、この錠剤を恒温恒湿機（タバイエスペック（株）製、ＰＲ−３５Ｃ）を用いて、２５℃・７０％ＲＨの加温、加湿下に１２時間保存した。その後、３０℃４０％で２時間乾燥した。その錠剤の硬度は３．５ｋｐ（ｎ＝５）を示し、非晶質状態に変化しない糖類を用いた場合、加湿乾燥によっても錠剤硬度が大きく向上しないことが確認された。
【００４１】
試験例１
経時保存における錠剤強度の安定性について評価を行った。試験には、参考例１１で得られた錠剤を用い、対照として、比較例１で得られた加湿乾燥した錠剤（比較例１）および比較例１の加湿乾燥前の錠剤（比較例２）を用いた。保存条件は、２５℃・７５％とした。試験の結果を図１に示す。図１より、参考例１１で得られた錠剤は、湿度条件下の保存においても、ほとんど錠剤硬度の変化が認められず安定であった。一方、比較例においては、加湿乾燥処理の有無にかかわらず、保存開始直後から硬度低下が認められ、約１／２にまで錠剤硬度が低下した。従って、保存時の湿度に対し、本発明により、より安定化されることが確認された。
【００４２】
【発明の効果】
本発明錠剤は、製造工程において加湿乾燥工程後、非晶質の糖類が結晶状態に不可逆的に変化し、保存時湿度に対して安定であり、また錠剤強度を安定に維持することができる。また、本発明錠剤においては、本発明の糖類と非晶質の糖類を一種類の糖類により製造するため、薬物の安定性を考慮に入れた製剤設計が可能である。さらに、本発明錠剤においては、通常の造粒機と打錠機を用いる製造法を提供することが可能である。
【００４３】
とくに、薬物および／または糖類（Ａ）に対し、非晶質となりうる糖類を医薬的に許容される溶媒に溶解し、該溶解液を噴霧して、被覆および／または造粒される本発明製造法においては、凍結乾燥機を用いる必要がなく、一般的な製剤工程である造粒機と打錠機を用いることができるため、本発明製造法は生産効率の高い方法として有用である。
【図面の簡単な説明】
【図１】図１は、錠剤硬度の経時安定性を示すものである。図中、横軸は時間を表し、縦軸は錠剤硬度を表す。

Claims

薬物、糖類（Ａ）、および非晶質の糖類（Ｂ）を含んでなり、
糖類（Ａ）および非晶質の糖類（Ｂ）が、ブドウ糖又はトレハロースであるとともに、同一種類の一の糖類であり、
薬物と、糖類（Ａ）と、非晶質になりうる糖類を医薬的に許容される溶媒に溶解し、該溶解液から溶媒を除去し乾燥して得られる非晶質の糖類（Ｂ）と、を含む混合物を成形後、該混合物の臨界相対湿度以上に加湿した後、１０〜１００℃で乾燥してなる口腔内速崩壊錠。
薬物と、糖類（Ａ）と、非晶質になりうる糖類を医薬的に許容される溶媒に溶解し、該溶解液を噴霧乾燥して得られる非晶質の糖類（Ｂ）と、からなる混合物を、成形後加湿乾燥してなる請求の範囲１記載の口腔内速崩壊錠。
薬物および／または糖類（Ａ）に対し、非晶質になりうる糖類を医薬的に許容される溶媒に溶解して得た溶解液を噴霧し、
非晶質の糖類（Ｂ）で被覆および／または造粒してなる被覆物および／または造粒物を、成形後加湿乾燥してなる請求の範囲１または２記載の口腔内速崩壊錠。
治療上有効とされる量の薬物、製剤全体に対して２重量／重量％以上の量の非晶質の糖類（Ｂ）、および、薬物と非晶質の糖類（Ｂ）とともに製剤を構成するとき、その合計量が実質的に製剤全体として１００重量／重量％となる量の糖類（Ａ）を含んでなる請求の範囲１乃至３のいずれかに記載の口腔内速崩壊錠。
加湿条件が、湿度３０〜１００ＲＨ％であり、かつ温度１５〜５０℃である請求の範囲１乃至４のいずれかに記載の口腔内速崩壊錠。
非晶質の糖類（Ｂ）が、噴霧乾燥法および／または各種造粒法により得られてなる請求の範囲１乃至５のいずれかに記載の口腔内速崩壊錠。