MX2012005063A - Formulacion de liberacion controlada de lacosamida. - Google Patents
Formulacion de liberacion controlada de lacosamida.Info
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Abstract
La presente invención proporciona una formulación de liberación modificada de lacosamida. La formulación de liberación modificada de la presente invención que comprende lacosamida y polímero de liberación modificado proporciona liberación modificada de lacosamida con un mínimo Cmax a Cmin máximo a una variación de punto mínimo en un período de al menos 12 hrs.
Description
FORMULACIÓN DE LIBERACIÓN MODIFICADA DE LACOSAMIDA
Campo de la invención:
La presente invención se refiere a una formulación de liberación modificada del fármaco antiepiléptico. La formulación de la presente invención comprende lacosamida o sales aceptables farmacéuticamente, esteres, metabolitos, profármacos o enantiómeros de los mismos y polímero de liberación modificada.
Antecedentes de la Invención :
El término epilepsia se deriva de una palabra griega que significa una condición de ser embargados o vencidos. El término epilepsia designa un grupo de trastornos del sistema nervioso central que tienen en común la aparición de episodios bruscos y transitorios anormales de los síntomas conductuales de origen sensorial, motor autónomo o psíquico. Las epilepsias tienen un comienzo definido y un final, y por lo general son de corta duración .
Las crisis epilépticas son principalmente de dos tipos: las crisis parciales y crisis generalizadas. Las convulsiones parciales puede volver a ser de tres tipos, es decir, parcial simple, parcial complejo y parciales con convulsión clínica tónica secundariamente generalizada. Las convulsiones generalizadas se clasifican como convulsión de ausencia, convulsiones mioclónicas y convulsiones tónico-clónicas. El fármaco antiepiléptico son de vital importancia en la prevención de ataques para las personas con epilepsia, mejorando en gran parte de esta manera la calidad de vida.
Sobre la base de su mecanismo de acción, los fármacos antiepilépticos pueden ser clasificados como bloqueadores de canales de sodio, inhibidores de corriente de calcio, potenciadores de ácido gamma-aminobutírico (GABA) , bloqueadores de glutamato, inhibidores de anhidrasa carbónica, etc.
Los fármacos como la acetazolamida, carbamazepina, clobazam, clonazepam, etosuximida, gabapentina, lamotrigina, levetiracetam, oxcarbazepina, fenobarbital ( fenobarbitona ) , fenitoína, pregabalina, primidona, rufinamida, valproato de sodio, tiagabina, topiramato, ácido valproico, vigabatrina, zonisamida, valpromida, divalproex sódico, gabapentina, felbamato, fosfenitoína y similares se utilizan para el tratamiento de la epilepsia.
Los fármacos antiepilépticos (FAE) también agentes prometedores para la prevención de la migraña y el dolor de cabeza otra. La migraña y la epilepsia comparten varias características clínicas y responden a muchos de los mismos agentes farmacológicos, lo que sugiere que mecanismos similares pueden estar involucrados en su fisiopatología .
Los efectos secundarios más comunes asociados con fármacos para la epilepsia son somnolencia, irritabilidad, náuseas, erupción cutánea, y la torpeza. Algunos fármacos producen cambios en las emociones, la memoria o el comportamiento, o afectan el aprendizaje. Las formulaciones de liberación modificada de fármacos anti-epilépticos proporcionan una reducción en los efectos secundarios mencionados anteriormente, el aumento de la conformidad del paciente, evitan el típico perfil de concentración plasmática pico-valle y, finalmente, reducen la precipitación de efectos adversos, especialmente de un fármaco con un estrecho índice terapéutico cada vez que la sobremedicación se produce.
La lacosamida, comercializada como Vimpat®, está aprobado en E.U. para el tratamiento de las crisis de inicio parcial en pacientes con epilepsia de 17 años de edad y mayores. La lacosamida puede ser utilizada para el tratamiento o la profilaxis de la migraña, síndrome de fibromialgia, osteoartritís , neuralgia postherpética y la neuropatía diabética dolorosa. Químicamente la lacosamida es (2R) -2- (acetilamino) -3-metoxi-N- (fenilmetil) propanamida, R-enantiómero es al menos 10 veces más activa que el S-enantiómero . La patente de E.U. No. 5,654,301 describe derivado de aminoácido, lacosamida que exhibe propiedades anticonvulsivantes . RE 38,551 da a conocer los compuestos enantioméricos novedosos uno de los cuales es la lacosamida .
Vimpat® está aprobado para su administración por vía oral o intravenosa. La lacosamida para uso oral tiene la dosis inicial de 50 mg dos veces al día (100 mg por día) . Se puede aumentar a intervalos semanales de 100 mg/día (dos dosis divididas) hasta la dosis de mantenimiento recomendada de 200 a 400 mg/día, basado en la respuesta individual del paciente y la tolerancia. La formulación comercializada Vimpat® es una formulación de liberación inmediata para la administración BID.
El efecto secundario asociado con la lacosamida es similar a los epilépticos otros como mareos, ataxia, vómitos, diplopía, náuseas, vértigo y visión borrosa.
Existe una necesidad de formulación de liberación modificada de lacosamida que controle la liberación de lacosamida de tal manera que la concentración terapéuticamente eficaz se mantiene en la sangre durante un periodo prolongado de tiempo de mantenimiento de la concentración del fármaco en la sangre sustancialmente constante. El uso de formulaciones de liberación modificada de lacosamida podría mejorar el cumplimiento del paciente, ya que reduce el número de dosis que se deben tomar por día .
Con la formulación de liberación modificada, la terapia se puede continuar sin interrumpir el sueño del paciente, que es de especial importancia en el tratamiento de un paciente epiléptico para prevenir ataques nocturnos, o debilitados pacientes con dolor que experimentan dolor severo al despertar, así como para pacientes en los que un sueño ininterrumpido es esencial.
Así, la formulación de liberación modificada de lacosamida proporcionaría una liberación modificada de lacosamida con Cnax mínima a Cmin máximo a través de variación durante un período de al menos 12 horas. Se prefiere que la formulación de liberación modificada de lacosamida sea capaz de mantener un nivel plasmático sustancialmente constante de lacosamida por lo menos 12 horas .
Sumario de la Invención:
En una modalidad, la formulación de liberación modificada de lacosamida comprende polímero de liberación lacosamida y modificados.
En otra modalidad, la formulación de liberación modificada de lacosamida comprende además lacosamida núcleo que comprende y recubrimiento de liberación modificada.
En otra modalidad, la formulación de liberación modificada además comprende:
(i) un núcleo que comprende semilla no pareil;
(ii) de revestimiento de la semilla no pareil con lacosamida; y
(iii) recubrimiento de liberación modificada.
En una modalidad adicional, la formulación de liberación modificada de lacosamida libera no más de aproximadamente 25% de lacosamida dentro de 1 hora, desde aproximadamente 30% a aproximadamente 70% de lacosamida en menos 4 horas y no menos de aproximadamente 75% de lacosamida dentro de 12 horas cuando se probó de acuerdo con el aparato de disolución tipo 1 USP en lOOrpm y 37 °C de temperatura en 900 mi de 0.1N HC1.
En otra modalidad, la formulación de liberación modificada que comprende lacosamida y polímero de liberación modificada, dicha formulación de liberación modificada administrada como una sola dosis proporciona un perfil de plasma in vivo seleccionado de:
(I) Tmax promedio de aproximadamente 5 horas o más, o
(ii) Cmax promedio de menos de aproximadamente 4600 ng/ml, o
(iii) AUCo-72 promedio de más de aproximadamente 78500 ng · hr/ml
Breve descripción de los dibujos:
La figura 01 es un gráfico que muestra el perfil de disolución en 0.1N HC1 de las formulaciones como se describe en el Ejemplo 03.
La figura 02 es un gráfico que representa los perfiles de concentración-tiempo de plasma medios de lacosamida tras una sola dosis de la formulación (QD) en el Ejemplo 3 en comparación con 100 mg de la tableta de liberación inmediata disponible comercialmente (VIMPAT®) .
Descripción detallada de la invención :
La invención proporciona una formulación de liberación modificada del fármaco antiepiléptico preferiblemente lacosamida y polímero de liberación modificada .
El fármaco antiepiléptico incluye bloqueadores de canales de sodio, inhibidores de corriente de calcio, mej oradores de ácido gamma-aminobutirico (GABA) , bloqueadores de glutamato, inhibidores de la anhidrasa carbónica y cualquier otro fármaco que tiene una acción similar .
El fármaco antiepiléptico puede ser seleccionado del grupo que consiste de lacosamida; acetazolamida ; carbamazepina; clobazam; clonazepam; etosuximida; gabapentina; lamotrigina; levetiracetam; oxcarbazepina; fenobarbital ( fenobarbital) ; fenitoina; pregabalina; primidona; rufinamida; valproato sódico; tiagabina; topiramato, ácido valproico, vigabatrina; zonisamida; valpromida; divalproex sódico, gabapentina, felbamato, fosfenitoina, y combinación de los mismos. Otros fármacos que tienen actividad anti epiléptico o antimigrañoso también están dentro del alcance de la invención. El fármaco antiepiléptico preferido es lacosamida.
Tal como se utiliza aquí el término "lacosamida" se refiere a N2-acetil-N-bencil-D-homoserinamide incluyendo su enantiómeros R y S y mezclas racémicas o sales farmacéuticamente aceptables, estrés, profármacos o metabolitos. El enantiómero R de N2-acetil-N-bencil-D-homoserinamide es el enantiómero preferido y Vimpat® de preparación de liberación inmediata comercializada contiene el enantiómero R. La formulación de liberación modificada contiene preferiblemente entre 10-1000 mg de lacosamida. Se ha sabido que la farmacocinética de lacosamida es dosis proporcional en el intervalo terapéutico.
El término "formulación" o "composición" como se usa aquí se refiere al fármaco en combinación con excipientes farmacéuticamente aceptables. Esto incluye formulaciones administrables por via oral así como formulaciones administrables por otros medios.
"Formulación de liberación modificada" como se usa aquí, significa una formulación farmacéutica que libera la sustancia fármaco a una velocidad más lenta que a partir de una formulación de liberación inmediata.
El término formulación de liberación modificada se pueden utilizar indistintamente con la formulación de liberación prolongada, la formulación de liberación programada, la formulación de liberación programada, la formulación de liberación prolongada, la formulación específica de sitio de liberación, la formulación de liberación sostenida, la formulación de liberación controlada, formulación de liberación lenta, la formulación de liberación retardada, la forma de dosificación osmótica, formulación bioadhesiva, la formulación de liberación modificada de desintegración oral y otros tales formas de dosificación .
La formulación de -liberación modificada se administra preferiblemente una vez al día (QD) .
"Farmacéuticamente aceptable" se entiende un vehículo compuesto de un material que no es biológicamente o de otro modo indeseable.
El término "concentración terapéutica efectiva" se usa en la descripción para describir la concentración de lacosamida que es terapéuticamente eficaz en el tratamiento y profilaxis de enfermedades en las que lacosamida es eficaz.
El término "biodisponibilidad relativa" denota en el presente AUC para una composición específica administrada por vía oral expresada como un porcentaje de AUC para una forma de dosificación administrada por vía oral del ingrediente activo en la misma tasa de dosificación.
Los términos "ABC0-72" en este documento significa el área bajo la curva que relaciona la concentración de plasma sanguíneo de tiempo después de la administración de 0 a 72 horas, según se determina utilizando la regla trapezoidal lineal, y se expresan en unidades de (ng h/ml) .
El término "AUCo-8" significa en el presente el área bajo la curva que relaciona la concentración de plasma sanguíneo de tiempo desde tiempo 0 horas hasta el infinito, y se expresa en unidades de (ng · h/ml) .
El término "AUCo-t " significa en el presente el área bajo la concentración en plasma de sangre a la curva de tiempo desde el momento cero a tau tiempo durante un intervalo de dosificación en el estado estacionario, donde tau es la longitud del intervalo de dosificación, y se expresa en unidades de (ng · h/ml) .
El término "Cmax", significa en el presente la concentración de plasma sanguíneo observado máximo o la concentración de plasma sanguíneo máxima calculada o estimada a partir de una concentración a la curva de tiempo, y se expresa en unidades de ng/ml.
El término "Cmin", significa en el presente la concentración plasma sanguíneo observado mínimo o la concentración de plasma sanguíneo máxima calculada o estimada a partir de una concentración a la curva de tiempo, y se expresa en unidades de ng/ml.
El término "CaVg" como se usa en el presente, significa la concentración en plasma del fármaco dentro del intervalo de dosificación, y se calcula como AUC/intervalo de dosificación, y se expresa en unidades de ng/ml.
El término "Tmax" significa en el presente el tiempo después de la administración a la que se produce max, y se expresa en unidades de horas (h) .
El término "dosis única" significa que el paciente humano ha recibido una sola dosis de la formulación del fármaco y la concentración plasmática del fármaco no ha alcanzado el estado estacionario.
El término "estado estable" significa que la curva de concentración de plasma sanguíneo para un determinado fármaco no se fluctúa después de dosis repetidas a la dosis de la formulación.
El término "Grado de Fluctuación" se expresa como
(Cmax — Cmin) /Cavg ·
El término "bioequivalencia" significa la ausencia de una diferencia significativa en la velocidad y extensión a la que el ingrediente activo o fracción activa en equivalentes farmacéuticos o alternativas farmacéuticas esté disponible en el sitio de acción del fármaco cuando se administra en la misma dosis molar bajo condiciones similares en un estudio diseñado apropiadamente.
La formulación de liberación modificada incluye tabletas, tabletas cubiertas, tabletas en capas, gránulos, polvos, micropartículas , cápsulas que pueden ser de gelatina dura o gelatina blanda, comprimidos, bolsitas, pastillas, esferoides, mini-tabletas, bolitas, microcápsulas y las pildoras.
Una modalidad da a conocer la forma de dosificación de liberación modificada de lacosamida que comprende lacosamida y polímero de liberación modificada.
Otra modalidad describe la formulación de liberación modificada de lacosamida y polímero de liberación modificada que proporciona la concentración terapéuticamente efectiva de lacosamida durante un periodo de al menos 8 horas preferiblemente 24 horas o más.
Otra modalidad describe la formulación de liberación modificada que libera la lacosamida de ingrediente activo, durante un periodo de al menos 4 horas, preferiblemente al menos 8 horas y más preferiblemente de al menos 12 horas.
En otra modalidad, la formulación de liberación modificada que comprende lacosamida y polímero de liberación modificada, dicha formulación de liberación modificada administrada como una sola dosis proporciona un perfil de plasma in vivo seleccionado de:
(i) Tmax promedio de aproximadamente 5 horas o más, o
(ii) Cmax promedio de menos de aproximadamente 4600 ng/ml, o
(iii) AUCo-72 promedio de más de aproximadamente 78.500 ng · hr/ml
La lacosamida se administra como una dosis única en el intervalo de dosis de 50 a 800 mg, preferiblemente de 100 a 600 mg y más preferiblemente en la dosis de 200 mg.
Además se contempla que a nivel dado de plasma de lacosamida por dosis especificada será directamente proporcional a otras dosis de lacosamida. Tales niveles de dosis proporcionales y plasma se contemplan para estar dentro del alcance de la invención reivindicada.
El polímero de liberación modificada se puede seleccionar de polímero hidrofílico, polímero hidrófobo o cera. El polímero hidrófilo puede ser seleccionado entre el grupo constituido de derivados de celulosa tales como metil celulosa, hidroxipropil metilcelulosa (hipromelosa) , hidroxietil celulosa, hidroxipropil celulosa, hidroxietil metilcelulosa, carboximetilcelulosa y carboximetilcelulosa de sodio; vinílpirrolidona polímeros tales como polivinilpirrolidona y copolímeros de vinilpirrolidona y acetato de vinilo; óxido de alquileno tal como óxido de polietileno; polisacáridos tales como quitosano; gelan; goma xantana; gomas de origen vegetal, animal, mineral o sintético, y los derivados de ácido algínico, tales como ácido algínico y sus sales fisiológicamente aceptables tales como sodio, potasio o calcio.
El polímero hidrófobo puede ser seleccionado del grupo que consiste de celulosa de etilo, acetato de celulosa, butirato acetato de celulosa, acetato ftalato de celulosa; trimelitato de acetato de celulosa; polivinilacetato ftalato; ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulosa; (metacrilato de alquilo) poli; poli (acetato de vinilo) ; alcoholes poli vinilo; y derivados de poliacrilamida .
La cera puede ser seleccionada del grupo que consiste en palmitoestearato glicerol; cera de abejas; glicocera; cera de ricino; cera de carnauba; monoestearato de glicerol, alcohol estearilico; behénico glicerol éster de ácido, alcohol cetilico; glicéridos naturales y sintéticos; ceras, ácidos grasos, y aceite vegetal hidrogenado .
En una modalidad, el polímero de liberación modificada utilizado en la formulación de liberación modificada puede ser bioadhesivo.
Los polímeros bioadhesivos pueden ser seleccionados del grupo formado por proteínas (por ejemplo, las proteínas hidrófilos) tales como pectina, zeína, zeína modificado, caseína, gelatina, gluten, albúmina plasmática y colágeno; quitosano; oligosacáridos ; polisacáridos tales como celulosa, dextranos, polisacárido de semilla tamarindo, gelano, carragenano, goma xantana, goma Arábica, ácido hialurónico, ácido polihialurónico, ácido algínico y alginato sódico; poliamidas;, policarbonatos; polialquilenos ; polialquilenglicoles ; óxidos de polialquileno; polialquilentereftalatos ; alcoholes de polivinilo; éteres de polivinilo; ésteres de polivinilo; haluros de polivinilo; polivinilpirrolidona; poliglicólidos ; polisiloxanos ; poliuretanos ; poliestireno, polímeros de ésteres acrilicos y metacrílico; polilactidas; poli " (ácido butírico) ; poli (ácido valérico) , poli (lactida-co-glicolida) ; polianhídridos ; poliortoésteres ; poli (fumárico ácido) ; poli (ácido maleico) , y mezclas o copolímeros o mezclas de ellos.
La combinación de polímeros de liberación modificada se incluye también dentro del alcance de la invención .
La cantidad de polímeros modificados de liberación puede variar de aproximadamente 10-90%.
La formulación de liberación modificada puede contener además excipientes farmacéuticamente aceptables tales como aglutinantes; diluyentes, lubricantes, agentes desintegrantes; deslizantes, estabilizantes, y agentes activos de superficie.
Los aglutinantes pueden ser seleccionados a partir de fécula de patata; almidón modificado; gelatina; almidón de trigo; almidón de maíz; celulosa microcristalina; celulosas tales como hidroxipropil celulosa, hidroxietil celulosa, hidroxipropilmetilcelulosa (hipromelosa) , etil celulosa y celulosa de sodio de carboximetilcelulosa ; gomas naturales tales como goma arábiga, ácido algínico y goma de guar; glucosa líquida; dextrina; povidona; jarabe; óxido de polietileno; polivinilpirrolidona; alcohol polivinílico; amida poli-N-vinil; polietilenglicol; gelatina; propilenglicol poli; tragacanto; aceite vegetal hidrogenado; ricino aceite; parafina; alcoholes superiores alifáticos; superiores ácidos alifáticos, ácidos grasos de cadena larga, ésteres de ácidos grasos; materiales y como la cera, tales como alcoholes grasos, ésteres de ácidos grasos, glicéridos de ácidos grasos, grasas hidrogenadas, hidrocarburos, ceras mal nor-50, los ácidos esteáricos y alcohol estearilico. La cantidad de aglutinante presente puede variar desde aproximadamente 0.1% a aproximadamente 25% en peso del peso seco de la tableta, preferiblemente alrededor de 0.5% a aproximadamente 10%.
El diluyente se puede seleccionar de rellenos inertes farmacéuticamente aceptables tales como celulosa microcristalina, lactosa, fosfato dibásico o tribásico de calcio; azúcar sacáridos repostería, azúcar comprimible; dextratos; dextrina; dextrosa; fructosa; lactitol; manitol, sacarosa, almidón xilitol; sorbitol; talco ; carbonato de calcio, o sulfato de calcio. El diluyente se utiliza preferiblemente en una cantidad de aproximadamente 10 a 90% en peso.
El agente de desintegración se puede seleccionar de polímeros reticulados tales como crospovidona, almidón o almidón modificado, tales como glicolato sódico de almidón; arcillas tales como bentonita o Veegum; celulosas o derivados de celulosa o celulosa reticulada tales como croscarmelosa sódica, o resinas tales como potasio polacrilin .
El lubricante puede ser seleccionado a partir de Mg, Al o Ca o estearato de Zn; polietilenglicol ; behenato de glicerilo; glicerilo monoestearato; aceite mineral; estearil fumarato de sodio; ácido esteárico, aceite vegetal hidrogenado; talco, aceite de soja hidrogenado, alcohol estearilico; leucina; polietileno glicol; polímeros de óxido de etileno, o sílice coloidal.
El lubricante se puede seleccionar de trisilicato de magnesio; celulosa en polvo; almidón; talco y fosfato cálcico tribásico, silicato de calcio; silicato de magnesio, dióxido de silicio coloidal; o hidrogel de silicona.
La formulación de liberación modificada puede contener opcionalmente un agente activo de superficie. El agente tensioactivo preferido puede ser seleccionado de un grupo que consiste de ácido graso; olefina; alquilcarbonilo; elastómero de silicona; éster sulfato; sulfato de alcohol pequeño; sulfato pete y aceite; sulfónico ácido-base; grasa sulfonato; alquilarilo sulfonato; ligmin sulfonato; fosfórico éster del ácido; polioxietileno , aceite de ricino polioxietileno ; poliglicerol, poliol, imidazol; altanolamine; hetamine; sulfobecamine; phosphotide; polioxietileno-sorbitan éster ' del ácido graso (Tween) y éster de sorbitan (Span) .
Los agentes osmóticos pueden ser seleccionados a partir de cloruro sódico, cloruro potásico, sulfato de magnesio, cloruro de magnesio, sulfato de sodio, sulfato de litio; urea; inositol; sacarosa, lactosa, glucosa; sorbitol; fructosa; manitol; dextrosa; succinato de magnesio o fosfato ácido de potasio.
En una de la modalidad, la formulación de liberación modificada comprende lacosamida y polímero de liberación modificado que pueden opcionalmente estar recubiertos .
El recubrimiento puede ser el recubrimiento de liberación modificado que puede modificar la liberación del fármaco desde la formulación de liberación modificada o revestimiento que no altera la liberación del fármaco desde la formulación de liberación modificada.
Comercialmente disponibles, preparaciones listas para recubrirse, vendidas bajo varias marcas comerciales como diversos grados de Opadry®. Opadry ® es un sistema de revestimiento de película que comprende hipromelosa, polietilenglicol y dióxido de titanio que no altera la liberación del fármaco desde la formulación de liberación modificada también puede ser utilizado.
Los ejemplos de recubrimiento de liberación modificada incluyen revestimiento funcional; revestimientos de barrera a la humedad; recubrimientos poliméricos entéricos; recubrimiento de liberación sostenida, y similares .
En una modalidad de la formulación de liberación modificada comprende además núcleo que comprende lacosamida y recubrimiento de liberación modificada.
En otra modalidad de la formulación de liberación modificada comprende un núcleo que comprende lacosamida y recubrimiento de liberación modificada que proporciona la concentración terapéuticamente efectiva de lacosamida durante un periodo de al menos 8 horas preferiblemente 24 horas o más.
El núcleo puede comprender además excipientes farmacéuticamente aceptables.
En otra modalidad, la formulación de liberación modificada comprende además:
(i) un núcleo que comprende semilla no-pareil;
(ii) revestimiento de la semilla no-pareil con lacosamida; y
(iii) recubrimiento de liberación modificada
En otra modalidad, la formulación de liberación modificada comprende además:
(i) un núcleo que comprende semilla no pareil;
(ii) revestimiento de la semilla no pareil con lacosamida; y
(iii) recubrimiento de liberación modificada que proporciona la concentración terapéuticamente efectiva de lacosamida durante un periodo de al menos 8 horas preferiblemente 24 horas o más.
La semilla no pareil se puede seleccionar de esferas de azúcar, celulosa microcristalina u otro material inerte.
El recubrimiento de liberación modificada comprende de liberación modificada de polímero y otros excipientes farmacéuticamente aceptables. El polímero de liberación modificada incluye polímero hidrófilo, polímero hidrófobo o cera como se describe anteriormente.
La composición de liberación modificada puede comprender recubrimiento de polímero celulósico seleccionado forma hidroxipropil celulosa (HPC) ; hidroxietil celulosa; hidroxipropil metilcelulosa (hipromelosa ) ; metil celulosa; celulosa de etilo, acetato de celulosa, butirato acetato de celulosa, acetato ftalato de celulosa; succinato acetato de celulosa, acetato de celulosa propionato; trimelitato de acetato de celulosa; ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa; hidroxipropilmetilcelulosa succinato; succinato de hidroxipropilmetilcelulosa acetato de celulosa, acetato butirato de celulosa succinato; succinato acetato de celulosa propionato de sodio carboximetilcelulosa, butirato de celulosa, y sus mezclas; independientes del pH acrilatos tales como Eudragit RS, Eudragit RL y similares; pH dependientes polímeros tales como poli (ácido metacrílico, metacrilato de metilo) 1:1, poli (ácido metacrílico, acrilato de etilo) 1:1, poli (ácido metacrílico, metacrilato de metilo) 1:2, y similares o ceras tales como polietileno glicol.
El recubrimiento de liberación modificada puede ser acuoso no acuoso, o una combinación de los dos.
Si se desea, la permeabilidad de la capa de liberación modificada puede ser ajustada mediante la mezcla de dos o más excipientes. La porosidad del recubrimiento de liberación modificada puede ser modificada mediante el uso de agentes formadores de poros. Los agentes formadores de poros pueden ser seleccionados a partir de cristales de sacarosa; manitol; sorbitol, o sales tales como cloruro sódico o cloruro potásico.
La composición de liberación modificada recubrimiento puede incluir además otros excipientes farmacéuticamente aceptables tales como plastificante , sistema disolvente (es decir, agua) , un colorante para proporcionar elegancia y distinción del producto. El color puede ser añadido a la solución del agente terapéuticamente activo en lugar, o además de la sobrecapa. Los ingredientes adecuados para proporcionar color a la formulación incluyen dióxido de titanio y pigmentos de color, tales como pigmentos de óxido de hierro. La incorporación de los pigmentos, pueden, sin embargo, aumenta el efecto de retardo del revestimiento. Alternativamente, cualguier método adecuado para proporcionar color a las formulaciones de la presente invención puede ser utilizado.
El plastificante se puede seleccionar del grupo que consiste de una o más de polietilenglicol ; citrato de trietilo; triacetina; dietil ftalato; estearato de dibutilo; sebacato de dibutilo; ácido oleico, alcohol, aceite mineral, aceite de ricino; lanolina; vaselina; glicol de propileno, y glicerol.
La formulación de liberación modificada puede fabricarse por varios métodos conocidos en la técnica, tales como por granulación en seco, granulación en húmedo, granulación fundida, compresión directa, doble compresión, extrusión esferonización, capas y similares. La compactación de la mezcla en comprimido puede llevarse a cabo utilizando una técnica de golpeteo o compactación con rodillos. La molienda de los gránulos puede llevarse a cabo de acuerdo con métodos convencionales de molienda.
El proceso de granulación húmeda incluye disolventes acuosos o no acuosos.
La operación de recubrimiento puede llevarse a cabo en equipo estándar, tales como un recubridor de lecho fluido, un revestidor de Wurster o un recubridor de lecho rotatorio .
La invención no queda limitada en su alcance por las modalidades especificas descritas en este documento. De hecho, diversas modificaciones de la invención, además de las aquí descritas serán evidentes para técnicos en la materia a partir de la descripción anterior. Tales modificaciones están destinadas a caer dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas.
Ejemplo 01 :
Procedimiento:
1. Tamizar todos los ingredientes a través del tamiz adecuado
2. Mezclar y juntar Lacosamida, Óxido de Polietileno y Hipromelosa en un mezclador adecuado.
3. Añadir Manitol al Paso 2 y mezclar hasta que se obtiene una mezcla uniforme.
4. Mezclar Paso 3 con dióxido de silicio coloidal y lubricar con Estearato de Magnesio durante 5 minutos.
5. Comprimir el paso 4 en tabletas utilizando herramientas de perforación adecuadas.
6. Cubrir las tabletas con una solución de revestimiento o bien solución orgánica o acuosa o semi-acuosa .
Ejemplo 02 :
Sr.No. Ingredientes
1 Lacosamida 32.26
2 Celulosa de microoistalina 28.23
3 Polivinilpirrolidona 4.03
4 Oxido Pofietíeno 24.19
5 Hipromelosa 8.06
6 Solvente Q.S.
7 Dióxido de silicio coloidal 1.61
8 Estearato de magnesio 1.61
Recubrimiento de P etícula: 2 - 3 %
Procedimiento :
1. Tamizar todos los ingredientes a través del tamiz adecuado.
2. Mezclar y juntar Lacosamida y celulosa microcristalina en un mezclador adecuado y la carga en RMG.
3. Disolver y preparar una solución clara de polivinilpirrolidona en disolvente.
4. Granular la Fase 2 con la solución desde el paso 3 y secar los gránulos en la secadora y el molino/tamaño pasándolos a través de malla apropiada.
5. Mezclar el paso 4 con óxido de polietileno, hipromelosa para formar una mezcla uniforme.
6. Mezclar Paso 5 con dióxido de silicio coloidal y lubricar con estearato de magnesio durante 5 minutos.
7. Comprimir el paso 6 en tableta utilizando herramienta de perforación adecuada.
8. Cubrir las tabletas con una solución de revestimiento o bien solución orgánica o acuosa o semi-acuosa .
Ejemplo 03 :
Sr.No. Ingredientes % v w
1
La cosa mida 19.05
2
H i rom losa 28.57
3
Celulosa mícrocristalirta 23.81
4
CopovkJona 23.81
5
Aerosil 286
6
Estearato de magnesio 1.90
7
Solvente Q.S.
Procedimiento :
1. Tamizar Lacosamida, hipromelosa y celulosa microcristalina y el de tamiz 30#.
2. Disolver Copovidona en disolvente.
3. Granular paso 1 con la solución de la etapa 2.
4. Secar los gránulos a 45 'C y luego se pasan a través de tamiz #20.
5. Tamizar la celulosa microcristalina, crospovidona y Aerosil a través de tamiz 40#.
6. Lubricar el paso 5 mediante el uso de Mg-estearato pasado a través de tamiz 60#.°
7. Comprimir paso 6 mediante punzón adecuado.
8. Cubrir la tableta de la etapa 7 con la solución de recubrimiento Opadry (2-3% en peso Ganancia)
Ejemplo 04:
Sr.No. Ingredientes % vtfw
1 Lacosamida 33 33
2 Aceite Vegetal H idrogenado 8.33
3 Celulosa microcristalina 34.17
4 Ácido esteárico 4.17
5 Glicol polietileno 16.67
6 Solvente Q. S.
7 Dióxido de sflicón coloidal 1.67
8 Estearato de magnesio 1.67
Recubrimiento de película: 2 - 3 %
Procedimiento :
1. Tamizar todos los ingredientes a través del tamiz adecuado.
2. Añadir y fundir aceite vegetal hidrogenado, glicol de polietileno y ácido esteárico en el recipiente con camisa de vapor precalentado a 60-70 0C y esta masa fundida, añadir ácido esteárico Lacosamida y bajo agitación, detener el calentamiento y continuar la agitación durante 30-45 min hasta una masa uniforme se forma .
3. Se enfria la masa fundida uniforme a temperatura ambiente y molino de la masa solidificar en co-molino utilizando tamiz adecuado.
4. Mezclar y combinar el paso 3 con la celulosa microcristalina durante 5-10 minutos.
5. Mezclar Paso 4 con dióxido de silicio coloidal y lubricar con estearato de magnesio durante 5 minutos.
6. Comprimir el paso 5 en la tableta utilizando las herramientas adecuadas ponche.
7. Cubrir las tabletas con una solución de revestimiento o bien solución orgánica o acuosa o semi-acuosa .
Ejemplo 05:
Ingredientes % /w
PC apa
1
Lacosemida 20.00
2
Hipromelosa 21.50
3
Celulosa microcretalina 11.50
4
Gopo kkana 15.00
5
Aeres ¡I 1.00
ß
Estee» ato de magmas to 1.00
7 Q.S.
Solvente
D*Capa
1
Oxido de políetileno 170.59
2
Cloruro de sodio 7B.47
3
Hipromelosa 35.88
4
Celulosa droxipcopil 9.41
5
Ó ido de Hierro Rojo 0.59
e
Esteerato de magnesio 7.06
7
Sálvenle as.
Procedimiento :
Primera Capa
1. Tamizar Lacosamida, hipromelosa y celulosa microcristalina a través de de tamiz 30#.
2. Disolver Copovidona en disolvente.
3. Granular paso 1 con la solución de la etapa 2.
4. Secar los gránulos a 45 °C y luego se pasa a través de tamiz 20#.
5. Tamizar Crospovidona y Aerosil 200 a través de tamiz 40#.
6. Lubricar el paso 5 mediante el uso de estearato de magnesio pasa a través de tamiz 60#.
Segunda capa
1. Tamizar óxido de polietileno, cloruro de sodio, hipromelosa, hidroxipropil celulosa y óxido de hierro rojo a través de tamiz 40#.
2. Granular paso 1 mediante el uso de disolvente.
3. Secar los gránulos a 45 °C y luego se pasa a través de tamiz 20#.
4. Lubricar el paso 3 mediante el uso de estearato de magnesio pasa a través de tamiz 60#.
Compresión
Comprimir las dos capas mediante el uso adecuado punzón .
Recubrimiento :
Cubrir la tableta comprimida mediante el uso de solución de Opadry (2-3% en peso Ganancia)
Ejemplo 06:
Sr.No. Ingredientes % w w
1 Lacosamida 32.26
2 Celulosa de microcristalina 2823
3 PdivBiilpirrolidona 4.03
4 GomaXantana 24.19
5 Hpromelosa 8.06
6 ?solvente Q.S
7 ?óxido de sücón coloidal 1.61
8 Estearato de magnesio 1.61
Recubrimiento de pek'cula : 2 - 3 %
Procedimiento :
1. Tamizar todos los ingredientes a través del tamiz adecuado.
2. Mezclar y juntar Lacosamida y celulosa microcristalina en un mezclador adecuado y la carga en Granulador Mezclador Rápido.
3. Disolver y preparar una solución clara de polivinilpirrolidona en disolvente.
4. Granulado de la Fase 2 con la solución desde el paso 3 y secar los gránulos en la secadora y el molino/tamaño les pasa a través de malla apropiada.
5. Mezclar y mezclar el paso 4 con goma xantana, hipromelosa para formar una mezcla uniforme.
6. Mezclar el Paso 5 con dióxido de silicio coloidal y lubricar con estearato de magnesio durante 5 minutos .
7. Comprimir el paso 6 en tableta utilizando utillaje adecuado punzón.
8. Cubrir las tabletas con una solución de revestimiento o bien solución orgánica o acuosa o semi-acuosa.
Ejemplo 07:
Sr.No. Ingredientes % vtfw
1 Lacosamida 32.26
2 MiCTOcristalina celulosa 28.23
3 Po liviniipi rrol ¡cton a 4.03
4 Aglinato sádico 24.19
5 Hi romelosa 806
6 Disolvente Q. S.
7 Dióxido de silicio coloidal 1.61
8 Estearato de magnesio 1.61
Recubrimiento de Película: 2 - 3 %
Procedimiento :
1. Tamizar todos los ingredientes a través del tamiz adecuado.
2. Mezclar y mezclar juntos Lacosamida y celulosa microcristalina en un mezclador adecuado y la carga en Granulador Mezclador rápido.
3. Disolver y preparar una solución clara de polivinilpirrolidona en disolvente.
4. Granulado de la Fase 2 con la solución desde el paso 3 y secar los gránulos en la secadora y el molino/tamaño pasándolos a través de malla apropiada.
5. Mezclar y mezclar el paso 4 con alginato sódico, hipromelosa para formar una mezcla uniforme.
6. Mezclar la mezcla de la Fase 5 con dióxido de silicio coloidal y lubricar con estearato de magnesio durante 5 minutos.
7. Comprimir el paso 6 en tableta utilizando herramienta de perforación adecuada.
8. Cubrir las tabletas con una solución de revestimiento o bien solución orgánica o acuosa o semi-acuosa .
Ejemplo 08:
Procedimiento :
1. Tamizar todos los ingredientes a través del tamiz adecuado.
2. Disolver y crear una solución clara de Lacosamida, hipromelosa y etilcelulosa en un disolvente con agitación.
3. Carga de azúcar/esferas de celulosa microcristalina en el procesador de lecho fluidizado y rociar la solución del paso 2.
4. Llenar la cápsula con gránulos cargadas con fármaco desde el paso 3.
Ejemplo 09:
Sr.No. Ingredientes % vtf
Llenar los comprim idos cargados de Srmaco en tamaño adecuado de cápsula.
Procedimiento :
1. Tamizar todos los ingredientes a través del tamiz adecuado.
2. Disolver y crear una solución clara de Lacosamida y hipromelosa en disolvente con agitación.
3. Carga de azúcar / Esferas de celulosa microcristalina en el procesador de lecho fluidizado y rociar la solución del paso 2.
4. Disolver Eudragit RL, Eudragit RS en disolvente y añadir sebacato de dibutilo.
5. Llenar los gránulos de fármacos cargados por encima de tamaño adecuado de la cápsula.
Ejemplo 10:
Sr.No. Ingredientes % w/
1 Lacosamida 7. 4
2 M icrocristalina celulosa 32.374
4 Hípromellosa 32.373
5 Poliv in i Ipi rrol i do n a / Co-Pov i don a 3.597
6 Disolvente Q S
7 Crospovidona 14.388
8 Celulosa Microcristalina 7.194
9 Dióxido de si Beto coloidal 1.438
10 Estearato de magnesio 1.438
Recubrimiento de liberación modificada con Eudragit : 3 - 4 %
Procedimiento :
1. Tamizar todos los ingredientes a través del tamiz adecuado.
2. Mezclar y juntar Lacosamida, celulosa
microcristalina y hipromelosa en un mezclador adecuado y la carga en Granulador Mezclador rápido.
3. Disolver y preparar una solución clara de polivinilpirrolidona en disolvente.
4. Granulado de la Fase 2 con la solución desde el paso 3 y secar los gránulos en la secadora y el molino / tamaño pasándolos a través de malla apropiada.
5. Mezclar y mezclar el paso 4 con Co-povidona, hipromelosa y celulosa microcristalina para formar una mezcla uniforme.
6. Mezclar Paso 5 con dióxido de silicio coloidal y lubricar con estearato de magnesio durante 5 minutos.
7. Comprimir el paso 6 en tableta utilizando herramienta adecuada de perforación.
8. Cubrir las tabletas con la solución anterior recubrimiento de liberación modificada preparada disolviendo Ammino-metacrilato de co-polimero de tipo A y tipo B, de dibutilo sebacato / trietilo citrato / glicol de polietileno en un disolvente antes mencionado.
Ejemplo 11
Sr.No. Ingredientes % V! W
1 Lacosamida 7.19
2 Celulosa iaocristaiina 3237
3 H ipromelosa 32.37
4 Poüvinilpyrroiidona / Co-Povktorta 3.597
5 Disolvente Q.S.
6 Crospovidona 14.38
7 Celulosa Mi ocristalina 7.194
8 Dióxido de silicio coloidal 1.438
9 Estearato de Magnesio 1.438
Recubrimiento de liberación modificada con Eudragit : 7-8%
Procedimiento :
1. Tamizar todos los ingredientes a través del tamiz adecuado.
2. Mezclar y mezclar juntos Lacosamida y celulosa microcristalina en un mezclador adecuado y la carga en Granulador Mezclador rápido.
3. Disolver y preparar una solución clara de polivinilpirrolidona en disolvente.
4. Granulado de la Fase 2 con la solución desde el paso 3 y secar los gránulos en la secadora y el molino / tamaño pasándolos a través de malla apropiada.
5. Mezclar el paso 4 con Co-povidona, hipromelosa y celulosa microcristalina para formar una mezcla uniforme.
6. Mezclar Paso 5 con dióxido de silicio coloidal
y lubricar con estearato de magnesio durante 5 minutos.
7. Comprimir el paso 6 en tableta utilizando herramienta adecuada de perforación.
8. Cubrir las tabletas con recubrimiento de liberación modificada dispersión preparado por el ácido metacrilico co-polimero de dispersión, citrato de trietilo, talco y agua.
Ejemplo 12 :
Estudio de disolución para las tabletas de lacosamida del Ejemplo 03:
El perfil de disolución de las tabletas de 200 mg de lacosamida del Ejemplo 03 se llevó a cabo en un aparato de disolución tipo, cesto, a 100 rpm, a una temperatura de aproximadamente 37 °C, en 900 mi de HC1 0.1 N y no puede liberar más de aproximadamente 25% de lacosamida dentro de 1 hora, desde aproximadamente 30% a aproximadamente 70% de lacosamida se libera dentro de 4 horas y no menor que aproximadamente 75% de lacosamida se libera dentro de las 12 horas. Los resultados del perfil de disolución in vitro se muestran en la Tabla: 01 y se ilustra en la figura 01.
Tabla: 01
Perfil de disolución de tabletas de liberación modificada de 200ma del E ¡emolo 03
Tiem o (H rs) Libe ración de Fárm acó P rom edio
0 0
1 15
2 21 9
4 385
6 467
8 59.2
10 66.5
12 72.9
14 81.1
16 88.3
Ejemplo 13:
Estudio clínico para las tabletas de lacosamida del Ejemplo 03:
Un estudio de dosis única se llevó a cabo en voluntarios humanos sanos para evaluar la biodisponibilidad de lacosamida formulados como las tabletas de liberación
modificada 200 mg QD de los Ejemplos 3, en comparación con un tratamiento de referencia con tableta BID Vimpat® de 100 mg (cada tableta contiene 100 mg de lacosamida - una tableta cada 12 por hora) fabricado por UCB, GA, administrado bajo condiciones de alimentación en adultos sanos, sujetos varones, sujetos humanos en una cruz al azar en el estudio y para evaluar la seguridad y la tolerabilidad de lacosamida cuando su perfil de absorción se ve alterada como en estos comprimidos de liberación modificada .
El diseño del estudio fue de etiqueta abierta, equilibrado, aleatorio, tratamiento de tres, secuencia de tres, periodo de tres, estudio de bio-equivalencia cruzada de única dosis en 12 sujetos humanos sanos, adultos, varones, en condiciones de alimentación.
Los parámetros farmacocinéticos AUCo-72, AUCo—, Cmax y Tmax se estima durante el estudio.
Las concentraciones de lacosamida plasmáticas medias geométricas en el periodo de evaluación de 72 horas se muestran en la Fig. 02. Los parámetros farmacocinéticos calculados a partir de perfil de concentración-tiempo de lacosamida de plasma media se proporcionan en la Tabla: 02.
Tabla: 02
Parámetros fá rmaco cinéticos (desviación promedio ± estándar)
Parámetro Prueba (Tableta de Referencia (tableta de
liberación modificada de 100 mg de Vimpat® (BID) Lacosamida de 200 mg
(QD)- Ejemplo 3)
AU CM2 (ng 100606.90 ± 21882.72 1 02700.93 ± 25661.12 97.96 h/ml)
AU Cn- (ng · h/m! 109263.99 ± 24438.17 1 13722.90 ± 27763.30 96.08 Cmax (ng /ml) 3799.61 ± 733.15 3631.46 ± 3B0.59 104.63
Tmat (h) 12.00 4.50
La biodisponibilidad relativa de la formulación del Ejemplo 3 para Vimpat® fue 97 . 96% en términos de relación de AUCo-72 - La lacosamida media plasmática perfil de concentración mostrada en la figura 02 muestra claramente que las tabletas del Ejemplo 3 modificaron efectivamente la liberación de lacosamida relativa a la tableta de liberación inmediata (Vimpat®) .
Claims (14)
1. Una formulación de liberación modificada que comprende lacosamida y polímero de liberación modificada.
2. La formulación de liberación modificada de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el polímero de liberación modificada se selecciona del grupo que consiste de polímero hidrofílico, polímero hidrofóbico, cera; y mezclas de los mismos.
3. La formulación de liberación modificada de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada porque el polímero hidrofílico se selecciona del grupo que consiste de derivados de celulosa como metil celulosa, metil hidroxipropil celulosa, hidroxietil celulosa, hidroxipropil celulosa, hidroxietil metilcelulosa, carboximetilcelulosa y carboximetilcelulosa sódica; polímeros de pirrolidona vinílicos como polivinilpirrolidona y copolímeros de pirrolidona vinil y acetato vinil; polisacáridos; gomas de planta, animal, origen mineral o sintético; polisacárido como derivados de ácido algínico; quitosán, gelan y goma xantana; óxido de alquileno como óxido de polietileno; y mezclas de los mismos .
4. La formulación de liberación modificada de conformidad con la reivindicación , caracterizada porque el polímero hidrofóbico se selecciona del grupo que consiste de etil celulosa; derivados de ácido metacrílico; acetato de celulosa y sus derivados; alcoholes polivinil y sus derivados; derivados de poliacrilamida y mezclas de los mismos .
5. La formulación de liberación modificada de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada porque la cera se selecciona del grupo que consiste de glicerol palmitoestearato; cera de abeja; Glycowax; cera de castor; cera de carnauba; monoestearato glicerol; estearil alcohol; éster de ácido behenico glicerol; cetilalcohol ; glicéridos naturales y sintéticos; ceras; ácidos grasos; aceite vegetal hidrogenado; y mezclas de los mismos.
6. La formulación de liberación modificada de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la formulación de liberación modificada comprende además el núcleo que comprende lacosamida y recubrimiento de liberación modificada.
7. La formulación de liberación modificada de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la formulación de liberación modificada comprende además: (i) un núcleo que comprende semilla non-pareil, (ii) recubrimiento de semillas non-pareil con lacosamida; y (iii) recubrimiento de liberación modificada
8. La formulación de liberación modificada de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la formulación de liberación modificada proporciona terapéuticamente la concentración efectiva de lacosamida para un periodo de al menos 24 h.
9. La formulación de liberación modificada de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la formulación de liberación modificada de liberaciones de lacosamida no más de aproximadamente 25% de lacosamida dentro de 1 hora, de aproximadamente 30% a aproximadamente 70% de lacosamida dentro de 4 horas y no menos que aproximadamente 75% de lacosamida dentro de 12 horas cuando se probó de conformidad con el aparato de disolución USP tipo 1 en lOOrpm y 37 °C de temperatura en 900ml de 0.1 N HC1.
10. Una formulación de liberación modificada que comprende lacosamida y polímero de liberación modificada, caracterizada porque la formulación de liberación modificada administrada como una sola dosis proporciona un perfil de plasma in vivo seleccionado de: (i) Tmax promedio de aproximadamente 5 o más horas, o (ii) Cmax promedio de aproximadamente menos de 4600 ng/ml, o (iii) AUCo-72 promedio de aproximadamente más de 78500 ng.hr/ml
11. Una formulación de liberación modificada de conformidad con la reivindicación 10, caracterizada porque la formulación de liberación modificada se administra en un rango de dosis de 50 a 800mg de lacosamida.
12. Una formulación de liberación modificada de conformidad con la reivindicación 11, caracterizad porque la formulación de liberación modificada se administra en un rango de dosis de 100-600mg de lacosamida.
13. Una formulación de liberación modificada de conformidad con la reivindicación 12, caracterizad porque la formulación de liberación modificada se administra en una dosis de 200mg de lacosamida.
14. La formulación de liberación modificada de lacosamida considerablemente como se describe y ejemplifica anteriormente .
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