ES2753141T3 - Formulación de liberación modificada de lacosamida - Google Patents

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Abstract

Formulación de liberación modificada de una vez al día que comprende lacosamida y polímero de liberación modificada, en la que el polímero de liberación modificada se selecciona del grupo que consiste en polímero hidrofílico, polímero hidrofóbico, cera y mezclas de los mismos.

Description

DESCRIPCIÓN
Formulación de liberación modificada de lacosamida
Campo de la invención
La presente invención se refiere a una formulación de liberación modificada de fármaco antiepiléptico. La formulación de la presente invención comprende lacosamida o sales, ésteres, metabolitos profármacos o enantiómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos y polímero de liberación modificada.
Antecedentes de la invención
El término epilepsia se deriva del término griego que significa la condición de sentirse abrumado o superado. El término epilepsia se refiere a un grupo de trastornos del sistema nervioso central que presentan en común la aparición de episodios repentinos y transitorios de síntomas conductuales anormales de origen sensorial, motor, autonómico o psíquico. Las epilepsias presentan una aparición y final definidos y habitualmente son de corta duración.
Las convulsiones epilépticas son principalmente de dos tipos: convulsiones parciales y convulsiones generalizadas. Las convulsiones parciales nuevamente pueden ser de tres tipos: parciales simples, parciales complejas y parciales con convulsión clónico-tónica secundariamente generalizada. Las convulsiones generalizadas se clasifican como crisis de ausencia, convulsiones mioclónicas y convulsiones tónico-clónicas. Los fármacos antiepilépticos resultan vitales para evitar las convulsiones en personas con epilepsia, potenciando en gran medida de esta manera su calidad de vida.
Según su mecanismo de acción, los fármacos antiepilépticos pueden clasificarse en bloqueantes de los canales del sodio, inhibidores de los canales del calcio, potenciadores de ácido gamma-aminobutírico (GABA), bloqueantes del glutamato, inhibidores de la anhidrasa carbónica, etc.
Para el tratamiento de la epilepsia se utilizan fármacos tales como acetazolamida, carbamazepina, clobazam, clonazepam, etosuximida, gabapentina, lamotrigina, levetiracetam, oxcarbazepina, fenobarbital (fenobarbitona), fenitoína, pregabalina, primidona, rufinamida, valproato sódico, tiagabina, topiramato, ácido valproico, vigabatrina, zonisamida, valpromida, divalproex sodio, gabapentina, felbamato, fosfenitoína y similares.
Los fármacos antiepilépticos (FAE) también son agentes prometedores para la prevención de la migraña y otras cefaleas. La migraña y la epilepsia comparten varias características clínicas y responden a muchos de los mismos agentes farmacológicos, lo que sugiere que podrían participar mecanismos similares en su fisiopatología.
Los efectos secundarios más comunes asociados a las medicinas para la epilepsia son somnolencia, irritabilidad, náuseas, erupciones y torpeza. Algunos fármacos provocan cambios en las emociones, la memoria o el comportamiento, o afectan al aprendizaje. Las formulaciones de liberación modificada de fármacos antiepilépticos proporcionan una reducción de los efectos secundarios anteriormente indicados, un mayor cumplimiento del paciente, evitan el típico perfil de pico-valle de concentraciones plasmáticas y, en última instancia, reducen la precipitación de efectos adversos, especialmente de fármacos con índice terapéutico estrecho en todos los casos de sobremedicación.
La lacosamida, comercializada como Vimpat®, se encuentra autorizada en EE.UU. para el tratamiento de las crisis epilépticas de inicio parcial en pacientes epilépticos de 17 años o más de edad. La lacosamida puede utilizarse para el tratamiento o la profilaxis de migraña, síndrome de fibromialgia, osteoartritis, neuralgia postherpética y neuropatía diabética dolorosa. Químicamente la lacosamida es (2R)-2-(acetilamino)-3-metoxi-N-(fenilmetil)propanamida; el enantiómero R es como mínimo 10 veces más activo que el enantiómero S. La patente US. n° 5.654.301 da a conocer un aminoácido derivado lacosamida que muestra propiedades anticonvulsivas. El documento n° RE 38.551 da a conocer nuevos compuestos enantioméricos, uno de los cuales es la lacosamida. El documento n° US2007/043120 A1 da a conocer una composición farmacéutica que comprende lacosamida y otro agente activo para el tratamiento del dolor.
Vimpat® está autorizado para la administración oral o intravenosa. La lacosamida para la utilización oral se administra a una dosis inicial de 50 mg dos veces al día (100 mg al día). Puede incrementarse a intervalos semanales en 100 mg/día (dos dosis divididas) hasta la dosis de mantenimiento recomendada de 200 a 400 mg/día, basándose en la respuesta y tolerabilidad del paciente individual. La formulación comercializada Vimpat® es una formulación de liberación inmediata para la administración BID. Los efectos secundarios asociados a la lacosamida son similares a los de otros epilépticos, tales como mareo, ataxia, vómitos, diplopia, náusea, vértigo y visión borrosa.
Existe una necesidad de una formulación de liberación modificada de lacosamida que controle la liberación de lacosamida de manera que se mantenga en la sangre la concentración terapéuticamente eficaz durante un periodo de tiempo prolongado, manteniendo la concentración del fármaco en la sangre sustancialmente constante. La utilización de formulaciones de liberación modificada de lacosamida mejoraría el cumplimiento del paciente, ya que reduce el número de dosis que deben administrarse al día.
Con la formulación de liberación modificada, la terapia puede continuarse sin interrumpir el sueño del paciente, lo que resulta de especial importancia al tratar a un paciente epilépti
con dolor que experimentan dolor severo al despertarse, así como para pacientes debilitados para los que un sueño sin interrupciones resulta esencial.
De esta manera, la formulación de liberación modificada de lacosamida proporcionaría una liberación modificada de lacosamida con una variación de pico a valle Cmax a Cmin mínima durante un periodo de por lo menos 12 h. Resulta preferente que la formulación de liberación modificada de lacosamida sea capaz de mantener un nivel plasmático sustancialmente constante durante como mínimo 12 h.
Descripción resumida de la invención
La presente invención proporciona una formulación de liberación modificada de una vez al día que comprende lacosamida y polímero de liberación modificada, en el que el polímero de liberación modificada se selecciona del grupo que consiste en polímero hidrofílico, polímero hidrofóbico, cera y mezclas de los mismos, según las reivindicaciones adjuntas.
En una realización, la formulación de liberación modificada de lacosamida comprende lactosamida y polímero de liberación modificada.
En otra realización, la formulación de liberación modificada de lacosamida comprende además un núcleo que comprende lactosamida y un recubrimiento de liberación modificada.
En otra realización, la formulación de liberación modificada comprende, además:
(i) un núcleo que comprende una semilla Non-pareil,
(ii) un recubrimiento de la semilla Non-pareil con lacosamida, y
(iii) recubrimiento de liberación modificada.
En una realización adicional, la formulación de liberación modificada de lacosamida libera no más de 25% de lacosamida en 1 hora, de 30% a 70% de lacosamida en 4 horas y no menos de aproximadamente 75% de lacosamida en 12 horas al someterla a ensayo con el aparato de disolución USP tipo 1 a 100 rpm y 37°C de temperatura en 900 ml de HCl 0,1 N.
En una realización adicional, la formulación de liberación modificada que comprende lactosamida y polímero de liberación modificada, administrada dicha formulación de liberación modificada como una única dosis, proporciona un perfil plasmático in vivo seleccionado de:
(i) T max media de 5 o más horas, o
(ii) C max media inferior a 4600 ng/ml, o
(iii) AUC0-72 media superior a 78500 ng ■ h/ml
Breve descripción de los dibujos
La fig. 01 es un gráfico que ilustra el perfil de disolución en HCl 0,1 N de las formulaciones indicadas en el Ejemplo 03.
La fig. 02 es un gráfico que ilustra los perfiles de concentración plasmática media-tiempo de lacosamida tras una única dosis de la formulación (QD) en el Ejemplo 3 frente a 100 mg de la tableta de liberación inmediata disponible comercialmente (VIMPAT®).
Descripción detallada de la invención
La invención proporciona una formulación de liberación modificada de fármaco antiepiléptico, preferentemente lacosamida y polímero de liberación modificada, según las reivindicaciones adjuntas.
El fármaco antiepiléptico es lacosamida.
Tal como se utiliza en la presente memoria, el término “ lacosamida” se refiere a N2-acetil-N-bencil-D-homoserinamida, incluyendo sus enantiómeros R y S y mezclas racémicas o sales, ésteres, profármacos o metabolitos farmacéuticamente aceptables. El enantiómero R de la N2-acetil-N-bencil-D-homoserinamida es el enantiómero preferente y la preparación de liberación inmediata comercial Vimpat® contiene el enantiómero R. La formulación de liberación modificada preferentemente contiene entre 10 y 1000 mg de lactosamida. Es conocido que la farmacocinética de la lacosamida es proporcional a la dosis dentro del intervalo terapéutico.
El término “formulación” o “composición” tal como se utiliza en la presente memoria se refiere al fármaco en combinación con excipientes farmacéuticamente aceptables. Lo anterior incluye formulaciones administrabas por vía oral, así como formulaciones administrables por otros medios.
La expresión “formulación de liberación modificada” tal como se utiliza en la presente memoria se refiere a una formulación farmacéutica que libera la sustancia fármaco a una velocidad más lenta que a partir de una formulación de liberación inmediata.
La expresión formulación de liberación modificada puede utilizarse intercambiablemente con formulación de liberación prolongada, formulación de liberación programada, formulación de liberación temporizada, formulación de liberación ampliada, formulación de liberación específica de sitio, formulación de liberación sostenida, formulación de liberación controlada, formulación de liberación lenta, formulación de liberación retardada, forma de dosificación osmótica, formulación bioadhesiva, formulación de liberación modificada de desintegración oral y otras formas de administración similares.
La formulación de liberación modificada se administra una vez al día (QD).
La expresión “farmacéuticamente aceptable” se refiere a un portador que comprende un material que no resulta biológicamente o de otro modo no deseable.
La expresión “concentración terapéuticamente eficaz” se utiliza en toda la especificación para indicar una concentración de lacosamida que resulta terapéuticamente eficaz en el tratamiento y la profilaxis de enfermedades en las que resulta eficaz la lacosamida.
La expresión “biodisponibilidad relativa” en la presente memoria se refiere a AUC para una composición de administración oral específica, expresada como un porcentaje de AUC para una forma de dosis de administración oral del ingrediente activo a la misma dosis.
El término "AUC0-72" en la presente memoria se refiere a la superficie bajo la curva que relaciona la concentración plasmática sanguínea con el tiempo tras la administración entre 0 y 72 horas, según se determina utilizando la regla trapezoidal lineal, y se expresan en las unidades (ng ■ h/ml).
El término "AUCo-~" en la presente memoria se refiere a la superficie bajo la curva que relaciona la concentración plasmática sanguínea con el tiempo tras la administración entre 0 horas e infinito y se expresa en las unidades (ng ■ h/ml).
El término "AUCo-t" en la presente memoria se refiere a la curva de superficie bajo la curva de concentración plasmática sanguínea respecto al tiempo entre el tiempo cero y el tiempo tau durante un intervalo de administración en el estado estable, donde tau es la duración del intervalo de administración y se expresa en las unidades (ng ■ h/ml).
El término "Cmax" en la presente memoria se refiere a la concentración plasmática sanguínea observada máxima o a la concentración plasmática sanguínea máxima calculada o estimada a partir de la curva de concentración respecto al tiempo, y se expresa en las unidades (ng ■ h/ml).
El término "Cmin" en la presente memoria se refiere a la concentración plasmática sanguínea observada mínima o a la concentración plasmática sanguínea máxima calculada o estimada a partir de la curva de concentración respecto al tiempo, y se expresa en las unidades (ng ■ h/ml).
El término "Cavg" en la presente memoria se refiere a la concentración plasmática del fármaco dentro del intervalo de administración y se calcula como AUC/intervalo de administración, y se expresa en las unidades (ng ■ h/ml).
El término "Tmax" en la presente memoria se refiere al tiempo después de la administración en el que se alcanza la Cmax y se expresa en las unidades horas (h).
La expresión “dosis única” se refiere a que el paciente humano ha recibido una única dosis de la formulación de fármaco y la concentración plasmática del fármaco no ha alcanzado el estado estable.
La expresión “estado estable” se refiere a que la curva de la concentración plasmática sanguínea para un fármaco dado no fluctúa sustancialmente tras dosis repetidas de la formulación.
El término "grado de fluctuación" se expresa como (C max - Cmin)/Cavg.
El término “bioequivalencia” se refiere a la ausencia de diferencia significativa en la tasa y grado en que el ingrediente activo o la fracción activa en equivalentes farmacéuticos o alternativas farmacéuticas se encuentra disponible en el sitio de acción del fármaco al administrarlo a la misma dosis molar bajo condiciones similares en un estudio diseñado apropiadamente.
La formulación de liberación modificada incluye tabletas, tabletas recubiertas, tabletas multicapa, gránulos, polvos, micropartículas, cápsulas que pueden ser de gelatina dura o de gelatina blanda, cápsulas, sobres, pellets, esferoides, minitabletas, perlas, microcápsulas y píldoras.
Una realización da a conocer la formulación de liberación modificada de lacosamida, que comprende lactosamida y polímero de liberación modificada.
Una realización da a conocer la formulación de liberación modificada de lacosamida y polímero de liberación modificada que proporciona una concentración terapéuticamente eficaz de lacosamida durante un periodo de por lo menos 8 horas, preferentemente de 24 horas o más.
Otra realización da a conocer la formulación de liberación modificada que libera el ingrediente activo lacosamida durante un periodo de por lo menos 4 horas, preferentemente de por lo menos 8 horas y más preferentemente de por lo menos 12 horas.
En una realización adicional, la formulación de liberación modificada que comprende lactosamida y polímero de liberación modificada, administrada dicha formulación de liberación modificada como una única dosis, proporciona un perfil plasmático in vivo seleccionado de:
(i) T max media de 5 o más horas, o
(ii) c max media inferior a 4600 ng/ml, o
(iii) AUCo-72 media superior a 78500 ng ■ h/ml
La lacosamida se administra como una dosis única en el intervalo de dosis de 50 a 800 mg, preferentemente de 100 a 600 mg y más preferentemente en la dosis de 200 mg.
Se encuentra contemplado además que un nivel plasmático dado de lacosamida por dosis especificada será directamente proporcional a otras dosis de lacosamida. Dichos niveles proporcionales de dosis y plasmáticos se encuentra contemplado que estén comprendidos dentro del alcance de la invención reivindicada.
El polímero de liberación modificada se selecciona de polímero hidrofílico, polímero hidrofóbico o cera. El polímero hidrofílico puede seleccionarse del grupo que consiste en derivados de celulosa, tales como metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa (hipromelosa), hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxietilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa y carboximetilcelulosa sódica; polímeros de vinilpirrolidona, tales como polivinilpirrolidona y copolímeros de vinilpirrolidona y acetato de vinilo; óxido de alquileno, tal como óxido de polietileno; polisacáridos, tales como quitosano; gelano; goma xantana; gomas de origen vegetal, animal, mineral o sintético, y derivados del ácido algínico, tales como ácido algínico y sus sales fisiológicamente aceptables, tales como las sales sódica, potásica o cálcica.
El polímero hidrofóbico puede seleccionarse del grupo que consiste en etilcelulosa, acetato de celulosa, butirato de acetato de celulosa, ftalato de acetato de celulosa, trimetlitato de acetato de celulosa, ftalato de polivinilacetato, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, succinato de acetato de hidroxipropilmetilcelulosa, poli(metacrilato de alquilo), poli(acetato de vinilo), alcoholes polivinílicos y derivados de poliacrilamida.
La cera puede seleccionarse del grupo que consiste en palmitoestearato de glicerol, cera de abeja, cera Glycowax, cera de ricino, cera carnauba, monoestearato de glicerilo, alcohol estearílico, éster de ácido glicerol-behénico, alcohol cetílico, glicéridos naturales y sintéticos, ceras, ácidos grasos y aceite vegetal hidrogenado.
En una realización, el polímero de liberación modificada utilizado en la formulación de liberación modificada puede ser bioadhesivo.
Los polímeros bioadhesivos pueden seleccionarse del grupo que consiste en proteínas (p.ej., proteínas hidrofílicas), tales como pectina, zeína, zeína modificada, caseína, gelatina, gluten, albúmina plasmática y colágeno, quitosano, oligosacáridos, polisacáridos, tales como celulosa, dextranos, polisacárido de semilla de tamarindo, gelano, carragenano, goma xantana, goma arábiga, ácido hialurónico, ácido polihialurónico, ácido algínico y alginato sódico, poliamidas, policarbonatos, polialquilenos, polialquilenglicoles, óxidos de polialquileno, tereftalatos de polialquileno, alcoholes polivinílicos, éteres de polivinilo, ésteres de polivinilo, haluros de polivinilo, polivinilpirrolidona, poliglicólidos, polisiloxanos, poliuretanos, poliestireno, polímeros de ésteres acrílicos y metacrílicos, poliláctidos, poli(ácido butírico), poli(ácido valérico), poli(láctido-co-glicólido), polianhídridos, poliortoésteres, poli(ácido fumárico), poli(ácido maleico) y mezclas o copolímeros o mezclas de los mismos.
La combinación de polímeros de liberación modificada también se encuentra incluida dentro del alcance de la invención.
La cantidad de polímeros de liberación modificada puede estar comprendida entre aproximadamente 10% y 90%.
La formulación de liberación modificada puede contener además excipientes farmacéuticamente aceptables, tales como ligantes, diluyentes, lubricantes, agentes desintegrantes, glidantes, estabilizadores y agentes activos en superficie.
Los ligantes pueden seleccionarse de almidón de patata, almidón modificado, gelatina, almidón de trigo, almidón de maíz, celulosa microcristalina, celulosas, tales como hidroxipropilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa (hipromelosa), etilcelulosa y carboximetilcelulosa sódica; gomas naturales, tales como acacia, ácido algínico y goma guar; glucosa líquida, dextrina, povidona, jarabe, óxido de polietileno, polivinilpirrolidona, alcohol polivinílico, amida de poli-N-vinilo, polietilenglicol, gelatina, polipropilenglicol, tragacanto, aceite vegetal hidrogenado, aceite de ricino, parafina, alcoholes alifáticos superiores, ácidos grasos de cadena larga, ésteres de ácido graso y materiales de tipo ceroso, tales como alcoholes grasos, ésteres de ácido graso, glicéridos de ácido graso, grasas hidrogenadas, hidrocarburos, ceras normales, ácido esteárico y alcohol estearílico. La cantidad de ligante presente puede variar entre aproximadamente 0,1% y aproximadamente 25% en peso del peso seco de tableta, preferentemente entre aproximadamente 0,5% y aproximadamente 10%.
El diluyente puede seleccionarse de agentes de carga inertes farmacéuticamente aceptables, tales como celulosa microcristalina, lactosa, fosfato de calcio dibásico o tribásico, sacáridos, azúcar de pastelería, azúcar compresible, dextranos, dextrina, dextrosa, fructosa, lactitol, manitol, sacarosa, xilitol de almidón, sorbitol, talco, carbonato de calcio o sulfato de calcio. El diluyente preferentemente se utiliza en una cantidad de aproximadamente 10% a 90% en peso.
El agente desintegrante puede seleccionarse de polímeros reticulados, tales como crospovidona, almidón o almidón modificado, tal como glicolato de almidón sódico; arcillas, tales como bentonita o vegum; celulosa o derivados de celulosa o celulosa reticulada, tal como croscarmelosa sódica, o resinas, tales como polacrilina potasio.
El lubricante puede seleccionarse de Mg, Al o Ca, o estearato de Zn; polietilenglicol, behenato de glicerilo, monoestearato de glicerilo, aceite mineral, estearil-fumarato sódico, ácido esteárico, aceite vegetal hidrogenado, talco, aceite de soja hidrogenado, alcohol estearílico, leucina, polietilenglicol, polímeros de óxido de etileno, o sílice coloidal.
El glidante puede seleccionarse de trisilicato de magnesio, celulosa en polvo, almidón, talco, fosfato de calcio tribásico, silicato de calcio, silicato de magnesio, dióxido de silicio coloidal o hidrogel de silicio.
La formulación de liberación modificada puede contener opcionalmente un agente activo en superficie. El agente activo en superficie preferente puede seleccionarse del grupo que consiste en ácido graso, olefina, alquilcarbonilo, elastómero de silicio, sulfato de alcohol etílico, sulfato de pete y aceite, ácido sulfónico-base, sulfonato de grasa, sulfonato de alquilarilo, sulfonato de lignina, éster de ácido fosfórico, polioxietileno, polioxietilén-aceite de ricino, poliglicerol, poliol, imidazol, altanolamina, betamina, sulfobecamina, fosfátido, polioxietileno-éster de ácido graso de sorbitán (Tween) y éster de sorbitán (Span).
Los agentes osmóticos pueden seleccionarse de cloruro sódico, cloruro potásico, sulfato de magnesio, cloruro de magnesio, sulfato sódico, sulfato de litio, urea, inositol, sucrosa, lactosa, glucosa, sorbitol, fructosa, manitol, dextrosa, succinato de magnesio o fosfato ácido de potasio.
En una de las realizaciones, la formulación de liberación modificada comprende lactosamida y polímero de liberación modificada que puede utilizarse opcionalmente como recubrimiento.
El recubrimiento puede ser recubrimiento de liberación modificada que puede modificar la liberación del fármaco a partir de la formulación o recubrimiento de liberación modificada que no altera la liberación del fármaco a partir de la formulación de liberación modificada.
Preparaciones listas para aplicar disponibles comercialmente, comercializadas bajo diversos nombres comerciales, tales como diversos grados de Opadry®. También puede utilizarse Opadry® es un sistema de recubrimiento de película que comprende hipromelosa, polietilenglicol y dióxido de titanio, que no altera la liberación de fármaco a partir de la formulación de liberación modificada.
Entre los ejemplos de recubrimiento de liberación modificada se incluyen un recubrimiento funcional, recubrimientos de barrera a la humedad, recubrimientos de polímero entérico, recubrimientos de liberación sostenida y similares.
En una realización, la formulación de liberación modificada de lacosamida comprende además un núcleo que comprende lactosamida y un recubrimiento de liberación modificada.
En otra realización, la formulación de liberación modificada comprende un núcleo que comprende lacosamida y recubrimiento de liberación modificada que proporciona una concentración terapéuticamente eficaz de lacosamida durante un periodo de por lo menos 8 horas, preferentemente de 24 horas o más.
El núcleo puede comprender además excipientes farmacéuticamente aceptables.
En otra realización, la formulación de liberación modificada comprende, además:
(i) un núcleo que comprende una semilla Non-pareil,
(ii) un recubrimiento de la semilla Non-pareil con lacosamida, y
(iii) recubrimiento de liberación modificada.
En otra realización, la formulación de liberación modificada comprende, además:
(i) un núcleo que comprende una semilla Non-pareil,
(ii) un recubrimiento de la semilla Non-pareil con lacosamida, y
(iii) recubrimiento de liberación modificada,
que proporciona una concentración terapéuticamente eficaz de lacosamida durante un periodo de por lo menos 8 horas, preferentemente 24 horas o más.
La semilla Non-pareil puede seleccionarse de esferas de azúcar, celulosa microcristalina u otro material inerte.
El recubrimiento de liberación modificada comprende polímero de liberación modificada y otros excipientes farmacéuticamente aceptables. El polímero de liberación modificada incluye polímero hidrofílico, polímero hidrofóbico o cera tal como se ha dado a conocer anteriormente.
La composición de recubrimiento de liberación modificada puede comprender polímero celulósico seleccionado de hidroxipropilcelulosa (HPC), hidroxietilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa (hipromelosa), metilcelulosa, etilcelulosa, acetato de celulosa, butirato de acetato de celulosa, ftalato de acetato de celulosa, succinato de acetato de celulosa, propionato de acetato celulosa, trimelitato de acetato de celulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, succinato de hidroxipropilmetilcelulosa, succinato de acetato de hidroxipropilmetilcelulosa, butirato de succinato acetato de celulosa, propionato de succinato acetato de celulosa, carboximetilcelulosa sódica, butirato de celulosa y mezclas de los mismos; acrilatos independientes de pH, tales como Eudragit RS, Eudragit RL y similares; polímeros dependientes del pH, tales como poli(ácido metacrílico, metilmetacrilato) 1:1, poli(ácido metacrílico, etilacrilato) 1:1, poli(ácido metacrílico, metilmetacrilato) 1:2 y similares, o ceras, tales como polietilenglicol.
El recubrimiento de liberación modificada puede ser acuoso, no acuoso o una combinación de los dos.
Si se desea, puede ajustarse la permeabilidad del recubrimiento de liberación modificada mediante la mezcla de dos o más excipientes. La porosidad del recubrimiento de liberación modificada puede modificarse mediante la utilización de agentes formadores de poro. Los agentes formadores de poro pueden seleccionarse de cristales de sucrosa, manitol, sorbitol, o sales, tales como cloruro sódico o cloruro potásico.
La composición de recubrimiento de liberación modificada puede incluir además otros excipientes farmacéuticamente aceptables, tales como plastificador, sistema de solventes (es decir, agua), un colorante para proporcionar elegancia y distinción al producto. El colorante puede añadirse a la solución del agente terapéuticamente activo en sustitución o adicionalmente a la capa final. Entre los ingredientes adecuados para proporcionar color a la formulación se incluyen dióxido de titanio y pigmentos de color, tales como pigmentos de óxido de hierro. La incorporación de pigmentos, sin embargo, puede incrementar el efecto de retardo del recubrimiento. Alternativamente, puede utilizarse cualquier método adecuado de provisión de color a las formulaciones de la presente invención.
El plastificador puede seleccionarse del grupo que consiste en uno o más de polietilenglicol, citrato de trietilo, ftalato de dietilo, estearato de dibutilo, sebacato de dibutilo, ácido oleico, alcohol, aceite mineral, aceite de ricino, lanolina, petrolato, propilenglicol y glicerol.
La formulación de liberación modificada puede prepararse mediante diversos métodos conocidos de la técnica, tales como la granulación seca, la granulación húmeda, la granulación por fusión, la compresión directa, la doble compresión, la extrusión, la esferonización, la disposición de capas y similares. La compactación de la mezcla en un comprimido puede llevarse a cabo utilizando una técnica de formación de bolas o compactación con rodillos. La molienda de los gránulos puede llevarse a cabo según métodos de molienda convencionales.
El procedimiento de granulación húmeda incluye solventes acuosos o no acuosos.
La operación de recubrimiento puede llevarse a cabo en equipos estándares, tales como un recubridor de lecho fluido, un recubridor Wurster o un recubridor de lecho rotatorio.
La invención no se encuentra limitada en su alcance a las realizaciones específica indicadas en la presente memoria. En efecto, diversas modificaciones de la invención además de las indicadas en la presente memoria resultarán evidentes para el experto en la materia a partir de la descripción anterior. Dichas modificaciones pretenden encontrarse comprendidas dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas.
Ejemplo 01:
Figure imgf000008_0001
Procedimiento:
1. Tamizado de todos los ingredientes por un tamiz adecuado
2. Agrupar y mezclar lacosamida, óxido de polietileno e hipromelosa en un mezclador adecuado.
3. Añadir manitol a la etapa 2 y mezclar hasta obtener una mezcla uniforme.
4. Mezclar la etapa 3 con dióxido de silicio coloidal y lubricar con estearato de magnesio durante 5 minutos. 5. Comprimir la etapa 4 en una tableta utilizando una herramienta de punzonado adecuada.
6. Recubrir las tabletas con solución de recubrimiento en solución orgánica, acuosa o semiacuosa.
Ejemplo 02:
Figure imgf000008_0003
Procedimiento:
1. Tamizado de todos los ingredientes por un tamiz adecuado
2. Combinar y mezclar lacosamida y celulosa microcristalina en un mezclador adecuado y cargar en RMG 3. Disolver y preparar una solución transparente de polivinilpirrolidona en solvente.
4. Granular la etapa 2 con la solución de la etapa 3 y secar los gránulos en el secador y molerlos/dimensionarlos haciéndolos pasar por una malla adecuada.
5. Mezclar y combinar la etapa 4 con óxido de polietileno e hipromelosa para formar una mezcla uniforme. 6. Mezclar la etapa 5 con dióxido de silicio coloidal y lubricar con estearato de magnesio durante 5 minutos. 7. Comprimir la etapa 6 en una tableta utilizando una herramienta de punzonado adecuada.
8. Recubrir las tabletas con solución de recubrimiento en solución orgánica, acuosa o semiacuosa.
Ejemplo 03:
Figure imgf000008_0002
Procedimiento:
1. Tamizar lacosamida, hipromelosa y celulosa microcristalina a través de un tamiz del n° 30.
2. Disolver copovidona en solvente.
3. Granular la etapa 1 con la solución de la etapa 2.
4. Secar los gránulos a 45°C y después pasarlos por un tamiz de n° 20.
5. Tamizar la celulosa microcristalina, crospovidona y Aerosil por un tamiz de n° 40.
6. Lubricar la etapa 5 con estearato de Mg pasado por un tamiz de n° 60.
7. Comprimir la etapa 6 mediante la utilización de una punzonadora adecuada.
8. Recubrir la tableta de la etapa 7 mediante la utilización de solución de recubrimiento Opadry (ganancia de 2-3% en peso)
Ejemplo 04:
Figure imgf000009_0002
Procedimiento:
1. Tamizado de todos los ingredientes por un tamiz adecuado
2. Añadir y fundir el aceite vegetal hidrogenado, polietilenglicol y ácido esteárico en un recipiente con camisa de vapor a 60-70°C y a esta masa fundida, añadir lacosamida y ácido esteárico bajo agitación, parar el calentamiento y continuar la agitación durante 30-45 min hasta formar una masa uniforme.
3. Enfriar la masa uniforme fundida hasta la temperatura ambiente y moler la masa solidificada en molino cónico utilizando un tamiz adecuado.
4. Mezclar y combinar la etapa 3 con celulosa microcristalina durante 5 a 10 minutos.
5. Mezclar la etapa 4 con dióxido de silicio coloidal y lubricar con estearato de magnesio durante 5 minutos. 6. Comprimir la etapa 5 en una tableta utilizando una herramienta de punzonado adecuada.
7. Recubrir las tabletas con solución de recubrimiento en solución orgánica, acuosa o semiacuosa.
Ejemplo 05:
Figure imgf000009_0001
Procedimiento:
Primera capa
1. Tamizar lacosamida, hipromelosa y celulosa microcristalina a través de un tamiz del n° 30.
2. Disolver copovidona en solvente.
3. Granular la etapa 1 con la solución de la etapa 2.
4. Secar los gránulos a 45°C y después pasarlos por un tamiz de n° 20.
5. Tamizar la crospovidona y Aerosil 200 por un tamiz de n° 40.
6. Lubricar la etapa 5 con estearato de Mg pasado por un tamiz de n° 60.
Segunda capa
1. Tamiz óxido de polietileno, cloruro sódico, hipromelosa, hidroxipropilcelulosa y óxido de hierro rojo por el tamiz de n° 40.
2. Granular la etapa 1 mediante la utilización de solvente.
3. Secar los gránulos a 45°C y después pasarlos por un tamiz de n° 20.
4. Lubricar la etapa 3 con estearato de Mg pasado por un tamiz de n° 60.
Compresión
Comprimir ambas capas mediante la utilización de una punzonadora adecuada.
Recubrimiento:
Recubrir la tableta de la etapa 7 mediante la utilización de solución de recubrimiento Opadry (ganancia de 2-3% en peso)
Ejemplo 06:
Figure imgf000010_0001
Procedimiento:
1. Tamizado de todos los ingredientes por un tamiz adecuado
2. Combinar y mezclar lacosamida y celulosa microcristalina en un mezclador adecuado y cargar en un mezcladorgranulador rápido.
3. Disolver y preparar una solución transpraente de polivinilpirrolidona en solvente.
4. Granular la etapa 2 con la solución de la etapa 3 y secar los gránulos en el secador y molerlos/dimensionarlos haciéndolos pasar por una malla adecuada.
5. Mezclar y combinar la etapa 4 con goma xantana e hipromelosa para formar una mezcla uniforme.
6. Mezclar la etapa 5 con dióxido de silicio coloidal y lubricar con estearato de magnesio durante 5 minutos. 7. Comprimir la etapa 6 en una tableta utilizando una herramienta de punzonado adecuada.
8. Recubrir las tabletas con solución de recubrimiento en solución orgánica, acuosa o semiacuosa.
Ejemplo 07:
Figure imgf000010_0002
Procedimiento:
1. Tamizado de todos los ingredientes por un tamiz adecuado
2. Combinar y mezclar lacosamida y celulosa microcristalina en un mezclador adecuado y cargar en un mezcladorgranulador rápido.
3. Disolver y preparar una solución transparente de polivinilpirrolidona en solvente.
4. Granular la etapa 2 con la solución de la etapa 3 y secar los gránulos en el secador y molerlos/dimensionarlos haciéndolos pasar por una malla adecuada.
5. Mezclar y combinar la etapa 4 con alginato sódico e hipromelosa para formar una mezcla uniforme.
6. Mezclar la etapa 5 con dióxido de silicio coloidal y lubricar con estearato de magnesio durante 5 minutos. 7. Comprimir la etapa 6 en una tableta utilizando una herramienta de punzonado adecuada.
8. Recubrir las tabletas con solución de recubrimiento en solución orgánica, acuosa o semiacuosa.
Ejemplo 08:
Figure imgf000011_0001
Procedimiento:
1. Tamizar todos los ingredientes a través de un tamiz adecuado
2. Disolver y preparar una solución transparente de lacosamida, hipromelosa y etilcelulosa en solvente bajo agitación.
3. Cargar las esferas de azúcar/celulosa microcristalina en un procesador de lecho fluidizado y pulverización la solución de la etapa 2.
4. Llenar la cápsula con los pellets cargados de fármaco de la etapa 3.
Ejemplo 09:
Figure imgf000011_0002
Procedimiento:
1. Tamizar todos los ingredientes a través de un tamiz adecuado
2. Disolver y preparar una solución transparente de lacosamida e hipromelosa en solvente bajo agitación.
3. Cargar las esferas de azúcar/celulosa microcristalina en un procesador de lecho fluidizado y pulverización la solución de la etapa 2.
4. Disolver Eudragit RL y Eudragit RS en solvente y añadir sebacado de dibutilo.
5. Utilizar los pellets con carga de fármaco anteriormente indicados para llenar un tamaño adecuado de cápsula
Ejemplo 10:
Figure imgf000011_0003
Figure imgf000012_0001
Procedimiento:
1. Tamizado de todos los ingredientes por un tamiz adecuado
2. Combinar y mezclar lacosamida, celulosa microcristalina e hipromelosa en un mezclador adecuado y cargar en un mezclador-granulador rápido.
3. Disolver y preparar una solución transparente de polivinilpirrolidona en solvente.
4. Granular la etapa 2 con la solución de la etapa 3 y secar los gránulos en el secador y molerlos/dimensionarlos haciéndolos pasar por una malla adecuada.
5. Mezclar y combinar la etapa 4 con copovidona, hipromelosa y celulosa microcristalina para formar una mezcla uniforme.
6. Mezclar la etapa 5 con dióxido de silicio coloidal y lubricar con estearato de magnesio durante 5 minutos. 7. Comprimir la etapa 6 en una tableta utilizando una herramienta de punzonado adecuada.
8. Recubrir las tabletas con la solución de recubrimiento de liberación modificada anteriormente indicada mediante la disolución de copolímero de amino-metacrilato tipo A y tipo B, sebacato de dibutilo/citrato de trietilo/polietilenglicol en el solvente anteriormente mencionado.
Ejemplo 11:
Figure imgf000012_0002
Procedimiento:
1. Tamizar todos los ingredientes a través de un tamiz adecuado
2. Combinar y mezclar lacosamida y celulosa microcristalina en un mezclador adecuado y cargar en un mezcladorgranulador rápido.
3. Disolver y preparar una solución transparente de polivinilpirrolidona en solvente.
4. Granular la etapa 2 con la solución de la etapa 3 y secar los gránulos en el secador y molerlos/dimensionarlos haciéndolos pasar por una malla adecuada.
5. Mezclar y combinar la etapa 4 con copovidona, hipromelosa y celulosa microcristalina para formar una mezcla uniforme.
6. Mezclar la etapa 5 con dióxido de silicio coloidal y lubricar con estearato de magnesio durante 5 minutos. 7. Comprimir la etapa 6 en una tableta utilizando una herramienta de punzonado adecuada.
8. Recubrir las tabletas con una dispersión de recubrimiento de liberación modificada preparada mediante dispersión de copolímero de ácido metacrílico, citrato de trietilo, talco y agua.
Ejemplo 12
Estudio de disolución de tabletas de lacosamida del Ejemplo 03:
Se examinó el perfil de disolución de las tabletas de 200 mg de lacosamida del Ejemplo 03 en una cesta del aparato de disolución de tipo 1, a 100 rpm, a una temperatura de aproximadamente 37°C, en 900 ml de HCl 0,1 N y puede liberar no más de aproximadamente 25% de lacosamida en 1 hora, entre aproximadamente 30% y aproximadamente 70% de la lacosamida se libera en 4 horas y no menos de aproximadamente 75% de la lacosamida se libera en 12 horas. Los resultados del perfil de disolución in vitro se proporcionan en la Tabla 01 y se ilustran en la fig. 01
Tabla: 01
Figure imgf000012_0003
Figure imgf000013_0002
Ejemplo 13
Estudio clínico de las tabletas de lacosamida del Ejemplo 03:
Se llevó a cabo un estudio de dosis única en voluntarios humanos sanos con el fin de evaluar la biodisponibilidad de lacosamida formulada como tabletas de liberación modificada de 200 mg QD del Ejemplo 3 mediante la comparación con un tratamiento de referencia con tabletas de 100 mg de Vimpat® BID (cada tableta contenía 100 mg de lacosamida; una tableta cada 12 horas) fabricada por UC, GA administrada bajo condiciones de alimentación a sujetos humanos varones adultos sanos en un estudio cruzado aleatorizado y a fin de evaluar la seguridad y tolerabilidad de la lacosamida al alterar su perfil de absorción tal como en estas tabletas de liberación modificada.
El diseño del estudio era de un estudio de bioequivalencia cruzado de dosis única en tres periodos en tres secuencias con tres tratamientos aleatorizados, equilibrados y de etiqueta abierta en 12 sujetos humanos varones adultos sanos bajo condiciones de alimentación.
Los parámetros farmacocinéticos AUC0-72, AUC0 -~ , Cmax y Tmax se estimaron durante el estudio.
Las concentraciones plasmáticas medias geométricas de lacosamida durante el periodo de evaluación de 72 horas se muestran en la fig. 02. Los parámetros farmacocinéticos calculados a partir del perfil de concentración plasmática media de lacosamida-tiempo se proporcionan en la Tabla 02.
Tabla: 02
Figure imgf000013_0001
La biodisponibilidad relativa de la formulación del Ejemplo 3 respecto a Vimpat® era de 97,96% en términos de la proporción AUC0-72.
El perfil de concentración plasmática media de lacosamida mostrado en la fig. 02 muestra claramente que las tabletas del Ejemplo 3 modificaron eficazmente la liberación de la lacosamida respecto a la tableta de liberación inmediata (Vimpat®).

Claims (12)

  1. REIVINDICACIONES
    i. Formulación de liberación modificada de una vez al día que comprende lacosamida y polímero de liberación modificada, en la que el polímero de liberación modificada se selecciona del grupo que consiste en polímero hidrofílico, polímero hidrofóbico, cera y mezclas de los mismos.
  2. 2. Formulación de liberación modificada de una vez al día según la reivindicación 1, en la que el polímero hidrofílico se selecciona del grupo que consiste en derivados de celulosa, tales como metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxietilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa y carboximetilcelulosa sódica; polímeros de vinilpirrolidina, tales como polivinilpirrolidona y copolímeros de vinilpirrolidona y acetato de vinilo; polisacáridos; gomas de origen vegetal, animal, mineral o sintético; polisacáridos, tales como derivados de ácido algínico; quitosano; gelano y goma xantano; óxido de alquileno, tales como óxido de polietileno, y mezclas de los mismos.
  3. 3. Formulación de liberación modificada de una vez al día según la reivindicación 1, en la que el polímero hidrofóbico se selecciona del grupo que consiste en etilcelulosa, derivados de ácido metacrílico, acetato de celulosa y sus derivados, alcoholes polivinílicos y sus derivados, derivados de poliacrilamida y mezclas de los mismos.
  4. 4. Formulación de liberación modificada de una vez al día según la reivindicación 1, en la que la cera se selecciona del grupo que consiste en palmitoestearato de glicerol, cera de abeja, cera Glycowax, cera de ricino, cera carnauba, monoestearato de glicerol, alcohol estearílico, éster de ácido glicerol-behénico, alcohol cetílico, glicéridos naturales y sintéticos, ceras, ácidos grasos, aceite vegetal hidrogenado y mezclas de los mismos.
  5. 5. Formulación de liberación modificada de una vez al día según la reivindicación 1, en la que la formulación de liberación modificada comprende además un núcleo que comprende lacosamida y recubrimiento de liberación modificada.
  6. 6. Formulación de liberación modificada de una vez al día según la reivindicación 1, en la que la formulación de liberación modificada comprende, además:
    (i) un núcleo que comprende una semilla Non-pareil,
    (ii) recubrir las semillas Non-pareil con lacosamida, y
    (iii) recubrimiento de liberación modificada,
  7. 7. Formulación de liberación modificada de una vez al día según la reivindicación 1, en la que la formulación de liberación modificada proporciona una concentración terapéuticamente eficaz de lacosamida durante un periodo de por lo menos 24 horas.
  8. 8. Formulación de liberación modificada de una vez al día según la reivindicación 1, en la que la formulación de liberación modificada de lacosamida libera no más de 25% de lacosamida en 1 hora, de 30% a 70% de lacosamida en 4 horas y no menos de aproximadamente 75% de lacosamida en 12 horas al someterla a ensayo con el aparato de disolución USP tipo 1 a 100 rpm y 37°C de temperatura en 900 ml de HCl 0,1 N.
  9. 9. Formulación de liberación modificada de una vez al día según la reivindicación 1, que comprende lactosamida y polímero de liberación modificada, en la que la formulación de liberación modificada administrada como una única dosis proporciona un perfil plasmático in vivo seleccionado de:
    (i) T max media de 5 o más horas, o
    (ii) C max media inferior a 4600 ng/ml, o
    (iii) AUC0-72 media superior a 78500 ng ■ h/ml
  10. 10. Formulación de liberación modificada de una vez al día según la reivindicación 9, en la que la formulación de liberación modificada se administra en un intervalo de dosis de 50 a 800 mg de lacosamida.
  11. 11. Formulación de liberación modificada de una vez al día según la reivindicación 10, en la que la formulación de liberación modificada se administra en un intervalo de dosis de 100 a 600 mg de lacosamida.
  12. 12. Formulación de liberación modificada de una vez al día según la reivindicación 11, en la que la formulación de liberación modificada se administra en una dosis de 200 mg de lacosamida.
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